CN103025735A - 制备5-取代的-8-烷氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺的方法 - Google Patents
制备5-取代的-8-烷氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本申请涉及在避免使用肼和卤化腈的方法中,由2-取代的-4-氨基-5-甲氧基嘧啶制备5-取代的-8-烷氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺。
Description
技术领域
本发明涉及制备5-取代的-8-烷氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺的方法。
背景技术
美国专利6,005,108描述了某些取代的5,8-二取代的-[1,2,4]-三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺化合物和它们作为中间体用于制备磺酰胺除草剂的用途。5,8-二甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺是可用于制备五氟磺草胺(penoxsulam)的中间体。Monatsh.Chem.1983,114,789描述了某些(氨基)硫代羰基氨基甲酸酯((amino)carbonothioyl carbamate)的制备,接着它们与羟胺的反应和随后与[1,2,4]三唑并[1,5-a]-嘧啶-2-胺的环化。WO 2009/047514A1描述了某些(氨基)-硫代羰基甲酸酯的制备,接着它们与羟胺的反应和随后与[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶和[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶化合物的环化。US6,559,101B2描述了某些(氨基)硫代羰基氨基甲酸酯的制备,接着它们与羟胺的反应和随后与嘧啶取代的[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺环化。
5,8-二甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺由2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶在牵涉肼和卤化腈(cyanogen halide)的多步方法中制备。肼代表严重的爆炸危害并且通过摄入、吸入和皮肤吸附使人中毒。它被归为致癌原并且在空气中具有0.1ppm的TLV。卤化腈具有高度刺激性和毒性。有利的是,通过避免使用肼和卤化腈的制造方法有效地和以高收率制备5-取代的-8-烷氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺。
发明内容
本发明涉及由2-取代的-4-氨基-5-甲氧基-嘧啶制备5-取代的-8-烷氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺。更具体地,本发明涉及制备具有式(I)的5-取代的-8-烷氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺的方法,
其中
X表示卤素或OR;以及
R表示C1-C4烷基;
所述方法包括:
i)在极性非质子溶剂中,使2-取代的-4-氨基-5-烷氧基嘧啶与异硫氰基碳酸酯接触,提供(嘧啶基氨基)硫代羰基氨基甲酸酯,
其中,
所述2-取代的-4-氨基-5-烷氧基嘧啶具有下式:
其中X和R如上面所定义,
所述异硫氰基碳酸酯具有下式:
其中R如上面所定义,
所述(嘧啶基氨基)硫代羰基氨基甲酸酯具有下式:
其中X和R如上面所定义;
ii)在碱的存在下,使(嘧啶基氨基)硫代羰基氨基甲酸酯与羟胺接触,提供具有下式的(嘧啶基氨基)(羟基亚氨基)甲基氨基甲酸酯:
其中X和R如上面所定义;以及
iii)通过在惰性溶剂中加热,环化(嘧啶基氨基)(羟基亚氨基)甲基氨基甲酸酯,提供5-取代的-8-烷氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]-嘧啶-2-胺。
在本发明的另一实施方案中,通过在醇溶剂中用碱金属烷氧化物置换卤素,可将5-卤代-8-烷氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]-嘧啶-2-胺转化成相应的5,8-二烷氧基[1,2,4]三唑并-[1,5-c]嘧啶-2-胺。
本发明的另一实施方案包括具有下式的(嘧啶基氨基)硫代羰基氨基甲酸酯:
其中
X表示卤素或OR;以及
R表示C1-C4烷基。
本发明的另一实施方案包括具有下式的(嘧啶基氨基)-(羟基亚氨基)甲基氨基甲酸酯:
其中
X表示卤素或OR;以及
R表示C1-C4烷基。
所述物质可作为几何异构体对(E和Z),以及以各种互变异构形式存在。
本发明的另一实施方案包括具有下式的5-卤代-8-烷氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺:
其中
X表示卤素;以及
R表示C1-C4烷基。
本申请使用的术语烷基和衍生术语如烷氧基是指直链或支链的基团。典型的烷基为甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1,1-二甲基乙基和1-甲基丙基。经常优选甲基和乙基。本申请使用的术语卤素是指氟、氯、溴和碘。经常优选氯代基团。
2-取代的-4-氨基-5-烷氧基嘧啶和异硫氰基碳酸烷基酯起始物质为已知化合物,或者可通过本领域普通技术人员已知的操作制备。
本发明涉及由2-取代的-4-氨基-5-甲氧基-嘧啶制备5-取代的-8-烷氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺。
本发明的第一步(a)涉及将4-氨基嘧啶转化成(嘧啶基氨基)硫代羰基氨基甲酸酯,在4-氨基嘧啶中,
X表示卤素或OR,以及
R表示C1-C4烷基。这通过以下方法完成:在极性非质子溶剂,优选乙腈或乙酸乙酯中,使用至少一当量并且优选过量的异硫氰基碳酸酯。也可在另外稀释剂的存在下实施反应,条件是这些稀释剂不干扰希望的反应并且对于反应物呈化学惰性。异硫氰基碳酸酯在从0°C至室温的温度添加;通常将混合物加热至在室温和添加的稀释剂回流之间的一定温度,优选加热至回流。产物通过常规技术分离,例如通过过滤沉淀或结晶的物质。
在典型的反应中,将氨基嘧啶溶解或悬浮在乙酸乙酯中,然后用适量异硫氰基碳酸酯处理。在加热至回流后,将反应混合物冷却至一定温度,在该温度希望的化合物沉淀并且通过过滤收集并干燥。任选地,在过滤之前可将一些或大部分溶剂通过蒸馏除去,以改善晶体过滤或者降低产物在溶剂中的溶解性,并由此改善回收率。
本发明的第二步(b)涉及将(嘧啶基氨基)硫代羰基氨基甲酸酯转化成它的(嘧啶基氨基)(羟基亚氨基)-甲基氨基甲酸酯等价物。这通过以下方法完成:使用至少等当量的羟胺(优选为盐)和碱,例如碳酸钠或碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾,或三烷基胺。碳酸钠或氢氧化钠是优选的辅助性碱。在此反应中使用多达4当量的羟胺和碱并不少见。将反应混合物用水和极性溶剂(优选乙酸乙酯或乙腈)稀释并在0°C-35°C的温度,优选在室温搅拌。也可在另外稀释剂的存在下实施反应,条件是这些稀释剂不干扰希望的反应并且对反应物呈化学惰性。将产物任选冷却,并通过常规技术分离,例如通过过滤收集并干燥或快速色谱法。所述物质可作为E/Z异构体混合物和/或以各种互变异构形式存在。任选地,不分离(嘧啶基氨基)(羟基亚氨基)甲基氨基甲酸酯,可根据下面的详述将其保留在反应混合物中并加热,以环化成5-取代的-8-烷氧基[1,2,4]-三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺并分离。
在典型的反应中,将(嘧啶基氨基)硫代羰基氨基甲酸酯、羟胺和碱溶解在水和乙腈或乙酸乙酯中。将反应混合物在室温搅拌,然后加热以转化成5-取代的-8-烷氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺,或者过滤并从乙腈重结晶,以分离(嘧啶基氨基)(羟基亚氨基)甲基氨基甲酸酯。任选地,在过滤之前可将一些或大部分溶剂通过蒸馏除去,以改善晶体过滤或者降低产物在溶剂中的溶解性,并由此改善回收率。
本发明的第三步(c)涉及使用加热和惰性溶剂将任选分离的(嘧啶基氨基)(羟基亚氨基)甲基氨基甲酸酯转化成5-取代的-8-烷氧基[1,2,4]-三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺。经常优选在不分离的情况下将(嘧啶基氨基)(羟基亚氨基)甲基氨基甲酸酯转化成5-取代的-8-烷氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺。这种转化通过加热反应混合物完成。将产物任选冷却并通过常规技术分离,例如通过过滤收集并干燥。
本发明的另一实施方案涉及在醇溶剂中,使用至少一当量并且优选过量的甲醇钠或甲醇钾,使5-卤代-8-烷氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺向它的烷氧基类似物5,8-烷氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺进行转化(d),所述5-卤代-8-烷氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺为:
其中
X表示卤素;以及
R表示C1-C4烷基。也可在另外稀释剂的存在下实施反应,条件是这些稀释剂不干扰希望的反应并且对于反应物呈化学惰性。将混合物在0°C和50°C之间的一定温度搅拌,优选室温。将产物任选冷却,并通过常规技术分离,例如通过过滤收集并干燥。
在典型的反应中,将5-氯-8-烷氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺在室温吸收在乙腈中,并用在甲醇中的25%甲醇钠处理。将所得浆料在室温搅拌数小时,然后过滤并干燥,得到5-甲氧基-8-烷氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺。任选地,在过滤之前可将一些或大部分溶剂通过蒸馏除去,以改善晶体过滤或者降低产物在溶剂中的溶解性,并由此改善回收率。
提供以下实施例以说明本发明。
具体实施方式
实施例
所述的全部试剂在商业上获得并且在不另外纯化的情况下使用。HPLC分析在具有二极管阵列紫外检测器的Perkin Elmer Series200仪器上进行。使用Zorbax RX-C8柱,利用流速为1mL/min的用0.1%磷酸改性的各种比率的乙腈-水作为洗脱剂和在220nm的紫外检测。核磁共振谱在Bruker AC300NMR谱仪(300MHz)上得到。质谱数据使用阳离子(PI)模式的精确质量电喷射液相色谱-质谱(ESI/LC/MS)和精确质量电喷射液相色谱-质谱质谱(ESI/LC/MS/MS)获得。
实施例1.制备[(2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]-硫代羰基氨基甲酸乙基酯(2).
将2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-胺(1)(6.4g,0.040mol)悬浮在乙酸乙酯(100mL)中并加热至接近回流。一次性添加异硫氰基碳酸乙基酯(8.9g,1.7当量),并将混合物维持回流10小时。将所得浆料冷却至15°C,并通过过滤分离固体产物,并用新鲜乙酸乙酯洗涤滤饼,以数个批次得到标题化合物,为固体(7.8g,67%):mp182°C;1H NMR(DMSO-d6):δ11.97(s,1H),11.72(s,1H),8.50(s,1H),4.22(q,2H),3.72(s,3H),1.17(t,3H);13C NMR(DMSO-d6):δ177.82,153.58,150.00,149.01,144.26,142.63,62.76,57.56,14.44;质谱(精确质量):C9H11ClN4O3S计算值:290.024039;实测值,290.0241。
实施例2.制备(Z和E)-[(2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)-氨基](羟基亚氨基)甲基氨基甲酸乙基酯(3).
将羟胺盐酸盐(280mg,4当量)和碳酸氢钠(335mg,4当量)合并,并在室温溶解在水(6mL)中。向此混合物添加[(2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]硫代羰基氨基甲酸乙基酯(2;290mg,1.0mmol)在乙腈(15mL)中的悬浮液。将所得浆料在室温搅拌1小时,然后通过过滤收集固体。从乙腈重结晶,得到标题化合物,为淡黄色固体(170mg,59%):mp183-184°C(分解);1H NMR(DMSO-d6)(异构体混合物)δ10.77(s,0.6H),10.5(s,0.4H),9.48(s,0.6H),9.34(s,0..4H),9.09(s,0.4H),8.40(s,0.6H),8.11(s,0.6H),8.11(s,0.6H),7.95(s,0.4H)4.19-3.89(m,5H),1.17-1.09(m,3H);13C NMR(DMSO-d6):δ:154.4,154.0,149.9,140.2,140.0,139.1,138.6,138.0,61.2,60.9,57.3,56.5,14.8,14.5;质谱(精确质量):C9H12ClN5O4计算值:289.05778;实测值,289.0577。
实施例3.在不分离(3)的情况下制备5-氯-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺(4)
将[(2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]硫代羰基氨基甲酸乙基酯(2)(290mg,1.0mmol)、羟胺盐酸盐(143mg,2当量)和碳酸氢钠(170mg,2当量)合并。在室温添加水(5mL)和乙腈(5mL)。将所得浆料在室温搅拌过夜,然后用20滴碳酸钠饱和水溶液处理。将所得溶液用氮气鼓泡并冷却,得到作为白垩样沉淀物的产物,将其通过过滤收集(分两批),用水洗涤,并干燥,得到标题化合物,为固体(139mg,68%):mp251°C;1H NMR(DMSO-d6)δ7.73(s,1H),3.98(s3H);6.63(s,2H);13C NMR(DMSO-d6):166.30,148.14,128.91,124.67,57.51;质谱(精确质量):C6H6ClN5O计算值:199.026087;实测值,199.0256。
实施例4.在不分离(3)的情况下制备5-氯-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺(4)
将羟胺盐酸盐(280mg,4当量)和碳酸氢钠(210mg,2.5当量)合并在水(5mL)中并搅拌5分钟。在室温添加悬浮在叔丁醇(15mL)中的[(2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)氨基]硫代羰基氨基甲酸乙基酯(2)(290mg,1.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌5小时,然后用10滴碳酸钠饱和水溶液处理。然后过滤反应浆料,并用水洗涤产物固体,并干燥,得到标题化合物,为灰白色固体(330mg,83%),其在HPLC保留时间上与前述5-氯-8-甲氧基[1,2,4]三唑并-[1,5-c]嘧啶-2-胺(4)一致。
实施例5.制备5,8-二甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺(5)
将5-氯-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺(4;100mg,0.50mmol)在室温悬浮在乙腈(5mL)中并用在甲醇(200mg,2当量)中的25%甲醇钠处理。将所得浆料在室温搅拌1.5小时,然后过滤。将固体用水洗涤并干燥,得到标题化合物,为白垩色固体(87mg,88%),其在HPLC保留时间上与经确认的5,8-二甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺(5)一致:mp185-186°C;1H NMR(DMSO-d6)δ7.48(s,1H),6.38(宽单峰,2H),4.04(s,3H),3.88(s,3H);EIMS m/z195。
实施例6.制备[(2,5-二甲氧基嘧啶-4-基)氨基]硫代羰基氨基甲酸乙基酯
将2,5-二甲氧基嘧啶-4-胺(6)(3g,0.0193摩尔)溶解在18g乙酸乙酯中。一次性添加异硫氰基碳酸乙基酯(2.77g,0.0208摩尔)。将溶液加热至78°C并在此温度保持11小时。添加另外1.4g异硫氰基碳酸乙基酯,并将混合物加热2.5小时。将混合物冷却至22°C并过滤。将所得固体用乙酸乙酯(20mL)洗涤并在通风橱中干燥至恒重,得到标题化合物,为黄色固体(4.81g,89%):13C NMR(DMSO-d6,100MHz)δ177.5,158.4,153.3,149.5,142.3,139.5,62.6,57.6,55.2,14.4;HRMS(ESI),C10H14N4O4S计算值,286.0736;实测值,286.0727。
实施例7.添加羟胺以产生8并环化以形成5,8-二甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺(5)
将[(2,5-二甲氧基嘧啶-4-基)氨基]硫代羰基氨基甲酸乙基酯(7;4.30g,0.0154摩尔)分散在24g乙酸乙酯中。然后将羟胺盐酸盐(1.28g,0.0193摩尔)、水(3.84g)和2M NaOH(12.61g,0.0252摩尔)添加至搅拌的浆料中。在添加NaOH后内温升至26°C。(E/Z)-[(2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)氨基](羟基亚氨基)-甲基氨基甲酸乙基酯(8)不分离,但是加热至50°C环化。将混合物冷却至室温并搅拌过夜。将浆料在室温过滤,将滤饼用水(3x8g)洗涤并在通风橱中干燥至恒重,从而提供标题化合物,为褐色固体(3.16g,105重量%收率)。主要组分的保留时间与经确认的5,8-二甲氧基[1,2,4]-三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺(5)一致。在单独的实验中,将(E/Z)-[(2,5-二甲氧基-嘧啶-4-基)氨基](羟基亚氨基)甲基氨基甲酸乙基酯(8)经硅胶色谱分离(氯仿作为洗脱剂),从而提供白色固体(0.4g,13%),其为几何异构体的约77/23混合物:1H NMR(DMSO-d6)(异构体混合物)δ10.65(s,1H),10.34(s,0.3H),9.56(s,1H),8.98(s,0.3H),8.94(s,0.3H),8.20(s,1H),8.00(s,1H),7.82(s,0.3H),4.25-3.90(m,2.6H),3.88(s,3H),3.81(s,0.9H),3.78(s,3H),3.22(s,0.9H),1.20-1.15(m,3H);质谱(精确质量):C9H12ClN5O4计算值:289.0578;实测值,289.0571。
Claims (7)
1.制备式(I)的5-取代的-8-烷氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]-嘧啶-2-胺的方法,
其中
X表示卤素或OR;以及
R表示C1-C4烷基;
所述方法包括:
i)在极性非质子溶剂中,使2-取代的-4-氨基-5-烷氧基嘧啶与异硫氰基碳酸酯接触,提供(嘧啶基氨基)硫代羰基氨基甲酸酯,
其中,
所述2-取代的-4-氨基-5-烷氧基嘧啶具有下式:
其中X和R如前面所定义,
所述异硫氰基碳酸酯具有下式:
其中R如前面所定义,
所述(嘧啶基氨基)硫代羰基氨基甲酸酯具有下式:
其中X和R如前面所定义;
ii)在碱的存在下,使所述(嘧啶基氨基)硫代羰基氨基甲酸酯与羟胺接触,提供具有下式的(嘧啶基氨基)(羟基亚氨基)甲基氨基甲酸酯:
其中X和R如前面所定义;以及
iii)通过在惰性溶剂中加热,环化所述(嘧啶基氨基)(羟基亚氨基)甲基氨基甲酸酯,提供所述5-取代的-8-烷氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺。
2.权利要求1的方法,其中X和R表示OCH3。
3.权利要求1的方法,其中所述步骤ii)的(嘧啶基氨基)(羟基亚氨基)-甲基氨基甲酸酯在不分离的情况下用于制备所述步骤iii)中的2-氨基-5-取代的-8-烷氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶。
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