CN104370925A - 一类蛋白酶抑制剂及其制备方法和用途 - Google Patents

一类蛋白酶抑制剂及其制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN104370925A
CN104370925A CN201410031663.XA CN201410031663A CN104370925A CN 104370925 A CN104370925 A CN 104370925A CN 201410031663 A CN201410031663 A CN 201410031663A CN 104370925 A CN104370925 A CN 104370925A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
propyl
preparation
acceptable salt
propoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201410031663.XA
Other languages
English (en)
Inventor
韩冰
杨逢源
王斓
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Priority to CN201410031663.XA priority Critical patent/CN104370925A/zh
Publication of CN104370925A publication Critical patent/CN104370925A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种蛋白酶抑制剂的制备及用途，这种蛋白酶抑制剂是一类化合物，本发明公开了此类化合物及其药物组合物的制备方法和用途，本发明涉及一种降低或抑制细胞或受试者的双亮氨酸拉链激酶活性的化合物，使用本发明的化合物或其溶剂化物、水合物或可药用盐在预防或治疗病患因双亮氨酸拉链激酶异常而引起的病症或相关病症的用途。

Description

一类蛋白酶抑制剂及其制备方法和用途
技术领域
本发明公开了一类化合物及其药物组合物及其制备方法和用途，本发明涉及一种降低或抑制细胞或受试者的双亮氨酸拉链激酶活性的化合物，使用本发明的化合物或其溶剂化物、水合物或可药用盐在预防或治疗病患因双亮氨酸拉链激酶异常而引起的病症或相关病症的用途。 
背景技术
DLK(Dual Leucine zipper Kinase)是双亮氨酸拉链激酶, 又名MAPK上游激酶或亮氨酸拉链蛋白激酶。它是Holzman等于1994年在筛选小鼠发育调控激酶时发现并鉴定出来的, 含有1个催化结构域, 2个亮氨酸拉链基序及N端与C端Gly/Pro-rich的结构域, 可以在Ser、Thr处被磷酸化。DLK在细胞凋亡、增殖、分化及组织重建方面起着重要作用。DLK抑制剂可以在细胞凋亡、增殖、分化及组织重建上给予非常好的作用效果。 
本发明人制备了一组化合物及其类似化合物或其可药用盐，这组化合物及其类似化合物或其可药用盐作为DLK抑制剂有意想不到的出色效果。 
发明内容
本发明提供了一组化合物及其类似化合物或其可药用盐作为DLK抑制剂的新用途。 
    本发明的技术方案如下： 
一类化合物或其可药用盐及其类似物，所述化合物的结构如下：
其中R1选自氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基；R2选自氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基；X代表O或S；n＝1－3之间的整数。
本发明具体制备了4个化合物： 
 
化合物（A）；
   
化合物（B）；
化合物（C）；
化合物（D）；
其特征为按照下述的路线合成：
其中R1选自氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基；R2选自氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基；X代表O或S；n＝1－3之间的整数。
本发明所述化合物为一种降低或抑制细胞或病患的双亮氨酸拉链激酶活性的化合物，使用本发明的化合物或其溶剂化物、水合物或可药用盐在预防或治疗病患因双亮氨酸拉链激酶异常而引起的病症或相关病症的用途。 
本发明所述化合物及其类似物或其可药用盐可以制备成经局部给药，胃肠道给药或是非胃肠道给药的各种制剂。所述制剂包括普通制剂、控释制剂、靶向制剂等。所述的局部给药制剂为经过器官、头部、眼部等给药的粉针剂、水针剂、微球制剂、纳米制剂、脂质体制剂、树枝状高分子制剂、聚乙二醇修饰制剂、水凝胶制剂等。所述的非胃肠道给药制剂为适宜静脉注射、肌肉注射、皮下注射、骨髓注射、透皮给药、粘膜给药以及吸入给药的剂型。 
本发明人研究发现：此类化合物作为DLK抑制剂，作用明显。此新化合物的开发将为对未来应用DLK抑制剂去调控治疗的疾病产生深远意义。 
  
附图说明
图1：化合物（A）的核磁图谱。 
图2：化合物（B）的核磁图谱。 
图3：化合物（C）的核磁图谱。 
图4：化合物（D）的核磁图谱。 
具体实施方式
制备实施例
制备实施例1（化合物A即化合物A13的制备）
化合物A1在CH3NO2催化下在AcOH/NH4OAc溶液中120度和氨基缩合反应得化合物A2，在LiAlH4和三氟乙酸，在通入氮气的条件下反应得化合物J（待用）。
化合物A3和a1在四氢呋喃催化下反应得化合物A4，化合物A4在a2的催化下，先后在二氯甲烷和二甲基亚砜混合溶液中零下50度反应2小时，在三乙胺的水溶液中零下50度反应2小时得化合物A5，在溴和四氯甲烷的催化下常温过夜得化合物A6，在二恶烷的水溶液中a3催化下，100度生成化合物A7，4-二甲氨基吡啶，乙腈溶液中，加入二碳酸二叔丁酯，回流2小时得到氨基被保护的化合物A8，在肼和三氟乙酸溶液中，65度生成化合物A9，DIEA、化合物a4和四氢呋喃催化下，90度生成化合物A10，HCl/dioxane将保护氨基的二碳酸二叔丁酯脱掉生成化合物A11，在化合物a5催化下，三乙胺和四氢呋喃溶液中常温生成化合物A12，化合物A12与待用的化合物J在三乙胺和四氢呋喃溶液中常温生成化合物A13。 
    制备实施例2 
    按照与制备实施例1相同的方法制备化合物（B）。
  
制备实施例3
按照与制备实施例1相同的方法制备化合物（C）。
制备实施例4 
按照与制备实施例1相同的方法制备化合物（D）。
    药物制备例1（含化合物A的冻干针剂的制备）： 
①    取甘露醇、磷脂、甘油、环糊精衍生物、二甲基亚砜和泊洛沙姆共50mg和60mg式（A）化合物在注射用水中混合并使之溶解；
②    混匀溶解后待稳定后先用0.45um微孔滤膜粗滤，再用0.2um微孔滤膜过滤；
③    分装入小西林瓶，加入其他冻干保护剂和辅料；
④    进行程序性冻干；
⑤    进行热原、无菌、可见异物、不溶性微粒等相应检查，均符合要求后待用。
药物制备例2－5 
用化合物（B）－化合物（D）替代化合物（A），并按照药物制备例1的方法制备含化合物（B）－化合物（D）的冻干针剂。
效果实施例
将药物A、B、C、D的针剂配置成0.01mg/ml的浓度，按照论文A small molecule–kinase interaction map for clinical（NATURE BIOTECHNOLOGY 卷：23，页数：329-336，2005），以及论文Activation State-Dependent Binding of Small Molecule Kinase Inhibitors: Structural Insights from Biochemistry kinase inhibitors（Chemistry & Biology 卷： 17，页数：1241–1249，2010）的所述方法测定DLK的IC50，其中每个药物测定5遍，取平均值，按照平均数值归入到DLK抑制剂IC50的范围（小于0.01um，0.01um-0.1um，0.1um-0.2um，0.2um-0.5um，0.5um-1um）。其中各个药物的IC50区间见下表：
表一：各个药物抑制DLK的IC50区间。（IC50测定5次后取平均值）
药物抑制DLK的IC50范围（单位：微摩） 药物A 药物B 药物C 药物D
0.01um以下        
0.01um-0.1um        
0.1um-0.2um        
0.2um-0.5um √ √ √  
0.5um-1um       √

Claims (6)

1.一类化合物或其可药用盐及其类似物，所述化合物的结构如下：
其中R1选自氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基；R2选自氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基；X代表O或S；n＝1－3之间的整数。
2.权利要求1所述的化合物或其可药用盐及其类似物，其选自下述化合物：
 
化合物（A）；
   
化合物（B）；
化合物（C）；
化合物（D）。
3.权利要求1－2中任一项权利要求所述化合物的制备方法，其特征为按照下述的路线合成：
其中R1选自氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基；R2选自氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基；X代表O或S；n＝1－3之间的整数。
4.权利要求1-3任一项所述化合物或其溶剂化物、水合物，或其药用盐及其类似物在制备双亮氨酸拉链激酶抑制剂的药物中的用途。
5.权利要求4所述的用途，其特征在于所述化合物为DLK抑制剂。
6.包含权利要求1-5中任一项化合物或其药用盐及其类似物的药物组合物，其特征在于将该药物组合物制备成普通制剂、控释制剂或靶向制剂。
CN201410031663.XA 2013-01-24 2014-01-23 一类蛋白酶抑制剂及其制备方法和用途 Pending CN104370925A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410031663.XA CN104370925A (zh) 2013-01-24 2014-01-23 一类蛋白酶抑制剂及其制备方法和用途

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2013100360943 2013-01-24
CN201310036094 2013-01-24
CN201410031663.XA CN104370925A (zh) 2013-01-24 2014-01-23 一类蛋白酶抑制剂及其制备方法和用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104370925A true CN104370925A (zh) 2015-02-25

Family

ID=52550152

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410031663.XA Pending CN104370925A (zh) 2013-01-24 2014-01-23 一类蛋白酶抑制剂及其制备方法和用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104370925A (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101160316A (zh) * 2004-07-16 2008-04-09 苏内西斯医药公司 适合用作aurora激酶抑制剂的噻吩并嘧啶
WO2012035078A1 (en) * 2010-09-16 2012-03-22 Novartis Ag 17α-HYDROXYLASE/C17,20-LYASE INHIBITORS
CN102573855A (zh) * 2009-10-22 2012-07-11 霍夫曼-拉罗奇有限公司 轴突变性的调节

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101160316A (zh) * 2004-07-16 2008-04-09 苏内西斯医药公司 适合用作aurora激酶抑制剂的噻吩并嘧啶
CN102573855A (zh) * 2009-10-22 2012-07-11 霍夫曼-拉罗奇有限公司 轴突变性的调节
WO2012035078A1 (en) * 2010-09-16 2012-03-22 Novartis Ag 17α-HYDROXYLASE/C17,20-LYASE INHIBITORS

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JOHAN D.OSLOB ET AL.: "Discovery of a potent and selective aurora kinase inhibitor", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *
JOHN CH.ERIKS ET AL.: "Histamine H2-receptor agonists.Synthesis,in vitro pharmacology,and qualitative structure-activity relationships of substituted 4- and 5-(2-aminoethy)thiazoles", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Szabó et al. Cell-penetrating conjugates of pentaglutamylated methotrexate as potential anticancer drugs against resistant tumor cells
TWI336328B (en) Rho-kinase inhibitors
AU2013276480B2 (en) N-substituted second generation derivatives of antifungal antibiotic Amphotericin B and methds of their preparation and application
CA2924206A1 (en) Pyrimidine fgfr4 inhibitors
BR112019014235A2 (pt) Inibidores bicíclicos de histona desacetilase
CN105658670A (zh) 肽-低聚尿素嵌合化合物及其使用方法
ES2754548T3 (es) Forma cristalina de bisulfato inhibidor de quinasa JAK y un método de preparación del mismo
EP3684785B1 (en) N-methylated cyclic peptides and their prodrugs
Zhou et al. SOMCL-19-133, a novel, selective, and orally available inhibitor of NEDD8-activating enzyme (NAE) for cancer therapy
CN104119340A (zh) 一类蛋白酶抑制剂及其制备方法和用途
CN104370925A (zh) 一类蛋白酶抑制剂及其制备方法和用途
CN104774245A (zh) 一种脑靶向肽与抗肿瘤药偶联物的制备及应用
CN105418733A (zh) 一种穿膜多肽与抗肿瘤药偶联物的制备及应用
JP7223502B2 (ja) 医薬組成物
US20210179615A1 (en) Niclosamide analogues and therapeutic use thereof
CN105315348A (zh) 一种穿膜多肽及其制备方法和用途
CN104387391A (zh) 一种蛋白酶抑制剂及其制备方法和用途
CN101395143A (zh) 用于治疗疟疾或aids的氮杂杂环化合物
CN104119341B (zh) 一类蛋白酶抑制剂及其制备方法和用途
CN102391137A (zh) 丙泊酚的氨基酸酯水溶性衍生物及其用途
CN104370880A (zh) 一类蛋白酶抑制剂及其制备方法和用途
CN104370897A (zh) 一类蛋白酶抑制剂及其制备方法和用途
CN104151302A (zh) 一类蛋白酶抑制剂及其制备方法和用途
CN1325491C (zh) 新颖结晶
Gouda et al. Synthesis and anti-hypertensive activity of novel sulphadimidine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20150225