CN103739606A - 2-氨基-5,8-二取代[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶的环保合成方法 - Google Patents
2-氨基-5,8-二取代[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶的环保合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种2-氨基-5,8-二取代[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶的环保合成方法，其包括氯甲酸酯与硫氰酸盐进行硫氰化反应，得到式III化合物硫氰甲酸酯；硫氰甲酸酯与式IV化合物进行缩合反应，得到式V化合物；式V化合物在羟胺盐和醇钠的作用下发生闭环反应，得到式I化合物。本发明使用常规原料，生产成本低，适宜工业化生产；其反应路线短，反应条件温和，反应过程易控；本方法在合成过程中不会产生各种高污染废水，有利于环境保护。
Description
技术领域
本发明属于化合物合成领域，具体涉及一种2-氨基-5,8-二取代[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶的合成方法。
背景技术
2-氨基-5,8-二取代[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶是一种重要的化工中间体，它常应用于医药化合物的合成中，例如在五氟磺草胺的合成中应用到的2-氨基-5,8-二甲氧基[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶等。
美国专利5858924中通过用乙基丙烯酸盐和在甲醇中的甲醇钠处理，从3-氨基-8-甲氧基-5-甲硫基[1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶制备2-氨基-5,8-二甲氧基[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶。依次用5-甲氧基-4-氯-2-甲硫基-嘧啶与肼反应，然后与溴化氰环来制备3-氨基-8-甲氧基-5-甲硫基[1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶。
CN1436190A中记载了从5-氯或5-甲氧基取代的3-氨基-8-甲氧基[1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶通过在醇溶剂中与甲醇盐反应制备2-氨基-5,8-二甲氧基[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶的方法。
但是现有方法均存在使用剧毒危险品（如BrCN），其活性非常不稳定，易衰变易降解，剧毒，不易采购，易大量产生高污染废水（如含氰废水），大幅增加后处理难度，生产成本高、产品收率低（总收率低于40%）等问题。
发明内容
本发明的目的是在现有技术的基础上提供一种2-氨基-5,8-二取代[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶的合成方法。该方法使用常规原料，避免使用BrCN，反应路线短，操作简单易控，反应条件温和，产物收率高，总收率在83%以上。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
一种2-氨基-5,8-二取代[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶的环保合成方法，其包括如下步骤：
a)氯甲酸酯与硫氰酸盐进行硫氰化反应，得到式III化合物硫氰甲酸酯；
b)硫氰甲酸酯与式IV化合物进行缩合反应，得到式V化合物；
c)式V化合物在羟胺盐和醇钠的作用下发生闭环反应，得到式I化合物；
其中，R1为C1～3烷基，R2和R3分别独立地为C1～3烷基或C1～3烷氧基。
优选的，R1为甲基或乙基，进一步优选乙基；R2和R3分别独立地为甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，进一步优选甲氧基。
本发明中的硫氰酸盐优选采用硫氰酸钾或硫氰酸钠，所述羟胺盐优选采用盐酸羟胺或硫酸羟胺，所述醇钠优选采用甲醇钠或乙醇钠。
在步骤a中，硫氰化反应的温度为0℃～100℃，优选30℃～77℃，更优选40℃～55℃；反应溶剂选自乙酸乙酯或四氢呋喃。氯甲酸酯与硫氰酸盐的质量比为0.1～5：1，优选1.3～0.7：1，更优选1.1～0.9：1。
在步骤b中，缩合反应的温度为0℃～150℃，优选10℃～50℃，更优选20℃～30℃。反应溶剂选自乙酸乙酯或四氢呋喃。式III化合物与式IV化合物的摩尔比为1：0.8～1.2，优选1：0.9～1.0。
在步骤c中，本发明采用将式V化合物直接重排环合制备目标产生，极大缩短了反应进程并提高了反应效率。该反应的具体过程为：式V化合物在羟胺盐、醇钠以及缚酸剂的作用下发生闭环反应；所述缚酸剂选自三乙胺、吡啶、取代吡啶（如甲基吡啶、乙基吡啶等）中的一种或几种。式V化合物与羟胺盐的质量比为0.1～10：1，优选1～5：1，更优选为1～3：1；式V化合物与缚酸剂的质量比为0.1～10：1，优选1：0.5～1.5，更优选为1：0.8～1.2；式V化合物与醇钠的质量比为0.1～10：1，优选1～5：1，更优选为2～4：1。醇钠通常以醇钠及其相应醇溶液的方式加入反应体系。
步骤c中闭环反应的温度为0℃～150℃，优选10℃～50℃，更优选20℃～30℃；闭环反应的溶剂选自1,4-二氧六环、DMF、THF、甲醇、乙醇、苯类（如苯、甲苯等）、酮类（如丙酮等）、酰胺类溶剂中的一种或几种。
本发明的有益效果：本发明使用常规原料，生产成本低，适宜工业化生产；其反应路线短，反应条件温和，反应过程易控；本方法在合成过程中不会产生各种高污染废水，有利于环境保护。
具体实施方式
实施例1
在100mL三口瓶中投入60mL乙酸乙酯，硫氰酸钾1.0g，50℃～55℃下滴加氯甲酸乙酯1.1g，加完后在55℃～60℃反应2h，降温至20℃～30℃，过滤除去氯化钾。在滤液中加入2,5-二甲氧基-4-胺基嘧啶1.3g，在20℃～30℃下反应5～8小时，HPLC跟综分析，反应完成后冷却，结晶，得到黄色晶体4-[4-(2,5-二甲氧基嘧啶基)]-3-硫代脲酸乙酯，2.3g,纯度99%，收率约92%。
在100mL三口瓶中加入4-[4-(2,5-二甲氧基嘧啶基)]-3-硫代脲酸乙酯1.5g，盐酸羟胺0.5g，加入1,4-二氧六环10mL，再加入三乙胺1.2g，进一步加入含0.5g甲醇钠的甲醇溶液，在20℃～30℃下搅拌反应10～12h,HPLC跟踪，反应完成后，过滤，得到白色固体2-氨基-5,8-二甲氧基[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶0.9g，含量98.5%,收率91.2%。
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实施例2
在100mL三口瓶中投入40mL乙酸乙酯，硫氰酸钠0.95g，40℃～45℃下滴加氯甲酸甲酯0.9g与10mL乙酸乙酯混合液，加完后在40℃～50℃反应3h，降温至20℃～30℃，过滤除去氯化钠。在滤液中加入2-甲基-5-甲氧基-4-胺基嘧啶1.25g，在20℃～30℃下反应6～10小时，HPLC跟综分析，反应完成后冷却至10℃～15℃，结晶，得到淡黄色晶体4-[4-(2-甲基-5-甲氧基嘧啶基)]-3-硫代脲酸乙酯，2.3g,纯度99%，收率约92%。
在100mL三口瓶中加入4-[4-(2-甲基-5-甲氧基嘧啶基)]-3-硫代脲酸乙酯1.45g，硫酸羟胺1.0g，加入1,4-二氧六环15mL，再加入吡啶1.5g，在20℃～30℃下反应4h后，再加入含0.6g乙醇钠的乙醇溶液2.5g，在25℃～30℃下搅拌反应8～10h,HPLC跟踪，反应完成后，过滤，得到白色固体2-氨基-5-甲基-8-甲氧基[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶0.86g，含量98.6%,收率91%。M/e:179.08(100.0%),180.08(9.5%)。
Claims (10)
1.一种2-氨基-5,8-二取代[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶的环保合成方法，其特征在于包括如下步骤：
a)氯甲酸酯与硫氰酸盐进行硫氰化反应，得到式III化合物硫氰甲酸酯；
b)硫氰甲酸酯与式IV化合物进行缩合反应，得到式V化合物；
c)式V化合物在羟胺盐和醇钠的作用下发生闭环反应，得到式I化合物；
其中，R1为C1～3烷基，R2和R3分别独立地为C1～3烷基或C1～3烷氧基。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于R1为甲基或乙基，R2和R3分别独立地为甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述硫氰酸盐为硫氰酸钾或硫氰酸钠，所述羟胺盐为盐酸羟胺或硫酸羟胺，所述醇钠为甲醇钠或乙醇钠。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于在步骤a中，硫氰化反应的温度为0℃～100℃，优选30℃～77℃，更优选40℃～55℃；反应溶剂选自乙酸乙酯或四氢呋喃。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于在步骤a中，氯甲酸酯与硫氰酸盐的质量比为0.1～5：1，优选1.3～0.7：1，更优选1.1～0.9：1。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于在步骤b中，缩合反应的温度为0℃～150℃，优选10℃～50℃，更优选20℃～30℃。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于在步骤c中，式V化合物在羟胺盐、醇钠以及缚酸剂的作用下发生闭环反应；所述缚酸剂选自三乙胺、吡啶、取代吡啶中的一种或几种。
8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于在步骤c中，式V化合物与羟胺盐的质量比为0.1～10：1，优选1～5：1；式V化合物与缚酸剂的质量比为0.1～10：1，优选1：0.5～1.5；式V化合物与醇钠的质量比为0.1～10：1，优选1～5：1。
9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于在步骤c中，式V化合物与羟胺盐的质量比为1～3：1；式V化合物与缚酸剂的质量比为1：0.8～1.2；式V化合物与醇钠的质量比为2～4：1。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于在步骤c中，闭环反应的温度为0℃～150℃，优选10℃～50℃，更优选20℃～30℃；闭环反应的溶剂选自1,4-二氧六环、DMF、THF、甲醇、乙醇、苯类、酮类、酰胺类溶剂中的一种或几种。
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