CN103025735B - 制备5-取代的-8-烷氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺的方法 - Google Patents

制备5-取代的-8-烷氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺的方法 Download PDF

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Abstract

本申请涉及在避免使用肼和卤化腈的方法中，由2-取代的-4-氨基-5-甲氧基嘧啶制备5-取代的-8-烷氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺。

Description

制备5-取代的-8-烷氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺的方法
技术领域
本发明涉及制备5-取代的-8-烷氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺的方法。
背景技术
美国专利6,005,108描述了某些取代的5,8-二取代的-[1,2,4]-三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺化合物和它们作为中间体用于制备磺酰胺除草剂的用途。5,8-二甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺是可用于制备五氟磺草胺(penoxsulam)的中间体。Monatsh.Chem.1983，114，789描述了某些(氨基)硫代羰基氨基甲酸酯((amino)carbonothioyl carbamate)的制备，接着它们与羟胺的反应和随后与[1,2,4]三唑并[1,5-a]-嘧啶-2-胺的环化。WO 2009/047514A1描述了某些(氨基)-硫代羰基甲酸酯的制备，接着它们与羟胺的反应和随后与[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶和[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶化合物的环化。US6,559,101B2描述了某些(氨基)硫代羰基氨基甲酸酯的制备，接着它们与羟胺的反应和随后与嘧啶取代的[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺环化。
5,8-二甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺由2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶在牵涉肼和卤化腈(cyanogen halide)的多步方法中制备。肼代表严重的爆炸危害并且通过摄入、吸入和皮肤吸附使人中毒。它被归为致癌原并且在空气中具有0.1ppm的TLV。卤化腈具有高度刺激性和毒性。有利的是，通过避免使用肼和卤化腈的制造方法有效地和以高收率制备5-取代的-8-烷氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺。
发明内容
本发明涉及由2-取代的-4-氨基-5-甲氧基-嘧啶制备5-取代的-8-烷氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺。更具体地，本发明涉及制备具有式(I)的5-取代的-8-烷氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺的方法，
其中
X表示卤素或OR；以及
R表示C1-C4烷基；
所述方法包括：
i)在极性非质子溶剂中，使2-取代的-4-氨基-5-烷氧基嘧啶与异硫氰基碳酸酯接触，提供(嘧啶基氨基)硫代羰基氨基甲酸酯，
其中，
所述2-取代的-4-氨基-5-烷氧基嘧啶具有下式：
其中X和R如上面所定义，
所述异硫氰基碳酸酯具有下式：
其中R如上面所定义，
所述(嘧啶基氨基)硫代羰基氨基甲酸酯具有下式：
其中X和R如上面所定义；
ii)在碱的存在下，使(嘧啶基氨基)硫代羰基氨基甲酸酯与羟胺接触，提供具有下式的(嘧啶基氨基)(羟基亚氨基)甲基氨基甲酸酯：
其中X和R如上面所定义；以及
iii)通过在惰性溶剂中加热，环化(嘧啶基氨基)(羟基亚氨基)甲基氨基甲酸酯，提供5-取代的-8-烷氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]-嘧啶-2-胺。
在本发明的另一实施方案中，通过在醇溶剂中用碱金属烷氧化物置换卤素，可将5-卤代-8-烷氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]-嘧啶-2-胺转化成相应的5,8-二烷氧基[1,2,4]三唑并-[1,5-c]嘧啶-2-胺。
本发明的另一实施方案包括具有下式的(嘧啶基氨基)硫代羰基氨基甲酸酯：
其中
X表示卤素或OR；以及
R表示C1-C4烷基。
本发明的另一实施方案包括具有下式的(嘧啶基氨基)-(羟基亚氨基)甲基氨基甲酸酯：
其中
X表示卤素或OR；以及
R表示C1-C4烷基。
所述物质可作为几何异构体对(E和Z)，以及以各种互变异构形式存在。
本发明的另一实施方案包括具有下式的5-卤代-8-烷氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺：
其中
X表示卤素；以及
R表示C1-C4烷基。
本申请使用的术语烷基和衍生术语如烷氧基是指直链或支链的基团。典型的烷基为甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1,1-二甲基乙基和1-甲基丙基。经常优选甲基和乙基。本申请使用的术语卤素是指氟、氯、溴和碘。经常优选氯代基团。
2-取代的-4-氨基-5-烷氧基嘧啶和异硫氰基碳酸烷基酯起始物质为已知化合物，或者可通过本领域普通技术人员已知的操作制备。
本发明涉及由2-取代的-4-氨基-5-甲氧基-嘧啶制备5-取代的-8-烷氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺。
本发明的第一步(a)涉及将4-氨基嘧啶转化成(嘧啶基氨基)硫代羰基氨基甲酸酯，在4-氨基嘧啶中，
X表示卤素或OR，以及
R表示C1-C4烷基。这通过以下方法完成：在极性非质子溶剂，优选乙腈或乙酸乙酯中，使用至少一当量并且优选过量的异硫氰基碳酸酯。也可在另外稀释剂的存在下实施反应，条件是这些稀释剂不干扰希望的反应并且对于反应物呈化学惰性。异硫氰基碳酸酯在从0°C至室温的温度添加；通常将混合物加热至在室温和添加的稀释剂回流之间的一定温度，优选加热至回流。产物通过常规技术分离，例如通过过滤沉淀或结晶的物质。
在典型的反应中，将氨基嘧啶溶解或悬浮在乙酸乙酯中，然后用适量异硫氰基碳酸酯处理。在加热至回流后，将反应混合物冷却至一定温度，在该温度希望的化合物沉淀并且通过过滤收集并干燥。任选地，在过滤之前可将一些或大部分溶剂通过蒸馏除去，以改善晶体过滤或者降低产物在溶剂中的溶解性，并由此改善回收率。
本发明的第二步(b)涉及将(嘧啶基氨基)硫代羰基氨基甲酸酯转化成它的(嘧啶基氨基)(羟基亚氨基)-甲基氨基甲酸酯等价物。这通过以下方法完成：使用至少等当量的羟胺(优选为盐）和碱，例如碳酸钠或碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾，或三烷基胺。碳酸钠或氢氧化钠是优选的辅助性碱。在此反应中使用多达4当量的羟胺和碱并不少见。将反应混合物用水和极性溶剂(优选乙酸乙酯或乙腈）稀释并在0°C-35°C的温度，优选在室温搅拌。也可在另外稀释剂的存在下实施反应，条件是这些稀释剂不干扰希望的反应并且对反应物呈化学惰性。将产物任选冷却，并通过常规技术分离，例如通过过滤收集并干燥或快速色谱法。所述物质可作为E/Z异构体混合物和/或以各种互变异构形式存在。任选地，不分离(嘧啶基氨基)(羟基亚氨基)甲基氨基甲酸酯，可根据下面的详述将其保留在反应混合物中并加热，以环化成5-取代的-8-烷氧基[1,2,4]-三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺并分离。
在典型的反应中，将(嘧啶基氨基)硫代羰基氨基甲酸酯、羟胺和碱溶解在水和乙腈或乙酸乙酯中。将反应混合物在室温搅拌，然后加热以转化成5-取代的-8-烷氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺，或者过滤并从乙腈重结晶，以分离(嘧啶基氨基)(羟基亚氨基)甲基氨基甲酸酯。任选地，在过滤之前可将一些或大部分溶剂通过蒸馏除去，以改善晶体过滤或者降低产物在溶剂中的溶解性，并由此改善回收率。
本发明的第三步(c)涉及使用加热和惰性溶剂将任选分离的(嘧啶基氨基)(羟基亚氨基)甲基氨基甲酸酯转化成5-取代的-8-烷氧基[1,2,4]-三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺。经常优选在不分离的情况下将(嘧啶基氨基)(羟基亚氨基)甲基氨基甲酸酯转化成5-取代的-8-烷氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺。这种转化通过加热反应混合物完成。将产物任选冷却并通过常规技术分离，例如通过过滤收集并干燥。
本发明的另一实施方案涉及在醇溶剂中，使用至少一当量并且优选过量的甲醇钠或甲醇钾，使5-卤代-8-烷氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺向它的烷氧基类似物5,8-烷氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺进行转化(d)，所述5-卤代-8-烷氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺为：
其中
X表示卤素；以及
R表示C1-C4烷基。也可在另外稀释剂的存在下实施反应，条件是这些稀释剂不干扰希望的反应并且对于反应物呈化学惰性。将混合物在0°C和50°C之间的一定温度搅拌，优选室温。将产物任选冷却，并通过常规技术分离，例如通过过滤收集并干燥。
在典型的反应中，将5-氯-8-烷氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺在室温吸收在乙腈中，并用在甲醇中的25%甲醇钠处理。将所得浆料在室温搅拌数小时，然后过滤并干燥，得到5-甲氧基-8-烷氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺。任选地，在过滤之前可将一些或大部分溶剂通过蒸馏除去，以改善晶体过滤或者降低产物在溶剂中的溶解性，并由此改善回收率。
提供以下实施例以说明本发明。
具体实施方式
实施例
所述的全部试剂在商业上获得并且在不另外纯化的情况下使用。HPLC分析在具有二极管阵列紫外检测器的Perkin Elmer Series200仪器上进行。使用Zorbax RX-C8柱，利用流速为1mL/min的用0.1%磷酸改性的各种比率的乙腈-水作为洗脱剂和在220nm的紫外检测。核磁共振谱在Bruker AC300NMR谱仪(300MHz)上得到。质谱数据使用阳离子(PI)模式的精确质量电喷射液相色谱-质谱(ESI/LC/MS)和精确质量电喷射液相色谱-质谱质谱(ESI/LC/MS/MS)获得。
实施例1.制备[(2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]-硫代羰基氨基甲酸乙基酯(2).
将2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-胺(1)(6.4g，0.040mol)悬浮在乙酸乙酯(100mL)中并加热至接近回流。一次性添加异硫氰基碳酸乙基酯(8.9g，1.7当量)，并将混合物维持回流10小时。将所得浆料冷却至15°C，并通过过滤分离固体产物，并用新鲜乙酸乙酯洗涤滤饼，以数个批次得到标题化合物，为固体(7.8g，67%)：mp182°C；1H NMR(DMSO-d6)：δ11.97(s，1H)，11.72(s，1H)，8.50(s，1H)，4.22(q，2H)，3.72(s，3H)，1.17(t，3H)；13C NMR(DMSO-d6)：δ177.82，153.58，150.00，149.01，144.26，142.63，62.76，57.56，14.44；质谱(精确质量)：C9H11ClN4O3S计算值：290.024039；实测值，290.0241。
实施例2.制备(Z和E)-[(2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)-氨基](羟基亚氨基)甲基氨基甲酸乙基酯(3).
将羟胺盐酸盐(280mg，4当量)和碳酸氢钠(335mg，4当量)合并，并在室温溶解在水(6mL)中。向此混合物添加[(2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]硫代羰基氨基甲酸乙基酯(2；290mg，1.0mmol)在乙腈(15mL)中的悬浮液。将所得浆料在室温搅拌1小时，然后通过过滤收集固体。从乙腈重结晶，得到标题化合物，为淡黄色固体(170mg，59%)：mp183-184°C(分解)；1H NMR(DMSO-d6)(异构体混合物)δ10.77(s，0.6H)，10.5(s，0.4H)，9.48(s，0.6H)，9.34(s，0..4H)，9.09(s，0.4H)，8.40(s，0.6H)，8.11(s，0.6H)，8.11(s，0.6H)，7.95(s，0.4H)4.19-3.89(m，5H)，1.17-1.09(m，3H)；13C NMR(DMSO-d6)：δ：154.4，154.0，149.9，140.2，140.0，139.1，138.6，138.0，61.2，60.9，57.3，56.5，14.8，14.5；质谱(精确质量)：C9H12ClN5O4计算值：289.05778；实测值，289.0577。
实施例3.在不分离(3)的情况下制备5-氯-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺(4)
将[(2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]硫代羰基氨基甲酸乙基酯(2)(290mg，1.0mmol)、羟胺盐酸盐(143mg，2当量)和碳酸氢钠(170mg，2当量)合并。在室温添加水(5mL)和乙腈(5mL)。将所得浆料在室温搅拌过夜，然后用20滴碳酸钠饱和水溶液处理。将所得溶液用氮气鼓泡并冷却，得到作为白垩样沉淀物的产物，将其通过过滤收集(分两批)，用水洗涤，并干燥，得到标题化合物，为固体(139mg，68%)：mp251°C；1H NMR(DMSO-d6)δ7.73(s，1H)，3.98(s3H)；6.63(s，2H)；13C NMR(DMSO-d6)：166.30，148.14，128.91，124.67，57.51；质谱(精确质量)：C6H6ClN5O计算值：199.026087；实测值，199.0256。
实施例4.在不分离(3)的情况下制备5-氯-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺(4)
将羟胺盐酸盐(280mg，4当量)和碳酸氢钠(210mg，2.5当量)合并在水(5mL)中并搅拌5分钟。在室温添加悬浮在叔丁醇(15mL)中的[(2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)氨基]硫代羰基氨基甲酸乙基酯(2)(290mg，1.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌5小时，然后用10滴碳酸钠饱和水溶液处理。然后过滤反应浆料，并用水洗涤产物固体，并干燥，得到标题化合物，为灰白色固体(330mg，83%)，其在HPLC保留时间上与前述5-氯-8-甲氧基[1,2,4]三唑并-[1，5-c]嘧啶-2-胺(4)一致。
实施例5.制备5,8-二甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺(5)
将5-氯-8-甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺(4；100mg，0.50mmol)在室温悬浮在乙腈(5mL)中并用在甲醇(200mg，2当量)中的25%甲醇钠处理。将所得浆料在室温搅拌1.5小时，然后过滤。将固体用水洗涤并干燥，得到标题化合物，为白垩色固体(87mg，88%)，其在HPLC保留时间上与经确认的5,8-二甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺(5)一致：mp185-186°C；1H NMR(DMSO-d6)δ7.48(s，1H)，6.38(宽单峰，2H)，4.04(s，3H)，3.88(s，3H)；EIMS m/z195。
实施例6.制备[(2,5-二甲氧基嘧啶-4-基)氨基]硫代羰基氨基甲酸乙基酯
将2,5-二甲氧基嘧啶-4-胺(6)(3g，0.0193摩尔)溶解在18g乙酸乙酯中。一次性添加异硫氰基碳酸乙基酯(2.77g，0.0208摩尔)。将溶液加热至78°C并在此温度保持11小时。添加另外1.4g异硫氰基碳酸乙基酯，并将混合物加热2.5小时。将混合物冷却至22°C并过滤。将所得固体用乙酸乙酯(20mL)洗涤并在通风橱中干燥至恒重，得到标题化合物，为黄色固体(4.81g，89%)：13C NMR(DMSO-d6，100MHz)δ177.5，158.4，153.3，149.5，142.3，139.5，62.6，57.6，55.2，14.4；HRMS(ESI)，C10H14N4O4S计算值，286.0736；实测值，286.0727。
实施例7.添加羟胺以产生8并环化以形成5,8-二甲氧基[1,2,4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-胺(5)
将[(2,5-二甲氧基嘧啶-4-基)氨基]硫代羰基氨基甲酸乙基酯(7；4.30g，0.0154摩尔)分散在24g乙酸乙酯中。然后将羟胺盐酸盐(1.28g，0.0193摩尔)、水(3.84g)和2M NaOH(12.61g，0.0252摩尔)添加至搅拌的浆料中。在添加NaOH后内温升至26°C。(E/Z)-[(2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)氨基](羟基亚氨基)-甲基氨基甲酸乙基酯(8)不分离，但是加热至50°C环化。将混合物冷却至室温并搅拌过夜。将浆料在室温过滤，将滤饼用水(3x8g)洗涤并在通风橱中干燥至恒重，从而提供标题化合物，为褐色固体(3.16g，105重量%收率)。主要组分的保留时间与经确认的5,8-二甲氧基[1，2,4]-三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺(5)一致。在单独的实验中，将(E/Z)-[(2,5-二甲氧基-嘧啶-4-基)氨基](羟基亚氨基)甲基氨基甲酸乙基酯(8)经硅胶色谱分离(氯仿作为洗脱剂)，从而提供白色固体(0.4g，13%)，其为几何异构体的约77/23混合物：1H NMR(DMSO-d6)(异构体混合物)δ10.65(s，1H)，10.34(s，0.3H)，9.56(s，1H)，8.98(s，0.3H)，8.94(s，0.3H)，8.20(s，1H)，8.00(s，1H)，7.82(s，0.3H)，4.25-3.90(m，2.6H)，3.88(s，3H)，3.81(s，0.9H)，3.78(s，3H)，3.22(s，0.9H)，1.20-1.15(m，3H)；质谱(精确质量)：C9H12ClN5O4计算值：289.0578；实测值，289.0571。

Claims (7)

1.制备式(I)的5-取代的-8-烷氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]-嘧啶-2-胺的方法，
其中
X表示卤素或OR；以及
R表示C1-C4烷基；
所述方法包括：
i)在极性非质子溶剂中，使2-取代的-4-氨基-5-烷氧基嘧啶与异硫氰基碳酸酯接触，提供(嘧啶基氨基)硫代羰基氨基甲酸酯，
其中，
所述2-取代的-4-氨基-5-烷氧基嘧啶具有下式：
其中X和R如前面所定义，
所述异硫氰基碳酸酯具有下式：
其中R如前面所定义，
所述(嘧啶基氨基)硫代羰基氨基甲酸酯具有下式：
其中X和R如前面所定义；
ii)在碱的存在下，使所述(嘧啶基氨基)硫代羰基氨基甲酸酯与羟胺接触，提供具有下式的(嘧啶基氨基)(羟基亚氨基)甲基氨基甲酸酯：
其中X和R如前面所定义；以及
iii)通过在惰性溶剂中加热，环化所述(嘧啶基氨基)(羟基亚氨基)甲基氨基甲酸酯，提供所述5-取代的-8-烷氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺。
2.权利要求1的方法，其中X和OR都表示OCH3。
3.权利要求1的方法，其中所述步骤ii)的(嘧啶基氨基)(羟基亚氨基)-甲基氨基甲酸酯在不分离的情况下用于制备所述步骤iii)中的2-氨基-5-取代的-8-烷氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶。
4.制备下式的2-氨基-5,8-烷氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶的方法，
其中
R表示C1-C4烷基；
所述方法包括在醇溶剂中使5-卤代-8-烷氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺与碱金属烷氧化物接触，
其中所述5-卤代-8-烷氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺具有下式：
其中
X表示卤素；以及
R表示C1-C4烷基。
5.具有下式的化合物，
其中
X表示卤素或OR；以及
R表示C1-C4烷基。
6.具有下式的化合物，
其中
X表示卤素或OR；以及
R表示C1-C4烷基。
7.制备式(I)的5-取代的-8-烷氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]-嘧啶-2-胺的方法，
其中
X表示卤素或OR；以及
R表示C1-C4烷基；
所述方法包括步骤iii)环化下式的(嘧啶基氨基)(羟基亚氨基)甲基氨基甲酸酯，
其中X和R如前面所定义，其中步骤iii)是通过在惰性溶剂中加热发生的。
CN201180036570.0A 2010-05-25 2011-05-24 制备5-取代的-8-烷氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺的方法 Active CN103025735B (zh)

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