CN108993496A - 一种治疗运动障碍用药物罗匹尼罗中间体的制备方法 - Google Patents

一种治疗运动障碍用药物罗匹尼罗中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于药学技术领域，具体涉及一种治疗运动障碍用药物罗匹尼罗中间体的制备方法。本发明以氧化铝为载体，采用铯离子为改性剂制备出铯离子改性的氧化铝负载的钯催化剂；铯离子的加入极大增强了Pd的催化活性，在氢气氛围下可将4‑(2‑硝基乙烯基)吲哚中的硝基和碳碳双键完全还原；解决了现有文献中采用金属氢化物还原难以操作且还原不完全的缺陷。

Description

一种治疗运动障碍用药物罗匹尼罗中间体的制备方法
技术领域
本发明属于药学技术领域，具体涉及一种治疗运动障碍用药物罗匹尼罗中间体的制备方法。
背景技术
罗匹尼罗(ropinirole,商品名RequiP)是第二代多巴胺受体激动剂,系由葛兰素史克开发,1996年9月在英国首次上市。能有效、选择性地刺激多巴胺D受体。与左旋多巴(lveodopa)相比,能显著降低运动障碍的发生。
目前已有多种路线报道制备罗匹尼罗，浙江大学许惠钢对目前多种合成路线进行了对比分析(浙江大学，硕士学位论文，盐酸罗匹尼罗的合成，2006年)，其中以4-吲哚甲醛为原料合成罗匹尼罗具有路线短，制备方法简便的优点(US 2007/0032540A1)，制备路线如Scheme 1所示：
许惠钢在其硕士论文中指出4-吲哚甲醛不宜制备，经过十几年的技术发展，目前中间体4-(2-硝基乙烯基)吲哚已经有公斤级原料在国内市场上售卖，所以该路线具有了可工业化应用前景。但4-(2-硝基乙烯基)吲哚在进行还原制备2-(1H-吲哚-4-基)乙胺时需要使用四氢化铝锂(LAH)，且还原收率不高。US 2007/0032540A1中分别尝试了四氢化铝锂(LAH)、二异丁基氢化铝(DIBAH)和双(2-甲氧基)氢化铝作为还原剂，但收率均不高，是由于还原过程中硝基和双键有时无法同时完全被还原(金属氢化物往往无法还原硝基，如J.Org.Chem.1984,49,4761-476中采用在甲醇中以硼氢化钠为还原剂，仅双键得到了还原，硝基仍保留)；且含铝的氢化物不稳定，不利于生产放大。
Pd/C是加氢还原中最经济和最常用的多相催化剂之一，US2007/0032540A1在说明书中提及在氢气的氛围下，采用Pd/C、Pd(OH)2或PtO2.H2O作为催化剂用于催化4-(2-硝基乙烯基)吲哚还原制备2-(1H-吲哚-4-基)乙胺，但未给出任何实施例；申请人采用市售Pd/C作为催化剂进行试验，发现市售Pd/C无法将4-(2-硝基乙烯基)吲哚中的硝基和碳碳双键完全还原。
所以如何对Pd/C类似物进行改性，增强催化活性是决定能否采用Pd/C催化还原制备治疗运动障碍用药物罗匹尼罗中间体2-(1H-吲哚-4-基)乙胺的关键。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术中金属氢化物和Pd/C催化剂在对4-(2-硝基乙烯基)吲哚在进行还原制备2-(1H-吲哚-4-基)乙胺时硝基和双键无法完全还原导致产品收率低的缺陷；本发明以氧化铝为载体，采用铯离子为改性剂制备出铯离子改性的氧化铝负载的钯催化剂；铯离子的加入极大增强了Pd的催化活性，在氢气氛围下可将4-(2-硝基乙烯基)吲哚中的硝基和碳碳双键完全还原；解决了现有文献中采用金属氢化物还原难以操作且还原不完全的缺陷。
根据本发明的一个方面，本发明提供了一种铯离子改性的纳米氧化铝负载的钯催化剂的制备方法，包括如下步骤：
1)将1-5mmol硝酸铯和10mmolPdCl2置于500ml pH＝10.5-11.0的氨水溶液中搅拌均匀得浸渍液；
2)将浸渍液升温至40-50℃，然后向浸渍液中加入纳米氧化铝颗粒浸渍12h以上，浸渍结束后升温至100-120℃去除水分后保温干燥6-8h得铯离子改性的纳米氧化铝负载的钯催化剂前体；
3)将铯离子改性的纳米氧化铝负载的钯催化剂前体置于马弗炉中，在空气的氛围下于300-500℃煅烧得铯离子改性的纳米氧化铝负载的钯催化剂。
优选的，步骤1)中所述硝酸铯的加入量为3-4mmol；本发明采用碱金属离子硝酸铯对钯进行改性，提高了其催化活性，其中铯与钯的摩尔比在1:3附近催化活性最高。
优选的，步骤2)中纳米氧化铝的加入量为150-200g；通过氧化铝的加入量来调节催化剂活性组分的负载量，氧化铝加入量过多会导致浸渍过程中活性组分负载不均匀；
优选的，步骤3)中所述煅烧温度为380-400℃。
本发明通过筛选Pd催化剂载体和改性剂得出采用硝酸铯为改性剂、氧化铝作为载体通过浸渍法制备出的铯离子改性的纳米氧化铝负载的钯催化剂活性大大增强，可能是由于硝酸铯影响了Pd的表面形态，增强了与氢气吸附性能从而起到了增强催化剂活性的作用(环境化学，2005,24(4):370-373,碱金属改性Pd/γ-Al2O3催化剂三效性能的研究)；
根据本发明的另一个方面，本发明提供了一种铯离子改性的纳米氧化铝负载的钯催化剂的用途，在氢气和溶剂的氛围下，用于催化4-(2-硝基乙烯基)吲哚还原制备2-(1H-吲哚-4-基)乙胺。
优选的，所述溶剂为甲醇、乙醇或四氢呋喃中任意一种与水组成的混合液；
优选的，所述铯离子改性的纳米氧化铝负载的钯催化剂的用量为4-(2-硝基乙烯基)吲哚重量的0.5wt％-25wt％；
优选的，所述氢气的压力为0.1-2.0MPa，进一步优选为0.2-0.5MPa；随着氢气压力的增加，反应时间逐步缩短，但是氢气压力越大对反应设备的要求更高，基于反应速率考虑生产周期、设备成本等综合因素，最终确定0.2-0.5MPa下进行反应；与常规Pd/C相比，在较低的压力下即可实现4-(2-硝基乙烯基)吲哚中硝基和碳碳双键的完全转化；
优选的，所述催化4-(2-硝基乙烯基)吲哚还原制备2-(1H-吲哚-4-基)乙胺的反应温度为40-80℃；
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
1)本发明采用自制铯离子改性的纳米氧化铝负载的钯催化剂可杜绝金属氢化物的使用，降低了操作难度，提高了还原反应中的安全性能；
2)采用本发明铯离子改性的纳米氧化铝负载的钯催化剂可使4-(2-硝基乙烯基)吲哚完全还原为2-(1H-吲哚-4-基)乙胺，避免了硝基和碳碳双键不能完全反应导致产品收率低的缺陷，大幅提升了反应收率；
3)本发明制备的铯离子改性的纳米氧化铝负载的钯催化剂性能稳定，可回收套用。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明了，下面结合具体实施方式，对本发明进一步详细说明。应该理解，这些描述只是示例性的，而并非要限制本发明的范围。
4-(2-硝基乙烯基)吲哚来自于金锦乐(湖南)化学有限公司，HPLC纯度为99.65％；纳米氧化铝来自于北京德科岛金科技有限公司，型号为DK410-2，比表面积为186m2/g；10wt％的Pd/C来自于北京德科岛金科技有限公司；副产物标准品4-(2-硝基乙基)-1H-吲哚来自于南京守和医药科技有限公司，纯度为99.8％，采用HPLC进行定位以确认催化反应中该副产物的含量；实施例中所用到的其余原料均为市售常规原料。
HPLC检测方法：苯基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱(250mm×4.6mm，5μm)；流动相：等度洗脱，庚烷磺酸钠与磷酸二氢钾缓冲液(pH5.0)/乙腈＝80/20；流速：1.0ml/min；检测波长245nm。
实施例1
首先按如下步骤制备催化剂：
1)将2mmol碱金属硝酸盐和10mmolPdCl2置于500mlpH＝10.5-11.0的氨水溶液中搅拌均匀得浸渍液；所述碱金属硝酸盐为硝酸锂、硝酸钠、硝酸钾或硝酸铯中的任意一种；
2)将浸渍液升温至40-50℃，然后向浸渍液中加入150g纳米氧化铝颗粒浸渍14h，浸渍结束后升温至100-120℃去除水分后保温干燥6-8h得碱金属离子改性的纳米氧化铝负载的钯催化剂前体；
3)将碱金属离子改性的纳米氧化铝负载的钯催化剂前体置于马弗炉中，在空气的氛围下于380-400℃煅烧得碱金属离子改性的纳米氧化铝负载的钯催化剂。
采用不同碱金属硝酸盐改性制备出的催化剂及其市售10wt％的Pd/C在氢气氛围下用于催化4-(2-硝基乙烯基)吲哚还原制备2-(1H-吲哚-4-基)乙胺，具体方法如下：
在氢化釜中加入底物4-(2-硝基乙烯基)吲哚(10mmol，1.88g)、催化剂(0.282g，15wt％)50ml 95v％甲醇的水溶液搅拌分散均匀，抽真空后采用氮气置换氢化釜中空气，然后采用氢气将氢化釜中氮气置换掉，维持氢气压力在1.0MPa，升温至50-55℃反应；每隔2h取反应液进行HPLC检测(采用面积归一化法进行统计)，待前后两次检测反应液中底物4-(2-硝基乙烯基)吲哚含量不再降低且产物2-(1H-吲哚-4-基)乙胺含量不再增加时，停止反应，统计反应结束时反应液中各物料的面积百分比，结果如表1所示：
表1不同碱金属硝酸盐改性制备出的催化剂的催化效果
注：原料是指4-(2-硝基乙烯基)吲哚，产物是指2-(1H-吲哚-4-基)乙胺，副产是指双键还原但硝基未还原的化合物4-(2-硝基乙基)-1H-吲哚，其余杂质是指杂质中除化合物4-(2-硝基乙基)-1H-吲哚外的所有杂质的总和；Pd/C是指采用市售10wt％的Pd/C作为催化剂，1MPa和5MPa对应氢气压力。
试验结果表明，采用市售Pd/C作为催化剂即使在氢气压力为5MPa的条件下仍有2.3％的底物未反应完全，且存在3.0％的4-(2-硝基乙基)-1H-吲哚副产物；采用碱金属硝酸盐作为改性剂制备出的催化剂，除KNO3外均能够提高催化剂的活性，其中以CsNO3作为改性剂制备出的铯离子改性的纳米氧化铝负载的钯催化剂催化活性最高。
实施例2
为了研究硝酸铯的加入量对制备出催化剂性能的影响，本发明制备不同硝酸铯添加量的催化剂，然后对其进行催化性能评估：
1)将0-10mmol硝酸铯和10mmolPdCl2置于500ml pH＝10.5-11.0的氨水溶液中搅拌均匀得浸渍液；
2)将浸渍液升温至40-50℃，然后向浸渍液中加入160g纳米氧化铝颗粒浸渍14h，浸渍结束后升温至100-120℃去除水分后保温干燥6-8h得铯离子改性的纳米氧化铝负载的钯催化剂前体；
3)将铯离子改性的纳米氧化铝负载的钯催化剂前体置于马弗炉中，在空气的氛围下于380-400℃煅烧得铯离子改性的纳米氧化铝负载的钯催化剂。
采用不同添加量的硝酸铯制备出的催化剂在氢气氛围下用于催化4-(2-硝基乙烯基)吲哚还原制备2-(1H-吲哚-4-基)乙胺，具体方法如下：
在氢化釜中加入底物4-(2-硝基乙烯基)吲哚(10mmol，1.88g)、催化剂(0.282g，15wt％)50ml 95v％甲醇的水溶液搅拌分散均匀，抽真空后采用氮气置换氢化釜中空气，然后采用氢气将氢化釜中氮气置换掉，维持氢气压力在1.0MPa，升温至50-55℃反应；每隔2h取反应液进行HPLC检测(采用面积归一化法进行统计)，待前后两次检测反应液中底物4-(2-硝基乙烯基)吲哚含量不再降低且产物2-(1H-吲哚-4-基)乙胺含量不再增加时，停止反应，统计反应结束时反应液中各物料的面积百分比，结果如表2所示：
表2硝酸铯添加量对催化剂催化性能的影响
注：原料是指4-(2-硝基乙烯基)吲哚，产物是指2-(1H-吲哚-4-基)乙胺，副产是指双键还原但硝基未还原的化合物4-(2-硝基乙基)-1H-吲哚，其余杂质是指杂质中除化合物4-(2-硝基乙基)-1H-吲哚外的所有杂质的总和。
试验结果表明，随着硝酸铯的加入，催化剂的性能不断提高，不仅原料4-(2-硝基乙烯基)吲哚不断减少，且副产4-(2-硝基乙基)-1H-吲哚中硝基不断还原，当硝酸铯用量为3-4mmol时催化性能最高，继续增加硝酸铯的摩尔量，其它杂质反而逐渐增加，所以综合目标产物2-(1H-吲哚-4-基)乙胺的纯度来看，硝酸铯用量为3-4mmol为宜。
实施例3
以硝酸铯的添加量为4mmol时制备出的铯离子改性的纳米氧化铝负载的钯催化剂作为催化剂，对催化反应中溶剂、氢气压力、催化剂用量做了进一步优化，方法如下：
在氢化釜中加入底物4-(2-硝基乙烯基)吲哚(10mmol，1.88g)、催化剂(0.5-25wt％，以4-(2-硝基乙烯基)吲哚重量为基准)、50ml溶剂搅拌分散均匀，抽真空后采用氮气置换氢化釜中空气，然后采用氢气将氢化釜中氮气置换掉，维持氢气在一定压力，升温至50-55℃反应；每隔2h取反应液进行HPLC检测(采用面积归一化法进行统计)，待前后两次检测反应液中底物4-(2-硝基乙烯基)吲哚含量不再降低且产物2-(1H-吲哚-4-基)乙胺含量不再增加时，停止反应，统计反应结束时反应液中各物料的面积百分比，结果如表3所示：
表3催化反应条件优化
注：甲醇/水、乙醇/水和四氢呋喃/水均是指甲醇、乙醇和四氢呋喃与水的混合液，其中水占混合液中体积的5.0v％，95v％的为有机溶剂；
试验结果表明，采用四氢呋喃/水(体积比95/5)作为溶剂、催化剂用量为4-(2-硝基乙烯基)吲哚重量的10wt％在0.5MPa的氢气压力下可将4-(2-硝基乙烯基)吲哚几乎完全转化，且硝基物副产4-(2-硝基乙基)-1H-吲哚仅为0.1％，可以通过后处理进行去除。
实施例4
在5.0L氢化釜中加入底物4-(2-硝基乙烯基)吲哚(1mol，188g)、催化剂(18.8g，10wt％)、1.5L 95V％四氢呋喃的水溶液搅拌分散均匀，抽真空后采用氮气置换氢化釜中空气，然后采用氢气将氢化釜中氮气置换掉，维持氢气压力在0.5MPa，升温至50-55℃反应；
保温反应6h后，取反应液进行HPLC检测(原料剩余0.6％，产物为98.0％，副产为0.8％，其余杂质为0.6％)，继续反应2h后取反应液进行HPLC检测(原料剩余0.12％，产物为99.13％，副产为0.11％，其余杂质为0.64％)，停止反应，泄除氢气压力，然后过滤去除催化剂，滤液升温至50℃，然后向滤液中滴加正庚烷至析出固体颗粒，停止滴加正庚烷进行养晶20-30min；养晶后继续滴加正庚烷至滤液中产物2-(1H-吲哚-4-基)乙胺含量不再下降时停止滴加；自然降温至室温、过滤、丙酮淋洗后干燥至恒重得浅黄色颗粒物2-(1H-吲哚-4-基)乙胺148.5g，收率为92.8％；HPLC检测纯度为99.86％，副产4-(2-硝基乙基)-1H-吲哚和底物4-(2-硝基乙烯基)吲哚均小于0.05％，低于药品研发中鉴定线的范围；取少量样品进行H-NMR结构鉴定(500MHz，CDCl3/CD3OD)δ：2.07(broad,2H,NH2),3.05(m,4H,Ar-CH2-CH2-NH2),6.68(m,1H,),6,90-7,30(m,4H,Ar),9.0(broad,1H,NH)。
对过滤分离出的催化剂采用甲醇超声洗涤后晾干，重量回收率为96.4％，补加新鲜制备的催化剂至18.8g进行套用，2-(1H-吲哚-4-基)乙胺收料146.6g，收率为92.8％；HPLC检测纯度为99.88％；与新鲜制备的催化剂催化性能相当，说明本发明制备的催化剂可以进行回收套用，降低生产成本。
尽管已经详细描述了本发明的实施方式，但是应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以对本发明的实施方式做出各种改变、替换和变更。

Claims (9)

1.一种铯离子改性的纳米氧化铝负载的钯催化剂的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
1）将1-5mmol硝酸铯和10mmol PdCl2置于500ml pH=10.5-11.0的氨水溶液中搅拌均匀得浸渍液；
2）将浸渍液升温至40-50℃，然后向浸渍液中加入纳米氧化铝颗粒浸渍12h以上，浸渍结束后升温至100-120℃去除水分后保温干燥6-8h得铯离子改性的纳米氧化铝负载的钯催化剂前体；
3）将铯离子改性的纳米氧化铝负载的钯催化剂前体置于马弗炉中，在空气的氛围下于300-500℃煅烧得铯离子改性的纳米氧化铝负载的钯催化剂。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤1）中所述硝酸铯的加入量为3-4mmol。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤2）中纳米氧化铝的加入量为150-200g。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤3）中所述煅烧温度为380-400℃。
5.一种权利要求1-4任一项所述制备方法制备的铯离子改性的纳米氧化铝负载的钯催化剂的用途，其特征在于：在氢气和溶剂的氛围下，用于催化4-(2-硝基乙烯基)吲哚还原制备2-(1H-吲哚-4-基)乙胺。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：所述溶剂为甲醇、乙醇或四氢呋喃中任意一种与水组成的混合液。
7.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：所述铯离子改性的纳米氧化铝负载的钯催化剂的用量为4-(2-硝基乙烯基)吲哚重量的0.5wt%-25wt%。
8.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：所述氢气的压力为0.1-2.0MPa。
9.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：所述催化4-(2-硝基乙烯基)吲哚还原制备2-(1H-吲哚-4-基)乙胺的反应温度为40-80℃。
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