CN101570461B - 多取代吡咯的绿色合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种多取代吡咯的绿色合成方法，由1，4-二羰基化合物和伯胺在水中、强酸性阳离子交换树脂催化下加热反应制得多取代吡咯；本发明以水为溶剂、强酸性阳离子交换树脂为非均相催化剂，安全无毒，且强酸性阳离子交换树脂易于回收再利用，不仅降低环境污染，而且降低生产成本；此外，操作简便，反应时间短，产物易于纯化、收率高，适合工业化生产，应用前景广阔。

Description

多取代吡咯的绿色合成方法
技术领域
本发明涉及化合物的合成方法，特别涉及多取代吡咯的绿色合成方法。
背景技术
吡咯作为五元杂环化合物的典型代表，广泛存在于自然界中。多取代吡咯是许多天然产物和重要药物的结构单元，显示出抗菌、抗病毒、抗炎、抗氧化等多种生物活性，其合成方法受到广泛关注。Paal-Knorr反应是合成吡咯化合物的重要方法之一，由1，4-二羰基化合物和伯胺在溶剂中、催化剂存在下反应生成吡咯化合物，常以苯或甲苯为溶剂、对甲苯磺酸为催化剂，或者以甲醇为溶剂、乙酸为催化剂，或者以甲苯为溶剂、四氯化钛为催化剂，或者以苯为溶剂、四异丙氧基钛为催化剂，或者以离子液体[bmim]BF4为溶剂、三(三氟甲基磺酸)铋为催化剂，或者以二氯甲烷为溶剂、硝酸铋为催化剂，存在使用毒性有机溶剂、强酸或金属，环境污染大，生产成本高等问题，不符合现今绿色化学的发展要求。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种多取代吡咯的绿色合成方法，使用安全的溶剂和试剂，并易于回收再利用，不仅降低环境污染，而且降低生产成本；此外，操作简便，反应时间短，产物易于纯化、收率高，适合工业化生产。
为达到此目的，本发明提供了一种多取代吡咯的绿色合成方法，由1，4-二羰基化合物和伯胺在水中、强酸性阳离子交换树脂催化下加热反应制得多取代吡咯。
进一步，所述强酸性阳离子交换树脂为200～400目、交联度为8％的磺酸型阳离子交换树脂；
进一步，所述1，4-二羰基化合物、伯胺和阳离子交换树脂的摩尔比为1∶2∶10～12；
进一步，所述加热反应为温度130℃封闭反应；
进一步，将反应完毕的混合物冷却至室温，过滤，分别收集滤液和滤渣；滤液用乙醚萃取，收集乙醚层，依次用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液回收溶剂，残余物用快速柱色谱法纯化，即得多取代吡咯；滤渣即强酸性阳离子交换树脂先用乙醚洗涤去除有机杂质，再用盐酸溶液再生后重复使用。
本发明的有益效果在于：本发明提供了一种多取代吡咯的绿色合成方法，以水为溶剂、强酸性阳离子交换树脂为非均相催化剂，安全无毒，且强酸性阳离子交换树脂易于回收再利用，不仅降低环境污染，而且降低生产成本；此外，操作简便，反应时间短，产物易于纯化、收率高，适合工业化生产，应用前景广阔。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。
在优选实施例中，原料1，4-二羰基化合物2a～5a和9a根据相关文献方法制备：2a(Nakazaki J et al.J.Mater.Chem.，2003，13，1011.)，3a(Joczyk A et al.Tetrahedron，1990，46，1025.)，4a和5a(Ceylan M et al.Synthesis，2004，1750.)；9a(Wu AX et al.Synth.Commun.，1997，27，331.)；1a购自Sigma Aldrich公司；6a、7a和8a购自Alfa Aesar公司；试剂均为市售品且未经进一步纯化；反应中采用薄层色谱法(GF254硅胶板)监测反应进程，快速柱色谱法(200～300目硅胶)纯化目标产物。
多取代吡咯合成通法：取1，4-二羰基化合物(1mmol)，加入水(2mL)、强酸性阳离子交换树脂Dowex 50W×8-200(10～12mmol)和苯胺(2mmol)，温度130℃封闭反应(将反应管封闭后置干燥箱中加热，无需搅拌)，反应完毕后冷却至室温，过滤，分别收集滤液和滤渣；滤液用乙醚萃取，收集乙醚层，依次用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液回收溶剂，残余物用快速柱色谱法纯化，即得多取代吡咯；滤渣即强酸性阳离子交换树脂先用乙醚洗涤去除有机杂质，再用浓度为1mol/L的盐酸溶液再生后重复使用。
按照上述合成通法，本发明以二或三取代(烷基、芳基和/或酯基取代，对称或不对称取代)的1，4-二羰基化合物和苯胺为原料，制得多种多取代吡咯(见表1)。
表1.多取代吡咯的合成条件及结果
Figure G2009101039563D00031
注：a为快速柱色谱法纯化后的产物收率。
由表1可知：(1)各种类型的1，4-二羰基化合物和苯胺在水中、强酸性阳离子交换树脂催化下于温度130℃封闭反应(因强酸性阳离子交换树脂在温度高于140℃时易发生热分解，故选择加热温度为130℃)，都可顺利合成多取代吡咯，且反应速度快，反应时间短(5～8小时)；(2)在二取代的1，4-二羰基化合物(1a～7a)中，当取代基为苯基或取代苯基时(3a～6a)，产物收率高(94～96％)；当取代基部分或全部为甲基时(1a和7a)，产物收率相对较低(85％和87％)；当取代基为噻吩基时(2a)，虽然反应时间较长，但同样可取得良好的产物收率(95％)；(3)在三取代的1，4-二羰基化合物中，当取代基为苯基时(8a)，产物收率高(97％)；当取代基之一为酯基时(9a)，得两种产物，分别为未脱羧产物(9b，56％)和脱羧产物(9c，34％)。
本发明的推测反应机理如下：
Figure G2009101039563D00041
强酸性阳离子交换树脂作为
Figure G2009101039563D00042
酸提供质子催化反应，1，4-二羰基化合物中的一个羰基被质子极化，而有利于伯胺的亲核进攻，形成氨基醇中间体，胺再对另一个羰基碳原子发起分子内亲核进攻，形成氨基二醇中间体，再先后脱去两分子水生成多取代吡咯。当然，作为原料的伯胺会与强酸性阳离子交换树脂结合形成氨盐，但是这个过程是可逆的，因此体系里总有游离的伯胺可以用来反应形成多取代吡咯。伯胺的消耗将使强酸性阳离子交换树脂和伯胺之间的反应平衡移动，从而使生成多取代吡咯的反应得以完全。
本发明对强酸性阳离子交换树脂的催化性和回收再利用的可行性进行了验证，结果发现，在不加入强酸性阳离子交换树脂的情况下，无多取代吡咯生成；而强酸性阳离子交换树脂回收再利用3次，其催化效率仅有少许降低，如下式所示。
Figure G2009101039563D00051
当然，除Dowex 50W×8-200外，本发明还可以使用其它强酸性阳离子交换树脂，都可以达到本发明目的。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围。

Claims (4)

1.多取代吡咯的绿色合成方法，其特征在于：由1，4-二羰基化合物和伯胺在水中、强酸性阳离子交换树脂催化下加热反应制得多取代吡咯，所述强酸性阳离子交换树脂为200～400目、交联度为8％的磺酸型阳离子交换树脂。
2.根据权利要求1所述的多取代吡咯的绿色合成方法，其特征在于：所述1，4-二羰基化合物、伯胺和阳离子交换树脂的摩尔比为1∶2∶10～12。
3.根据权利要求2所述的多取代吡咯的绿色合成方法，其特征在于：所述加热反应为温度130℃封闭反应。
4.根据权利要求1至3任一权利要求所述的多取代吡咯的绿色合成方法，其特征在于：将反应完毕的混合物冷却至室温，过滤，分别收集滤液和滤渣；滤液用乙醚萃取，收集乙醚层，依次用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液回收溶剂，残余物用快速柱色谱法纯化，即得多取代吡咯；滤渣即强酸性阳离子交换树脂先用乙醚洗涤去除有机杂质，再用盐酸溶液再生后重复使用。
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