CN105294545A - 一种孟鲁斯特纳手性醇中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种孟鲁斯特纳手性醇中间体的制备方法，在碱和溶剂的环境中，2-[3-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯(Ⅱ)使用过渡金属络合物作为催化剂进行催化加氢反应，生成2-[3-(S)-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羟基丙基]苯甲酸甲酯(Ⅰ)，其中过渡金属络合物的通式为MLnL′XY，是以具NH2-N(sp2)或NH2-NH2结构特征的配体与过渡金属配位而形成的氮膦过渡金属。本发明的制备方法催化剂用量很少，反应条件温和，工艺稳定，转化率98％以上，污染少，得到的产物高收率和高纯度，具有很好的产业化价值。

Description

一种孟鲁斯特纳手性醇中间体的制备方法
技术领域
本发明属于医药化工中间体合成领域，特别涉及一种孟鲁斯特纳手性醇中间体的制备方法。
背景技术
孟鲁司特钠(MontelukastSodium，MK-0476)，化学名为1-(((1-(R-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)-苯基)-3-(2-羟基-1-甲基乙基)-苯基)丙基)巯基)甲基)环丙基乙酸钠，是由美国Merck公司开发的一种高效、低毒、安全性好的平喘抗炎和抗过敏药，商品名为顺尔宁(Singular)，1998年在墨西哥和芬兰首次上市，2002年在中国上市。该药作为一种新型的高选择性半胱氨酰白三烯LTD4受体拮抗剂，可与呼吸道粘膜上的白三烯LTD受体选择性的结合，阻断过敏介质的作用，改善呼吸道炎症，使气道畅通，临床用于治疗轻中度尤其是儿童和由运动引发的哮喘及过敏症。
近年来，有关孟鲁司特钠的合成多有报道，例如US7476748B2、WO2014034203A1、WO2008/049922A2、CN102690229A、CN1061407A等，其中孟鲁司特钠的重要中间体2-[3-(S)-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羟基丙基]苯甲酸甲酯(化合物I)的合成方法也常受到关注，通过该手性中间体可以得到所需要的手性碳原子，而且手性中间体的生产工艺优劣直接影响到该药物的合成成本和手性纯度。以化合物I作为手性中间体直接合成孟鲁司特钠，工艺简单快捷，适合大规模生产，因此该中间体具有广泛的应用前景。化合物I的结构式如下：
Merck公司首先在EP0480717A1和US5565473等专利中公开了合成化合物1的具体方法，利用手性噁唑硼烷和硼烷还原剂不对称还原化合物II的酮羟基，可以得到相应的带S构型羟基的手性醇化合物I，反应式如下：
反应结束后用盐酸淬灭反应，后处理得到油状产物，再经快速柱色谱纯化产物。该方法收率和立体选择性都很高，但是手性噁唑硼烷和硼烷还原剂相应的操作复杂，手性噁唑硼烷成本高，硼烷还原剂如硼烷二甲硫醚等在反应过程中释放的甲基硫醚还会引起环境污染，不利于大规模工业生产。
发明内容
本发明旨在提供一种孟鲁斯特纳手性醇中间体的制备方法。
为实现上述发明目的，本发明采取了以下技术方案：
中山奕安泰医药科技有限公司在国际申请号为PCT/CN2012/081037、国际公布号为WO2014/036702A1的国际专利中公开了一种新型含膦、氮配体金属钌络合物，通过改变具有NH2-N(sp2)结构特征的双氮配体，可高效、高对映选择性地催化苯乙酮及其衍生物的氢化生成相应的手性醇。具体方案如下：
一种孟鲁斯特纳手性醇中间体的制备方法，包括以下步骤：
提供反应原料2-[3-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯(Ⅱ)；
提供过渡金属络合物作为催化剂，所述过渡金属络合物的通式为MLnL′XY，其中，M为Ru，X为氯、溴、碘或氢，Y为氯、溴、碘或BH4，L、L′为R构型、S构型或消旋体，n＝1或2，当n＝1时，L为BINAP、MeO-BIPHEP、DIOP或SegPhos；当n＝2时，L为P(C6H5)3或P(C6H4-4-CH3)3，L′为DPEN、DAIPEN、1,2-环己二胺，或L′具有结构Ⅲ：
所述结构Ⅲ中，Z是NH或O，R1、R2是氢或1～12个碳原子的烃基，1～12个碳原子的烃基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基，或是烷基取代的苄基，当为环烃基时，是亚丙基或亚丁基；
在碱和溶剂的环境中，2-[3-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯(Ⅱ)和过渡金属络合物进行催化加氢反应生成2-[3-(S)-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羟基丙基]苯甲酸甲酯(I)，反应式如下：
优选地，所述过渡金属络合物催化剂选自结构Ⅳ-结构X：
优选地，所述2-[3-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯(Ⅱ)与所述过渡金属络合物的摩尔比为20000～1000000。
优选地，所述碱为为无机碱或有机碱，所述无机碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠；所述有机碱为吡啶、三乙胺、二乙胺、1,2-乙二胺或烷氧基碱。所述烷氧基碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、2,2,4-3-甲基-戊烷氧基钾、2,2,4-3-甲基-戊烷氧基钠或2,2,4-3-甲基-戊烷氧基锂。
优选地，所述碱的浓度为5～200mmol/L。
优选地，所述溶剂为非质子性溶剂、或质子性溶剂与非质子性溶剂的混合溶剂；所述非质子性溶剂为二氯甲烷、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚或甲基异丁基醚；所述质子性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、叔丁醇、异丁醇或正丁醇。
优选地，所述质子性溶剂与非质子性溶剂的混合溶剂中，所述质子性溶剂与所述非质子性溶剂的体积比为1:10～10:1。
优选地，所述催化加氢反应的反应压力为0.5MPa～10MPa；反应温度为25～100℃；反应时间为4～24小时。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
首先，本发明使用过渡金属络合物作为催化剂进行催化加氢反应获得产物，与现有技术的其它方法相比，催化剂的用量很少，生产成本低，反应条件温和且反应工艺稳定，转化率98％以上，反应产生环境污染少，利于实现工业化生产；
其次，本发明以高收率和高纯度获得孟鲁斯特纳手性醇中间体，具有很好的商业化价值，也为孟鲁斯特纳手性醇中间体的合成提供了一条新的途径。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合具体实施方案，对本发明进行详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施方案仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明提供一种孟鲁斯特纳手性醇中间体的制备方法，包括以下步骤：
提供反应原料2-[3-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯(Ⅱ)；
提供过渡金属络合物作为催化剂，是以具NH2-N(sp2)或NH2-NH2结构特征的配体与过渡金属配位而形成的氮膦过渡金属。所述过渡金属络合物的通式为MLnL′XY，其中，M为Ru，X为氯、溴、碘或氢，Y为氯、溴、碘或BH4，L、L′为R构型、S构型或消旋体，n＝1或2，当n＝1时，L为BINAP、MeO-BIPHEP、DIOP或SegPhos；当n＝2时，L为P(C6H5)3或P(C6H4-4-CH3)3，L′为DPEN、DAIPEN、
1,2-环己二胺，或L′具有结构Ⅲ：
所述结构Ⅲ中，Z是NH或O，R1、R2是氢或1～12个碳原子的烃基，1～12个碳原子的烃基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基，或是烷基取代的苄基，当为环烃基时，是亚丙基或亚丁基；
在碱和溶剂的环境中，2-[3-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯(Ⅱ)和过渡金属络合物进行催化加氢反应生成2-[3-(S)-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羟基丙基]苯甲酸甲酯(I)，反应式如下：
所述过渡金属络合物催化剂选自结构Ⅳ-结构X：
上述催化加氢反应过程中，所述2-[3-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯(Ⅱ)与所述过渡金属络合物的摩尔比为20000～1000000，反应压力为0.5MPa～10MPa，反应温度为25～100℃，反应时间为4～24小时。
碱和溶剂的环境中，所述碱的浓度为5～200mmol/L。所述碱为为无机碱或有机碱，所述无机碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠；所述有机碱为吡啶、三乙胺、二乙胺、1,2-乙二胺或烷氧基碱。所述烷氧基碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、2,2,4-3-甲基-戊烷氧基钾、2,2,4-3-甲基-戊烷氧基钠或2,2,4-3-甲基-戊烷氧基锂。
所述溶剂为非质子性溶剂、或质子性溶剂与非质子性溶剂的混合溶剂；所述非质子性溶剂为二氯甲烷、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚或甲基异丁基醚；所述质子性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、叔丁醇、异丁醇或正丁醇。当溶剂为为质子性溶剂与非质子性溶剂的混合溶剂时，质子性溶剂与非质子性溶剂的体积比为1:10～10:1。
实施例1：
过渡金属络合物催化剂采用结构IV；碱采用烷氧基碱，例如叔丁醇钾；溶剂采用非质子性溶剂，例如甲苯。反应原料2-[3-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯(Ⅱ)和过渡金属络合物的摩尔比为20000。反应式如下：
100L不锈钢高压反应釜中，加入2-[3-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯、甲苯，在N2氛围下，加入催化剂[RuCl2((S,S)-DIOP){(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)ethanamine}]及叔丁醇钾；置换氢气后，充H2至5atm，100℃搅拌反应，当氢气压力恒定不变时(约4小时)，停止搅拌，将反应釜内的H2放空，对反应溶液取样，进行常规后处理(过滤、离心、洗涤、分液、浓缩、干燥等操作)，得到黄色固体产物，通过手性柱进行产物转化率和ee值的检测，产物的绝对构型由旋光仪确定。经液相色谱分析，产物的转化率99.5％，对映体过量值为96％，绝对构型为S构型。
实施例2
过渡金属络合物催化剂采用结构V；碱采用三乙胺；溶剂采用四氢呋喃。反应原料2-[3-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯(Ⅱ)和过渡金属络合物的摩尔比为240000。反应式如下：
100L不锈钢高压反应釜中，加入2-[3-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯、四氢呋喃，在N2氛围下，加入催化剂[RuCl2((S)-SegPhos){(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)ethanamine}]及三乙胺；置换氢气后，充H2至10atm，30℃搅拌反应，当氢气压力恒定不变时(约8小时)，停止搅拌，将反应釜内的H2放空，对反应溶液取样，进行常规后处理，得到黄色固体产物，采用液相色谱法检测，反应的转化率为98.7％。对映体过量值为96.3％，绝对构型为S构型。
实施例3
过渡金属络合物催化剂采用结构VI；碱采用碳酸钾；溶剂采用二氯甲烷。反应原料2-[3-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯(Ⅱ)和过渡金属络合物的摩尔比为40000。反应式如下：
100L不锈钢高压反应釜中，加入2-[3-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯、二氯甲烷，在N2氛围下，加入催化剂[RuCl2((S,S)-DIOP){(R,R)-2-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)cyclopentanamine}]及碳酸钾；置换氢气后，充H2至60atm，25℃搅拌反应，当氢气压力恒定不变时(约18小时)，停止搅拌，将反应釜内的H2放空，对反应溶液取样、进行常规后处理，得到黄色固体产物，采用液相色谱法检测，反应的转化率为99.5％。对映体过量值为98.6％，绝对构型为S构型。
实施例4
过渡金属络合物催化剂采用结构VII；碱采用氢氧化钾；溶剂采用甲基叔丁基醚。反应原料2-[3-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯(Ⅱ)和过渡金属络合物的摩尔比为87666。反应式如下：
100L不锈钢高压反应釜中，加入2-[3-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯、甲基叔丁基醚，在N2氛围下，加入催化剂[RuCl2((S)-SegPhos){(R,R)-2-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)cyclopentanamine}]及氢氧化钾；置换氢气后，充H2至90atm，60℃搅拌反应，当氢气压力恒定不变时(约24小时)，停止搅拌，将反应釜内的H2放空，对反应溶液取样、进行后常规处理，得到黄色固体产物，采用液相色谱法检测，反应的转化率为99.2％。对映体过量值为98.1％，绝对构型为S构型。
实施例5
过渡金属络合物催化剂采用结构VIII(增加在权利要求中)；碱采用叔丁醇钠；溶剂采用甲基异丁基醚。反应原料2-[3-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯(Ⅱ)和过渡金属络合物的摩尔比为48615。反应式如下：
100L不锈钢高压反应釜中，加入2-[3-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯、甲基异丁基醚，在N2氛围下，加入催化剂[RuCl2((S)-BINAP){(S)-1-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)propan-2-amine}]及叔丁醇钠；置换氢气后，充H2至20atm，60℃搅拌反应，当氢气压力恒定不变时(约7小时)，停止搅拌，将反应釜内的H2放空，对反应溶液取样、进行常规后处理，得到黄色固体产物，采用液相色谱法检测，反应的转化率为99.5％。对映体过量值为89.6％，绝对构型为S构型。
实施例6
过渡金属络合物催化剂采用结构IX(增加在权利要求中)；碱采用叔丁醇钠；溶剂采用甲苯和叔丁醇。反应原料2-[3-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯(Ⅱ)和过渡金属络合物的摩尔比为44507。反应式如下：
100L不锈钢高压反应釜中，加入2-[3-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯、甲苯、叔丁醇，在N2氛围下，加入催化剂[RuCl2((S,S)-DIOP){(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)ethanamine}]及叔丁醇钾；置换氢气后，充H2至30atm，30℃搅拌反应，当氢气压力恒定不变时(约12小时)，停止搅拌，将反应釜内的H2放空，对反应溶液取样、进行常规后处理，得到黄色固体产物，采用液相色谱法检测，反应的转化率为99.6％。对映体过量值为97.8％，绝对构型为S构型。
实施例7
过渡金属络合物催化剂采用结构X(增加在权利要求中)；碱采用叔丁醇钾；溶剂采用甲苯。反应原料2-[3-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯(Ⅱ)和过渡金属络合物的摩尔比为48615。反应式如下：
100L不锈钢高压反应釜中，加入2-[3-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯、甲苯，在N2氛围下，加入催化剂[RuCl2((S)-MeO-BIPHEP){(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)ethanamine}]及叔丁醇钾；置换氢气后，充H2至30atm，30℃搅拌反应，当氢气压力恒定不变时(约12小时)，停止搅拌，将反应釜内的H2放空，对反应溶液取样、进行常规后处理，得到黄色固体产物，采用液相色谱法检测，反应的转化率为99.6％。对映体过量值为95.7％，绝对构型为S构型。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
首先，本发明使用过渡金属络合物作为催化剂进行催化加氢反应获得产物，与现有技术的其它方法相比，催化剂的用量很少，生产成本低，反应条件温和且反应工艺稳定，转化率98％以上，反应产生环境污染少，利于实现工业化生产；
其次，本发明以高收率和高纯度获得孟鲁斯特纳手性醇中间体，具有很好的商业化价值，也为孟鲁斯特纳手性醇中间体的合成提供了一条新的途径。
本申请有关膦配体化学名称缩略表如下，以方便对应理解：
BINAP＝2,2′-bis(diphenylphosphino)-1,1′-binaphthyl
DIOP＝4,5-Bis(diphenylphosphinomethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolane
MeO-BIPHEP＝5,5′-Dichloro-6,6′-dimethoxy-2,2′-bis(diphenylphosphino)-1,1′-biphenyl
SegPhos＝5,5′-Bis(diphenylphosphino)-4,4′-bi-1,3-benzodioxole
PhanePHOS＝4,12-Bis(diphenylphosphino)-[2.2]-paracyclophane
DIPAMP＝1,2-Bis[(2-methoxyphenyl)(phenyl)phosphino]ethane
Me-DuPHOS＝1,2-Bis((2S,5S)-2,5-dimethylphospholano)benzene
Tunephos＝1,13-Bis(diphenylphosphino)-7,8-dihydro-6H-dibenzo[f,h][1,5]dioxonin
BDPP＝2,4-Bis(diphenylphosphino)pentane
CHIRAPHOS＝Bis(diphenylphosphino)butane
PYRPHOS＝3,4-bis(diphenylphosphino)-Pyrrolidine
Norphos＝2,3-Bis(diphenylphosphino)-bicyclo[2.2.1]hept-5-ene
PPM＝4-(diphenylphosphino)-2-[(diphenylphosphino)methyl]-Pyrrolidine
Josiphos＝1-[Diarylphosphano]-2-[1-(dicyclohexylphosphano)ethyl]ferrocene
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种孟鲁斯特纳手性醇中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
提供反应原料2-[3-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯(Ⅱ)；
提供过渡金属络合物作为催化剂，所述过渡金属络合物的通式为MLnL′XY，其中，M为Ru，X为氯、溴、碘或氢，Y为氯、溴、碘或BH4，L、L′为R构型、S构型或消旋体，n＝1或2，当n＝1时，L为BINAP、MeO-BIPHEP、DIOP或SegPhos；当n＝2时，L为P(C6H5)3或P(C6H4-4-CH3)3，L′为DPEN、DAIPEN、1,2-环己二胺，或L′具有结构Ⅲ：
所述结构Ⅲ中，Z是NH或O，R1、R2是氢或1～12个碳原子的烃基，1～12个碳原子的烃基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基，或是烷基取代的苄基，当为环烃基时，是亚丙基或亚丁基；
在碱和溶剂的环境中，2-[3-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯(Ⅱ)和过渡金属络合物进行催化加氢反应生成2-[3-(S)-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羟基丙基]苯甲酸甲酯(I)，反应式如下：
2.根据权利要求1所述的孟鲁斯特纳手性醇中间体的制备方法，其特征在于，所述过渡金属络合物的结构选自结构IV～结构X：
3.根据权利要求1或2所述的孟鲁斯特纳手性醇中间体的制备方法，其特征在于，所述2-[3-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯(Ⅱ)与过渡金属络合物的摩尔比为20000～1000000。
4.根据权利要求1或2所述的孟鲁斯特纳手性醇中间体的制备方法，其特征在于，所述碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、吡啶、三乙胺、二乙胺、1,2-乙二胺或烷氧基碱。
5.根据权利要求4所述的孟鲁斯特纳手性醇中间体的制备方法，其特征在于，所述烷氧基碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、2,2,4-3-甲基-戊烷氧基钾、2,2,4-3-甲基-戊烷氧基钠或2,2,4-3-甲基-戊烷氧基锂。
6.根据权利要求4所述的孟鲁斯特纳手性醇中间体的制备方法，其特征在于，所述碱的浓度为5～200mmol/L。
7.根据权利要求1或2所述的孟鲁斯特纳手性醇中间体的制备方法，其特征在于，所述溶剂为非质子性溶剂、或质子性溶剂与非质子性溶剂的混合溶剂；所述非质子性溶剂为二氯甲烷、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚或甲基异丁基醚；所述质子性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、叔丁醇、异丁醇或正丁醇。
8.根据权利要求7所述的孟鲁斯特纳手性醇中间体的制备方法，其特征在于，所述质子性溶剂与非质子性溶剂的混合溶剂中，所述质子性溶剂与所述非质子性溶剂的体积比为1:10～10:1。
9.根据权利要求1或2所述的孟鲁斯特纳手性醇中间体的制备方法，其特征在于，所述催化加氢反应的反应压力为0.5MPa～10MPa；反应温度为25～100℃；反应时间为4～24小时。
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