CN104892502A - 作为醛固酮合酶抑制剂的芳基吡啶 - Google Patents

作为醛固酮合酶抑制剂的芳基吡啶 Download PDF

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Abstract

本发明涉及作为醛固酮合酶抑制剂的芳基吡啶。具体而言，本发明提供了式I化合物，制备本发明化合物的方法及其治疗用途。本发明还提供了药理学活性剂的组合产品和药物组合物。

Description

作为醛固酮合酶抑制剂的芳基吡啶
本申请为2010年5月12日提交的、发明名称为“作为醛固酮合酶抑制剂的芳基吡啶”的PCT申请PCT/EP2010/056572的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2012年1月13日，申请号为201080031608.0。
技术领域
本发明涉及作为醛固酮合酶抑制剂的芳基吡啶化合物。
背景技术
盐皮质激素醛固酮由肾上腺产生，并作用于肾的远端小管和集合管以增加肾中的离子和水的重吸收。醛固酮引起保钠、排钾、水分保持增加和血压增高。
醛固酮与心血管疾病诸如高血压和心力衰竭的发病机制相关。在临床试验中，使用非选择性盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)螺内酯或选择性MRA依普利酮治疗显著减少已经服用血管紧张素转化酶抑制剂或β-阻滞剂的心力衰竭或心肌梗死患者的发病率和死亡率。然而，在服用螺内酯的男性患者中观测到了明显的副作用诸如男性乳房发育和阳痿，而在服用上述两种任何一种的患者中观测到了高钾血症。
发明内容
本发明涉及如本文所述的化合物，使用它们的方法及其用途。本发明化合物的实例包括依据式I’和I-VII中任一式的化合物和实施例的化合物或其可药用盐。
因此本发明提供了式I’化合物或其可药用盐：
其中：
A是键、-CH2-、-CHR5-、-CR5R6-或-CR5aR6a-CR5bR6b-；
环C是苯基或5-或6-元杂芳基；
R1是C1-7烷基、卤代烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-7烷基、C6-10芳基氧基-C1-7烷基、杂芳基或杂环基，其中烷基、芳基、杂芳基、杂环基任选地被1至5个R7取代；
R2是H、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-7烷基、羟基-C1-7烷基、C1-7烷基-O-C(O)C1-7烷基、C1-7烷氧基-C1-7烷基、杂芳基、杂环基或C6-10芳基；其中芳基和杂芳基任选地被羟基、C1-7烷氧基、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、卤素、CN或C3-7环烷基取代；
R3是H、卤素、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C3-7环烷基、氰基、C1-7烷氧基、羟基、硝基、-NH2、-NH(C1-7烷基)或-N(C1-7烷基)2；
R4各自独立地选自卤素、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C3-7环烷基、氰基、-NH2、-NH(C1-7烷基)、-N(C1-7烷基)2、C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷氧基、羟基、羧基、硝基、磺酰基、氨磺酰基、磺酰氨基、C6-10芳基、杂环基、C6-10芳基氧基、杂环基氧基、-SH、-S-C1-7烷基、-C(O)O-C6-10芳基、-C(O)O-杂环基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)NR2-C1-7烷基、-C(O)NR2-C6-10芳基、-C(O)NR2-杂芳基、-C(O)NR2-杂环基、-NR2C(O)-C1-7烷基、-NR2C(O)-C6-10芳基、-NR2C(O)-杂芳基、-NR2C(O)-杂环基、-OC(O)-C1-7烷基、-OC(O)-C6-10芳基、-OC(O)-杂芳基和-OC(O)-杂环基；其中R4任选地被1至5个R7取代；或
两个相邻的R4基团可以与它们所连接的原子一起形成苯基或5-或6-元环杂芳基，其中所述苯基或杂芳基环任选地被1-4个R8取代；
R5和R6独立地是C1-7烷基、C3-7环烷基、卤代-C1-7烷基、杂环基、杂芳基或C6-10芳基；或R5和R6与它们所连接的原子一起形成C3-7环烷基；
R5a、R6a、R5b和R6b独立地是H、C1-7烷基、C3-7环烷基、卤代-C1-7烷基、杂环基、杂芳基或C6-10芳基；或R5a、R6a、R5b和R6b中任何两个与它们所连接的原子一起形成C3-7环烷基；
R7各自独立地选自卤素、C1-7烷基、C3-7环烷基、C1-7烷氧基、C6-10芳基氧基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、CN和卤代-C1-7烷基；
R8各自独立地选自卤素、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C1-7烷氧基、CN和卤代-C1-7烷氧基；或
R2和R3；R1和R2；R1和R5；R1和R5a；R1和R5b；R2和R5a；R2和R5b；R1和R3；或R2和R5可以与它们所连接的原子一起形成4-至7-元杂环基；或
R3和R5；R3和R5b；或R3和R5a可以与它们所连接的原子一起形成C5-7环烷基；且
其中杂芳基各自是包含5或6个选自碳原子和1至5个杂原子的环原子的单环芳族环，且
杂环基各自是包含4-7个选自碳原子和1至3个杂原子的环原子的单环的饱和的或部分饱和的非芳族的基团；且杂原子各自是O、N或S；且
p是0、1、2、3、4或5，条件是环C与两个相邻的R4基团不形成2-吲哚；且
当环C是吡啶、噻唑、咪唑或吡唑且两个相邻的R4与它们所连接的原子不形成苯基或5-或6-元环杂芳基时，A不是键；且
当环C与两个相邻的R4基团一起形成唑并[4,5-b]吡啶时，A不是键；且式I’化合物不是2-甲基-N-(6-(5-(苯基磺酰氨基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺、2-氯-N-异丁基-N-((5-(3-(甲磺酰基)苯基)吡啶-3-基)甲基)苯磺酰胺或4-(5-(4-氯-2,5-二甲基苯基磺酰氨基)吡啶-3-基)苯甲酸。
在另一个实施方案中，本发明至少部分涉及在个体中治疗由醛固酮合酶和/或11-β羟化酶(CYP11B1)介导的疾病或障碍的方法，该方法包括给予所述个体治疗有效量的式I’和I-VII中任一式的化合物或其可药用盐，从而使得个体中的由醛固酮合酶和/或CYP11B1介导的疾病或障碍得以治疗。
在再一个实施方案中，本发明至少部分涉及在个体中治疗下列疾病的方法：低钾血症、高血压、康恩氏病(Conn’s disease)、肾衰竭(特别是慢性肾衰竭)、再狭窄、动脉粥样硬化、综合征X、肥胖、肾病、心肌梗死后(post-myocardial infarction)、冠心病、胶原形成增加、纤维化和高血压后的重塑和内皮功能障碍、心血管疾病、肾功能障碍、肝病、脑血管病、血管疾病、视网膜病、神经病、胰岛病、水肿、内皮功能障碍、压力感受器功能障碍、偏头痛、心力衰竭(例如充血性心衰)、心律失常、舒张功能障碍、左心室舒张功能障碍、舒张性心力衰竭、舒张性充盈受损、收缩性功能障碍、缺血、肥厚型心肌病、心原性猝死、心肌和血管纤维化、动脉顺应性障碍、心肌坏死病变、血管损害、心肌梗死、左心室肥大、射血分数减少、心脏损害(cardiac lesions)、血管壁肥厚、内皮增厚和冠状血管纤维化样坏死、库欣综合征、皮质醇水平过高、异位ACTH综合征、肾上腺皮质重量改变、原发性色素性结节状肾上腺皮质病(PPNAD)、卡内复征(CNC)、神经性厌食症、慢性酒精中毒、尼古丁或咖啡因戒断综合征、创伤后压力综合征(post traumatic stress syndrome)、中风后认知障碍、皮质醇诱导的盐皮质激素过量，该方法包括给予所述个体治疗有效量的I’和I-VII中任一式的化合物或其可药用盐，从而使得所述个体得以治疗。
在再一个实施方案中，本发明至少部分涉及药物组合物，该药物组合物含有有效量的式I’和I-VII中任一式的化合物或其可药用盐，其中所述有效量为有效治疗由醛固酮合酶和/或CYP11B1介导的疾病或障碍的量。
在另一个实施方案中，本发明至少部分涉及组合产品，该组合产品包括一种或多种式I’和I-VII中任一式的治疗活性成分或其可药用盐的药物组合产品。
在另一个实施方案中，本发明至少部分涉及在个体中抑制醛固酮合酶和/或CYP11B1的方法，该方法包括给予所述个体治疗有效量的式I’和I-VII中任一式的化合物或其可药用盐，从而抑制醛固酮合酶和/或CYP11B1。
本发明提供的减轻醛固酮有害作用的方法为通过醛固酮合酶抑制剂抑制醛固酮的产生。醛固酮合酶为负责自去氧皮质酮生物合成醛固酮的最终步骤的酶，通过将皮质酮转化形成18-OH-皮质酮，然后将其转化为醛固酮。
因此，本发明至少部分涉及化合物、含有这些化合物的药物组合物及其使用方法。本发明还涉及可以用作例如醛固酮合酶和/或CYP11B1调节剂和/或抑制剂的新化合物。
本发明化合物可以例如用于治疗各种由醛固酮合酶介导的疾病或者障碍诸如：低钾血症、高血压、康恩氏病、肾衰竭、特别是慢性肾衰竭、再狭窄、动脉粥样硬化、综合征X、肥胖、肾病、心肌梗死后、冠心病、胶原形成增加、纤维化和高血压后的重塑和内皮功能障碍、心血管疾病、肾功能障碍、肝病、脑血管病、血管疾病、视网膜病、神经病、胰岛病、水肿、内皮功能障碍、压力感受器功能障碍、偏头痛、心力衰竭(例如充血性心衰)、心律失常、舒张功能障碍、左心室舒张功能障碍、舒张性心力衰竭、舒张性充盈受损、收缩性功能障碍、缺血、肥厚型心肌病、心原性猝死、心肌和血管纤维化、动脉顺应性障碍、心肌坏死病变、血管损害、心肌梗死、左心室肥大、射血分数减少、心脏损害、血管壁肥厚、内皮增厚、冠状血管纤维化样坏死、库欣综合征、皮质醇水平过高、异位ACTH综合征、肾上腺皮质重量改变、原发性色素性结节状肾上腺皮质病(PPNAD)、卡内复征(CNC)、神经性厌食症、慢性酒精中毒、尼古丁或咖啡因戒断综合征、创伤后压力综合征、中风后认知障碍、皮质醇诱导的盐皮质激素过量。
发明详述
本发明化合物
在下文中涉及式I或I’化合物的情况同样应用于式II－VII化合物。
在下文中涉及的本发明的实施方案同样应用于式I或I’化合物和式II－VII化合物，只要这样的实施方案存在。
在本文中描述了各种本发明的实施方案。但是，可以认识到的是，每个实施方案中所述的特征可以与其他特征结合从而得到另外的实施方案。
在本发明的一个实施方案中提供了式I’化合物或其可药用盐
其中：
A是键、-CH2-、-CHR5-、-CR5R6-或-CR5aR6a-CR5bR6b-；
环C是苯基或5-或6-元杂芳基；
R1是C1-7烷基、卤代烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-7烷基、C6-10芳基氧基-C1-7烷基、杂芳基或杂环基，其中烷基、芳基、杂芳基、杂环基任选地被1至5个R7取代；
R2是H、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-7烷基、羟基-C1-7烷基、C1-7烷基-O-C(O)C1-7烷基、C1-7烷氧基-C1-7烷基、杂芳基、杂环基或C6-10芳基；其中芳基和杂芳基任选地被羟基、C1-7烷氧基、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、卤素、CN或C3-7环烷基取代；
R3是H、卤素、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C3-7环烷基、氰基、C1-7烷氧基、羟基、硝基、-NH2、-NH(C1-7烷基)或-N(C1-7烷基)2；
R4各自独立地选自卤素、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C3-7环烷基、氰基、-NH2、-NH(C1-7烷基)、-N(C1-7烷基)2、C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷氧基、羟基、羧基、硝基、磺酰基、氨磺酰基、磺酰氨基、C6-10芳基、杂环基、C6-10芳基氧基、杂环基氧基、-SH、-S-C1-7烷基、-C(O)O-C6-10芳基、-C(O)O-杂环基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)NR2-C1-7烷基、-C(O)NR2-C6-10芳基、-C(O)NR2-杂芳基、-C(O)NR2-杂环基、-NR2C(O)-C1-7烷基、-NR2C(O)-C6-10芳基、-NR2C(O)-杂芳基、-NR2C(O)-杂环基、-OC(O)-C1-7烷基、-OC(O)-C6-10芳基、-OC(O)-杂芳基和-OC(O)-杂环基；其中R4任选地被1至5个R7取代；或
两个相邻的R4基团可以与它们所连接的原子一起形成苯基或5-或6-元环杂芳基，其中所述苯基或杂芳基环任选地被1-4个R8取代；
R5和R6独立地是C1-7烷基、C3-7环烷基、卤代-C1-7烷基、杂环基、杂芳基或C6-10芳基；或R5和R6与它们所连接的原子一起形成C3-7环烷基；
R5a、R6a、R5b和R6b独立地是H、C1-7烷基、C3-7环烷基、卤代-C1-7烷基、杂环基、杂芳基或C6-10芳基；或R5a、R6a、R5b和R6b中任何两个与它们所连接的原子一起形成C3-7环烷基；
R7各自独立地选自卤素、C1-7烷基、C3-7环烷基、C1-7烷氧基、C6-10芳基氧基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、CN和卤代-C1-7烷基；
R8各自独立地选自卤素、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C1-7烷氧基、CN和卤代-C1-7烷氧基；或
R2和R3；R1和R2；R1和R5；R1和R5a；R1和R5b、R2和R5a；R2和R5b；R1和R3；或R2和R5可以与它们所连接的原子一起形成4-至7-元杂环基；或
R3和R5；R3和R5b；或R3和R5a可以与它们所连接的原子一起形成C5-7环烷基；且
其中杂芳基各自是包含5或6个选自碳原子和1至5个杂原子的环原子的单环芳族环，且
杂环基各自是包含4-7个选自碳原子和1至3个杂原子的环原子的单环的饱和的或部分饱和的非芳族的基团；且杂原子各自是O、N或S；且
p是0、1、2、3、4或5，条件是环C与两个相邻的R4基团不形成2-吲哚；且
当环C是吡啶、噻唑、咪唑或吡唑且两个相邻的R4与它们所连接的原子不形成苯基或5-或6-元环杂芳基时，A不是键；且
当环C与两个相邻的R4基团一起形成唑并[4,5-b]吡啶时，A不是键；且式I’化合物不是2-甲基-N-(6-(5-(苯基磺酰氨基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺、2-氯-N-异丁基-N-((5-(3-(甲磺酰基)苯基)吡啶-3-基)甲基)苯磺酰胺或4-(5-(4-氯-2,5-二甲基苯基磺酰氨基)吡啶-3-基)苯甲酸。
在本发明的一个实施方案中涉及式I化合物或其可药用盐：
其中：
A是键、-CH2-、-CHR5-、-CR5R6-或-CR5aR6a-CR5bR6b-；
环C是苯基或5-或6-元杂芳基；
R1是C1-7烷基、卤代烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-7烷基、C6-10芳基氧基-C1-7烷基、杂芳基或杂环基，其中烷基、芳基、杂芳基、杂环基任选地被1至5个R7取代；
R2是H、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C3-7环烷基、杂芳基、杂环基或C6-10芳基；
R3是H、卤素、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C3-7环烷基、氰基、C1-7烷氧基、羟基、硝基、-NH2、-NH(C1-7烷基)或-N(C1-7烷基)2；
R4各自独立地选自卤素、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C3-7环烷基、氰基、-NH2、-NH(C1-7烷基)、-N(C1-7烷基)2、C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷氧基、羟基、羧基、硝基、磺酰基、氨磺酰基、磺酰氨基、C6-10芳基、杂环基、C6-10芳基氧基、杂环基氧基、-SH、-S-C1-7烷基、-C(O)O-C6-10芳基、-C(O)O-杂环基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)NR2-C1-7烷基、-C(O)NR2-C6-10芳基、-C(O)NR2-杂芳基、-C(O)NR2-杂环基、-NR2C(O)-C1-7烷基、-NR2C(O)-C6-10芳基、-NR2C(O)-杂芳基、-NR2C(O)-杂环基、-OC(O)-C1-7烷基、-OC(O)-C6-10芳基、-OC(O)-杂芳基和-OC(O)-杂环基；其中R4任选地被1至5个R7取代；或
两个相邻的R4基团可以与它们所连接的原子一起形成苯基或5-或6-元环杂芳基，其中所述苯基或杂芳基环任选地被1-4个R8取代；
R5和R6独立地是C1-7烷基、C3-7环烷基、卤代-C1-7烷基、杂环基、杂芳基或C6-10芳基；或R5和R6与它们所连接的原子一起形成C3-7环烷基；
R5a、R6a、R5b和R6b独立地是H、C1-7烷基、C3-7环烷基、卤代-C1-7烷基、杂环基、杂芳基或C6-10芳基；或R5a、R6a、R5b和R6b中任何两个与它们所连接的原子一起形成C3-7环烷基；
R7各自独立地选自卤素、C1-7烷基、C3-7环烷基、C1-7烷氧基、C6-10芳基氧基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、CN和卤代-C1-7烷基；
R8各自独立地选自卤素、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C1-7烷氧基、CN,和卤代-C1-7烷氧基；或
R2和R3；R1和R2；R1和R5；R1和R5a；R1和R5b；R2和R5a；R2和R5b；或R2和R5可以与它们所连接的原子一起形成4-至7-元杂环基；或
R3和R5；R3和R5b；或R3和R5a可以与它们所连接的原子一起形成C5-7环烷基；且
其中杂芳基各自是包含5或6个选自碳原子和1至5个杂原子的环原子的单环芳族环，且
杂环基各自是包含4-7个选自碳原子和1至3个杂原子的环原子的单环的饱和的或部分饱和的非芳族的基团；且杂原子各自是O、N或S；且
p是0、1、2、3、4或5，条件是环C与两个相邻的R4基团不形成2-吲哚。
在本发明的另一个实施方案中提供了式I化合物或其可药用盐
其中
A是键、-CH2-、-CHR5-、-CR5R6-或-CR5aR6a-CR5bR6b-；
环C是苯基或5-或6-元杂芳基；
R1是C1-7烷基、卤代烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-7烷基、C6-10芳基氧基-C1-7烷基、杂芳基或杂环基，其中烷基、芳基、杂芳基、杂环基任选地被1至5个R7取代；
R2是H、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C3-7环烷基、杂芳基、杂环基或C6-10芳基；
R3是H、卤素、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C3-7环烷基、氰基、C1-7烷氧基、羟基、硝基、-NH2、-NH(C1-7烷基)或-N(C1-7烷基)2；
R4各自独立地选自卤素、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C3-7环烷基、氰基、-NH2、-NH(C1-7烷基)、-N(C1-7烷基)2、C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷氧基、羟基、羧基、硝基、磺酰基、氨磺酰基、磺酰氨基、C6-10芳基、杂环基、C6-10芳基氧基、杂环基氧基、-SH、-S-C1-7烷基、-C(O)O-C6-10芳基、-C(O)O-杂环基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)NR2-C1-7烷基、-C(O)NR2-C6-10芳基、-C(O)NR2-杂芳基、-C(O)NR2-杂环基、-NR2C(O)-C1-7烷基、-NR2C(O)-C6-10芳基、-NR2C(O)-杂芳基、-NR2C(O)-杂环基、-OC(O)-C1-7烷基、-OC(O)-C6-10芳基、-OC(O)-杂芳基和-OC(O)-杂环基；其中R4任选地被1至5个R7取代；或
两个相邻的R4基团可以与它们所连接的原子一起形成苯基或5-或6-元环杂芳基，其中所述苯基或杂芳基环任选地被1-4个R8取代；
R5和R6独立地是C1-7烷基、C3-7环烷基、卤代-C1-7烷基、杂环基、杂芳基或C6-10芳基；或R5和R6与它们所连接的原子一起形成C3-7环烷基；
R5a、R6a、R5b和R6b独立地是H、C1-7烷基、C3-7环烷基、卤代-C1-7烷基、杂环基、杂芳基或C6-10芳基；或R5a、R6a、R5b和R6b中任何两个与它们所连接的原子一起形成C3-7环烷基；
R7各自独立地选自卤素、C1-7烷基、C3-7环烷基、C1-7烷氧基、C6-10芳基氧基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、CN和卤代-C1-7烷基；
R8各自独立地选自卤素、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C1-7烷氧基、CN和卤代-C1-7烷氧基；或
R2和R3；R1和R2；R1和R5；R1和R5a；R1和R5b；R2和R5a；R2和R5b；或R2和R5可以与它们所连接的原子一起形成4-至7-元杂环基；或
R3和R5；R3和R5b或R3和R5a可以与它们所连接的原子一起形成C5-7环烷基；且
其中杂芳基各自是包含5或6个选自碳原子和1至5个杂原子的环原子的单环芳族环，且
杂环基各自是包含4-7个选自碳原子和1至3个杂原子的环原子的单环的饱和的或部分饱和的非芳族的基团；且杂原子各自是O、N或S；
p是0、1、2、3、4或5，条件是环C与两个相邻的R4基团不形成2-吲哚；且
当环C是吡啶、噻唑、咪唑或吡唑且两个相邻的R4与它们所连接的原子不形成苯基或5-或6-元环杂芳基时，A不是键；且
当环C与两个相邻的R4基团一起形成唑并[4,5-b]吡啶时，A不是键；且式I化合物不是2-甲基-N-(6-(5-(苯基磺酰氨基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺、2-氯-N-异丁基-N-((5-(3-(甲磺酰基)苯基)吡啶-3-基)甲基)苯磺酰胺或4-(5-(4-氯-2,5-二甲基苯基磺酰氨基)吡啶-3-基)苯甲酸。
在一个实施方案中，本发明涉及式I化合物或其可药用盐，其中
A是键、-CH2-、-CHR5-、-CR5R6-或-CR5aR6a-CR5bR6b-；
环C是苯基；
R1是C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-7烷基、C6-10芳基氧基-C1-7烷基、杂芳基或杂环基，其中烷基、芳基、杂芳基、杂环基任选地被1至5个R7取代；
R2是H、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C3-7环烷基、杂芳基、杂环基或C6-10芳基；
R3是H、卤素、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C3-7环烷基、氰基、C1-7烷氧基、羟基、硝基、-NH2、-NH(C1-7烷基)或-N(C1-7烷基)2；
R4各自独立地选自卤素、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C3-7环烷基、氰基、-NH2、-NH(C1-7烷基)、-N(C1-7烷基)2、C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷氧基、羟基、羧基、硝基、磺酰基、氨磺酰基、磺酰氨基、C6-10芳基、杂环基、C6-10芳基氧基、杂环基氧基、-SH、-S-C1-7烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂环基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)NR2-C1-7烷基、-C(O)NR2-C6-10芳基、-C(O)NR2-杂芳基、-C(O)NR2-杂环基、-NR2C(O)-C1-7烷基、-NR2C(O)-C6-10芳基、-NR2C(O)-杂芳基、-NR2C(O)-杂环基、-OC(O)-C1-7烷基、-OC(O)-C6-10芳基、-OC(O)-杂芳基和-OC(O)-杂环基；其中R4任选地被1至5个R7取代；或
两个相邻的R4基团可以与它们所连接的原子一起形成苯基或5-或6-元环杂芳基，其中所述苯基或杂芳基环任选地被1-4个R8取代；
R5和R6独立地是C1-7烷基、C3-7环烷基、卤代-C1-7烷基、杂环基、杂芳基或C6-10芳基；或R5和R6与它们所连接的原子一起形成C3-7环烷基；
R5a、R6a、R5b和R6b独立地是H、C1-7烷基、C3-7环烷基、卤代-C1-7烷基、杂环基、杂芳基或C6-10芳基；或R5a、R6a、R5b和R6b中任何两个与它们所连接的原子一起形成C3-7环烷基；
R7各自独立地选自卤素、C1-7烷基、C3-7环烷基、C1-7烷氧基、C6-10芳基氧基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、CN和卤代-C1-7烷基；
R8各自独立地选自卤素、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C1-7烷氧基、CN和卤代-C1-7烷氧基；
p是0、1、2、3、4或5；且式I化合物不是2-甲基-N-(6-(5-(苯基磺酰氨基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺、2-氯-N-异丁基-N-((5-(3-(甲磺酰基)苯基)吡啶-3-基)甲基)苯磺酰胺或4-(5-(4-氯-2,5-二甲基苯基磺酰氨基)吡啶-3-基)苯甲酸。
在另一个实施方案中，某些式I化合物包括式II化合物或其可药用盐：
其中
A是键、-CH2-、-CHR5-或-CR5R6-；
R1是C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-7烷基、C6-10芳基氧基-C1-7烷基、杂芳基或杂环基，其中烷基、芳基、杂芳基、杂环基任选地被1至5个R7取代；
R2是H、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基或C3-7环烷基；
R4各自独立地选自卤素、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C3-7环烷基、氰基、-NH2、-NH(C1-7烷基)、-N(C1-7烷基)2、C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷氧基、羟基、羧基、硝基、磺酰基、氨磺酰基、磺酰氨基、C6-10芳基、杂环基、C6-10芳基氧基、杂环基氧基、-SH、-S-C1-7烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂环基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)NR2-C1-7烷基、-C(O)NR2-C6-10芳基、-C(O)NR2-杂芳基、-C(O)NR2-杂环基、-NR2C(O)-C1-7烷基、-NR2C(O)-C6-10芳基、-NR2C(O)-杂芳基、-NR2C(O)-杂环基、-OC(O)-C1-7烷基、-OC(O)-C6-10芳基、-OC(O)-杂芳基和-OC(O)-杂环基；其中R4任选地被1至5个R7取代；
R5和R6独立地是C1-7烷基、C3-7环烷基、卤代-C1-7烷基、杂环基；
R7各自独立地选自卤素、C1-7烷基、C3-7环烷基、C1-7烷氧基、C6-10芳基氧基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、CN和卤代-C1-7烷基；
p是0、1、2、3、4或5；且式II化合物不是2-氯-N-异丁基-N-((5-(3-(甲磺酰基)苯基)吡啶-3-基)甲基)苯磺酰胺或4-(5-(4-氯-2,5-二甲基苯基磺酰氨基)吡啶-3-基)苯甲酸。
某些式I或I’化合物包括式III化合物或其可药用盐：
其中环C、R1、R2、R3、R4、R5、R6和p具有上文式I或式I’的定义。
在该实施方案的一个方面中，本发明涉及式III化合物，其中环C是苯基。在该实施方案的另一个方面中，本发明涉及式III化合物，其中R1是烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基等)且R5是环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基等)。
在一个实施方案中，本发明涉及式I或I’化合物，其中A是CHR5，R1是烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基等)且R5是环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基等)。
某些式I或I’化合物包括式IV化合物或其可药用盐：
其中环C、R1、R2、R3、R4和p具有上文式I或式I’的定义。在该实施方案的一个方面中，本发明涉及式IV化合物，其中环C是苯基。在该实施方案的另一个方面中，本发明涉及式IV化合物，其中R1是任选地被取代的芳基或任选地被取代的芳基烷基，其中任选的取代基选自R4基团。在该实施方案的又一个方面中，R1是任选地被取代的苯基或任选地被取代的苄基，其中任选的取代基选自R4基团。在该实施方案的又一个方面中，R2和R3与它们所连接的原子形成4-至7-元杂环基。在非限制性地实例中，R2和R3形成哌啶。
某些式I化合物包括式V化合物或其可药用盐：
其中环C、R1、R2、R3、R4、R5a、R6a、R5b、R6b和p具有上文式I或式I’的定义。在该实施方案的一个方面中，本发明涉及式V化合物，其中环C是苯基。
在该实施方案的另一个方面中，本发明涉及式V化合物，其中R5a、R5b、R6a和R6b是H。在该实施方案的另一个方面中，本发明涉及式V化合物，其中R5a和R5b与它们所连接的原子一起形成C3-7环烷基。在非限制性实例中，R5a和R5b形成环丙基。在该实施方案的另一个方面中，本发明涉及式V化合物，其中R2和R5b形成5-或6-元杂环基。在代表性的实例中，R2和R5b形成哌啶或吡咯烷。
某些式I或I’化合物包括式VI化合物或其可药用盐：
其中R1、R2、R3、R4、R8、A和p具有上文式I或式I’的定义，且R4a是R4或H，且R8a是R8或H。在该实施方案的一个方面中，R8是卤素、CN、烷氧基、未被取代的C1-4烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I、I’、III、IV或V化合物，其中环C是任选地被取代的6-元杂芳基(例如吡啶、嘧啶、吡嗪或哒嗪)，其中任选的取代基选自R4基团。
在又一个实施方案中，本发明涉及式I、I’、III、IV或V化合物，其中环C是任选地被取代的5-元环杂芳基，所述任选的取代基选自R4基团。在该实施方案的另一个方面，环C是异唑、唑和吡唑，其各自任选地被1至5个R4取代。在又一个方面，环C是任选地被1至5个R4基团取代的5-元环杂芳基，且A是CH2、CHR5或CR5R6。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I和III-VI中任一式的化合物，其中环C选自或者环C与2个R4基团一起选自：
其中R4a是R4或H，且R8a是R8或H。
在又一个实施方案中，本发明至少部分涉及式I、I’、II、III、IV和V中任一式的化合物或其可药用盐，其中环C与两个相邻的R4基团一起可以形成苯并呋喃、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并唑、吡咯并吡啶(例如吡咯并[2,3-b]吡啶、吡咯并[2,3-c]吡啶、吡咯并[3,2-c]吡啶和吡咯并[3,2-b]吡啶)、咪唑并吡啶(例如咪唑并[4,5b]吡啶、咪唑并[4,5-c]吡啶、咪唑并[1,2-a]吡啶)、吲唑或吡唑并吡啶(例如吡唑并[1,5-a]吡啶)。在该实施方案的另一个方面，环C与两个相邻的R4基团一起可以形成苯并咪唑或氮杂吲哚。
在另一个实施方案中，本发明至少部分涉及式I、I’、II、III、IV和V中任一式的化合物或其可药用盐，其中两个相邻的R4基团与它们所连接的原子形成5-或6-元环杂芳基，其中所述杂芳基环任选地被1至4个R8取代。该实施方案的一个方面是依据式I、I’、II、III、IV和V中任一式的化合物或其可药用盐，其中R8是卤素、CN、C1-4烷氧基和未被取代的C1-4烷基。在该实施方案的代表性的实例中，环C是苯基且与两个R4基团一起形成任选地被取代的喹啉、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚或苯并噻唑，其中任选的取代基选自R8基团。在该实施方案的另一个方面中，环C是5-元杂芳基，且两个R4基团形成任选地被取代的苯基或吡啶环，其中任选的取代基选自R8基团。
一个实施方案包括式I至V中任一式的化合物或上文所述任何组和亚组的化合物，其中环C是苯基。
本发明还涉及式VII化合物或其可药用盐：
其中
A是-CHR5-、-CR5R6-或-CR5aR6a-CR5bR6b-；
R1是C1-7烷基、卤代烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-7烷基、C6-10芳基氧基-C1-7烷基、杂芳基或杂环基，其中烷基、芳基、杂芳基、杂环基任选地被1至5个R7取代；
R2是H、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C3-7环烷基、杂芳基、杂环基或C6-10芳基；
R3是H、卤素、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C3-7环烷基、氰基、C1-7烷氧基、羟基、硝基、-NH2、-NH(C1-7烷基)或-N(C1-7烷基)2；
R4a是H、卤素、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C3-7环烷基、氰基、-NH2、-NH(C1-7烷基)、-N(C1-7烷基)2、C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷氧基、羟基、羧基、硝基、磺酰基、氨磺酰基、磺酰氨基、C6-10芳基、杂环基、C6-10芳基氧基、杂环基氧基、-SH、-S-C1-7烷基、-C(O)O-C6-10芳基、-C(O)O-杂环基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)NR2-C1-7烷基、-C(O)NR2-C6-10芳基、-C(O)NR2-杂芳基、-C(O)NR2-杂环基、-NR2C(O)-C1-7烷基、-NR2C(O)-C6-10芳基、-NR2C(O)-杂芳基、-NR2C(O)-杂环基、-OC(O)-C1-7烷基、-OC(O)-C6-10芳基、-OC(O)-杂芳基、-OC(O)-杂环基；其中R4a任选地被1至5个R7取代；
R5和R6独立地是C1-7烷基、C3-7环烷基、卤代-C1-7烷基、杂环基、杂芳基或C6-10芳基；或R5和R6与它们所连接的原子一起形成C3-7环烷基；
R5a、R5b、R6a和R6b独立地是C1-7烷基、C3-7环烷基、卤代-C1-7烷基、杂环基、杂芳基或C6-10芳基；或R5a、R5b、R6a、R6b中任何两个与它们所连接的原子一起形成C3-7环烷基；
R7各自独立地选自卤素、C1-7烷基、C3-7环烷基、C1-7烷氧基、C6-10芳基氧基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、CN和卤代-C1-7烷基；
R8各自独立地选自卤素、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C1-7烷氧基、CN和卤代-C1-7烷氧基；或
R2和R3；R1和R2；R1和R5；R1和R5a；R1和R5b；R2和R5a；R2和R5b；或R2和R5可以与它们所连接的原子一起形成4-至7-元杂环基；或
R3和R5；R3和R5b；或R3和R5a可以与它们所连接的原子一起形成C5-7环烷基；且
其中杂芳基各自是包含5或6个选自碳原子和1至5个杂原子的环原子的单环芳族环，且
杂环基各自是包含4-7个选自碳原子和1至3个杂原子的环原子的单环的饱和的或部分饱和的非芳族的基团；且杂原子各自是O、N或S；
s是0、1、2、3或4且式VII化合物不是乙磺酸{1-[5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-乙基}-酰胺。
另一个实施方案包括式I’和I至VII中任一式的化合物或上文所述任何组和亚组的化合物或其可药用盐，其中R1是C1-4烷基、卤代C1-4烷基(例如CH2CF3、CF3、CHF2等)、任选地被取代的芳基或任选地被取代的芳基烷基，其中任选的取代基选自R4基团。在该实施方案的一个方面中，R1是C1-4烷基(例如甲基或乙基)。
另一个实施方案包括式I’和I至VII中任一式的化合物或本文所述任何组和亚组的化合物或其可药用盐，其中R2是氢、C1-4烷基(例如，甲基、乙基)或C3-6环烷基(例如环丙基)。在该实施方案的一个具体的方面中，R2是氢。
另一个实施方案包括式I’和I至VII中任一式的化合物或本文所述任何组和亚组的化合物或其可药用盐，其中R3是氢。
另一个实施方案包括式I’和I至VI中任一式的化合物或本文所述任何组和亚组的化合物或其可药用盐，其中R4各自独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、氰基、酰氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羧基、硝基、磺酰基、氨磺酰基、磺酰氨基、C(O)N(C1-4烷基)2、C(O)NR2-C1-4烷基、NR2C(O)-C1-4烷基和OC(O)-C1-4烷基。在一个实施方案中，R4独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、氰基、酰氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、硝基、C(O)N(C1-4烷基)2、C(O)NR2-C1-4烷基、NR2C(O)-C1-4烷基和OC(O)-C1-4烷基。在该实施方案的另一个方面，R4各自独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)、CN、卤素(例如氯或氟)、卤代-C1-4烷基(例如CF3、CHF2、CH2CF3等)或卤代-C1-7烷氧基(例如OCF3)。
又一个实施方案包括式I’和I至VII中任一式的化合物或本文所述任何组和亚组的化合物或其可药用盐，其中R5是H或C1-4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基)。在该实施方案的一个具体的方面中R5是甲基或异丙基。
另一个令人感兴趣的实施方案包括式I’和I至VII中任一式的化合物或本文所述任何组和亚组的化合物；或其可药用盐，其中R5是C3-6环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基和环己基)。
在又一个实施方案中，本发明涉及式I、I’、II、VI和VII中任一式的化合物，其中A是CH2、CHR5或CR5R6。在该实施方案的另一个方面，A是CHR5。在该实施方案的又一个方面中，本发明涉及式I、I’、II、VI和VII中任一式的化合物或其可药用盐，其中A是-CH(R5)-，且-CHR5-手性中心的立体化学为(S)。在另一个实施方案中，本发明涉及式I、I’、II和V中任一式的化合物或其可药用盐，其中A是-CHR5-，且-CHR5-手性中心的立体化学为(R)。
在另一个实施方案中，一些本发明化合物相对于11-β羟化酶(CYP11B1)可对醛固酮合酶(CYP11B2)具有选择性。
在一个实施方案中，本发明涉及式I、I’、II和VI中任一式的化合物或上文所述的其他组和亚组的化合物或其可药用盐，其中R1是C1-4烷基，R2是H，R3是H，A是CHR5，R5是C1-4烷基或C3-6环烷基，p是1或2；且R4各自是C1-4烷基、卤代-C1-4烷基(例如CF3、CHF2、CH2CF3等)、C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)、CN、卤素或卤代-C1-4烷氧基(例如OCF3)。
在另一个实施方案中R1、R2、R3、R4、R5、R5a、R5b、R6、R6a、R6b、R8、A和p分别是通过在下文实施例部分中的实施例1至87中的R1、R2、R3、R4、R5、R5a、R5b、R6、R6a、R6b、R8、A和p所定义的那些基团。
在另一个实施方案中依据本发明的单个化合物是在下文实施例部分中的实施例1至87中列出的那些化合物或其可药用盐。
定义：
为了解释本说明书，应用以下定义，并且每当适宜时，以单数使用的术语也将包括复数，反之亦然。
如本文所用的术语“烷基”指包含1－20个碳原子的完全饱和的支链或非支链(直链或线性)烃基。优选所述烷基包含1至7个碳原子，更优选1至4个碳原子。烷基的代表性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基。术语“C1-7烷基”是指具有1－7个碳原子的烃。
如本文所用的术语“卤代烷基”指被一个或多个如本文定义的卤素基团取代的如本文定义的烷基。优选卤代烷基可以是单卤代烷基、二卤代烷基或多卤代烷基，包括全卤代烷基。单卤代烷基可以在烷基内具有一个碘、溴、氯或氟。二卤代烷基和多卤代烷基基团可以在烷基内具有两个或更多个相同的卤素原子或者不同卤素基团的组合。优选多卤代烷基含有最多12或10或8或6或4或3或2个卤素基团。卤代烷基的代表性实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。全卤代烷基指所有氢原子均被卤素原子替换的烷基。术语“卤代-C1-7烷基”是指具有1－7个碳原子并且被一或多个卤素基团取代的的烃。
本文所用的术语“烷氧基”指烷基-O-，其中烷基如上文所定义。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、环丙氧基-、环己氧基-等。优选所述烷氧基具有约1－7个、更优选约1－4个碳原子。术语“C1-7烷氧基”是指C1-7烷基-O-，其中C1-7烷基如上述定义。
术语烷氧基烷基是指如上文所定义的烷基，其中烷基被烷氧基所取代。
术语“链烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的支链或者直链烃。术语“C2-7链烯基”是指具有2－7个碳原子并且含有至少一个碳-碳双键的烃。链烯基的代表性实例为乙烯基、丙-1-烯基、烯丙基、丁烯基、异丙烯基或者异丁烯基。
术语“链烯氧基”是指链烯基-O-，其中链烯基如上所定义。
术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的支链或者非支链烃。术语“C2-7-炔基”是指具有2－7个碳原子并且含有至少一个碳-碳三键的烃。炔基的代表性实例为乙炔基、丙-1-炔基(炔丙基)、丁炔基、异丙炔基或者异丁炔基。
本文中使用的术语“环烷基”是指3－12个碳原子(优选3－8个或者3－7个碳原子)的饱和的或者部分不饱和的非芳族单环、双环或三环烃基。对于双环和三环环烷基系统而言，所有的环均为非芳族。代表性的单环烃基包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基等。代表性的双环烃基包括龙脑基、十氢萘基、二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、二环[2.2.2]辛基。代表性三环烃基包括金刚烷基。术语“C3-8环烷基”是指具有3－7个碳原子的环烃基。
术语“环烷基烷基”是指被如上文所定义的环烷基取代的如上文所定义的烷基。
术语“芳基”是指在环部分中具有6－10个碳原子的单环或双环芳香族烃基。术语“芳基”还指其中芳族环与一或多个环烷基环稠合的基团，其中的连接基或连接点位于芳族环上或者位于稠合的环烷基上。芳基的代表性实例为苯基、萘基、六氢吲哚基、2,3-二氢化茚基或者四氢萘基。术语“C6-10芳基”是指在环部分中具有6－10个碳原子的芳族烃基。
术语“芳基烷基”为被芳基取代的烷基。芳基烷基的代表性实例为苄基或者苯基-CH2CH2-。
术语“杂芳基”涉及含有5－10个选自碳原子和1－5个杂原子的环成员的芳族的单环或者双环杂芳基，每个杂原子独立地选自O、N或者S，其中S和N可被氧化为多种氧化状态。对于双环杂芳基系统而言，该系统为全芳族系统(即所有的环均为芳族)。
典型的单环杂芳基包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-二唑基、1,2,4-二唑基、1,2,5-二唑基、1,3,4-二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、唑-2-基、唑-4-基、唑-5-基、异唑-3-基、异唑-4-基、异唑-5-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-三唑-5-基、1,2,3-三唑-4-基、1,2,3-三唑-5-基、四唑基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或者吡啶基-4-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、吡嗪-3-基、2-吡嗪-2-基、吡嗪-4-基、吡嗪-5-基、2-、4-或者5-嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基。术语“杂芳基”还指其中杂芳族环与一或多个芳基环、脂环族环或者杂环基环稠合的基团，其中连接基或者连接点位于杂芳族环上或者位于稠合的芳基环、脂环族环或杂环基环上。双环杂芳基的代表性实例为吲哚基、异吲哚基、吲唑基、中氮茚基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、2,3-二氮杂萘基、1,5-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基(quinaxalinyl)、菲啶基、菲啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、苯并异喹啉基、噻吩并[2,3-b]呋喃基、呋喃并[3,2-b]-吡喃基、5H-吡啶并[2,3-d]-o-嗪基、1H-吡唑并[4,3-d]-唑基、4H-咪唑并[4,5-d]噻唑基、吡嗪并[2,3-d]哒嗪基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基、7-苯并[b]噻吩基、苯并唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并氧杂基(benzoxapinyl)、苯并嗪基、1H-吡咯并[1,2-b][2]苯并氮杂基(benzazapinyl)、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[4,5-c]吡啶基、吡唑并[4,3-d]吡啶基、吡唑并[4,3-c]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、吡唑并[3,4-d]吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡咯并[1,2-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-c]嘧啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[4,3-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-b]吡嗪基、吡啶并[3,4-b]吡嗪基、嘧啶并[5,4-d]嘧啶基、吡嗪并[2,3-b]吡嗪基或者嘧啶并[4,5-d]嘧啶基。
术语“杂芳基烷基”是指杂芳基取代的烷基。
本文中使用的术语“杂环基”或者“杂环”是指饱和的或者不饱和的非芳族环(部分不饱和的)或者环系，例如它可以为4-、5-、6-或者7-元单环，为7-、8-、9-、10-、11-或12-元双环或者为10-、11-、12-、13-、14-或15-元三环环系，含有至少一个选自O、S和N的杂原子，其中N和S也可以任选被氧化为各种氧化态。对于双环和三环杂环基环系而言，非芳族环系是指非完全或部分不饱和的环系。因此，双环和三环杂环基环系包括杂环基环系，其中稠合环之一为芳族，但是其它为非芳族。在一个实施方案中，杂环基代表饱和的单环，它含有5－7个环原子并且任选还含有选自O、S或者N的杂原子。所述杂环基团可以在杂原子或碳原子处连接。所述杂环基可以包括稠合环或桥环以及螺环。杂环的实例包括二氢呋喃基、二氧戊环基、二烷基、二噻烷基、哌嗪基、吡咯烷、二氢吡喃基、氧硫杂环戊基、二噻茂烷(dithiolane)、氧硫杂环己烷基(oxathianyl)、硫代吗啉代、环氧乙烷基(oxiranyl)、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氧杂环庚烷基(oxepanyl)、氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉代、哌嗪基、氮杂基、氧杂基(oxapinyl)、氧氮杂环庚基、氧硫杂环己基(oxathianyl)、硫杂环庚基(thiepanyl)、氮杂环庚基、二氧杂环庚基(dioxepanyl)和二氮杂环庚基。
术语“杂环基烷基”为被杂环基取代的烷基。该术语包括取代的杂环基烷基基团。
术语“烷氧基烷基”包括其中烷基被如上文所定义的烷氧基取代的如上所述的烷基。该术语包括取代的烷氧基烷基。
术语“羟基烷基”是指其中烷基被羟基取代的如上所述的烷基。该术语包括取代的羟基烷基。
使用“磺酰基”包括R-SO2-，其中R为氢、烷基、芳基、杂芳基、芳基-烷基、杂芳基-烷基、烷氧基、芳基氧基、环烷基或杂环基。
术语“磺酰氨基”包括烷基-S(O)2-NH-、芳基-S(O)2-NH-、芳基-烷基-S(O)2-NH-、杂芳基-S(O)2-NH-、杂芳基-烷基-S(O)2-NH-、烷基-S(O)2-N(烷基)-、芳基-S(O)2-N(烷基)-、芳基-烷基-S(O)2-N(烷基)-、杂芳基-S(O)2-N(烷基)-、杂芳基-烷基-S(O)2-N(烷基)-。术语包括取代的氨基甲酰基。
术语“氨磺酰基”包括H2NS(O)2-、烷基-NHS(O)2-、(烷基)2NS(O)2-、芳基-NHS(O)2-、烷基(芳基)-NS(O)2-、(芳基)2NS(O)2-、杂芳基-NHS(O)2-、(芳基-烷基)-NHS(O)2-、(杂芳基-烷基)-NHS(O)2-。该术语包括取代的氨磺酰基。
术语“芳基氧基”包括-O-芳基，其中所述芳基如本文中所定义。该术语包括取代的芳基氧基。
术语“芳基氧基烷基”涉及如上文所述的烷基，其中烷基被芳基氧基取代。C6-10芳基氧基-C1-7烷基涉及被–O-C6-10芳基取代的C1-7烷基。术语包括被取代的芳基氧基烷基。
术语“杂芳氧基”包括-O-杂芳基，其中杂芳基如本文所定义。该术语包括取代的杂芳氧基。
术语“杂环基氧基”包括-O-杂环基，其中杂环基如本文所定义。该术语包括取代的杂环基氧基。
术语“胺”或者“氨基”包括其中氮原子与至少一个碳原子或杂原子共价结合的化合物。术语“胺”或者“氨基”还包括-NH2，而且还包括取代的基团。该术语包括“烷基氨基”，它包括其中氮与至少一个其它烷基结合的基团和化合物。该术语还包括其中氮原子与至少两个其它独立选择的烷基结合的“二烷基氨基”。该术语还包括其中氮分别与至少一个或二个独立选择的芳基结合的“芳基氨基”和“二芳基氨基”。
术语“酯”包括含有与氧原子结合的碳或杂原子的化合物和基团，所述氧原子与羰基的碳结合。术语“酯”包括烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基等。烷基、链烯基或者炔基如上文所定义。
术语“羟基”包括含有–OH的基团。
术语“卤素”包括氟、溴、氯、碘等。术语“全卤代”通常是指其中所有的氢均被卤素原子代替的部分。
术语“多环基”或“多环基团”是指其中两个相邻环共用两个或多个碳的两个或多个环(例如环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基)，例如，所述环可以为“稠合环”。通过非相邻原子连接的环称为“桥接”环。
术语“杂原子”包括不是碳或氢的任何元素的原子。优选的杂原子为氮、氧和硫。
应当注意的是，本发明某些化合物的结构中含有不对称碳原子。因此，应当理解，除非另外说明，源自此类不对称的异构体(例如所有的对映异构体和非对映异构体)也包含在本发明的范围内。此类异构体可以通过传统分离技术以基本上纯的形式获得，通过立体化学控制合成的方法获得。另外，在本申请中讨论的结构和其它化合物及基团也包括其所有的互变异构体。
本文所用的术语“异构体”是指具有相同分子式但是具有不同的原子排列和构型的不同化合物。同样，本文中使用的术语“光学异构体”或“立体异构体”是指对于给定的本发明的化合物而言可以存在的任意各种立体异构构型，并且包括几何异构体。应当理解，取代基可以在碳原子的手性中心处连接。因此，本发明包括化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋物。“对映异构体”是相互为不可重叠的镜像的一对立体异构体。一对对映异构体的1:1混合物是“外消旋”混合物。适宜时，该术语用于指外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子但相互不是镜像的立体异构体。绝对立体化学根据Cahn-lngold-Prelog R-S系统来说明。当化合物是纯对映异构体时，各手性碳处的立体化学可以通过R或S来说明。绝对构型未知的被拆分的化合物可以被标明为(+)或(-)，这取决于它们在钠D线的波长处使平面偏振光旋转的方向(右旋或左旋)。本文所述的某些化合物含有一个或多个不对称中心，因此可以产生对映异构体、非对映异构体和其它立体异构形式，这些形式可以根据绝对立体化学如(R)-或(S)-来定义。本发明意欲包括所有这类可能的异构体，包括外消旋混合物、旋光纯的形式和中间体混合物。旋光活性的(R)-和(S)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用常规技术来拆分。如果化合物含有双键，则取代基可以是E或Z构型。如果化合物含有二取代的环烷基，则环烷基取代基可以具有顺式或反式构型。还意欲包括所有互变异构形式。
本发明的化合物上的任何不对称碳原子(例如碳等)可以以外消旋或者对映体富含的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型。在某些实施方案中，在(R)-或者(S)-构型中的每个不对称原子具有至少50％的对映体过量、至少60％的对映体过量、至少70％的对映体过量、至少80％的对映体过量、至少90％的对映体过量、至少95％的对映体过量或者至少99％的对映体过量。如果可能的话，具有不饱和键的原子上的取代基可以以顺式(Z)-或反式(E)-形式存在。
因此，本文中使用的本发明化合物可以是可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物的形式之一，例如基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、光学异构体(对映体)、外消旋物或其混合物。
可以根据组分的物理化学差异，通过例如色谱法和/或分步结晶法将任何所获得的异构体混合物分离成纯的或者基本上纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋物。
可以通过已知方法，例如通过分离采用光学活性的酸或碱获得的其非对映异构盐并释放光学活性的酸性或碱性化合物，而将任何所得的终产物或中间体的外消旋物拆分成光学对映体。具体而言，因此可以利用本发明的化合物中的碱性部分将本发明的化合物拆分为它们的光学对映体，例如通过将化合物与光学活性的酸所形成的盐进行分步结晶来进行拆分，所述光学活性的酸例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O,O'-对-甲苯酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。还可以通过手性色谱法例如使用手性吸附剂的高压液相色谱法(HPLC)来拆分外消旋的产物。
本文所用的术语“可药用盐”是指保留本发明的化合物的生物学有效性和性质并且通常不是在生物学上或在其它方面不希望的盐。在很多情况中，由于存在氨基和/或羧基或与其类似的基团，本发明的化合物能够形成酸盐和/或碱盐。
可药用的酸加成盐可以用无机酸和有机酸来形成，例如，乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐(ethandisulfonate)、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
可以得到盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以得到盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、枸橼酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。可药用的碱加成盐可以用无机碱和有机碱来形成。
可以得到盐的无机碱包括例如铵盐和周期表I至XII列的金属。在某些实施方案中，盐衍生自：包括钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌、铜；特别适合的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。
可以得到盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺、被取代的胺(包括天然存在的被取代的胺)、环胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙基胺、N,N'-二苄基乙二胺(benzathine)、胆碱(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
可以通过常规的化学方法，由母体化合物、碱性或酸性部分来合成本发明的可药用盐。通常，可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计算量的适宜碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)进行反应，或者通过使这些化合物的游离碱形式与化学计算量的适宜酸进行反应来制备这类盐。这类反应一般在水中或在有机溶剂中或在二者的混合物中进行。当可行时，通常需要应用非水介质，如(醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。另外的适宜盐的列表可以例如在下列著作中找到：Remington's Pharmaceutical Sciences(雷氏制药科学)(第20版,Mack出版公司,伊斯顿,Pa.,(1985))；“可药用盐手册：性质、选择和使用(Handbookof Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use)”，Stahl和Wermuth编写(Wiley-VCH,Weinheim,德国,2002)。
本文中给出的任何分子式还用以代表化合物的未标记形式以及同位素标记形式。例如，本文中任何分子式中由“H”所代表的任何氢用以代表氢的所有同位素形式(例如1H、2H或者D，3H)；本文中任何分子式中由“C”所代表的任何碳用以代表碳的所有同位素形式(例如11C、13C、14C)；由“N”所代表的任何氮用以代表氮的所有同位素形式(例如14N、15N)。本发明中所包括的同位素的其它实例包括氧、硫、磷、氟、碘和氯的同位素，例如18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本发明包括各种同位素标记的本文中所定义的化合物，例如那些其中含有放射性同位素的化合物，例如含有3H、13C和14C的化合物。在一个实施方案中，本文中分子式中的原子以其天然丰度存在。在另一个实施方案中，一或多个氢原子可以富含2H；或/和一或多个碳原子可以富含11C、13C或者14C；或/和一或多个氮可以富含14N。此类同位素标记化合物可以用于代谢性研究(采用14C)、反应动力学研究(采用例如2H或者3H)、检测或造影技术，例如正电子放射断层造影术(PET)或者单光子放射计算机断层造影术(SPECT)，包括药物或者底物组织分布实验，或者于患者的放射治疗。特别的是，18F或标记化合物尤其适合于PET或者SPECT研究。采用流程方案中或者下面所述实施例和制备中的方法，通过容易获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂，通常可以制备本发明化合物的同位素标记化合物及其前药。
另外，较重同位素的富集，特别是氘(即2H或者D)的富集，由于具有较好的代谢稳定性，可以提供某些治疗优势，例如增加体内半衰期或者减少剂量需要或者改进治疗指数。应当理解，就该方面而言，氘可以作为式I’和I至VII中任一种的化合物的取代基。此类较重同位素(特别是氘)的浓度可以通过同位素富集因子确定。本文中使用的术语“同位素富集因子”是指同位素丰度与指定同位素天然丰度之间的比例。如果本发明化合物中的取代基指明为氘，则所述化合物中每一个指定的氘原子的同位素富集因子可以为：至少3500(每个指定氘原子有52.5％的氘掺入)，至少4000(60％的氘掺入)，至少4500(67.5％的氘掺入)，至少5000(75％的氘掺入)，至少5500(82.5％的氘掺入)，至少6000(90％的氘掺入)，至少6333.3(95％的氘掺入)，至少6466.7(97％的氘掺入)，至少6600(99％的氘掺入)或者至少6633.3(99.5％的氘掺入)。
式I’和I至VII中任一种的同位素富集化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术制备，或者可以根据与实施例和制备中所述类似方法采用适当的同位素富集试剂代替以前使用的非富集试剂制备。
本发明中可药用的溶剂化物包括那些其中结晶溶剂可以是同位素取代的溶剂化物，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
本发明化合物，即含有能够作为氢键供体和/或受体的基团的式I和I’化合物能够与适当的共结晶形成剂(co-crystal former)形成共结晶。这些共结晶根据已知的共结晶形成方法制备自式I或I’化合物。此类方法包括在结晶条件下在式I化合物溶液中与共结晶形成剂研磨、加热、共升华、共融或者接触并分离如此形成的共结晶。适当的共结晶形成剂包括那些WO2004/078163中描述的形成剂。因此，本发明还提供了包含式I或I’化合物的共结晶。
本文所用的术语“可药用载体”包括任意和所有的溶剂、分散介质、包衣物、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗细菌剂、抗真菌剂)、等张剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等物质及其组合，如本领域普通技术人员已知的那样(例如参见Remington's Pharmaceutical Sciences(雷氏制药科学),第18版,Mack出版公司,1990,第1289-1329页)。除了不可与活性成分配伍的常规载体外，本发明包括其他任意常规载体在治疗或药物组合物中的用途。
术语本发明的化合物的“治疗有效量”是指能够引起受治疗者的生物学或医学响应的本发明的化合物的量，例如该量能够降低或抑制酶或蛋白活性，或者能够改善症状、减轻不适、减缓或延缓疾病发展或预防疾病等。在一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当施用至个体时，对于下列情况有效的本发明化合物的量：(1)至少部分减轻、抑制、预防和/或改善(i)醛固酮合酶和/或CYP11B1介导的或(ii)与醛固酮合酶和/或CYP11B1活性相关的或(iii)以醛固酮合酶和/或CYP11B1的异常活性为特征的病症或障碍或疾病；或者(2)降低或抑制醛固酮合酶和/或CYP11B1的活性；或(3)降低或抑制醛固酮合酶和/或CYP11B1的表达。在另一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指如下的本发明化合物的量：当施用至细胞或组织或非细胞生物材料或介质时，其可有效地至少部分降低或抑制醛固酮合酶和/或CYP11B1的活性；或者至少部分降低或抑制醛固酮合酶和/或CYP11B1的表达。
如本文所用，术语“个体”是指动物。优选动物为哺乳动物。个体还可以指例如灵长类(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在一个优选的实施方案中，个体为人。
如本文所用，术语“抑制”是指给定的病症、症状、障碍或疾病的减轻或遏抑，或者生物活性或过程的基线活性的显著降低。
如本文所用，在一个实施方案中，术语任何疾病或障碍的“治疗”是指改善疾病或障碍(即，减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施方案中，“治疗”是指缓和或改善至少一种身体参数，包括那些可能不能被患者所辨别的参数。在另一个实施方案中，“治疗”是指在身体上(例如可辨别的症状的稳定)、生理学上(例如身体参数的稳定)或者在所述两方面调节疾病或障碍。在另一个实施方案中，“治疗”是指阻止或延缓疾病或障碍的发作或进展或恶化。
如本文所用，术语“所述”、“该”以及本发明的上下文中(尤其是在权利要求的上下文中)所用的单数形式的术语可以被解释为既包括单数又包括复数，除非文中另外说明或者明显与上下文相矛盾。
本文所述的所有方法可以以任意适宜的顺序进行，除非本文另有说明或者明显与上下文相矛盾。本文提供的任何和所有的示例或示例性语言(例如“例如”)仅用来更好地说明本发明，而并不表示限制所要求保护的本发明的范围。
本发明化合物可以以游离形式获得，或者以其盐的形式获得，或者以其前药衍生物的形式获得。
当碱性基团和酸性基团存在于相同分子中时，本发明化合物也可以形成内盐，例如两性离子分子。
本发明还提供了本发明化合物的前药，所述的前药在体内可转化为本发明的化合物。前药是活性或无活性的化合物，在将其施用于个体后通过体内生理学作用如水解、代谢等而被化学修饰为本发明的化合物。在制备和使用前药中所涉及的适宜性和技术是本领域技术人员众所周知的。前药在概念上可以被分成非排他性的两类：生物前体前药和载体前药。参见ThePractice of Medicinal Chemistry(医用化学实践)，第31-32章(编者Wermuth，学术出版社，圣地亚哥，加利福尼亚，2001)。通常，生物前体前药是无活性的化合物，或者与相应的活性药物化合物相比具有低活性的化合物，其含有一个或多个保护基团，通过代谢或溶剂分解被转化为活性形式。活性药物形式和任何被释放的代谢产物均应具有可接受的低毒性。
载体前药是含有转运部分(moiety)的药物化合物，所述转运部分例如能够增强摄取和/或能够定位递送至作用部位。对于这类载体前药，希望药物部分和转运部分之间的连接是共价键，前药是无活性的或者比药物化合物的活性低，并且任何被释放的转运部分是可接受的无毒的。对于其中转运部分用于促进摄取的前药而言，转运部分的释放通常应该是迅速的。在其它情况中，希望利用可提供缓慢释放的部分例如某些聚合物或者其它部分如环糊精。载体前药可以例如用于改善一种或多种以下性质：增加亲脂性、延长药理作用的持续时间、提高靶位特异性、降低毒性和不良反应和/或改善药物制剂(例如稳定性、水溶性、抑制不希望的感官或生理化学性质)。例如，可以通过(a)用亲脂性羧酸(例如具有至少一个亲酯性部分的羧酸)将羟基酯化，或者(b)用亲酯性醇(例如具有至少一个亲酯性部分的醇，如脂肪族醇)将羧酸基团酯化来增加亲脂性。
示例性的前药为例如游离羧酸的酯、硫醇的S-酰基衍生物以及醇或酚的O-酰基衍生物，其中酰基具有如本文定义的含义。优选在生理条件下通过溶剂分解可转化为母体羧酸的药学上可接受的酯衍生物，例如低级烷基酯、环烷基酯、低级链烯基酯、苄基酯、单-或二-取代的低级烷基酯如ω-(氨基、单-或二-低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-低级烷基酯、α-(低级烷酰基氧基、低级烷氧基羰基或二-低级烷基氨基羰基)-低级烷基酯如新戊酰氧基甲基酯等本领域中常规使用的类似的酯衍生物。此外，胺也已经被掩蔽为芳基羰基氧基甲基取代的衍生物，这些衍生物在体内被酯酶裂解而释放出游离药物和甲醛(Bundgaard，J.Med.Chem.2503(1989))。此外，含有酸性NH基团如咪唑、酰亚胺、吲哚等的药物也被N-酰氧基甲基基团所掩蔽(Bundgaard，Design of Prodrugs，爱思唯尔(Elsevier)公司，(1985))。羟基已经被掩蔽为酯和醚。EP 039,051(Sloan和Little)公开了曼尼西碱异羟肟酸前药、其制备和用途。
此外，本发明化合物(包括其盐)还可以以其水合物的形式得到，或者包含用于其结晶的其它溶剂。
通用合成方法
在本文的范围内，除非另有说明，只有并非本发明化合物的特定需要的终产物的构成部分的易于除去的基团才被称为“保护基团”。通过此类保护基团对官能团的保护、保护基团本身及其裂解反应描述于标准参考著作，例如J.F.W.McOmie,“有机化学中的保护基团("Protective Groups inOrganic Chemistry)”,Plenum Press,伦敦和纽约1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“有机合成中的保护基团(Protective Groups in OrganicSynthesis)”,第三版,Wiley,纽约1999。
具有至少一个盐形成基团的本发明化合物的盐可以根据众所周知的方法制备，例如，采用下列化合物处理所述化合物可以形成具有酸性基团的本发明化合物的盐：金属化合物，例如适当的有机羧酸的碱金属盐(如2-乙基己酸的钠盐)；有机碱金属或者碱土金属化合物，例如相应的氢氧化物、碳酸盐或者碳酸氢盐，如氢氧化钠或钾、碳酸钠或钾或者碳酸氢钠或钾；相应的钙化合物；或者氨或适当的有机胺，优选采用化学计算量的或者只是略微超量的盐形成试剂。本发明化合物的酸加成盐可以根据常规方法通过例如采用酸或者适当的阴离子交换试剂处理化合物而获得。通过例如采用弱碱将盐(例如酸加成盐)中和至等电点，或者通过采用离子交换剂处理，可以形成含有酸性和碱性盐形成基团(例如游离羧基和游离氨基)的本发明化合物的内盐。
盐可以通过常规方法转化为游离化合物；金属和铵盐可以通过例如采用适当的酸处理而转化，酸加成盐可以通过例如采用适当的碱性试剂处理而转化。
根据本发明所获得的异构体混合物可以根据众所周知的方法分离为单一异构体；非对映异构体可以例如通过在多相溶剂混合物中的分配而分离，通过重结晶和/或色谱(例如硅胶色谱上)分离，或者通过例如中压液相色谱在反相柱上分离；外消旋物可以例如通过采用光学纯的盐形成试剂形成盐而分离，如此获得的非对映异构体混合物可以例如通过分步结晶的方法分离，或者通过采用光学活性柱材料的色谱分离。
中间体和终产物可以根据标准方法处理和/或纯化，例如采用色谱方法、分配法、(重)结晶等。
下面的方法通常可以应用于本文上下文中所述的所有方法。
所有上述反应和处理步骤可以在众所周知的反应条件下进行，包括那些特别描述的条件：在没有溶剂或稀释剂存在下，或者通常在溶剂或稀释剂存在下，包括例如对使用的试剂为惰性并且能够溶解它们的溶剂或稀释剂；在无或有催化剂、缩合剂或中和剂(例如离子交换剂，如阳离子交换剂，例如H+形式的交换剂，这取决于反应和/或反应物的性质)存在下；在低温、常温或者高温下，例如温度范围约-100℃至约190℃，包括例如自约-80℃至约150℃，例如自-80℃至-60℃，于室温下，自-20℃至40℃，或者于回流温度下；在大气压下或者在密闭容器中；适当时在压力下；和/或在惰性气体中，例如在氩气或氮气环境中。
在反应的所有阶段，可以例如通过类似于本文所述的方法，将形成的异构体混合物分离为单个异构体，例如非对映异构体或对映异构体，或者分离为各种需要的异构体混合物，例如外消旋物非对映异构体混合物。
从中可以选择的适合于任何特定反应的溶剂包括那些特别提及的溶剂，或者，例如水、酯类(例如低级烷基-低级链烷酸酯，如乙酸乙酯)、醚类(例如脂肪族醚如乙醚或者环醚如四氢呋喃或者二氧六环)、液体芳族烃类(例如苯或者甲苯)、醇类(例如甲醇、乙醇或者1-或者2-丙醇)、腈类(例如乙腈)、卤代烃类(例如二氯甲烷或者氯仿)、酰胺类(例如二甲基甲酰胺或者二甲基乙酰胺)、碱类(例如杂环氮碱类，如吡啶或者N-甲基吡咯烷-2-酮)、羧酸酐类(例如低级链烷酸酸酐，如乙酸酐)、环状、直链或者支链烃类(例如环己烷、己烷或者异戊烷、甲基环己烷)或者这些溶剂的混合物，例如水溶液，除非在该反应和处理过程中另有说明。在后处理过程中也可以采用此类溶剂混合物，例如色谱法或者分配法中。
化合物(包括其盐)也可以以水合物的形式获得，或者其结晶可以例如包含结晶中使用的溶剂。可以存在不同的晶型。
本发明还涉及各种形式的方法，其中：采用在方法的任何阶段作为中间体所获得的化合物作为原料并进行方法其余的步骤，或者其中：原料在反应条件下形成或者以衍生物的形式使用(例如以被保护的形式使用或者以盐的形式使用)，或者通过本发明方法可获得的化合物在所述方法的条件下制备并且在原位进一步反应和处理。
用于合成本发明化合物的所有的原料、结构单元、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂可以获自商业，或者根据本领域技术人员已知的有机合成方法制备(Houben-Weyl,第四版,1952,有机合成方法(Methods ofOrganic Synthesis),Thieme,第21卷)。
本发明化合物可以根据下面的流程、实施例中所述方法采用本领域公知的技术合成。本文中所述的所有化合物均作为化合物包含在本发明中。本发明化合物或其可药用盐可以根据流程1-4中所述方法中的至少一种进行合成，其中变量R1、R2、R3、R4、R5、R6、A和p如在上文的式I或I’中所定义。
通常，式(I)或(I’)化合物可以依据流程1制备。芳基卤化物(或三氟甲磺酸盐)1(X＝Br、I、OTf)进行Miyaura硼酸化或金属化(例如邻位定位锂化、卤素-金属交换反应)，随后硼酸化为芳基硼酸酯(或酸)2，接着在典型的Suzuki反应条件下将其与吡啶卤化物3(Y＝Br、I或OTf)偶联，得到芳基-吡啶胺4。在吡啶中用磺酰卤化物(Z＝Cl、F、Br)磺酰化4，得到相应的芳基-吡啶基磺酰胺I。其中环C是杂芳基的式(I)或(I’)化合物可以以相似的方式通过用杂芳基硼酸(或酯)替换芳基/苯基硼酸(或酯)2而制备。
或者可以依据流程2合成式(I)或(I’)化合物(A是CHR5或CHR5CH2)。芳基卤化物1(X＝Br、I、OTf)与吡啶硼酸酯(或酸)5(即在–B(OR’)2中，R’是H或烷基或2个R’结合形成杂环基环)进行Suzuki偶联，得到芳基-吡啶基醛6，将其先在钛醇盐(IV)的存在下用磺酰胺处理，接着与亲核物质(例如R5M是氢化物、格氏试剂、有机锂试剂、有机锌试剂或其它的有机金属试剂)反应，得到I。其中环C是杂芳基的式(I)或(I’)化合物可以以相似的方式通过用杂芳基卤化物替换芳基卤化物(苯基卤化物)1而制备。
式(I)或(I’)化合物的合成(n＝1)还可以依据流程3通过变更Suzuki和亲核加成反应的顺序而完成。在钛醇盐(IV)的存在下用磺酰胺处理甲酰基吡啶卤化物7，随后与亲核物质(例如R5M是氢化物、格氏试剂、有机锂试剂、有机锌试剂或其它的有机金属试剂)反应，得到8，将其与芳基硼酸酯2进行Suzuki偶联，得到I。化合物7为商购可得，或可以通过使用例如DIBAL(二-异丁基氢化铝)或其它还原剂将相应的腈还原为醛而容易地获得。其中环C是杂芳基的式(I)化合物可以以相似的方式通过用杂芳基硼酸(或酯)替换芳基/苯基硼酸(或酯)2而制备。
或者，8可以依据流程4中描述的方法合成。使羧酸或酰胺9(Z＝O或NH)进行库尔修斯氏(Curtius)重排或霍夫曼重排，得到胺10，将其用在吡啶中的磺酰基卤化物(Z＝Cl、F、Br)磺酰化，得到相应的芳基-吡啶基磺酰胺8。
本发明还包括本发明方法的任何变通方法，其中使用可在本发明方法的任何阶段获得的中间体产物作为原料并进行剩余的步骤，或者其中原料在反应条件下在原位形成，或者其中反应组分以其盐或光学纯的对映体形式使用。
本发明的化合物和中间体还可以按照通常本身已知的方法互相转化。
另一方面，本发明提供了包含本发明化合物和可药用载体的药物组合物。药物组合物可以被配制以用于特定的施用途径，例如口服施用、胃肠道外施用和直肠施用等。此外，本发明的药物组合物还可以被制备为固体形式，包括胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、粉末剂或栓剂，或者液体形式，包括溶液剂、混悬剂或乳剂。药物组合物可以经过常规的药物操作如灭菌和/或可以含有常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及辅助剂如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。
通常，药物组合物是包含活性成分和如下成分的片剂和明胶胶囊剂：
a)稀释剂，例如，乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如，二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或者钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂还包括
c)粘合剂，例如，硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的话，还包含
d)崩解剂，例如，淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或者泡腾混合物；和/或
e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
可以按照本领域已知的方法对片剂包薄膜衣或肠溶衣。
适合口服施用的组合物包括片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散的粉末剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊剂或者糖浆剂或酏剂形式的有效量的本发明化合物。按照本领域已知的制备药物组合物的任何方法来制备用于口服使用的组合物，这类组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的物质，以提供药学上美观和可口的制剂。片剂含有与适合制备片剂的无毒可药用赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂是例如：惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂是未被包衣的或者通过已知技术对其进行包衣，以延缓在胃肠道中的崩解和吸收并由此提供历经较长时间的持久作用。例如，可以采用时间延迟材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服使用的制剂可以被制备成硬明胶胶囊剂，其中活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者被制备成软明胶胶囊剂，其中活性成分与水或油介质如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
某些可注射的组合物可以为水性等张溶液或混悬液，栓剂最好由脂肪乳剂或混悬剂制备。所述的组合物可以被灭菌和/或含有辅助剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们还可以含有其它在治疗上有价值的物质。所述的组合物可分别按照常规的混合、制粒或包衣方法来制备，并且含有约0.1－75％、优选约1－50％的活性成分。
适合透皮应用的组合物包含有效量的本发明化合物和载体。有利的载体包括可吸收的药理学可接受的溶剂，以帮助穿过个体的皮肤。例如，透皮装置是绷带剂的形式，该绷带剂包含背衬部分、含有化合物和任选的载体的贮库、任选的速率控制屏障(以便在较长的时间内以受控和预定的速率递送化合物至个体皮肤)，并将该装置固定于皮肤上的手段。
适合局部应用、例如应用于皮肤和眼的组合物包括水性溶液剂、混悬剂、软膏剂、霜剂、凝胶剂或可喷雾的制剂，例如用于通过气雾剂等递送的那些制剂。这类局部传递系统将特别适于皮肤应用，例如用于治疗皮肤癌，例如在防晒霜、洗剂、喷雾剂等中的预防性应用。因此，它们特别适用于本领域众所周知的局部制剂，包括美容制剂。这类制剂可以含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
本文中使用的局部应用也应当指吸入或者鼻内应用。此类制剂可通过干粉吸入器或者气雾喷雾器，由高压密封容器、泵、喷雾器(spray)、喷雾器(atomizer)或者雾化器与或者不与合适的抛射剂一起以干粉的形式(单独、作为混合物，例如与乳糖的干混料混合物，或者混合成分颗粒，例如与磷脂的混合成分颗粒)便利地递送。
水可能促进特定化合物的降解反应，因此，本发明还提供了包含作为活性成分的本发明化合物的无水药物组合物及剂型。本发明的无水药物组合物及剂型可采用无水或者包含低水分的成分并在低水分低湿度条件下制得。可以制备和贮存无水的药物组合物，以便保持其无水的性质。因此，优选使用已知可阻止与水接触的材料来包装无水组合物，以便它们可以被包装在适宜的制剂药盒中。适宜包装的实例包括但不限于密封的箔、塑料、单位剂量容器(例如小瓶)、泡罩包装和条装包装(strip pack)。
本发明还提供了包含一种或多种降低作为活性成分的本发明化合物分解速率的物质的药物组合物和剂型。这类物质在本文中称为“稳定剂”，包括但不限于抗氧化剂如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
游离形式或者可药用盐形式的式I化合物具有有价值的药理学特性，例如醛固酮合酶和/或CYP11B1调节特性，例如在下一章节中所提供的体外和体内实验中所证实的，因此可用于治疗。
本发明化合物可以用于治疗下列适应症：低钾血症、高血压、康恩氏病、肾衰竭、特别是慢性肾衰竭、再狭窄、动脉粥样硬化、综合征X、肥胖、肾病、心肌梗死后、冠心病、胶原形成增加、纤维化和高血压后的重塑和内皮功能障碍、心血管疾病、肾功能障碍、肝病、脑血管病、血管疾病、视网膜病、神经病、胰岛病、水肿、内皮功能障碍、压力感受器功能障碍、偏头痛、心力衰竭例如充血性心衰、心律失常、舒张功能障碍、左心室舒张功能障碍、舒张性心力衰竭、舒张性充盈受损、收缩性功能障碍、缺血、肥厚型心肌病、心原性猝死、心肌和血管纤维化、动脉顺应性障碍、心肌坏死病变、血管损害、心肌梗死、左心室肥大、射血分数减少、心脏损害、血管壁肥厚、内皮增厚和冠状血管纤维化样坏死、库欣综合征、皮质醇水平过高、异位ACTH综合征、肾上腺皮质重量改变、原发性色素性结节状肾上腺皮质病(PPNAD)、卡内复征(CNC)、神经性厌食症、慢性的酒精中毒、尼古丁或咖啡因戒断综合征、创伤后压力综合征、中风后认知障碍、皮质醇诱导的盐皮质激素过量。
因此，在另一实施方案中，本发明提供了式I’和I-VII中任一式的化合物或其可药用盐在治疗中的用途。在另一个实施方案中，所述治疗选自通过抑制醛固酮合酶和/或CYP11B1能够得以改善的疾病。在另一个实施方案中，所述疾病选自上述疾病，特别是低钾血症、高血压、充血性心衰、心房纤维性颤动、肾衰竭、特别是慢性肾衰竭、再狭窄、动脉粥样硬化、综合征X、肥胖、肾病、心肌梗死后、冠心病、胶原形成增加、纤维化如心脏纤维化或者心肌纤维化以及高血压后的重塑和内皮功能障碍，更适合的是充血性心衰、心脏或者心肌纤维化、肾衰竭、高血压或者心室心律失常。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗通过抑制醛固酮合酶和/或CYP11B1能够得以改善的疾病的方法，该方法包括给予治疗上可接受量的式I’和I-VII中任一式的化合物或其可药用盐。在另一个实施方案中，所述疾病选自上述疾病，特别是低钾血症、高血压、充血性心衰、心房纤维性颤动、肾衰竭、特别是慢性肾衰竭、再狭窄、动脉粥样硬化、综合征X、肥胖、肾病、心肌梗死后、冠心病、胶原形成增加、纤维化如心脏纤维化或者心肌纤维化以及高血压后的重塑和内皮功能障碍，更适合的疾病为充血性心衰、心脏或者心肌纤维化、肾衰竭、高血压或者心室心律失常。
本发明的药物组合物或者组合产品可以以含有约0.01－500mg活性成分的单位剂量施用于约50－70kg的患者，或者活性成分的含量为约0.01－250mg或者约0.01－150mg或者约0.01－100mg或者约0.01－50mg。化合物、其药物组合物或者其组合产品的治疗有效剂量取决于个体的种属、体重、年龄及个体情况、需要治疗的障碍或者疾病或者其严重程度。内科医师、临床医师或兽医领域的普通技术人员可轻易地确定每个预防、治疗或者抑制障碍或者疾病发展所需的活性成分的有效剂量。
上述提到的剂量性质在体外实验中可以得以证明。本发明化合物可于体外以溶液(例如，优选水溶液)的形式使用。体外使用的剂量可为约10-3摩尔-10-9摩尔浓度。体内治疗有效量范围取决于施用的途径，约为0.0001-500mg/kg或者约为0.0001-100mg/kg或者约为0.0003-10mg/kg。
本发明化合物的活性可由下述方法于体外测定。
具体而言，体外醛固醇合酶抑制活性可根据下述试验方法测定。
人类肾上腺皮质癌NCI-H295R细胞系由美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection(Manassas,VA))获得。胰岛素/转铁蛋白/硒(ITS)-A补充物(100×)、DMEM/F-12、抗生素/抗真菌素(100×)和胎牛血清(FBS)由Invitrogen(Carlsbad,CA)购买。抗鼠PVT亲近闪烁分析法(scintillation proximity assay(SPA))微珠和NBS 96-孔板分别由GE HealthSciences(Piscataway,NJ)和Corning(Acton,MA)获得。全黑96-孔平底培养板由Costar(Corning,NY)购买。醛固酮和血管紧张素(Ang II)由Sigma(St.Louis,MO)购买。D-[1,2,6,7-3H(N)]醛固酮由PerkinElmer(Boston,MA)获得。Nu-血清为BD Biosciences(Franklin Lakes,NJ)的产品。
对于醛固酮活性的体外测定，将人类肾上腺皮质癌NCI-H295R细胞以25,000个细胞/孔的密度接种于含有100μl生长培养基的NBS 96-孔培养板中，该生长培养基含有补充有10％FCS的DMEM/F12、2.5％Nu-血清、1μg ITS/ml和1×抗生素/抗真菌素。于37℃、在5％CO2/95％空气中温育3天后，更换培养基。第二天，将细胞采用100μl磷酸盐-缓冲盐水(PBS)洗涤，与100μl含有1μM Ang II的处理介质和不同浓度的化合物一起于37℃一起温育24小时，该温育以一式四份进行。在温育结束时，自每个孔中取出50μl培养基，采用鼠抗醛固酮单克隆抗体通过SPA测定产生的醛固酮。
醛固酮活性的测定也可以采用96孔培养板进行。将每一份实验样品与0.02μCi的D-[1,2,6,7-3H(N)]醛固酮和0.3μg的抗醛固酮抗体一起在PBS(含有0.1％Triton X-100、0.1％牛血清蛋白和12％丙三醇)中于室温下温育1小时，总体积为200μl。然后将抗鼠PVT SPA珠(50μl)加至每个孔中，于室温下温育过夜，在Microbeta板计数器中计数。通过与采用已知量的激素生成的标准曲线进行对比，计算每个样品中的醛固酮的量。
对CYP11B1的体外抑制活性可以通过下列实验测定。
NCI-H295R细胞系最初分离自肾上腺皮质癌，该细胞系在文献中已经通过甾体激素的刺激分泌和类固醇生成所必需的酶的存在而定性。因此，NCI-H295R细胞具有Cyp11B1(类固醇11β-羟化酶)。该细胞具有区域性未分化的人胎儿肾上腺皮质细胞的生理学特征，然而它能够产生在成人肾上腺皮质的三个表型可分辨区域中形成的类固醇激素。
NCI-H295R细胞(美国典型培养物保藏中心(American Type CultureCollection),ATCC,Rockville,MD,USA)在75cm2细胞培养容器中、于37℃、95％空气-5％二氧化碳环境中在Dulbeoco氏改良Eagle'Ham F-12培养基(DME/F12)中生长，该培养基补充有Ulroser SF血清(Soprachem,Cergy-Saint-Christophe,法国)、胰岛素、转铁蛋白、亚硒酸盐(I-T-S,BectonDickinson Biosiences,Franklin lakes,NJ,USA)和抗生素。为了形成集落，随后将细胞转移至24孔培养容器中。将它们在此于DME/F12培养基中培养24小时，该培养基补充有0.1％牛血清代替Ultroser SF。通过将细胞在DME/F12培养基中培养72小时开始试验，该培养基补充有0.1％牛血清和实验化合物，其中可以加入或不加入细胞刺激物。实验物加入的浓度范围在0.2nM至20mM。可以使用的细胞刺激物为血管紧张素II(1D或者100nM)、钾离子(16mM)、弗司扣林(10μM)或者两种刺激物的组合。
根据生产商说明书，采用放射免疫分析方法，通过获自商业的特异性单克隆抗体可以测定醛固酮、皮质醇、皮质酮和雌二醇/雌酮在培养基中的分泌。
可以通过加入实验化合物抑制某些类固醇激素的释放从而用于测定对各个酶的抑制作用。化合物对酶活性的剂量依赖性抑制可以通过抑制曲线进行计算，以IC50表征。
活性实验化合物的IC50值可以通过简单线性回归分析确定，从而绘制没有数据加权(data weighting)的抑制曲线。采用最小二乘法通过将原始数据点拟合为4-参数逻辑函数，计算了抑制曲线。4参数逻辑函数方程计算如下：Y＝(d-a)/((1+(x/c)b))+a，其中：a＝最小值水平，b＝斜率，I c＝ICED，d＝最大值水平，x＝抑制剂浓度。
醛固酮产生的抑制活性也可以表示为在指定浓度的抑制百分率(％抑制)(例如在1μM的％抑制)，它是将细胞采用指定浓度(例如1μM)的本发明化合物处理时的醛固酮水平对细胞不用本发明化合物处理时的醛固酮分泌的比值：
醛固酮产生的抑制％＝[(Y-X)/Y]×100
其中X为当细胞采用式I化合物处理时的醛固酮水平；
Y为当细胞不用式I化合物处理时的醛固酮水平。
CYP11B1产生的抑制活性也可以表示为在指定浓度的抑制百分率(％抑制)(例如在1μM的％抑制)，它是将细胞采用指定浓度(例如1μM)的本发明化合物处理时的皮质醇水平对细胞不用本发明化合物处理时的皮质醇分泌的比值：
皮质醇产生的抑制％＝[(Y’-X’)/Y’]×100
其中X’为当细胞采用式I化合物处理时的皮质醇水平；
Y’为当细胞不用式I化合物处理时的皮质醇水平。
采用所述实验测定(如上所示)，本发明化合物具有如表1中所示的抑制效能，结果提供如下。
表1：化合物的抑制活性
本发明化合物可以与至少一种其它治疗剂同时施用，或者在其之前或之后施用。本发明化合物可以通过相同或不同的施用途径分别施用，或者在同一药物组合物中一起施用。
在一个实施方案中，本发明提供了含有式I’和I-VII中任一式的化合物或其可药用盐以及至少一种其它治疗剂的产品，该产品作为组合制剂在治疗中可以同时、分别或者顺序使用。在一个实施方案中，所述治疗为对由醛固酮合酶和/或CYP11B1介导的疾病或病症的治疗。作为组合制剂的产品包括在同一药物组合物中同时含有式I’和I-VI中任一式的化合物或其可药用盐和其它治疗剂的组合物，或者含有分开形式的式I至VI的化合物和其它治疗剂的组合物，例如套盒的形式。
在一个实施方案中，本发明提供了含有式I’和I-VII中任一式的化合物或其可药用盐以及其它治疗剂的药物组合物。该药物组合物也可以任选含有如上所述的可药用的赋形剂。
在一个实施方案中，本发明提供了含有两种或者多种分开的药物组合物的套盒，其中至少一种药物组合物含有式I-VII的化合物。在一个实施方案中，该套盒包括分开承载所述组合物的器具，例如容器、独立的瓶或者独立的铝箔包装。此类套盒的示例为泡罩包装，通常用于包装片剂、胶囊等。
本发明的套盒可以用于施用不同的剂型，例如口服和胃肠外施用，用于以不同的剂量间隔给予分开的组合物，或者用于使组合物彼此对抗平衡(titrating)。为了促进顺应性，本发明的套盒通常包括施用的说明书。
在本发明的组合疗法中，本发明化合物和其它治疗剂可以由相同或不同的生产商生产和/或制备。另外，本发明化合物和其它治疗剂可以根据下列情况一起构成组合疗法：(i)将组合产品直接先发放给医师(例如在套盒包含本发明化合物和其它治疗剂的情况下)；(ii)在施用前由医师自己(或在医师指导下)组合；(iii)患者自己组合，例如本发明化合物和其它治疗剂顺序施用期间。
因此，本发明提供了式I-VII的化合物在制备用于治疗由醛固酮合酶和/或CYP11B1介导的疾病或病症的药物中的用途，其中所述药物被制备用于与另外的治疗剂一起施用。本发明还提供了另外的治疗剂在制备用于治疗由醛固酮合酶和/或CYP11B1介导的疾病或病症的药物中的用途，其中所述药物被制备用于与式I-VII的化合物一起施用。
本发明还提供了用于治疗由醛固酮合酶和/或CYP11B1介导的疾病或病症的方法中的式I’和I-VII中任一式的化合物或其可药用盐，其中所述式I’和I-VII的化合物或其可药用盐被制备以用于与另外的治疗剂一起施用。本发明还提供了用于治疗由醛固酮合酶和/或CYP11B1介导的疾病或病症的方法中的另外的治疗剂，其中所述另外的治疗剂被制备以用于与式I’和I-VII中任一式的化合物一起施用。本发明还提供了用于治疗由醛固酮合酶和/或CYP11B1介导的疾病或病症的方法中的式I’和I-VII中任一式的化合物或其可药用盐，其中所述式I’和I-VII的化合物与另外的治疗剂一起施用。本发明还提供了用于治疗由醛固酮合酶和/或CYP11B1介导的疾病或病症的方法中的另外的治疗剂，其中所述另外的治疗剂与式I’和I-VII中任一式的化合物一起施用。
本发明还提供了式I’和I-VII中任一式的化合物或其可药用盐在制备用于治疗由醛固酮合酶和/或CYP11B1介导的疾病或病症的药物中的用途，其中患者已经采用另外的治疗剂预先治疗(例如在24小时内)。本发明还提供了另外的治疗剂在制备用于治疗由醛固酮合酶和/或CYP11B1介导的疾病或病症的药物中的用途，其中患者已经采用式I’和I-VII中任一式的化合物预先治疗(例如在24小时内)。
在一个实施方案中，所述另外的治疗剂选自：HMG-Co-A还原酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、钙通道阻滞剂(CCB)、血管紧张素转化酶/中性内肽酶(ACE/NEP)双重抑制剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、利尿剂、ApoA-I拟似物、抗糖尿病药、减肥药、醛固酮受体阻断剂、内皮素受体阻断剂或者CETP抑制剂。
在另一个实施方案中，本发明至少部分涉及其中本发明化合物(例如，式I’和I-VII中任一式的化合物，或本文中另外描述的化合物，或其可药用盐)与第二种活性剂组合施用的方法。
术语与第二种活性剂或治疗“组合”包括将本发明化合物(例如，式I’和I-VII中任一式的化合物，或本文中另外描述的化合物，或其可药用盐)与第二种活性剂或者治疗一起共同施用，先施用本发明化合物、然后施用第二种活性剂或治疗，以及先施用第二种活性剂或治疗，随后施用本发明化合物。
术语“第二种活性剂”包括本领域中已知的用于治疗、预防或减轻本文中所述疾病或障碍的症状的任何活性剂，所述疾病例如与醛固酮合酶有关的疾病，例如，低钾血症、高血压、康恩氏病、肾衰竭、特别是慢性肾衰竭、再狭窄、动脉粥样硬化、综合征X、肥胖、肾病、心肌梗死后、冠心病、胶原形成增加、纤维化和高血压后的重塑和内皮功能障碍、心血管疾病、肾功能障碍、肝病、脑血管病、血管疾病、视网膜病、神经病、胰岛病、水肿、内皮功能障碍、压力感受器功能障碍、偏头痛、心力衰竭例如充血性心衰、心律失常、舒张功能障碍、左心室舒张功能障碍、舒张性心力衰竭、舒张性充盈受损、收缩性功能障碍、缺血、肥厚型心肌病、心原性猝死、心肌和血管纤维化、动脉顺应性障碍、心肌坏死病变、血管损害、心肌梗死、左心室肥大、射血分数减少、心脏损害、血管壁肥厚、内皮增厚和冠状血管纤维化样坏死。另外，第二种活性剂可以是当与本发明化合物组合施用时对患者有益的任何活性剂。
第二种活性剂的实例包括HMG-Co-A还原酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、钙通道阻滞剂(CCB)、血管紧张素转化酶/中性内肽酶(ACE/NEP)双重抑制剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、利尿剂、ApoA-I拟似物、抗糖尿病药、减肥药、醛固酮受体阻断剂、内皮素受体阻断剂和CETP抑制剂。
血管紧张素II受体拮抗剂或者可药用盐应当为能够与血管紧张素II受体的AT1-受体亚型结合但不会导致受体激活的活性成分。因为能够抑制AT1受体，所以这些拮抗剂可以例如作为抗高血压药或者用于治疗充血性心衰。
此类AT1受体拮抗剂包括具有不同结构特征的化合物，主要优选非肽类化合物。例如，所述化合物选自下列：缬沙坦、氯沙坦、坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、沙普立沙坦、他索沙坦、替米沙坦，称为E-1477的下式化合物：
称为SC-52458的下式化合物：
以及称为ZD-8731的下式化合物：
或其各自的可药用盐。
优选的AT1-受体拮抗剂是那些已经上市的药物，最优选缬沙坦或其可药用盐。
术语“HMG-Co-A还原酶抑制剂”(也称为β-羟基-β-甲基戊二酰基-辅酶-A还原酶抑制剂)包括能够用于降低脂质水平(包括血液中胆固醇水平)的活性成分。实例包括阿托伐他汀、西立伐他汀、康帕丁、达伐他汀、二氢康帕丁(dihydrocompactin)、氟多他汀(fluindostatin)、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、美伐他汀、普伐他汀、瑞伐他汀(rivastatin)、辛伐他汀和维洛他汀(velostatin)或其各自的可药用盐。
术语“ACE-抑制剂”(也称为血管紧张素转化酶抑制剂)包括能够阻断血管紧张素I向血管紧张素II的酶促降解的分子。此类化合物可以用于调节血压并治疗充血性心力衰竭。实例包括阿拉普利、贝那普利、贝那普利拉、卡托普利、西罗普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、莫维普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利和群多普利或其各自的可药用盐。
术语“钙通道阻滞剂(CCB)”包括二氢吡啶类(DHP)和非-DHP(例如，地尔硫型和维拉帕米型CCB)，实例包括氨氯地平、非洛地平、瑞司啶(ryosidine)、伊拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼古地平、尼鲁地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和尼伐地平，优选的非DHP的代表性药物选自氟桂利嗪、普尼拉明、地尔硫芬地林、戈洛帕米、米贝拉地尔、阿尼帕米、噻帕米和维拉帕米及其各自的可药用盐。CCB可以用作抗高血压药、抗心绞痛药或抗心律失常药。
术语“血管紧张素转化酶/中性内肽酶(ACE/NEP)双重抑制剂”包括奥马曲拉(参见EP 629627)、法西多曲或法西多曲特(fasidotrilate)或者其可药用盐。
术语“内皮素拮抗剂”包括波生坦(参见EP 526708A)以及替唑生坦(参见WO 96/19459)或其各自的可药用盐。
术语“肾素抑制剂”包括：地替吉伦(化学名：[1S-[1R*,2R*,4R*(1R*,2R*)]]-1-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酰基-N-[2-羟基-5-甲基-1-(2-甲基丙基)-4-[[[2-甲基-1-[[(2-吡啶基甲基(mrthyl))氨基]羰基]丁基]氨基]羰基]己基]-N-α-甲基-L-组胺酰胺)；特拉吉仑(化学名：[R-(R*,S*)]-N-(4-吗啉基羰基)-L-苯基丙氨酰基-N-[1-(环己基甲基)-2-羟基-3-(1-甲基乙氧基)-3-氧代丙基]-S-甲基-L-半胱氨酸酰胺)；阿利吉仑(化学名：(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2,2-二甲基乙基)-4-羟基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬酰胺)和占吉仑(化学名：[1S-[1R*[R*(R*)],2S*,3R*]]-N-[1-(环己基甲基)-2,3-二羟基-5-甲基己基]-α-[[2-[[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]甲基]-1-氧代-3-苯基丙基]-氨基]-4-噻唑丙酰胺)或其盐酸盐，或者Speedel研发的SPP630、SPP635和SPP800，或者式(A)和(B)的RO 66-1132和RO 66-1168：
或其可药用盐。
如果没有明确定义，术语“阿利吉仑”应当理解为其游离碱形式及其盐形式二者，特别是可药用的盐，最优选其半富马酸盐。
术语“利尿剂”包括噻嗪类衍生物(例如氯噻嗪、氢氯噻嗪、甲氯噻嗪和氯噻酮)。
术语“ApoA-I拟似物”包括D4F肽类(例如式D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F)。
术语“抗糖尿病药”包括能够促进胰腺β-细胞分泌胰岛素的胰岛素分泌促进剂。实例包括：双胍衍生物(如二甲双胍)，磺酰脲类(SU)，例如甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋酸己脲、4-氯-N-[(1-吡咯烷基氨基)羰基]-苯磺酰胺(glycolpyramide)、格列本脲(优降糖)、格列齐特、1-丁基-3-间氨基苯磺酰脲、氨磺丁脲、格列波脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列噻唑、格列丁唑、格列己脲、格列嘧啶、格列平脲、苯磺丁脲和甲苯基环拉酰胺(tolylcyclamide)或其可药用盐。另外的实例包括苯基丙氨酸衍生物，例如，下式的那格列奈[N-(反式-4-异丙基环己基羰基)-D-苯基丙氨酸](参见EP 196222和EP 526171)
瑞格列奈[(S)-2-乙氧基-4-{2-[[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]氨基]-2-氧代乙基}苯甲酸](参见EP 589874、EP 147850A2(特别是61页的实施例11)以及EP 207331A1)；(2S)-2-苄基-3-(顺式-六氢-2-异二氢吲哚基羰基)-丙酸钙二水合物(例如，米格列奈(参见EP 507534))；格列美脲(参见EP 31058)。其它实例包括DPP-IV抑制剂、GLP-1和GLP-1激动剂。
DPP-IV能够使得GLP-1钝化。更具体而言，DPP-IV能够产生GLP-1受体拮抗剂，因此可以缩短对GLP-1的生理学响应。GLP-1是胰腺的胰岛素分泌的主要刺激物，其对清除葡萄糖具有直接的有益作用。
DPP-IV抑制剂抑制剂可以是肽，优选非肽类的。例如在WO 98/19998、DE 196 16 486 A1、WO 00/34241和WO 95/15309中，特别是在各自的化合物权利要求和工作实施例的终产物中，各自概括性地和具体地公开了DPP-IV抑制剂，关于这些终产物、药物制剂和权利要求的主题的公开内容在此处被引入本申请作为参考。优选分别在WO 98/19998的实施例3和WO 00/34241的实施例1中具体公开的那些化合物。
GLP-1是促胰岛素释放的(insulinotropic)蛋白，例如其由W.E.Schmidt等描述于Diabetologia,28,1985,704-707中和US 5,705,483中。
术语“GLP-1激动剂”包括GLP-1(7-36)NH2的变体和类似物，它们特别在US 5,120,712、US 5,118666、US 5,512,549、WO 91/11457中和由C。Orskov等在J.Biol.Chem.264(1989)12826中公开。其它实例包括GLP-1(7-37)，在该化合物中，Arg36的羧基末端酰胺官能团被Gly在GLP-1(7-36)NH2分子的第37位代替，其变体和类似物包括GLN9-GLP-1(7-37)、D-GLN9-GLP-1(7-37)、乙酰基LYS9-GLP-1(7-37)、LYS18-GLP-1(7-37)，特别是GLP-1(7-37)OH、VAL8-GLP-1(7-37)、GLY8-GLP-1(7-37)、THR8-GLP-1(7-37)、MET8-GLP-1(7-37)和4-咪唑丙酰基-GLP-1。还特别优选由Greig等人在Diabetologia 1999,42,45-50中述及的GLP激动剂类似物艾塞那肽-4(exendin-4)。
在“抗糖尿病药”的定义中还包括胰岛素增敏剂，它能够恢复受损的胰岛素受体功能以降低胰岛素抵抗并因此提高胰岛素敏感性。实例包括降血糖的噻唑烷二酮衍生物(例如，格列酮类，(S)-((3,4-二氢-2-(苯基-甲基)-2H-1-苯并吡喃-6-基)甲基-噻唑烷-2,4-二酮(恩格列酮)、5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)-1-氧代丙基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2,4-二酮(达格列酮)、5-{[4-(1-甲基-环己基)甲氧基)-苯基]甲基}-噻唑烷-2,4-二酮(环格列酮)、5-{[4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2,4-二酮(DRF2189)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)-乙氧基)]苄基}-噻唑烷-2,4-二酮(BM-13.1246)、5-(2-萘基磺酰基)-噻唑烷-2,4-二酮(AY-31637)、双{4-[(2,4-二氧代-5-噻唑烷基)甲基]苯基}甲烷(YM268)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)-2-羟基乙氧基]苄基}-噻唑烷-2,4-二酮(AD-5075)、5-[4-(1-苯基-1-环丙烷羰基氨基)-苄基]-噻唑烷-2,4-二酮(DN-108)、5-{[4-(2-(2,3-二氢吲哚-1-基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2,4-二酮、5-[3-(4-氯-苯基])-2-丙炔基]-5-苯基磺酰基)噻唑烷-2,4-二酮、5-[3-(4-氯代苯基])-2-丙炔基]-5-(4-氟苯基-磺酰基)噻唑烷-2,4-二酮、5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2,4-二酮(罗格列酮)、5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]-甲基}噻唑烷-2,4-二酮(吡格列酮)、5-{[4-((3,4-二氢-6-羟基-2,5,7,8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2,4-二酮(曲格列酮)、5-[6-(2-氟-苄氧基)萘-2-基甲基]-噻唑烷-2,4-二酮(MCC555)、5-{[2-(2-萘基)-苯并唑-5-基]-甲基}噻唑烷-2,4-二酮(T-174)和5-(2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-苄基)苯甲酰胺(KRP297))。
其它抗糖尿病药包括：胰岛素信号通路调节剂，如蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP酶)抑制剂、抗糖尿病的非小分子模拟化合物和谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酯酰胺转移酶(GFAT)抑制剂；影响肝葡萄糖生成失调的化合物，如葡萄糖-6-磷酸酶(G6P酶)抑制剂、果糖-1,6-二磷酸酶(F-1,6-Bpase)抑制剂、糖原磷酸化酶(GP)抑制剂、胰高血糖素受体拮抗剂和磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)抑制剂；丙酮酸脱氢酶激酶(PDHK)抑制剂；胃排空抑制剂；胰岛素；GSK-3抑制剂；类视色素X受体(RXR)激动剂；β-3AR激动剂；解偶联蛋白(UCP)激动剂；非-格列酮类PPARγ激动剂；PPARα/PPARγ双重激动剂；抗糖尿病的含钒化合物；肠促胰岛素类激素，如胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和GLP-1激动剂；β-细胞咪唑啉受体拮抗剂；米格列醇；α2-肾上腺素能拮抗剂；及其可药用盐。
术语“减肥药”包括脂酶抑制剂(如奥利司他)以及食欲抑制剂(西布曲明和芬特明)。
术语“醛固酮受体阻断剂”包括螺内酯和依普利酮。
术语“内皮素受体阻断剂”包括波生坦。
术语“CETP抑制剂”是指能够抑制由胆固醇脂转移蛋白(CETP)介导的多种胆固醇脂和甘油三酯从HDL向LDL和VLDL转化的化合物。这类CETP抑制活性可以容易地由本领域技术人员按照标准测定法(例如美国专利6,140,343)进行测定。实例包括美国专利6,140,343和美国专利6,197,786中公开的那些化合物(例如，[2R,4S]4-[(3,5-二-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙基酯(托彻普(torcetrapib))；公开于美国专利6,723,752的化合物(例如，(2R)-3-{[3-(4-氯-3-乙基-苯氧基)-苯基]-[[3-(1,1,2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-甲基]-氨基}-1,1,1-三氟-2-丙醇)；公开于美国专利申请序列号10/807,838的化合物；公开于美国专利5,512,548的多肽衍生物；分别公开于J.Antibiot.,49(8):815-816(1996)和Bioorg.Med.Chem.Lett.；6:1951-1954(1996)中的玫瑰酮内酯衍生物和包含磷酸酯的胆固醇酯类似物。此外，CETP抑制剂还包括WO2000/017165、WO2005/095409和WO2005/097806中公开的那些化合物。
本发明的举例说明
通用缩写：
app      表观
ACN      乙腈
BINAP    外消旋2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘
BOC      叔丁基氧羰基
br       宽
BSA      牛血清清蛋白
cPr      环丙基
d        双峰
dd       双双峰
DCM      二氯甲烷
DIEA     二乙基异丙基胺
DIPA     二异丙基胺
DME      1,4-二甲氧基乙烷
DMF      N,N-二甲基甲酰胺
DMSO     二甲基亚砜
EtOAc    乙酸乙酯
ESI      电喷雾离子化
EtOAc    乙酸乙酯
h        小时
HPLC     高压液相色谱
HRMS：   高分辨质谱
IR       红外光谱
IPA      异-丙基醇
KOTMS    三甲基硅烷醇钾
LCMS     液相色谱-质谱
MeOH     甲醇
MS       质谱
MW       微波
m        多重峰
min      分钟
mL       毫升
m/z      质荷比
NMR      核磁共振
ppm      百万分率
rac                  外消旋
rt                   室温
s                    单峰
PdCl2(dppf).CH2Cl2   二氯[1,1’-二茂铁双(二苯基-膦)]钯(II)二氯甲烷
PdCl2(PPh3)2         双(三苯基膦)氯化钯(II)
Pd2(dba)3            三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
s-PHOS               2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯
Pd(PPh3)4            四(三苯基膦)钯(0)
t                    三重峰
TEA                  三乙胺
TFA                  三氟乙酸
THF                  四氢呋喃
TLC                  薄层色谱
RT                   室温
SFC                  超临界流体色谱法
以下实施例意欲说明本发明而不应被解释为对其的限制。温度以摄氏度给出。如果没有另外说明，则所有蒸发均在减压下、优选在约15mm Hg和100mm Hg(＝20-133mbar)之间进行。终产物、中间体和原料的结构通过标准分析方法例如微量分析以及光谱特征如MS、IR、NMR来确证。所用的缩写是本领域中常规的那些。
用于合成本发明化合物的所有的原料、结构单元、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂可以得自商业，或者可以通过本领域技术人员所已知的有机合成方法制备(Houben-Weyl,第四版,1952,Methods of OrganicSynthesis(有机合成方法),Thieme,第21卷)。另外，本发明化合物可以如下面实施例中所示通过本领域技术人员已知的有机合成方法制备。
具体实施方式
实施例
实施例1：N-(5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)乙磺酰胺
步骤1：2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苄腈的合成
将4-溴-2-氯苄腈(15g，69.3mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(17.60g，69.3mmol)、醋酸钾(13.60g，139mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(2.83g，3.46mmol)在1,4-二烷(100mL)中的混合液加热至80℃达4.5小时。过滤，并浓缩后，将残余物溶于CH2Cl2中，并与硅藻土混合。浓缩后，将残余物装入柱中(120g isco)，并用乙酸乙酯/庚烷(v/v，0％-5％)洗脱，得到无色固体16.4g。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.35(s,12H),7.61(d,J＝7.6Hz,1H),7.70(d,J＝7.6Hz,1H),7.87(s,1H)。
步骤2：4-(5-氨基-吡啶-3-基)-2-氯-苄腈的合成
(通用Suzuki反应方法1)将2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苄腈(1.32g，5mmol)、5-溴-吡啶-3-基胺(865mg，5mmol)、s-PHOS(103mg，0.25mmol)、磷酸钾(2.12g，10mmol)和Pd2(dba)3(41.2mg，0.1mmol)在甲苯(20mL)中的混合液加热至95℃过夜(18小时)。过滤，并浓缩后，将残余物溶于CH2Cl2中，并与硅藻土混合。浓缩后，将残余物装入柱中(MeOH-CH2Cl2，v/v，1％-3.5％)，得到浅棕色固体(500mg)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ4.82(brs,2H),7.11(t,J＝2Hz,1H),7.55(dd,J＝2Hz,8Hz,1H),7.69(d,J＝2Hz,1H),7.75(d,J＝8Hz,1H),8.16(d,J＝2Hz,1H),8.22(d,J＝2Hz,1H)。
步骤3：N-(5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)乙磺酰胺的合成
(通用磺酰化方法1)在0℃将乙基磺酰氯(77mg，0.6mmol，4当量)滴加至4-(5-氨基-吡啶-3-基)-2-氯-苄腈(34.5mg，0.15mmol，1当量)在无水吡啶(1mL)中的溶液中。将该混合液在室温搅拌过夜。将该反应混合液浓缩，并将残余物经快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇，v/v，1％-10％)纯化，得到无色产物。ESI-MS m/z：322.0[M+H]+,1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.59(t,J＝7.3Hz,3H),3.33-3.34(m,2H),7.72(d,1H),7.78(s,1H),7.79(d,1H),8.00(s,1H),8.60(s,1H),8.88(s,1H)。
以相似的方式合成以下的化合物：
(通用磺酰化方法2)：向4-(5-氨基-吡啶-3-基)-2-氯-苄腈(20mg，87μmol，1当量)在无水吡啶(500μl)中的溶液中加入磺酰氯衍生物(1.1当量)。将该混合液在室温搅拌过夜。经分析型LC-MS对该反应混合液的等分试样的分析显示该反应完成，将该反应混合液用乙酸乙酯稀释，并将得到的溶液用饱和的NaHCO3水溶液洗涤。将水相(碱性pH)用乙酸乙酯反萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，并过滤。将得到的滤液在真空下浓缩，得到粗制物质，将其纯化：
-或者通过ISCO快速色谱系统经硅胶柱用二氯甲烷/甲醇的混合液洗脱。
-或者经制备型TLC用95/5的二氯甲烷/甲醇洗脱。
-或者通过在甲醇中沉淀，并过滤。
将将分离的产物冻干，并通过LC-MS和NMR鉴定。
分析型LC-MS(系统1)：Waters Acquity UPLC,运行时间：6.00分钟，Acquity柱2.1x 50mm HSS T31.8μ。溶剂A：水+3mM醋酸铵+0.05％甲酸(98％至2％)，溶剂B：乙腈+0.04％甲酸(2％至98％)
1 H NMR(系统2)：400Mhz Brucker Analytik GmbH,在DMSO-d6中测定
1 H NMR(系统3)：500Mhz Brucker BioSpin GmbH,在DMSO-d6中测定
实施例2：N-[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-4-甲氧基-苯磺酰胺：
依据实施例1中的通用磺酰化方法2，向4-(5-氨基-吡啶-3-基)-2-氯-苄腈(20mg，87μmol，1当量)在无水吡啶(500μl)中的溶液中加入4-甲氧基-苯磺酰氯(19.8mg，96μmol，1.1当量)。
将粗制产物经IscoCompanionTM快速色谱系统在正相(4g SiO2，流速18mL/分钟)用二氯甲烷/甲醇的混合液洗脱纯化，得到N-[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-4-甲氧基-苯磺酰胺(15mg，>95％纯度，收率：43％)。
将分离的产物冻干，并通过LC-MS(系统1)和NMR(系统2)鉴定：ESI-MS m/z：400[M+H]+,保留时间＝2.61分钟，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.77(s,3H)7.02-7.06(m,2H)7.69-7.72(m,2H)7.73(d,J＝1.89Hz,1H)7.75(d,J＝1.77Hz,1H)7.99(d,J＝1.64Hz,1H)8.06(d,J＝8.08Hz,1H)8.27(d,J＝2.27Hz,1H)8.60(d,J＝1.89Hz,1H)10.58(br.s.,1H)。
实施例3：N-[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-4-氟-苯磺酰胺：
依据实施例1中的通用磺酰化方法2，向4-(5-氨基-吡啶-3-基)-2-氯-苄腈(20mg，87μmol，1当量)在无水吡啶(500μl)中的溶液中加入4-氟-苯磺酰氯(18.6mg，96μmol，1.1当量)。
将该产物通过在甲醇中沉淀而纯化，并冻干，得到N-[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-4-氟-苯磺酰胺(13.5mg，>95％纯度，收率：40％)。
将分离的产物通过LC-MS(系统1)和NMR(系统3)鉴定：ESI-MS m/z：388[M+H]+,保留时间＝2.29分钟，1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm7.38-7.44(m,3H)7.78(d,J＝1.83Hz,1H)7.79-7.83(m,1H)7.83-7.90(m,2H)8.05(d,J＝1.53Hz,1H)8.10(d,J＝8.24Hz,1H)8.31(d,J＝2.44Hz,1H)8.69(d,J＝1.83Hz,1H)10.78(s,1H)。
实施例4：N-[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-4-乙基-苯磺酰胺：
依据实施例1中的通用磺酰化方法2，向4-(5-氨基-吡啶-3-基)-2-氯-苄腈(20mg，87μmol，1当量)在无水吡啶(500μl)中的溶液中加入4-乙基-苯磺酰氯(15.5μl，96μmol，1.1当量)。
将该产物通过在甲醇中沉淀而纯化，并冻干，得到N-[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-4-乙基-苯磺酰胺(14.3mg，>95％纯度，收率：41.4％)。
将分离的产物通过LC-MS(系统1)和NMR(系统3)鉴定：ESI-MS m/z：398[M+H]+,保留时间＝2.54分钟，1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm1.14(t,J＝7.55Hz,3H)2.63(q,J＝7.63Hz,2H)7.39(d,J＝8.39Hz,2H)7.71(d,J＝8.24Hz,2H)7.76(d,J＝1.68Hz,1H)7.77-7.78(m,1H)8.01(d,J＝1.53Hz,1H)8.09(d,J＝8.09Hz,1H)8.31(d,J＝2.44Hz,1H)8.64(d,J＝1.68Hz,1H)10.70(br.s.,1H)。
实施例5：N-[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-4-氰基-苯磺酰胺：
依据实施例1中的通用磺酰化方法2，向4-(5-氨基-吡啶-3-基)-2-氯-苄腈(20mg，87μmol，1当量)在无水吡啶(500μl)中的溶液中加入4-氰基-苯磺酰氯(19.3mg，96μmol，1.1当量)。
将该产物经制备型TLC纯化，将板用95/5的二氯甲烷/甲醇洗脱，得到(15.5mg，>95％纯度，收率：39.4％)。
将分离的产物冻干，并通过LC-MS(系统1)和NMR(系统3)鉴定：ESI-MS m/z：395[M+H]+,保留时间＝2.20分钟，1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.81(d,J＝8.09Hz,1H)7.84(br.s.,1H)7.94-7.97(m,2H)8.03-8.05(m,2H)8.06(br.s.,1H)8.10(d,J＝8.24Hz,1H)8.31(s,1H)8.71(s,1H)11.03(br.s.,1H)。
实施例6：N-[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺：
依据实施例1中的通用磺酰化方法2，向4-(5-氨基-吡啶-3-基)-2-氯-苄腈(20mg，87μmol，1当量)在无水吡啶(500μl)中的溶液中加入4-三氟甲基-苯磺酰氯(23.4mg，96μmol，1.1当量)。
将粗制产物经IscoCompanionTM快速色谱系统在正相(4g SiO2，流速18mL/分钟)用二氯甲烷/甲醇的混合液洗脱纯化，得到N-[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(15mg，>95％纯度，收率：40％)。
将分离的产物冻干，并通过LC-MS(系统1)和NMR(系统3)鉴定：ESI-MS m/z：438[M+H]+,保留时间＝2.57分钟，1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.80(dd,J＝8.24,1.53Hz,1H)7.82(d,J＝1.98Hz,1H)7.93-7.98(m,2H)7.98-8.03(m,2H)8.04(s,1H)8.09(d,J＝8.09Hz,1H)8.31(s,1H)8.68(br.s.,1H)11.00(br.s.,1H)。
实施例7：N-[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-4-氟-2-甲基-苯磺酰胺：
依据实施例1中的通用磺酰化方法2，向4-(5-氨基-吡啶-3-基)-2-氯-苄腈(20mg，87μmol，1当量)在无水吡啶(500μl)中的溶液中加入4-氟—2-甲基-苯磺酰氯(14μl，96μmol，1.1当量)。
将该产物通过在甲醇中沉淀而纯化，并冻干，得到N-[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-4-氟-2-甲基-苯磺酰胺(17mg，>95％纯度，收率：48.7％)。
将分离的产物通过LC-MS(系统1)和NMR(系统3)鉴定：ESI-MS m/z：402[M+H]+,保留时间＝2.44分钟，1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm2.61(s,3H)7.17-7.23(m,1H)7.30(dd,J＝9.92,2.14Hz,1H)7.70(s,1H)7.74(dd,J＝8.09,1.68Hz,1H)7.99(d,J＝1.53Hz,1H)8.01(d,J＝5.80Hz,1H)8.09(d,J＝8.24Hz,1H)8.33(d,J＝2.14Hz,1H)8.60(br.s.,1H)10.94(br.s.,1H)。
实施例8：N-(5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙磺酰胺：
依据实施例1中的通用磺酰化方法2，向4-(5-氨基-吡啶-3-基)-2-氯-苄腈(20mg，87μmol，1当量)在无水吡啶(500μl)中的溶液中加入2,2,2-三氟-乙磺酰氯(10.6μl，96μmol，1.1当量)。
将该产物经制备型TLC纯化，将板用95/5的二氯甲烷/甲醇洗脱，得到N-(5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙磺酰胺(9mg，>95％纯度，收率：27.6％)。
将分离的产物冻干，并通过LC-MS(系统1)和NMR(系统3)鉴定：ESI-MS m/z：376[M+H]+,保留时间＝2.10分钟，1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 4.75(q,J＝9.66Hz,2H)7.87-7.91(m,2H)8.11-8.14(m,1H)8.14(s,1H)8.46(d,J＝2.44Hz,1H)8.74(d,J＝1.83Hz,1H)10.94(br.s.,1H)。
实施例9：N-[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-1-苯基-甲磺酰胺：
依据实施例1中的通用磺酰化方法2，向4-(5-氨基-吡啶-3-基)-2-氯-苄腈(20mg，87μmol，1当量)在无水吡啶(500μl)中的溶液中加入α-甲苯磺酰氯(18.3mg，96μmol，1.1当量)。
将粗制产物经IscoCompanionTM快速色谱系统在正相(4g SiO2，流速18mL/分钟)用二氯甲烷/甲醇的混合液洗脱纯化，得到N-[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-1-苯基-甲磺酰胺(14.3mg，>95％纯度，收率：42.8％)。
将分离的产物冻干，并鉴定通过LC-MS(系统1)和NMR(系统2)：ESI-MS m/z：384[M+H]+,保留时间＝2.22分钟，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 4.65(s,2H)7.29-7.32(m,5H)7.63(t,J＝2.21Hz,1H)7.76(dd,J＝8.15,1.71Hz,1H)8.00(d,J＝1.64Hz,1H)8.09(d,J＝8.21Hz,1H)8.35(d,J＝2.53Hz,1H)8.61(d,J＝2.02Hz,1H)10.24(br.s.,1H)。
实施例10：N-(5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)-2-苯氧基乙磺酰胺：
依据实施例1中的通用磺酰化方法2，向4-(5-氨基-吡啶-3-基)-2-氯-苄腈(20mg，87μmol，1当量)在无水吡啶(500μl)中的溶液中加入2-苯氧基-乙磺酰氯(21.14mg，96μmol，1.1当量)。
将该产物经制备型TLC纯化，将板用95/5的二氯甲烷/甲醇洗脱，得到N-(5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)-2-苯氧基乙磺酰胺(8.1mg，>95％纯度，收率：22.5％)。
将分离的产物冻干，并鉴定通过LC-MS(系统1)和NMR(系统2)：ESI-MS m/z：414[M+H]+,保留时间＝2.32分钟，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.73(t,J＝5.43Hz,2H)4.31(t,J＝5.49Hz,2H)6.75-6.80(m,2H)6.89(t,J＝7.33Hz,1H)7.18-7.24(m,2H)7.77(dd,J＝8.08,1.77Hz,1H)7.83(t,J＝2.27Hz,1H)8.00(d,J＝1.64Hz,1H)8.07(d,J＝8.21Hz,1H)8.45(d,J＝2.40Hz,1H)8.62(d,J＝2.02Hz,1H)10.38(br.s.,1H)。
实施例11：N-[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-4-甲基-苯磺酰胺：
依据实施例1中的通用磺酰化方法2，向4-(5-氨基-吡啶-3-基)-2-氯-苄腈(20mg，87μmol，1当量)在无水吡啶(500μl)中的溶液中加入4-甲基-苯磺酰氯(18.3mg，96μmol，1.1当量)。
将粗制产物经IscoCompanionTM快速色谱系统在正相(4g SiO2，流速18mL/分钟)用二氯甲烷/甲醇的混合液洗脱纯化，得到N-[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-4-甲基-苯磺酰胺(14.8mg，>95％纯度，收率：44.3％)。
将分离的产物冻干，并鉴定通过LC-MS(系统1)和NMR(系统2)：ESI-MS m/z：384[M+H]+,保留时间＝2.35分钟，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.32(s,3H)7.31-7.36(m,2H)7.64-7.68(m,2H)7.73(d,J＝1.64Hz,1H)7.75(d,J＝2.02Hz,1H)7.99(d,J＝1.52Hz,1H)8.07(d,J＝8.21Hz,1H)8.28(d,J＝2.27Hz,1H)8.62(d,J＝1.77Hz,1H)10.64(br.s.,1H)。
实施例12：N-(5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)-1-(2-氯苯基)甲磺酰胺：
依据实施例1中的通用磺酰化方法2，向4-(5-氨基-吡啶-3-基)-2-氯-苄腈(20mg，87μmol，1当量)在无水吡啶(500μl)中的溶液中加入(2-氯-苯基)-甲磺酰氯(21.6mg，96μmol，1.1当量)。
将粗制产物经IscoCompanionTM快速色谱系统在正相(4g SiO2，流速18mL/分钟)用二氯甲烷/甲醇的混合液洗脱纯化，得到N-[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-1-(2-氯-苯基)-甲磺酰胺(15.1mg，>95％纯度，收率：41.5％)。
将分离的产物冻干，并鉴定通过LC-MS(系统1)和NMR(系统2)：ESI-MS m/z：418[M+H]+,保留时间＝2.34分钟，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 4.80(s,2H)7.30-7.32(m,2H)7.37-7.39(m,1H)7.47-7.49(m,1H)7.69(t,J＝2.27Hz,1H)7.75(dd,J＝8.08,1.77Hz,1H)7.98(d,J＝1.77Hz,1H)8.09(d,J＝8.08Hz,1H)8.37(d,J＝2.53Hz,1H)8.61(d,J＝1.89Hz,1H)10.50(br.s.,1H)。
实施例13：N-(5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)-1-(4-氟苯基)甲磺酰胺：
依据实施例1中的通用磺酰化方法2，向4-(5-氨基-吡啶-3-基)-2-氯-苄腈(20mg，87μmol，1当量)在无水吡啶(500μl)中的溶液中加入(4-氟-苯基)-甲磺酰氯(20mg，96μmol，1.1当量)。
将粗制产物经IscoCompanionTM快速色谱系统在正相(4g SiO2，流速18mL/分钟)用二氯甲烷/甲醇的混合液洗脱纯化，得到N-[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-1-(4-氟-苯基)-甲磺酰胺(8.2mg，>95％纯度，收率：23.4％)。
将分离的产物冻干，并鉴定通过LC-MS(系统1)和NMR(系统2)：ESI-MS m/z：402[M+H]+,保留时间＝2.24分钟，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 4.67(s,2H)7.09-7.16(m,2H)7.29-7.37(m,2H)7.66(t,J＝2.27Hz,1H)7.78(dd,J＝8.15,1.71Hz,1H)8.02(d,J＝1.64Hz,1H)8.09(d,J＝8.08Hz,1H)8.34(d,J＝2.40Hz,1H)8.61(d,J＝2.02Hz,1H)10.24(br.s.,1H)。
实施例14：环丙磺酸[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-酰胺：
依据实施例1中的通用磺酰化方法2，向4-(5-氨基-吡啶-3-基)-2-氯-苄腈(20mg，87μmol，1当量)在无水吡啶(500μl)中的溶液中加入环丙磺酰氯(9.8μl，96μmol，1.1当量)。
将粗制产物经IscoCompanionTM快速色谱系统在正相(4g SiO2，流速18mL/分钟)用二氯甲烷/甲醇的混合液洗脱纯化，得到环丙磺酸[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-酰胺(8.5mg，>95％纯度，收率：29.2％)。
将分离的产物冻干，并鉴定通过LC-MS(系统1)和NMR(系统2)：ESI-MS m/z：334[M+H]+,保留时间＝1.90分钟，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.93-0.99(m,4H)2.80-2.85(m,1H)7.84(dd,J＝8.08,1.64Hz,1H)7.89(t,J＝2.21Hz,1H)8.08(d,J＝8.08Hz,1H)8.10(s,1H)8.48(d,J＝2.40Hz,1H)8.70(d,J＝1.89Hz,1H)10.15(br.s.,1H)。
实施例15：N-(5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)丙-1-磺酰胺：
依据实施例1中的通用磺酰化方法2，向4-(5-氨基-吡啶-3-基)-2-氯-苄腈(20mg，87μmol，1当量)在无水吡啶(500μl)中的溶液中加入丙-1-磺酰氯(10.8μl，96μmol，1.1当量)。
将粗制产物经IscoCompanionTM快速色谱系统在正相(4g SiO2，流速18mL/分钟)用二氯甲烷/甲醇的混合液洗脱纯化，得到N-(5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)丙-1-磺酰胺(13.6mg，>95％纯度，收率：46.5％)。
将分离的产物冻干，并鉴定通过LC-MS(系统1)和NMR(系统2)：ESI-MS m/z：336[M+H]+,保留时间＝2.02分钟，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.92(t,J＝7.39Hz,3H)1.62-1.69(m,2H)2.90-2.94(m,2H)7.62(t,J＝2.27Hz,1H)7.76(dd,J＝8.15,1.71Hz,1H)7.98(d,J＝1.39Hz,1H)8.03(d,J＝8.21Hz,1H)8.20(d,J＝2.40Hz,1H)8.28(d,J＝2.02Hz,1H)10.12(br.s.,1H)。
实施例16：N-(5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)丁-1-磺酰胺：
依据实施例1中的通用磺酰化方法2，向4-(5-氨基-吡啶-3-基)-2-氯-苄腈(20mg，87μmol，1当量)在无水吡啶(500μl)中的溶液中加入丁-1-磺酰氯(12.4mg，96μmol，1.1当量)。
将该产物经制备型TLC纯化，将板用95/5的二氯甲烷/甲醇洗脱，得到N-(5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)丁-1-磺酰胺(14.2mg，>95％纯度，收率：46.6％)。
将分离的产物冻干，并通过LC-MS(系统1)和NMR(系统3)鉴定：ESI-MS m/z：350[M+H]+,保留时间＝2.21分钟，1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 0.84(t,J＝7.32Hz,3H)1.33-1.41(m,2H)1.63-1.70(m,2H)3.24(t,J＝7.72Hz,2H)7.84-7.88(m,2H)8.12(d,J＝8.09Hz,1H)8.11(d,J＝1.68Hz,1H)8.48(d,J＝2.44Hz,1H)8.70(d,J＝1.83Hz,1H)10.24(br.s.,1H)。
实施例17：N-(5-(4-氰基-3-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙磺酰胺：
步骤1：2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊-2-基)-苄腈的合成
将4-溴-2-甲氧基-苄腈(1g，4.72mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(1.198g，4.72mmol)、醋酸钾(0.926g，9.43mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.193g，0.236mmol)在1,4-二烷(10mL、干燥)中的混合液加热至80℃达5小时。将该混合液浓缩，并将残余物经isco柱(乙酸乙酯-庚烷，v/v，10％-20％)纯化，得到无色固体(850mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.35(s,12H),3.97(s,3H),7.35(s,1H),7.54(d,J＝7.5Hz,1H),7.42(d,J＝7.5Hz,1H)。
步骤2：4-(5-氨基吡啶-3-基)-2-甲氧基苄腈的合成
该步骤不经修改地使用的实施例1中的通用Suzuki反应方法1。ESI(M+H)226.1。
步骤3：N-(5-(4-氰基-3-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙磺酰胺的合成
该步骤使用实施例1中的通用磺酰化方法1。ESI-MS m/z：372.0[M+H]+,1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 4.05(s,3H),4.36(q,J＝9.4Hz,2H),7.35(dd,J＝1.4,7.9Hz,1H),7.41(s,1H),7.74(d,J＝7.9Hz,1H),8.00(d,J＝2Hz,1H),8.49(d,J＝2Hz,1H),8.68(d,J＝1.7Hz,1H)。
以相似的方式合成以下的化合物：
实施例18：N-(5-(4-氰基-3-甲氧基苯基)吡啶-3-基)乙磺酰胺
该步骤使用实施例1中的通用磺酰化方法1：ESI-MS m/z：318.1[M+H]+,1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 1.35(t,J＝7.3Hz,3H),3.22(q,J＝7.3Hz,2H),4.05(s,3H),7.34(dd,J＝1.44,8Hz,1H),7.40(s,1H),7.74(d,J＝8Hz,1H),7.97(t,J＝2Hz,1H),8.47(d,J＝2Hz,1H),8.62(d,J＝2Hz,1H)。
实施例19：N-(5-(4-氰基-3-甲氧基苯基)吡啶-3-基)环丙磺酰胺：
该步骤使用实施例1中的通用磺酰化方法1。ESI-MS m/z：330.0[M+H]+,1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 0.90-1.10(m,4H),2.60-2.70(m,1H),4.05(s,3H),7.34(dd,J＝1.40,8Hz,1H),7.41(s,1H),7.74(d,J＝8Hz,1H),8.00(t,J＝2Hz,1H),8.51(d,J＝2Hz,1H),8.65(d,J＝2Hz,1.8H)。
实施例20：N-((5-(4-氰基-3-甲氧基苯基)吡啶-3-基)甲基)甲磺酰胺：
步骤1：4-(5-甲酰基-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苄腈的合成
将4-溴-2-甲氧基苄腈(0.424g，2.000mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)烟醛(0.466g，2.000mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.058g，0.050mmol)和碳酸钠(在水中2M，2.00mL、4.00mmol)在DME(50mL)中的混合液加热至90℃达6小时。经由干燥的Na2SO4垫过滤并浓缩后，将残余物经柱纯化，得到无色固体(430mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ4.04(s,3H),6.99(s,1H),7.27(d,J＝4.7Hz,1H),7.71(d,J＝7.9Hz,1H),8.34(t,J＝2Hz,1H),9.07(d,J＝2.36Hz,1H),9.12(d,J＝1.9Hz,1H),10.22(s,1H)。
步骤2：N-((5-(4-氰基-3-甲氧基苯基)吡啶-3-基)甲基)甲磺酰胺的合成
(通用还原性胺化方法)：将异丙醇钛(IV)(0.098ml，0.336mmol)滴加至4-(5-甲酰基-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苄腈(40mg，0.168mmol)和甲磺酰胺(23.96mg，0.252mmol)在甲苯(10mL)中的混合液中。将得到的混合液加热至140℃(浴温度)达3小时。浓缩后，将残余物溶于CH2Cl2中(10mL)。在室温加入NaBH(OAc)3(107mg，0.504mmol)。将得到的混合液在室温搅拌过夜(18小时)。通过加入饱和的NaHCO3溶液(10mL)将该反应淬灭。将该混合液过滤，并将有机层分离。将水层用CH2Cl2萃取(15mL x 3)。将合并的有机物经Na2SO4干燥。过滤，并浓缩后，将残余物经isco柱(MeOH-CH2Cl2，v/v，15至3％)纯化，得到无色固体(31mg)。HRMS 317.08431M+,C15H15N3O3S计算值317.08341,ESI-MS m/z：318.0[M+H]+,1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.94(s,3H),3.96(s,3H),4.38(d,J＝6.3Hz,2H),4.70(m,1H),7.06(d,J＝1.24Hz,1H),7.16(m,1H),7.60(d,J＝8Hz,1H),7.87(s,1H),8.57(d,J＝2Hz,1H),8.73(d,J＝2Hz,1H)。
以相似的方式合成以下的化合物。
实施例21：N-((5-(4-氰基-3-甲氧基苯基)吡啶-3-基)甲基)乙磺酰胺：
在此使用实施例20中描述的通用还原性胺化方法：HRMS 332.10777(M+H)+,C16H18N3O3S计算值332.09911H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.39(t,J＝7.2Hz,3H),3.07(q,J＝7.2Hz,2H),4.02(s,3H),4.42(d,J＝5.8Hz,2H),4.80(m,1H),7.12(s,1H),7.18(d,J＝8Hz,1H),7.66(d,J＝8Hz,1H),7.94s,1H),8.62(s,1H),8.78(s,1H)。
实施例22：N-((5-(4-氰基-3-甲氧基苯基)吡啶-3-基)甲基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺：
在此使用实施例20中描述的通用还原性胺化方法：HRMS 371.05582M+,C15H12F3N3O3S计算值371.05515；ESI-MS m/z：371.9[M+H]+,1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ3.96(s,3H),4.51(s,2H),7.04(s,1H),7.13(d,J＝7.6Hz,1H),7.61(d,J＝7.4Hz,1H),7.83(s,1H),8.53(s,1H),8.74(s,1H)。
实施例23：N-((5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)甲基)乙磺酰胺
步骤1：2-氯-4-(5-甲酰基-吡啶-3-基)-苄腈的合成
将4-溴-2-氯苄腈(1.082g，5mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)烟醛(1.165g，5.00mmol)、Pd(PPh3)4(0.144g，0.125mmol)、碳酸钠(2.5mL、5.00mmol)在1,4-二烷(20mL)中的混合液加热至回流达6小时。冷却至室温后，将固体过滤，并经乙酸乙酯和水洗涤。在真空下干燥后，收集黄色粉末(1g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.63(dd,J＝1.68,8Hz,1H),7.79(d,J＝1.68Hz,1H),7.83(d,J＝8Hz,1H),8.35(dd,J＝2.24Hz,2.04Hz,1H),9.07(d,J＝2.36Hz,1H),9.15(d,J＝1.88Hz,1H),10.22(s,1H)。
步骤2：N-((5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)甲基)乙磺酰胺的合成
在此使用实施例20中描述的通用还原性胺化方法：
ESI-MS m/z：336.0[M+H]+,1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.34(t,J＝7.37Hz,3H),3.01(q,J＝7.37Hz,2H),4.37(d,J＝6.3Hz,2H),4.50(m,1H),7.53(dd,J＝1.7,8Hz,1H),7.67(d,J＝1.7Hz,1H),7.73(d,J＝8Hz,1H),7.89(s,1H),8.58(d,J＝2Hz,1H),8.72(d,J＝2Hz,1H)。
实施例24：N-((5-(4-氰基-3-乙氧基苯基)吡啶-3-基)甲基)乙磺酰胺
步骤1：4-溴-2-乙氧基-苄腈的合成
将4-溴-2-氟-苄腈(5g，25.00mmol)、碳酸钾(10.37g，75.0mmol)、乙醇(6.86mL，117mmol)在DMF(50mL)中的混合液在60℃加热过夜。过滤，并浓缩后，将残余物溶于乙酸乙酯(150mL)中，并将该溶液用水(30mL)和盐水(50mL)洗涤。经Na2SO4干燥后，过滤并浓缩，未经进一步纯化得到浅棕色固体(5.7g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.49(t,J＝7Hz,3H),4.14(q,J＝7Hz,2H),7.11(d,J＝1.7Hz,1H),7.14(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),7.40(d,J＝8.1Hz,1H)。
步骤2：2-乙氧基-4-(5-甲酰基吡啶-3-基)苄腈的合成
将4-溴-2-乙氧基苄腈(1.13g，5.00mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)烟醛(1.165g，5.00mmol)、碳酸钠(5.00mL，10.00mmol)和Pd(PPh3)4(1.136g，0.125mmol)在DME(20mL)中的混合液加热至回流达6小时。冷却至室温后，过滤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到无色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.14(d,J＝1.5Hz,1H),7.23(dd,J＝8,1.5Hz,1H),7.70(d,J 8＝Hz,1H),8.33(t,J＝2Hz,1H),9.06(d,J＝2Hz,1H),9.11(d,J＝2Hz,1H),10.21(s,1H)。
步骤3：N-((5-(4-氰基-3-乙氧基苯基)吡啶-3-基)甲基)乙磺酰胺的合成
将异丙醇钛(IV)(234μL,0.800mmol)滴加至2-乙氧基-4-(5-甲酰基吡啶-3-基)苄腈(101mg，0.400mmol)、乙磺酰胺(52.4mg，0.480mmol)在甲苯(20mL)中的混合液中。将得到的混合液在140℃加热达2小时。浓缩后，将残余物溶于CH2Cl2(10mL)中，并在室温加入三乙酰氧基硼氢化钠(254mg，1.200mmol)。将得到的混合液搅拌过夜，并用NaHCO3溶液淬灭。过滤后，萃取，并浓缩，将残余物经快速柱色谱(MeOH-CH2Cl2，v/v，1％-3.5％)纯化，得到无色油状物(100mg)，其在放置后转变为无色固体。ESI-MS m/z：317.9[M+H]+,1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.40(t,J＝7.4Hz,3H),1.53(t,J＝7Hz,3H),3.08(q,J＝7.4Hz,2H),4.25(q,J＝7Hz,2H),4.43(d,J＝6.2Hz,2H),4.59(brs,1H),7.10(d,J＝1.4Hz,1H),7.19(dd,J＝8,1.6Hz,1H),7.66(d,J＝8Hz,1H),7.93(s,1H),8.62(s,1H),8.77(s,1H)。
实施例25：N-(1-(5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)-2-甲基丙基)乙磺酰胺：
(通用Grignard加成反应方法)：将2-氯-4-(5-甲酰基-吡啶-3-基)-苄腈(0.243g，1mmol)、异丙醇钛(IV)(0.586mL，2.000mmol)、乙磺酰胺(0.109g，1.000mmol)在甲苯(20mL)中的混合液加热至回流达4小时。浓缩后，将残余物溶于THF(15mL)中，并冷却至-40℃。滴加异丙烯基溴化镁(1.500mL，3.000mmol)的溶液，并将得到的混合液缓慢温至-20℃，并在该温度搅拌4小时。通过NH4Cl溶液淬灭后，过滤，用CH2Cl2萃取，将该溶液经Na2SO4干燥，并浓缩，将残余物经快速柱色谱(MeOH-CH2Cl2，v/v，1％-3％)纯化，得到黄色固体(90mg)。通过40％EtOH 60％庚烷在Chiralpak IA柱将对映异构体分离。第一个峰14分钟(对映异构体1)，第二个峰20分钟(对映异构体2)。ESI-MS m/z：378.1[M+H]+,1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ0.93(d,J＝6.7Hz,3H),1.06(d,J＝6.7Hz,3H),1.21(t,J＝8.0Hz,3H),2.04-2.11(m,1H),2.76-2.91(m,2H),4.36(t,J＝7.4Hz,1H),4.90(d,J＝7.6Hz,1H),7.58(d,J＝8.2Hz,1H),7.72(s,1H),7.77(s,1H),7.78(d,J＝8.2Hz,1H),8.61(s,1H),8.77(s,1H)。
以相似的方式合成以下的化合物：
实施例26：N-(1-(5-(4-氰基-3-甲氧基苯基)吡啶-3-基)乙基)乙磺酰胺：
在此使用实施例25中描述的通用Grignard加成反应方法。经手性HPLC(Chiralpak IA柱，在SFC中20％MeOH.Flow 40,压力20.00)分离两个对映异构体，得到对映异构体-1：t1＝1.47分钟，对映异构体-2：t2＝2.13分钟。HRMS 345.11623M+,C17H19N3O3S计算值345.11471。ESI-MSm/z：346.0[M+H]+,1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 1.25(t,J＝7.29Hz,3H),1.58(d,J＝6.76Hz,3H),2.77-2.88(m,2H),3.96(s,3H),4.58(d,J＝5.04Hz,1H),4.71-4.75(m,1H),7.06(s,1H),7.14(d,J＝8Hz Hz,1H),7.6(d,J＝8Hz,1H),7.80(s,1H),8.61(s,1H),8.71(s,1H)。
实施例27：N-(1-(5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)乙基)乙磺酰胺
在此使用实施例25中描述的通用Grignard加成反应方法。经手性HPLC(chiralpak IA-H柱，在SFC中20％MeOH.Flow 80,压力130)分离两个对映异构体，得到对映异构体-1：t1＝5分钟，对映异构体-2：t2＝10分钟。ESI-MS m/z：349.9[M+H]+,1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.46(t,J＝8Hz,3H),1.79(d,J＝8Hz,3H),2.95-3.10(m,2H),4.65-4.70(m,1H),4.90-5.00(m,1H),7.74(d,J＝8Hz,1H),7.88(s,1H),7.94(d,J＝8Hz,1H),8.00(s,1H),8.85(s,1H),8.92(s,1H)。
实施例28：N-(1-(5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)丁基)乙磺酰胺
在此使用实施例25中描述的通用Grignard加成反应方法。经手性HPLC(ChiralpaK IA-H柱，庚烷-乙醇，v/v，60：40)分离两个对映异构体。对映异构体-1：t1＝10分钟，对映异构体-2：t2＝16.9分钟。ESI-MSm/z：378.2[M+H]+,1H NMR(400MHz,MeOD)：δ0.99(m,3H),1.17(m,3H),1.29-1.52(m,2H),1.73-1.91(m,2H),2.79-2.99(m,2H),4.56(m,1H),7.82(dd,J＝1.6,8Hz,1H),7.94(d,J＝8Hz,1H),8.01(d,J＝1.3Hz,1H),8.62(s,1H),8.80(d,J＝2Hz,1H)。
实施例29：N-((5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)(环丙基)甲基)乙磺酰胺：
步骤1(方法1)：N-((5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)(环丙基)甲基)乙磺酰胺的合成
在室温将异丙醇钛(IV)(0.365mL，1.245mmol)加入2-氯-4-(5-甲酰基吡啶-3-基)苄腈(如在实施例23中所制备，步骤1；0.151g，0.622mmol)、乙磺酰胺(0.085g，0.778mmol)在甲苯(10mL)中的混合液中。将得到的混合液加热至回流达4小时。浓缩后，将残余物溶于THF(5mL)中，并冷却至-40℃。滴加环丙基溴化镁(3.73mL，1.867mmol)，并将得到的混合液缓慢温至室温，并搅拌过夜。通过饱和的NH4Cl溶液淬灭后，将残余物经快速柱色谱(乙酸乙酯-庚烷，v/v，40％-60％)纯化，得到微黄色固体。
步骤1(方法2)：N-((5-溴吡啶-3-基)(环丙基)甲基)乙磺酰胺的合成
将5-溴烟醛(372mg，2mmol)、乙磺酰胺(273mg，2.500mmol)和异丙醇钛(IV)(1172μl，4.00mmol)在甲苯(20mL)中的混合液加热至回流达2小时。浓缩后，将残余物溶于THF(25mL)中，并冷却至-40℃。滴加环丙基溴化镁(10mL，5.00mmol)的溶液，并将得到的混合液缓慢温至-20℃，并在该温度搅拌4小时。通过饱和的NH4Cl溶淬灭后液，过滤，用CH2Cl2萃取，将该溶液经Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物经快速柱色谱(乙酸乙酯/庚烷，v/v，10％-35％)纯化，得到标题产物，为油状物(430mg)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ0.2-0.3(m,1H),0.4-0.5(m,1H),0.5-0.6(m,1H),0.6-0.7(m,1H),1.0-1.1(m,1H),1.1-1.2(m,3H),2.55-2.75(m,2H),3.6-3.7(m,1H),4.51(brd,J＝4.8Hz,1H),7.73(s,1H),8.42(s,1H),8.51(s,1H)。
步骤2(方法2)：N-((5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)(环丙基)甲基)乙磺酰胺的合成
将N-((5-溴吡啶-3-基)(环丙基)甲基)乙磺酰胺(5g，15.66mmol)、2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苄腈(如在实施例1、步骤1中所制备；4.13g，15.66mmol)、碳酸钠(15.66mL，31.3mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.320g，0.392mmol)在DMF(100mL)中的混合液加热至100℃达25分钟。浓缩后，将残余物溶于CH2Cl2中，并经由Na2SO4垫过滤。将该溶液吸附于硅藻土上，并浓缩。将残余物经快速柱色谱(乙酸乙酯/庚烷,30％-50％-80％，v/v)纯化，得到标题化合物，为无色固体(5.0g)。经手性HPLC(Chiralpak AD-H使用超临界流体色谱法，25％甲醇，在65g/分钟，使用超临界CO2)进行手性分离，得到对映异构体1(S)-N-((5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)(环丙基)甲基)乙磺酰胺(保留时间＝3分钟)，和对映异构体2(R)-N-((5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)(环丙基)甲基)乙磺酰胺(保留时间＝4分钟)。ESI-MS m/z：376.2[M+H]+,1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ0.37-0.40(m,1H),0.51-0.55(m,1H),0.57-0.68(m,1H),0.70-0.77(m,1H),1.15-1.27(m,3H),2.70-2.88(m,2H),3.85(dd,J＝5Hz,9Hz,1H),4.68(d,J＝5Hz,1H),7.53(dd,J＝1.5Hz,8Hz,1H),7.67(d,J＝1.5Hz,1H),7.73(d,J＝8Hz,1H),7.80(t,J＝2Hz,1H),8.67(d,J＝2Hz,1H),8.72(d,J＝2Hz,1H)。
实施例30：N-((5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)(环丙基)甲基)甲磺酰胺：
在室温将异丙醇钛(1.16mL，3.96mmol)加入2-氯-4-(5-甲酰基-吡啶-3-基)-苄腈(480mg，1.98mmol)和甲磺酰胺(188mg，1.98mmol)在甲苯(15mL)中的混合液中。将得到的混合液回流2小时。浓缩后，将残余物溶于THF(10mL)中，并冷却至-40℃。滴加c-PrMgBr(0.5M在THF中，11.9mL，5.93mmol)的溶液，并将得到的混合液在-36℃搅拌1小时。通过加入饱和的NH4Cl溶液将该反应淬灭。将得到的混合液过滤，并将有机层分离。浓缩后，将残余物经快速柱色谱(MeOH-CH2Cl2，v/v，0-3％纯化)，得到N-((5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)(环丙基)甲基)甲磺酰胺(351mg，49％)；ESI-MS m/z：362[M+1]+,1HNMR(MeOD,400MHz)δ8.83(d,J＝2.0Hz,1H),8.69(d,J＝2.0Hz,1H),8.24(t,J＝2.0Hz,1H),7.93(4H,s),3.96(d,J＝9.2Hz,1H),3.06-2.93(m,2H),1.35-1.30(m,1H),1.30(t,J＝7.2Hz,1H),0.81-0.76(m,1H),0.67-0.61(m,2H),0.54-0.49(m,1H)。将对映异构体经手性HPLC分离(Chiralpak IA-H柱，EtOH/庚烷，v/v，60/40)，得到对映异构体1(第一个峰,t＝12.46分钟),对映异构体2(第二个峰,t＝17.09分钟)。
实施例31：N-((5-(4-氰基-3-甲氧基苯基)吡啶-3-基)(环丙基)甲基)乙磺酰胺：
在此使用实施例25中描述的通用Grignard加成反应方法。将对映异构体经手性HPLC分离(Chiralpak AD-H，使用超临界流体色谱法，15％MeOH：IPA(1：1)。ESI-MS m/z：372.2[M+H]+,1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ0.3-0.8(m,4H),1.20(m,1H),1.24(t,J＝7Hz,3H),2.72-2.86(m,2H),3.86(m,1H),3.96(s,3H),4.73(brS,1H),7.06(s,1H),7.15(dd,J＝7.8Hz,1H),7.60(d,J＝7.8Hz,1H),7.80(s,1H),8.64(s,1H),8.72(s,1H)。
实施例32：N-((5-(4-氰基-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)(环丙基)甲基)乙磺酰胺：
步骤1：4-(5-甲酰基-吡啶-3-基)-3-甲氧基-苄腈的合成
将4-溴-3-甲氧基-苄腈(400mg，1.88mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊-2-基)-吡啶-3-甲醛(440mg，1.88mmol)、PdCl2(PPh3)2(108mg，0.15mmol)和Na2CO3(在水中2M，1.88mL，3.77mmol)在1,4-二烷(8mL)中的混合液在100℃加热1.5小时。在真空下浓缩后，将得到的残余物经快速柱色谱纯化，得到标题化合物(449mg，100％)，为白色固体；ESI-MS m/z：239[M+1]+。
步骤2：N-((5-(4-氰基-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)(环丙基)甲基)乙磺酰胺
在室温将异丙醇钛(1.1mL，3.77mmol)加入4-(5-甲酰基-吡啶-3-基)-3-甲氧基-苄腈(449mg，1.88mmol)和乙磺酰胺(226mg，2.07mmol)在甲苯(10mL)中的混合液中。将得到的混合液加热至回流达2小时。浓缩后，将残余物溶于THF(7mL)中，并在-40℃滴加c-PrMgBr(0.5M在THF中，18.8mL，9.42mmol)的溶液。将得到的混合液在-36℃搅拌1小时。将饱和的NH4Cl溶液加入该反应混合液中。将得到的混合液用乙酸乙酯和盐水稀释，随后过滤。将有机层分离，并浓缩。将残余物经快速柱色谱纯化(EtOAc/庚烷＝0-60％)，得到标题化合物(182mg，26％收率)；ESI-MS m/z：372[M+1]；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ8.59(1H,d,J＝2.0Hz),8.57(1H,d,J＝2.0Hz),8.07(1H,t,J＝2.0Hz),7.54(1H,d,J＝7.6Hz),7.49(1H,s),7.45(1H,d,J＝7.6Hz),7.42(1H,d,J＝8.4Hz),3.89(3H,s),3.88(1H,d,J＝9.2Hz),3.01-2.88(2H,m),1.30-1.25(1H,m),1.25(1H,t,J＝7.2Hz),0.77-0.70(1H,m),0.64-0.54(2H,m),0.48-0.42(1H,m)
将对映异构体经手性HPLC分离(Chiralpak AD-H柱，EtOH/庚烷，v/v，50/50)，得到对映异构体1(R)-N-((5-(4-氰基-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)(环丙基)甲基)乙磺酰胺(保留时间＝11.38分钟)，和对映异构体2(S)-N-((5-(4-氰基-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)(环丙基)甲基)乙磺酰胺(保留时间＝16.62分钟)。
实施例33：N-((5-(4-氰基-3-氟苯基)吡啶-3-基)(环丙基)甲基)乙磺酰胺：
步骤1：2-氟-4-(5-甲酰基-吡啶-3-基)-苄腈的合成
将4-氰基-3-氟苯基硼酸(0.495g，3mmol)、5-溴烟醛(0.558g，3.00mmol)、碳酸钠(在水中2M，3.00mL，6.00mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.053g，0.075mmol)在DMF(10mL)中的混合液加热至95℃达3小时。浓缩后，将残余物溶于CH2Cl2-MeOH中，并与硅胶混合，并浓缩。经快速柱色谱(MeOH-CH2Cl2，v/v，0.5％-1％)，得到无色固体(170mg)ESI-MSm/z：227[M+1]+。
步骤2：N-((5-(4-氰基-3-氟苯基)吡啶-3-基)(环丙基)-甲基)乙磺酰胺的合成
在室温将异丙醇钛(0.98mL，3.36mmol)加入2-氟-4-(5-甲酰基-吡啶-3-基)-苄腈(380mg，1.68mmol)和乙磺酰胺(183mg，1.68mmol)在甲苯(14mL)中的混合液中。将得到的混合液加热至回流达2小时。浓缩后，将残余物溶于THF(10mL)中，并在-40℃滴加c-PrMgBr(0.5M在THF中，16.8mL，8.40mmol)的溶液，并将得到的混合液在-36℃搅拌1小时。将饱和的NH4Cl溶液加入该反应混合液中。将得到的混合液用乙酸乙酯和盐水稀释，随后过滤。将有机层分离，浓缩，并经快速柱色谱纯化(10％MeOH/DCM＝0-30％)，得到标题化合物(185mg，30％)；ESI-MS m/z：360[M+1]+,1HNMR(MeOD,400MHz)δppm 8.85(1H,d,J＝2.0Hz),8.72(1H,d,J＝2.0Hz),8.25(1H,t,J＝2.0Hz),7.94(1H,d,J＝8.0Hz),7.82-7.77(2H,m),3.95(1H,d,J＝9.2Hz),3.89(3H,s),3.07-2.96(2H,m),1.34-1.29(1H,m),1.31(1H,t,J＝7.2Hz),0.81-0.76(1H,m),0.67-0.62(2H,m),0.55-0.51(1H,m)
将对映异构体经手性HPLC分离(Chiralpak IA-H,EtOH/庚烷，v/v，70/30)，得到对映异构体-1(S)-N-((5-(4-氰基-3-氟苯基)吡啶-3-基)(环丙基)甲基)乙磺酰胺(保留时间＝10.51分钟)，和对映异构体-2(R)-N-((5-(4-氰基-3-氟苯基)吡啶-3-基)(环丙基)甲基)乙磺酰胺(保留时间＝18.59分钟)。
实施例34：N-((5-(4-氰基-2-氟苯基)吡啶-3-基)(环丙基)甲基)乙磺酰胺：
步骤1：N-((5-溴吡啶-3-基)(环丙基)甲基)乙磺酰胺的合成
将5-溴烟醛(1.860g，10mmol)、乙磺酰胺(1.091g，10.00mmol)和异丙醇钛(IV)(5.86mL，20.00mmol)在甲苯(20mL)中的混合液加热至回流达2小时。浓缩后，将残余物溶于THF(25mL)中，并冷却至-40℃。滴加环丙基溴化镁(50.0mL，25.00mmol)的溶液，并将得到的混合液缓慢温至-20℃，并在该温度搅拌4小时。用NH4Cl溶液淬灭后，过滤，并用CH2Cl2萃取，将该溶液经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到残余物，将其经快速柱色谱(乙酸乙酯/庚烷，v/v，10％-35％)纯化，得到标题化合物(1.5g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ0.2-0.3(m,1H),0.4-0.5(m,1H),0.5-0.6(m,1H),0.6-0.7(m,1H),1.0-1.1(m,1H),1.1-1.2(m,3H),2.55-2.75(m,2H),3.6-3.7(m,1H),4.51(brd,J＝4.8Hz,1H),7.73(s,1H),8.42(s,1H),8.51(s,1H)。
步骤2：N-((5-(4-氰基-2-氟苯基)吡啶-3-基)(环丙基)甲基)乙磺酰胺的合成
(通用Suzuki反应方法2)将3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊-2-基)-苄腈(333mg，1.35mmol)、N-((5-溴吡啶-3-基)(环丙基)甲基)乙磺酰胺(430mg，1.35mmol)、PdCl2(PPh3)2(77mg，0.10mmol)和Na2CO3(在水中2M，1.35mL，2.70mmol)在DMF(6mL)中的混合液在氮气下在100℃加热2小时。在真空下除去溶剂，并将残余物经快速柱色谱纯化(EtOAc/庚烷，v/v，0-50％)，得到标题化合物(270mg，56％收率)；ESI-MSm/z：360[M+1]+.1HNMR(MeOD,400MHz)δ8.72(1H,d,J＝2.0Hz),8.71(1H,d,J＝2.0Hz),8.17(1H,bs),7.83-7.75(3H,m),3.95(1H,d,J＝8.8Hz),3.52(3H,s),3.05-2.92(2H,m),1.32-1.28(1H,m),1.30(1H,t,J＝7.2Hz),0.80-0.76(1H,m),0.67-0.61(2H,m),0.52-0.48(1H,m)。将对映异构体经手性HPLC分离(Chiralpak AS-H,EtOH/庚烷，v/v，30/70)，得到第一个峰(对映异构体1,t＝9.68分钟)，和第二个峰(对映异构体2,t＝13.68分钟)。
实施例35：N-((5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)(环戊基)甲基)乙磺酰胺：
步骤1：N-((5-溴吡啶-3-基)(环戊基)甲基)乙磺酰胺的合成
将5-溴烟醛(930mg，5mmol)、乙磺酰胺(546mg，5.00mmol)和异丙醇钛(IV)(2930μl，10.00mmol)在甲苯(20mL)中的混合液加热至回流达4小时。浓缩后，将残余物溶于THF(25mL)中，并冷却至-40℃。滴加环戊基溴化镁(2M在THF中，6.25mL，12.5mmol)的溶液，并历经4小时将得到的混合液缓慢温至0℃。将该反应用饱和的NH4Cl溶液淬灭。将该混合液过滤，分离，并用CH2Cl2萃取。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，并将残余物经快速柱色谱(乙酸乙酯/庚烷，v/v，10％-30％)纯化，得到黄色油状物(480mg)。ESI-MS m/z：348.9[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.13-1.80(m,7H),1.26(t,J＝7.4Hz,3H),1.97-2.05(m,1H),2.20-2.29(m,1H),2.67-2.92(m,2H),4.27(t,J＝8.8Hz,1H),5.59(brs,1H),7.87(s,1H),8.56(s,1H),8.68(s,1H)。
步骤2：N-((5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)(环戊基)甲基)乙磺酰胺的合成
将2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊-2-基)-苄腈(205mg，0.77mmol)、N-((5-溴吡啶-3-基)(环戊基)甲基)乙磺酰胺(270mg，0.77mmol)、PdCl2(PPh3)2(45mg，0.06mmol)和Na2CO3(在水中2M，0.97mL，1.94mmol)在DMF(4mL)中的混合液在100℃加热2小时。在真空下除去溶剂。将残余物溶于DCM中，并过滤。将DCM层浓缩，并经快速柱色谱(EtOAc/庚烷，v/v，0-50％)纯化，得到标题化合物(104mg，33％)；ESI-MSm/z：404[M+1]+；1HNMR(MeOD,400MHz)δ8.80(1H,d,J＝2.0Hz),8.61(1H,d,J＝2.0Hz),8.15(1H,t,J＝2.0Hz),8.01(1H,d,J＝1.6Hz),7.94(1H,d,J＝8.0Hz),7.82(1H,dd,J＝8.0,1.6Hz),4.29(1H,d,J＝10Hz),2.92-2.72(2H,m),2.34-2.27(1H,m),2.03-1.97(1H,m),1.77-1.53(6H,m),1.38-1.28(1H,m),1.15(1H,t,J＝7.2Hz)。
实施例36：N-((5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)(环丙基)甲基)丙-2-磺酰胺
步骤1：N-((5-溴吡啶-3-基)(环丙基)甲基)丙-2-磺酰胺的合成
5-溴烟醛(0.930g，5mmol)、丙-2-磺酰胺(0.616g，5.00mmol)和异丙醇钛(IV)(2.93mL，10.00mmol)在甲苯(20mL)中的混合液将加热至回流达4小时。浓缩后，将残余物溶于THF(25mL)中，并冷却至-40℃。滴加环丙基溴化镁(25mL，12.50mmol)的溶液，并历经4小时将得到的混合液缓慢温至0℃。用NH4Cl溶液淬灭后，过滤，并用CH2Cl2萃取，将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到残余物，将其经快速柱色谱(乙酸乙酯/庚烷，v/v，10％-35％)纯化，得到黄色固体(1.1g)。ESI-MS m/z：335.0[M+1]+。
步骤2：N-((5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)(环丙基)甲基)-丙-2-磺酰胺的合成
将2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊-2-基)-苄腈(198mg，0.75mmol)、N-((5-溴吡啶-3-基)(环丙基)甲基)丙-2-磺酰胺(250mg，0.75mmol)、PdCl2(PPh3)2(43mg，0.06mmol)和Na2CO3(在水中2M，0.94mL，1.88mmol)在DMF(6mL)中的混合液在100℃加热2小时。浓缩后，将得到的残余物溶于DCM中，并过滤。将滤液浓缩，并经快速柱色谱(EtOAc/庚烷，v/v，0-40％)纯化，得到标题化合物(195mg，67％)；ESI-MS m/z：390[M+1]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ8.84(1H,s),8.71(1H,s),8.25(1H,s),8.05(1H,bs),7.98(1H,d,J＝8.0Hz),7.86(1H,d,J＝8.0Hz),3.97(1H,d,J＝9.2Hz),3.16-3.09(1H,m),1.37-1.33(1H,m),1.36(3H,d,J＝7.2Hz),1.29(3H,d,J＝7.2Hz),0.81-0.76(1H,m),0.66-0.63(2H,m),0.53-0.48(1H,m)；将对映异构体经手性HPLC分离(ChiralPak IA-H,EtOH/庚烷，v/v，60/40)，得到第一个峰(对映异构体1,t＝10.11分钟)和第二个峰(对映异构体2,t＝12.95分钟)。
实施例37：N-(环丙基(5-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)甲基)乙磺酰胺：
将3-甲氧基苯基硼酸(48mg，0.31mmol)、N-((5-溴吡啶-3-基)(环丙基)甲基)乙磺酰胺(100mg，0.31mmol)、PdCl2(PPh3)2(18mg，0.02mmol)和Na2CO3(在水中2M，0.39mL，0.78mmol)在DMF(2mL)中的混合液在100℃加热2小时。浓缩后，将得到的残余物溶于DCM中，并过滤。将滤液浓缩，并经快速柱色谱(EtOAc/庚烷，v/v，0-40％)纯化，得到标题化合物(38mg，35％)；ESI-MS m/z：347[M+1]+.1H-NMR(MeOD,400MHz)δ8.75(1H,bs),8.61(1H,bs),8.17(1H,bs),7.46(1H,t,J＝8.0Hz),7.27(1H,dd,J＝8.0,2.4Hz),7.24(1H,t,J＝2.4Hz),7.05(1H,dd,J＝8.0,2.4Hz),3.94(1H,d,J＝9.2Hz),3.91(3H,s),3.03-2.89(2H,m),1.35-1.29(1H,m),1.29(3H,t,J＝7.2Hz),0.81-0.75(1H,m),0.676-0.60(2H,m),0.53-0.48(1H,m)
实施例38：N-((5-(2-氯苯基)吡啶-3-基)(环丙基)甲基)乙磺酰胺：
将2-氯苯基硼酸(24mg，0.16mmol)、N-((5-溴吡啶-3-基)(环丙基)甲基)乙磺酰胺(50mg，0.16mmol)、PdCl2(PPh3)2(9mg，0.01mmol)和Na2CO3(在水中2M，0.16mL，0.32mmol)在DMF(1.5mL)中的混合液在100℃加热2小时。浓缩后，将残余物溶于DCM中，并过滤。将滤液浓缩，并经快速柱色谱(EtOAc/庚烷，v/v，0-40％)纯化，得到标题化合物(12mg，23％)；ESI-MS m/z：351[M+1]+,1H-NMR(MeOD,400MHz)δ8.65(1H,d,J＝2.0Hz),8.55(1H,d,J＝2.0Hz),8.04(1H,t,J＝2.0Hz),7.61-7.58(1H,m),7.48-7.44(3H,m),4.29(1H,d,J＝8.8Hz),3.02-2.89(2H,m),1.34-1.28(1H,m),1.28(1H,t,J＝7.2Hz),0.80-0.75(1H,m),0.67-0.60(2H,m),0.51-0.47(1H,m)
实施例39：N-((5-(4-氰基苯基)吡啶-3-基)(环丙基)甲基)乙磺酰胺
步骤1：4-(5-甲酰基吡啶-3-基)苄腈的合成
将4-氰基苯基硼酸(735mg，5.00mmol)、5-溴烟醛(930mg，5.000mmol)、碳酸钠(5000μl，10.00mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(88mg，0.125mmol)在DMF(15mL，干燥)中的混合液加热至120℃达3小时。浓缩后，将残余物溶于CH2Cl2-MeOH中，与硅胶混合，并浓缩。经快速柱色谱(MeOH-CH2Cl2，v/v，0％-1％)纯化，得到4-(5-甲酰基吡啶-3-基)苄腈，为无色固体(550mg)1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.55(d,J＝8.57Hz,2H),7.82(d,J＝8.57Hz,2H),8.36(s,1H),9.08(d,J＝2Hz,1H),9.12(d,J＝2Hz,1H),10.21(s,1H)。
步骤2：N-((5-(4-氰基苯基)吡啶-3-基)(环丙基)甲基)乙磺酰胺的合成
在室温将异丙醇钛(0.70mL，2.40mmol)加入4-(5-甲酰基-吡啶-3-基)-苄腈(250mg，1.20mmol)和乙磺酰胺(144mg，1.32mmol)在甲苯(10mL)中的混合液中。将得到的混合液加热至回流达2小时。浓缩后，将残余物溶于THF(10mL)中，并冷却至-40℃。滴加c-PrMgBr(0.5M在THF中，12.0mL，6.00mmol)，并将得到的混合液在-36℃搅拌1小时。然后将饱和的NH4Cl溶液加入该反应混合液中。将得到的溶液用乙酸乙酯和盐水稀释。将该混合液过滤，并将有机层分离。浓缩后，将残余物经快速柱色谱(MeOH/DCM，v/v，0-3％)纯化，得到N-((5-(4-氰基苯基)吡啶-3-基)(环丙基)甲基)乙磺酰胺(210mg，51％)；ESI-MS m/z：342[M+1]+,1H-NMR(MeOD,400MHz)d 8.83(d,J＝2.0Hz,1H),8.69(d,J＝2.0Hz,1H),8.24(t,J＝2.0Hz,1H),7.92(s,4H),3.96(d,J＝9.2Hz,1H),3.06-2.93(m,2H),1.35-1.31(m,1H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H),0.81-0.76(m,1H),0.67-0.61(m,2H),0.54-0.49(m,1H)；经手性HPLC分离对映异构体(Chiralpak IA-H,EtOH/庚烷，v/v，70/30)，得到第一个峰(对映异构体1,t＝10.20分钟)和第二个峰(对映异构体2,t＝15.99分钟)。
实施例40：N-(2-(5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)丙-2-基)乙磺酰胺
步骤1：N-(2-(5-溴吡啶-3-基)丙-2-基)乙磺酰胺的合成
将1-(5-溴-吡啶-3-基)-乙酮(200mg，1.000mmol)、乙磺酰胺(136mg，1.250mmol)和异丙醇钛(IV)(586μl，2.0mmol)在甲苯(20mL)中的混合液加热至回流达8小时。浓缩后，将残余物溶于THF(5mL)中。在-50℃滴加甲基溴化镁(1000μl，3.00mmol)的溶液。历经2小时的时间将得到的混合液缓慢温至室温。将该混合液在该温度搅拌过夜，并用NH4Cl溶液淬灭。过滤后，用CH2Cl2洗涤，并浓缩，将残余物经快速柱色谱纯化(乙酸乙酯/庚烷，v/v，10％至50％)，得到黄色油状物(35mg)。ESI-MS m/z：309.1[M+1]+,保留时间＝1.22分钟。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.43(t,J＝7.4Hz,3H),1.84(s,6H),2.98(q,J＝7.4Hz,2H),5.07(brs,1H),8.04(s,1H),8.66(s,1H),8.77(s,1H)。
步骤2：N-(2-(5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)丙-2-基)乙磺酰胺的合成
将N-(2-(5-溴吡啶-3-基)丙-2-基)乙磺酰胺(30mg，0.098mmol)、2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苄腈(27.0mg，0.103mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(1.994mg，2.441μmol)和碳酸钠(98μl，0.195mmol)在DMF(10mL)中的混合液加热至100℃过夜。浓缩后，将残余物经柱(MeOH-CH2Cl2，v/v，10-20％)纯化，得到标题化合物，为油状物(1mg)。ESI-MS m/z：[M+1]+364.0,保留时间＝1.40分钟。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.31(t,J＝7.37Hz,3H),1.76(s,6H),2.86-2.91(m,2H),4.54(brs,1H),7.52(dd,J＝1.7,8Hz,1H),7.67(d,J＝1.6Hz,1H),7.72(d,J＝8Hz,1H),7.95(t,J＝2.2Hz,1H),8.67(d,J＝2.2Hz,1H),8.76(d,J＝2.2Hz,1H)。
实施例41-53：
用于N-((5-溴吡啶-3-基)(环丙基)甲基)乙磺酰胺和烃基硼酸/酯之间的Suzuki偶联反应的通用方法。
在每个微波用小瓶中，将N-((5-溴吡啶-3-基)(环丙基)甲基)乙磺酰胺(63μmol，1当量)溶于DMF：H2O(600μl：100μl)中。然后，加入Na2CO3(125μmol，2当量)和一份烃基硼酸(69μmol，1.1当量)。向该搅拌的混合液中加入Pd(PPh3)2Cl2(1.25μmol，0.02当量)。使用Biotage InitiatorTM在密封容器在微波下在150℃加热10分钟进行该反应(预搅拌：10秒，吸收水平：非常高)。然后将该混合液冷却至室温，将Pd催化剂过滤掉。将该混合液用甲醇稀释，并将粗制产物经制备型LC-MS(溶剂1：水0.1％TFA，溶剂2：甲醇0.1％TFA)直接纯化。将分离的产物通过LC-MS鉴定。
实施例66：N-((5-(6-氯-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-3-基)甲基)乙磺酰胺
步骤1：6-氯-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑的合成
将微波烧瓶中装入氯化铜(I)(1.87g，18.95mmol)、碘化铜(I)(0.36g，1.895mmol)和6-溴-1-甲基-苯并咪唑(2.00g，9.48mmol)，并将该瓶用氮气冲洗。加入NMP(18mL)。将该烧瓶在微波辐照下加热至200℃达1.5小时。将该混合液用乙酸乙酯(1.5L)稀释，并加入9：1的饱和的氯化铵-氢氧化铵水溶液(0.25L)。将该混合液剧烈搅拌15分钟，并经由硅藻土过滤。将两相分离，并将有机相用水(0.2L*5)洗涤。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，并浓缩，得到湿的淡棕色固体，其混有NMP杂质。将固体再溶于乙酸乙酯中，并用水洗涤。将有机相经MgSO4干燥，过滤，并浓缩，得到6-氯-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑。ESI-MS：m/z 167.1,(M+H)+。
步骤2：6-氯-2-碘-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑的合成
将装有6-氯-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(2g，12mmol)在THF(100mL)中的溶液的烧瓶冷却至-78℃，并滴加1.8M在THF/己烷类/乙苯中的LDA(9.34mL，16.81mmol)，并将该混合液在-78℃搅拌1小时。滴加1,2-二碘乙烷(3.72g，13.2mmol)在THF(50mL)中的溶液，并将该混合液在-78℃搅拌1小时。加入水(0.3mL)，随后加入硅胶(20g)，并将该混合液在真空下浓缩。将残余物经硅胶色谱用在庚烷中的EtOAc(v/v，10至50％)洗脱纯化，得到6-氯-2-碘-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.76(s,3H)7.19(dd,J＝8.59,2.02Hz,1H)7.58(d,J＝8.59Hz,1H)7.78(d,J＝2.02Hz,1H)。
步骤3：5-(6-氯-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)烟醛的合成
将烧瓶中装入6-氯-2-碘-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(627mg，2.145mmol)、DMF(10mL)、2M碳酸钠水溶液(2.145mL，4.29mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)烟醛(1g，4.29mmol)。将氮气通入该混合液中达10分钟，并加入聚合物结合的Pd(PPh3)4(1.19g，0.107mmol)。将该混合液在微波辐照下加热至160℃达30分钟。将该混合液经由硅藻土薄垫过滤，将其用EtOAc(100mL)洗涤。将滤液倾入水(200mL)中，并用EtOAc(500mL)萃取。将有机相用水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物经硅胶色谱用20至100％在庚烷中的EtOAc洗脱纯化，得到5-(6-氯-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)烟醛。
ESI-MS：m/z 272.1(M+H)+。
步骤4：N-((5-(6-氯-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-3-基)甲基)乙磺酰胺的合成
将烧瓶中装入5-(6-氯-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)烟醛(100mg，0.368mmol)、乙磺酰胺(80mg，0.736mmol)和甲苯(3mL)，并滴加异丙醇钛(157mg，0.552mmol)。将该混合液在120℃搅拌过夜。将该混合液在真空下浓缩，并将残余物溶于DCM(20mL)和MeOH(20mL)中，并在0℃加入NaBH4(0.0557g，1.47mmol)。将该混合液在0℃搅拌30分钟。加入水(1mL)，并将该混合液搅拌5分钟。加入DMF(5mL)，并将该混悬液过滤。将滤液经Xbridge RP 18用20至70％的ACN-水梯度洗脱纯化，得到标题化合物。HRMS：(ESI)m/z 365.0839[(M+H)+C16H18ClN4O2S计算值365.0834]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.21(t,J＝7.33Hz,3H)3.06(q,J＝7.33Hz,2H)3.92(s,3H)4.33(s,2H)7.30(dd,J＝8.46,2.15Hz,1H)7.73(d,J＝8.59Hz,1H)7.77(s,1H)7.86(d,J＝2.02Hz,1H)8.25(t,J＝2.02Hz,1H)8.72(d,J＝2.02Hz,1H)8.97(d,J＝2.27Hz,1H)。
实施例67：乙磺酸[5-(6-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基]-酰胺
步骤1：6-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成
在0℃向6-氯-7-氮杂吲哚(1.00g，6.55mmol)在DMF(30mL)中的溶液中加入氢化钠(0.524g，13.11mmol)，并将该混合液在0℃搅拌20分钟。在0℃加入碘代甲烷(0.512mL，8.19mmol)，并将该混合液温至室温，并搅拌2小时。将该反应停止，用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤。然后将其经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得到1.01g的所需产物，为棕色油状物。ESI-MS：m/z 167.0(M+H)+
步骤2：6-氯-N-甲基-7-氮杂吲哚-2-硼酸的合成
在-78℃向6-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.02g，6.12mmol))在THF(60mL)中的溶液中加入1.7M在戊烷中的t-BuLi(9.00mL，15.31mmol)，并将该混合液在-78℃搅拌2小时。在-78℃加入硼酸三甲酯(1.026mL，9.18mmol)，并将该混合液温至室温，并在室温搅拌过夜。加入水(2mL)，并将该混合液在真空下浓缩。将固体在高真空下过夜，得到2.1g的6-氯-N-甲基-7-氮杂吲哚-2-硼酸。ESI-MS：m/z 211.1(M+H)+
步骤3：5-(6-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-吡啶-3-甲醛的合成
在氮气下向在二烷(40mL)中的6-氯-N-甲基-7-氮杂吲哚-2-硼酸(1.00g，4.75mmol)中加入5-溴-3-吡啶甲醛(0.589g，3.17mmol)、Na2CO3水溶液(2M，4.75mL，9.50mmol)和聚合物结合的Pd(PPh3)4(1.760g，0.158mmol)。将该反应混合液在85℃搅拌2小时。将该反应混合液冷却至室温。将固体过滤，并将沉淀用甲醇彻底洗涤。将滤液在真空下浓缩，得到棕色油状物。将粗品经硅胶快速色谱使用DCM-MeOH(90-10，v/v)纯化，得到纯品产物5-(6-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-吡啶-3-甲醛，为固体。ESI-MS：m/z 272.1(M+H)+
步骤4：乙磺酸[5-(6-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基]-酰胺的合成
将25mL烧瓶中装入5-(6-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-吡啶-3-甲醛(91mg，0.335mmol)、乙磺酰胺(73.1mg，0.670mmol)和甲苯(5mL)。滴加异丙醇钛(IV)(0.147mL，0.502mmol)。将该混合液在120℃搅拌过夜。将该混合液在真空下浓缩。将残余物溶于DCM(5mL)和MeOH(5mL)中，并在0℃加入硼氢化钠(50.7mg，1.340mmol)。将该混合液在0℃搅拌30分钟。加入水(1mL)，并将该混合液搅拌5分钟，然后在真空下浓缩。加入DMF(5mL)，并将该混悬液过滤。将滤液经Xbridge RP 18用5至95％ACN-水梯度洗脱纯化，得到乙磺酸[5-(6-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基]-酰胺。ESI-MS：m/z 365.2(M+H)+1HNMR(400MHz,MeOD)δppm 1.38(t,J＝7.3Hz,2H),3.23(q,J＝7.4Hz,2H),4.08-4.17(m,2H),4.59(dd,J＝8.8,7.3Hz,2H),7.10(d,J＝8.3Hz,1H),7.53(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.63(d,J＝2.3Hz,1H),7.92(t,J＝2.1Hz,1H),8.40(d,J＝2.5Hz,1H),8.56(d,J＝2.0Hz,2H)
HRMS：(ESI)m/z 365.08373[(M+H)+C16H17ClN4O2S计算值365.08335]。
实施例68：乙磺酸[5-(6-氯-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基]-酰胺
步骤1：2-氯-5-碘-吡啶-4-基胺的合成
将100mL圆底烧瓶中装入2-氯-4-氨基吡啶(3.0g，23.34mmol)、醋酸钠(11.49g，140mmol)和乙酸(60mL)。加入一氯化碘(3.98g，24.50mmol)，并将该反应混合液在60℃搅拌2小时。将该反应混合液冷却至室温，并用1N饱和的亚硫酸氢钠溶液淬灭，并用DCM萃取。将有机层经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将粗品经硅胶快速色谱使用95-5的DCM-MeOH纯化。得到2-氯-5-碘-吡啶-4-基胺，为白色固体。ESI-MS：m/z 255.0(M+H)+
步骤2：5-乙炔基-烟酸甲酯的合成
在氮气下向在TEA(50mL)中的5-溴烟酸甲酯(3.0g，13.89mmol)中加入乙炔基三甲基硅烷(5.83mL，41.7mmol)、碘化铜(I)(0.132g，0.694mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.487g，0.694mmol)。将该反应混合液在50℃搅拌1小时。将该反应混合液冷却至室温，并过滤以除去固体。将沉淀用乙酸乙酯彻底洗涤。然后将滤液用水洗涤两次，并用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得到黑色固体。推测100％转化，进行下一个步骤以除去TMS。将该粗品溶于MeOH(50mL)中，并向其中加入碳酸钾(0.480g，3.47mmol)。将该反应混合液搅拌30分钟。将固体过滤掉，将滤液在真空下浓缩。将粗品经硅胶快速色谱使用90-10的DCM-MeOH纯化，得到纯品产物5-乙炔基-烟酸甲酯，为浅黄色固体。ESI-MS：m/z 162.1(M+H)+
步骤3：5-(4-氨基-6-氯-吡啶-3-基乙炔基)-烟酸甲酯的合成
将用N2冲洗过的250mL圆底烧瓶装入2-氯-5-碘-吡啶-4-基胺(1.00g，3.93mmol)、5-乙炔基-烟酸甲酯(0.633g，3.93mmol)、碘化铜(I)(0.037g，0.196mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.138g，0.196mmol)和三乙胺(50mL)。将该反应混合液在100℃搅拌3小时。将该反应混合液冷却至室温，过滤，并将沉淀用乙酸乙酯彻底洗涤。将滤液用水洗涤两次。将有机层经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得到粗制产物5-(4-氨基-6-氯-吡啶-3-基乙炔基)-烟酸甲酯，为棕色固体，将其未经任何纯化地用于下一个步骤。ESI-MS：m/z 288.0(M+H)+
步骤4：5-(6-氯-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-烟酸甲酯的合成
向在NMP(15mL)中的5-(4-氨基-6-氯-吡啶-3-基乙炔基)-烟酸甲酯(0.950mg，3.30μmol)中加入KOtBu(1.112mg，9.91μmol)，并将该反应混合液放置在室温搅拌过夜。将该反应混合液冷却至0℃，并加入碘代甲烷(0.619μl，9.91μmol)。将该反应混合液搅拌30分钟。将该反应用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用水洗涤三次，经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得到所需产物5-(6-氯-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-烟酸甲酯，为棕色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。ESI-MS：m/z 302.0(M+H)+
步骤5：5-(6-氯-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-吡啶-3-基]-甲醇的合成
在0℃向在THF(10mL)中的5-(6-氯-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-烟酸甲酯(0.780g，2.59mmol)中加入LAH(5.17mL，5.17mmol)。将该反应混合液在室温搅拌45分钟。将该反应混合液用水(1mL)淬灭，然后用2N NaOH溶液(2mL)洗涤，并用DCM萃取两次。将有机层经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将粗品经硅胶快速色谱使用90-10的DCM-MeOH纯化，得到5-(6-氯-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-吡啶-3-基]-甲醇，为浅黄色固体。ESI-MS：m/z 274.1(M+H)+
步骤6：5-(6-氯-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-吡啶-3-甲醛的合成
向在二烷(5ml)中的5-(6-氯-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-吡啶-3-基]-甲醇(128mg，0.468mmol)中加入二氧化锰(407mg，4.68mmol)。将该反应混合液回流过夜。将该反应混合液冷却至室温，并经由硅藻土过滤。将硅藻土层用MeOH彻底洗涤。将滤液在真空下浓缩，得到纯品产物5-(6-氯-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-吡啶-3-甲醛，为黄色固体。ESI-MS：m/z 272.0(M+H)+
步骤7：乙磺酸[5-(6-氯-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基]-酰胺的合成
在此使用与实施例55类似的方法。ESI-MS：m/z 365.1(M+H)+ 1HNMR(400MHz,MeOD)δppm 1.38(t,J＝7.5Hz,3H),3.15(q,J＝7.3Hz,3H),3.83(s,3H),4.44(s,2H),6.91(s,1H),7.66(s,1H),8.14(t,J＝1.9Hz,1H),8.67(s,1H),8.69(d,J＝2.0Hz,1H),8.75(d,J＝2.0Hz,1H)HRMS：(ESI)m/z 365.08448[(M+H)+C16H17ClN4O2S计算值365.08338]。
实施例69：N-((5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)(环丙基)甲基)-N-甲基乙磺酰胺
步骤1：N-((5-溴吡啶-3-基)(环丙基)甲基)-N-甲基乙磺酰胺的合成
在室温将碘代甲烷(0.059mL，0.940mmol)加入N-((5-溴吡啶-3-基)(环丙基)甲基)乙磺酰胺(200mg，0.627mmol)和碳酸钾(130mg，0.940mmol)在DMF(6mL)中的混合液中。将得到的混合液在60℃加热24小时。将该反应混合液用EtOAc和水稀释，并将该混合液用H2O和盐水洗涤。将有机层分离，并经无水Na2SO4干燥。过滤，并浓缩后，将残余物经快速柱色谱纯化，得到32mg的N-((5-溴吡啶-3-基)(环丙基)甲基)-N-甲基乙磺酰胺。ESI-MS：m/z 334.9(M+H)+。
步骤2：N-((5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)(环丙基)甲基)-N-甲基乙磺酰胺的合成
在此使用与实施例34中类似的Suzuki偶联条件。ESI-MS：m/z390.1(M+H)+；1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 0.44-0.50(m,1H),0.61-0.67(m,1H),0.79-0.91(m,2H),1.35(t,J＝7.6Hz,3H),1.60-1.69(m,1H),2.86(s,3H),3.19(q,J＝7.6Hz,2H),4.31(d,J＝10.4Hz,1H),7.81(dd,J＝8,1.6Hz,1H),7.94(d,J＝8Hz,1H),8.01(d,J＝1.6Hz,1H),8.25(t,J＝1.6Hz,1H),8.79(d,J＝1.6Hz,1H),8.82(d,J＝1.6Hz,1H)。
实施例70：2-氯-4-[5-(1,1-二氧代-异噻唑烷-2-基甲基)-吡啶-3-基]-苄腈
步骤1：3-溴-5-(1,1-二氧代-异噻唑烷-2-基甲基)-吡啶的合成
将40mL闪烁瓶中装入1,1-二氧代-异噻唑烷(115mg，0.949mmol)和DMF(3mL)。将该反应混合液冷却至0℃，并加入氢化钠(95mg，2.373mmol)。将该反应混合液放置在室温搅拌20分钟，随后加入3-溴-5-(氯甲基)吡啶盐酸盐(277mg，1.139mmol)。将该反应在室温搅拌3小时，然后用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤两次，经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将粗品经硅胶快速色谱使用庚烷-乙酸乙酯(60-40，v/v)纯化，得到3-溴-5-(1,1-二氧代-异噻唑烷-2-基甲基)-吡啶，为无色油状物。MS(ESI)m/z 292.9(M+H)+
步骤2：2-氯-4-[5-(1,1-二氧代-异噻唑烷-2-基甲基)-吡啶-3-基]-苄腈的合成
向在DMF(4mL)中的2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊-2-基)-苄腈(217mg，0.824mmol)中加入3-溴-5-(1,1-二氧代-异噻唑烷-2-基甲基)-吡啶(200mg，0.687mmol)和2M碳酸钠水溶液(0.687mL，1.374mmol)。将该反应混合液用氮气冲洗并抽真空三次，随后加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(28.0mg，0.034mmol)。将该反应混合液在100℃搅拌1小时。将该反应混合液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤三次。将有机层分离，经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将该粗品溶于DMF(5mL)中，并使用Xbridge C18用10至100％ACN-水洗脱纯化，得到2-氯-4-[5-(1,1-二氧代-异噻唑烷-2-基甲基)-吡啶-3-基]-苄腈，为白色固体。HRMS：(ESI)m/z 348.0575[(M+H)+C16H14ClN3O2S计算值348.0573]。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 2.33-2.47(m,2H),3.24-3.33(m,4H),4.37(s,2H),7.87(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.97(d,J＝8.1Hz,1H),8.06(d,J＝1.5Hz,1H),8.22(t,J＝2.1Hz,1H),8.68(d,J＝2.0Hz,1H),8.87(d,J＝2.3Hz,1H)。
实施例71：乙磺酸{[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-环丙基-甲基}-乙基-酰胺
将40mL闪烁瓶中装入乙磺酸{[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-环丙基-甲基}-酰胺(0.075g，0.200mmol)和DMF(3mL)。将该反应混合液冷却至0℃，并加入氢化钠(0.012g，0.299mmol)。将该反应混合液放置在室温搅拌20分钟，随后加入碘乙烷(0.050g，0.319mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。将该反应用水(0.5mL)淬灭，并过滤。将滤液溶于DMF(3mL)中，并使用Xbridge C18用10至100％ACN-水洗脱纯化，得到纯品产物乙磺酸{[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-环丙基-甲基}-乙基-酰胺，为白色固体。HRMS：(ESI)m/z 404.1190[(M+H)+C20H22ClN3O2S计算值404.1199]。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 0.52-0.68(m,1H),0.71-0.82(m,1H),0.91-1.05(m,2H),1.22(t,J＝7.1Hz,3H),1.43(t,J＝7.5Hz,3H),1.60-1.88(m,1H),3.28(q,J＝7.3Hz,2H),3.39-3.51(m,1H),3.55-3.66(m,1H),4.32(d,J＝10.6Hz,1H),7.93(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),8.06(d,J＝8.3Hz,1H),8.15(d,J＝1.5Hz,1H),8.87(s,1H),9.04(d,J＝1.8Hz,1H),9.14(d,J＝1.8Hz,1H)。
依据实施例71中描述的方法制备实施例72-74
实施例72：乙磺酸{[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-环丙基-甲基}-(3-甲基-丁基)-酰胺
HRMS：(ESI)m/z 446.1660[(M+H)+C23H28ClN3O2S计算值446.1669]。
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 0.56-0.69(m,1H),0.72-0.82(m,1H),0.87(d,J＝6.3Hz,3H),0.89(d,J＝6.3Hz,3H),0.93-1.08(m,2H),1.32-1.40(m,1H),1.43(t,J＝7.3Hz,3H),1.50-1.62(m,2H),1.67-1.80(m,1H),3.28(q,J＝7.3Hz,2H),3.37-3.44(m,1H),3.54-3.60(m,1H),4.31(d,J＝10.4Hz,1H),7.92(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),8.06(d,J＝8.1Hz,1H),8.14(d,J＝1.5Hz,1H),8.85(s,1H),9.04(d,J＝1.8Hz,1H),9.13(d,J＝2.0Hz,1H)。
实施例73：({[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-环丙基-甲基}-乙磺酰基-氨基)-乙酸甲酯
HRMS：(ESI)m/z 448.1088[(M+H)+C21H22ClN3O4S计算值448.1098]。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 0.55-0.60(m,1H),0.76-0.81(m,1H),0.87-0.91(m,2H),1.38(t,J＝7.3Hz,3H),1.54-1.61(m,1H),3.34(q,J＝7.3Hz,2H),3.66(s,3H),4.27(d,J＝18.7Hz,1H),4.36(d,J＝10.4Hz,1H),4.38(d,J＝18.7Hz,1H),7.92(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),8.02(d,J＝8.3Hz,1H),8.14(d,J＝1.5Hz,1H),8.94-8.96(m,1H),9.05(d,J＝2.0Hz,1H),9.09(d,J＝2.0Hz,1H)
实施例74：乙磺酸{[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-环丙基-甲基}-异丁基-酰胺
HRMS：(ESI)m/z 432.1503[(M+H)+C22H26ClN3O2S计算值432.1512]。
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 0.38-0.56(m,1H),0.71-0.80(m,1H),0.85(d,J＝6.6Hz,3H),0.87(d,J＝6.6Hz,3H),0.92-1.01(m,2H),1.42(t,J＝7.5Hz,3H),1.70-1.88(m,2H),3.11(dd,J＝14.3,8.7Hz,1H),3.19-3.29(m,2H),3.36-3.37(m,1H),4.25(d,J＝10.6Hz,1H),7.88(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),8.02(d,J＝8.1Hz,1H),8.08(d,J＝1.5Hz,1H),8.62(s,1H),8.97(d,J＝4.3Hz,2H)。
实施例75：乙磺酸{[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-环丙基-甲基}-(2-羟基-乙基)-酰胺
将40mL闪烁瓶中装入在THF(5mL)中的({[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-环丙基-甲基}-乙磺酰基-氨基)-乙酸甲酯(130mg，0.290mmol)。将该反应混合液冷却至-78℃，并加入氢化铝锂(1M在THF中，0.726mL，0.726mmol)。将该反应混合液放置在-78℃搅拌1小时。将该反应用水(1mL)淬灭，温至室温，并在真空下浓缩。将该粗品溶于DMSO(4mL)中，并使用Xbridge C18用10至100％ACN-水洗脱纯化，得到乙磺酸{[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-环丙基-甲基}-(2-羟基-乙基)-酰胺，为白色固体。
HRMS：(ESI)m/z 420.1130[(M+H)+C20H22ClN3O3S计算值420.1148]。
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 0.48-0.59(m,1H),0.70-0.79(m,1H),0.85-1.02(m,2H),1.40(t,J＝7.3Hz,3H),1.66-1.79(m,1H),3.29(q,J＝7.3Hz,2H),3.41-3.49(m,1H),3.54-3.63(m,2H),3.63-3.71(m,1H),4.27(d,J＝10.4Hz,1H),7.87(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),7.98(d,J＝8.1Hz,1H),8.06(d,J＝1.8Hz,1H),8.41(t,J＝1.9Hz,1H),8.85(d,J＝2.0Hz,1H),8.89(d,J＝2.0Hz,1H)
实施例76：N-(1-(5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)环丙基)乙磺酰胺
步骤1：2-(5-溴吡啶-3-基)乙酸甲酯的合成
在0℃向2-(5-溴吡啶-3-基)乙酸(5g，23.14mmol)在MeOH(100mL)中的混悬液中加入亚硫酰二氯(1.858mL，25.5mmol)，并将该混合液在0℃搅拌2小时。将该混合液在真空下浓缩，再溶于DCM(100mL)和MeOH(10mL)中，并加入饱和的在水(5mL)中的NaHCO3，随后加入NaHCO3(10g)。向该混合液中加入硅胶(10g)，并将该混合液浓缩。将残余物经硅胶色谱用0-50％EtOAc-庚烷洗脱纯化，得到2-(5-溴吡啶-3-基)乙酸甲酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.64(s,3H),3.80(s,2H),8.01(dd,J＝2.0Hz,1H),8.48(d,J＝1.8Hz,1H),8.61(d,J＝2.3Hz,1H)。
步骤2：1-(5-溴吡啶-3-基)环丙烷甲酸甲酯的合成
向2-(5-溴吡啶-3-基)乙酸甲酯(4.8g，20.86mmol)在DMF(100mL)中的溶液中加入60％在油状物中的NaH(1.1g，45.9mmol)，并将该混合液在0℃搅拌15分钟。加入1,2-二溴乙烯(3.92g，20.86mmol)在DMF(20mL)中的溶液，并将该混合液在室温搅拌1小时。依次加入另外的两批60％在油状物中的NaH(200和450mg)，直至转化完成。将该混合液倾入EtOAc(1L)中，并用水(60mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空下浓缩，得到油状物将其未经进一步纯化地用于下一个步骤中。
步骤3：1-(5-溴吡啶-3-基)环丙烷甲酸钾的合成
向1-(5-溴吡啶-3-基)环丙烷甲酸甲酯(1g，3.9mmol)在THF(40mL)中的溶液中加入90％KOTMS(0.557g，3.9mmol)，并将该混合液在室温搅拌过夜。将该混合液过滤，并用THF洗涤，得到1-(5-溴吡啶-3-基)环丙烷甲酸钾。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.63-0.69(m,2H),1.09-1.15(m,2H),7.79-7.80(m,1H),8.34-8.37(m,2H)。
步骤4：1-(5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)环丙烷甲酸的合成
向1-(5-溴吡啶-3-基)环丙烷甲酸钾(28mg，0.1mmol)、2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苄腈(26mg，0.1mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2(4.08mg，5.0μmol)在DMF(1mL)中的混悬液中加入2M Na2CO3(0.1mL，0.2mmol)，并将该混合液加热至100℃达2小时。将该混合液浓缩，并经硅胶色谱用0-10％MeOH-DCM梯度洗脱纯化，得到1-(5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)环丙烷甲酸。MS：(ESI)m/z 299.0,301.0(M+H)+。
步骤5：4-(5-(1-氨基环丙基)吡啶-3-基)-2-氯苄腈的合成
向1-(5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)环丙烷甲酸(900mg，3.01mmol)在甲苯(50mL)中的溶液中加入TEA(0.63mL，4.52mmol)和叠氮磷酸二苯酯(0.977mL，4.52mmol)，并将该混合液加热至100℃达4小时。然后将该混合液冷却至室温，并在真空下浓缩。将残余物再溶于THF(100mL)中，并加入KOtBu(2.03g，18.08mmol)在THF(40mL)中的溶液。将该混合液在0℃搅拌1小时。然后将该混合液温至室温过夜。加入硅胶(10g)，并将该混合液在真空下浓缩。将残余物经硅胶色谱用0-10％MeOH-DCM梯度洗脱纯化，得到4-(5-(1-氨基环丙基)吡啶-3-基)-2-氯苄腈。m/z 270.0,272.0(M+H)+。
步骤6：N-(1-(5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)环丙基)乙磺酰胺的合成
在室温向4-(5-(1-氨基环丙基)吡啶-3-基)-2-氯苄腈(70mg，0.26mmol)在DCM(3mL)中的溶液中滴加TEA(0.109mL，0.779mmol)和EtSO2Cl(74μL,0.779mmol)，并将该混合液在室温搅拌1小时。将该混合液在真空下浓缩，再溶于DMF(3mL)中，并过滤。将滤液经Xbridge Phenyl，随后经Xbridge C18，用20-80％ACN-水梯度洗脱纯化，得到N-(1-(5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)环丙基)乙磺酰胺。HRMS：(ESI)m/z 362.0712[(M+H)+C17H16ClN3O2S计算值362.0725]。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.28(t,J＝7.3Hz,3H),1.32-1.38(m,2H),1.49-1.54(m,2H),2.90(q,J＝7.4Hz,2H),7.60(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),7.74(d,J＝1.8Hz,1H),7.79(d,J＝8.1Hz,1H),8.01(t,J＝2.3Hz,1H),8.67(d,J＝2.3Hz,1H),8.72(d,J＝2.3Hz,1H)。
实施例77：N-((4-氯-5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)(环丙基)甲基)-N-甲基甲磺酰胺(LHV599)
步骤1：N-(环丙基亚甲基)甲磺酰胺的合成
向环丙甲醛(0.374mL，5mmol)和甲磺酰胺(0.523g，5.5mmol)在甲苯(15mL)中的溶液中加入异丙醇钛(IV)(2.93mL，10mmol)，并将该混合液加热至100℃达1天。将该混合液冷却至室温，并在真空下浓缩。将残余物置于高真空下达30分钟，得到双相混合物。弃去上层。将残余物未经进一步纯化地用于下一步骤。
步骤2：N-((5-溴-4-氯吡啶-3-基)(环丙基)甲基)-N-甲基甲磺酰胺的合成
在-78℃向DIPA(1.71mL，12mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入1.6M BuLi(7.5mL，12.0mmol)，并将该混合液在-78℃搅拌2小时。在-78℃将LDA溶液用管导入至3-溴-4-氯吡啶(2.117g，11mmol)在THF(50mL)中的溶液中，并将该混合液在-78℃搅拌1小时。加入N-(环丙基亚甲基)甲磺酰胺(10mmol，粗制混合物)在THF(50mL)中的溶液，并将该混合液在-78℃搅拌1小时。加入MeI(0.625mL，10mmol)在THF(10mL)中的溶液，并将该混合液温至室温，并搅拌过夜。加入水(0.5mL)，并将该混合液在真空下浓缩。将残余物经硅胶色谱用0-50％EtOAc-庚烷梯度洗脱纯化，得到N-((5-溴-4-氯吡啶-3-基)(环丙基)甲基)-N-甲基甲磺酰胺。MS(ESI)：m/z 353.0,355.0(M+H)+。
步骤3：N-((4-氯-5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)(环丙基)甲基)-N-甲基甲磺酰胺的合成
向N-((5-溴-4-氯吡啶-3-基)(环丙基)甲基)-N-甲基甲磺酰胺(1.03g，2.9mmol)和2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苄腈(2.29g，8.7mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入PdCl2(dppf).CH2Cl2(118mg，0.145mmol)和2M在水中的Na2CO3(2.9mL，5.8mmol)，并将该混合液加热至85℃达7小时。将该混合液冷却至室温，倾入水(100mL)中，用EtOAc(200mL*3)萃取，用水(20mL*3)洗涤，并经Na2SO4干燥。将该混合液经硅胶色谱用0-50％EtOAc-庚烷梯度洗脱纯化，得到N-((4-氯-5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)(环丙基)甲基)-N-甲基甲磺酰胺。MS(ESI)：m/z 410.1,412.1(M+H)+。
步骤4：2-氯-4-(4-环丙基-3-甲基-2,2-二氧代-1,2,3,4-四氢-2-硫杂-3,6-二氮杂-萘-8-基)-苄腈的合成
向N-((4-氯-5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)(环丙基)甲基)-N-甲基甲磺酰胺(51mg，0.124mmol)在THF(10mL)和DMSO(0.1mL)中的溶液中加入1M在THF中的KOtBu(0.37mL，0.37mmol)，并将该混合液在微波辐照下加热至65℃达10分钟。将该混合液用MeOH(2mL)淬灭，并浓缩。将残余物经Xbridge C18用20-100％ACN-水洗脱纯化，得到2-氯-4-(4-环丙基-3-甲基-2,2-二氧代-1,2,3,4-四氢-2-硫杂-3,6-二氮杂-萘-8-基)-苄腈
HRMS：(ESI)m/z 374.0731[(M+H)+C18H16ClN3O2S计算值374.0725]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm-0.79--0.69(m,1H),0.12-0.21(m,1H),0.29-0.41(m,2H),0.99-1.11(m,1H),2.86(s,3H),3.98(d,J＝9.1Hz,1H),4.71-4.84(m,2H),7.35(d,J＝4.8Hz,1H),7.63(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.84(d,J＝1.3Hz,1H),8.07(d,J＝8.3Hz,1H),8.57(d,J＝5.1Hz,1H)。
实施例78：N-((5-(6-氰基萘-2-基)吡啶-3-基)(环丙基)甲基)乙磺酰胺
步骤1：6-溴-2-萘甲酰胺的合成
将6-溴-2-萘甲酸(2g，7.97mmol)在亚硫酰二氯(13.28ml)中在70℃搅拌16小时。在真空下浓缩后，将残余物再稀释于CH2Cl2中，并再次浓缩。向该酰基氯中间体中加入在MeOH中的氨(7M，13.66ml，96mmol)，并将该混合液在室温搅拌3小时。然后将该混合液浓缩。将残余物溶于AcOEt中，过滤，用AcOEt清洗，然后经MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。分离标题化合物(1.802g，90％)，为米黄色固体。LC-MS(M+1)251.9,t＝1.34分钟。
步骤2：6-溴-2-萘甲腈的合成
在0℃向在二烷(8.00ml)中的6-溴-2-萘甲酰胺(1g，4.00mmol)中加入吡啶(0.647ml，8.00mmol)，然后滴加TFAA(0.621ml，4.40mmol)。将该反应混合液在室温搅拌3小时。将该混合液用H2O淬灭，并用EtOAc萃取两次，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩。将标题化合物(653mg，70％)分离，为米黄色固体，并未经处理用于下一步骤。
步骤3：6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-2-萘甲腈的合成
将6-溴-2-萘甲腈(653mg，2.81mmol)、联硼酸频哪醇酯(bis(pinacolato)diboron)(857mg，3.38mmol)、醋酸钾(552mg，5.63mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(115mg，0.141mmol)在1,4-二烷(9.379mL)中的混合液加热至100℃达1小时。将该混合液浓缩，并将残余物经由Biotage(0-10％EtOAc/庚烷；SNAP50柱)纯化，得到标题化合物(466mg，59％)，为米黄色固体。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.33(s,12H)7.53(dd,J＝8.53,1.58Hz,1H)7.80(d,J＝8.27Hz,1H)7.83-7.92(m,2H)8.15(s,1H)8.32(s,1H)。
步骤4：N-((5-(6-氰基萘-2-基)吡啶-3-基)(环丙基)甲基)乙磺酰胺的合成
将6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-2-萘甲腈(335mg，1.200mmol)、N-((5-溴吡啶-3-基)(环丙基)甲基)乙磺酰胺(319mg，1mmol)、在水中的碳酸钠(2M)(1.000mL，2.000mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(40.8mg，0.050mmol)在DMF(4.000mL)中的混合液加热至100℃达30分钟。将该混合液用饱和的NaHCO3水溶液淬灭，并用EtOAc萃取两次，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩。将残余物经由Biotage(10-100％EtOAc/庚烷；SNAP25柱)纯化，得到标题化合物(106mg，27％)，为白色固体1HNMR(400MHz,MeOD)δppm0.43-0.55(m,1H)0.56-0.69(m,2H)0.69-0.83(m,1H)1.28(t,J＝7.36Hz,3H)1.25-1.39(m,1H)2.82-3.10(m,2H)3.95(d,J＝9.09Hz,1H)7.73(dd,J＝8.53,1.45Hz,1H)8.00(dd,J＝8.59,1.71Hz,1H)8.15(s,1H)8.17(s,1H)8.28-8.35(m,2H)8.44(s,1H)8.65(d,J＝2.02Hz,1H)8.90(d,J＝2.08Hz,1H)。LC-MS(M+1)392.2。将对映异构体经手性HPLC分离(IA 21x250mm，流速：14mL/min,60％庚烷20％甲醇20％乙醇)，得到保留时间(14.10分钟)的对映异构体-1和保留时间(18.16分钟)的对映异构体-2。
使用与实施例78的步骤4中描述的相同的方法制备实施例79-83。相应中间体的合成如下文所述。
2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苄腈的合成
将4-溴-2-甲基苄腈(1g，5.10mmol)、联硼酸频哪醇酯(1.554g，6.12mmol)、醋酸钾(1.001g，10.20mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.208g，0.255mmol)在1,4-二烷(12.75ml)中的混合液加热至80℃达5小时。将该混合液浓缩，并将残余物经由Biotage(0-10％EtOAc/庚烷；SNAP50柱)纯化，得到化合物2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苄腈，为白色固体(860mg，69％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)d ppm 1.28(s,12H)2.38-2.52(m,3H)7.51(d,J＝7.64Hz,1H)7.55-7.64(m,1H)7.67(s,1H)。
5-氰基苯并呋喃-2-基硼酸的合成
在-78℃向在THF(9.98mL)中的苯并呋喃-5-甲腈(500mg，3.49mmol)中滴加1.6M在己烷中的nBuLi(2.401mL，3.84mmol)。将该混合液在该温度搅拌30分钟，然后滴加硼酸三甲酯(0.858mL，7.68mmol)。将该混合液搅拌20分钟，然后加入HCl 2N(11.52mL，23.05mmol)。将冷却浴除去，并继续搅拌30分钟。将该混合液用水稀释，并用EtOAc萃取三次，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩。然后将粗制的5-氰基苯并呋喃-2-基硼酸(623mg，87％)干燥，并未经处理用于下一步骤。
实施例84：N-((5-(4-氰基-3-甲基苯基)吡啶-3-基)(4-氟苯基)甲基)乙磺酰胺
步骤1：N-((5-溴吡啶-3-基)(4-氟苯基)甲基)乙磺酰胺的合成
将5-溴-吡啶-3-甲醛(0.930g，5mmol)、乙磺酰胺(0.682g，6.25mmol)和异丙醇钛(IV)(2.93ml，10.00mmol)在甲苯(10mL)中的混合液加热至100℃达4小时。浓缩后，将残余物溶于THF(12.5ml)中，并在-78℃滴加(4-氟苯基)溴化镁(1M在THF中，12.50mL，12.50mmol)。将该混合液在-78℃搅拌45分钟。将该混合液用饱和的NH4Cl淬灭，并用EtOAc萃取两次，经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。将残余物经由Biotage(10-40％AcOEt/庚烷；SNAP25柱)纯化，得到标题化合物(986mg，53％)，为米黄色固体。LC-MS(M+1)375.0。
步骤2：N-((5-(4-氰基-3-甲基苯基)吡啶-3-基)(4-氟苯基)甲基)乙磺酰胺的合成
依据实施例78的步骤4中描述的方法得到标题化合物(413mg，收率75％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 1.19(t,J＝7.39Hz,3H)2.61(s,3H)2.92-3.00(m,2H)5.89(s,1H)7.06-7.22(m,2H)7.37-7.51(m,2H)7.57-7.69(m,1H)7.69-7.75(m,1H)7.78(d,J＝8.02Hz,1H)8.12(td,J＝2.15,0.63Hz,1H)8.55(d,J＝2.08Hz,1H)8.78(d,J＝2.21Hz,1H)。LC-MS(M+1)410.3。
实施例85：N-(1-(5-(4-氰基-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)乙磺酰胺
步骤1：N-((5-溴吡啶-3-基)亚甲基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺的合成
将5-溴-吡啶-3-甲醛(2g，10.75mmol)、2-甲基丙-2-亚磺酰胺(1.434g，11.83mmol)和异丙醇钛(IV)(12.60ml，43.0mmol)在甲苯(53.8ml)中的混合液在室温搅拌16小时。加入盐水，并除去沉淀，并用AcOEt洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并浓缩，得到标题化合物，将其未经处理用于下一步骤。LC-MS(M+1)291.0。
步骤2：N-(1-(5-溴吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺的合成
将N-((5-溴吡啶-3-基)亚甲基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(10.75mmol)和四丁基铵二氟三苯基硅酸盐(IV)(6.38g，11.83mmol)在THF(53.8ml)中的混合液冷却至-78℃。然后滴加2M(三氟甲基)三甲基硅烷在THF中的溶液(6.45ml，12.90mmol)，并将该混合液在-78℃搅拌2小时。将盐水加入，并除去沉淀，并用AcOEt洗涤。将滤液经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物经由Biotage(0-15％MeOH/CH2Cl2；SNAP50柱)纯化，得到标题化合物(2.96g，77％)，为浅黄色固体。LC-MS(M+1)361.0。
步骤3：1-(5-溴吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙胺的合成
向在MeOH(8.35ml)中的N-(1-(5-溴吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(1.5g，4.18mmol)中滴加4N在二烷中的HCl(2.088ml，8.35mmol)，并将该混合液在室温搅拌16小时。浓缩，然后将该混合液用饱和的NaHCO3淬灭，并用EtOAc萃取两次，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩。标题化合物将分离，为浅黄色油状物，将其未经处理用于下一步骤。LC-MS(M+1)257.0,t＝1.05分钟
步骤4：4-(5-(1-氨基-2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-基)-2-甲基苄腈的合成
依据上文实施例78的步骤4中描述的方法得到标题化合物(322mg，53％)LC-MS(M+1)292.2。
步骤5：N-(1-(5-(4-氰基-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)乙磺酰胺的合成
在0℃将4-(5-(1-氨基-2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-基)-2-甲基苄腈(322mg，1.105mmol)在CH2Cl2(5.5mL)中的溶液中加入三乙胺(462μl，3.32mmol)和乙磺酰氯(115μl，1.216mmol)。将该混合液在室温搅拌16小时。将该混合液用饱和的NaHCO3淬灭，并用EtOAc萃取两次，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩。将残余物经由Biotage(10-50％EtOAc/庚烷；SNAP25柱)纯化，得到标题化合物(67mg，16％)。LC-MS(M+1)384.1。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 1.28(t,J＝7.33Hz,3H)2.63(s,3H)2.96-3.19(m,2H)5.47(q,J＝7.89Hz,1H)7.66-7.72(m,1H)7.76-7.79(m,1H)7.81(d,J＝8.02Hz,1H)8.24-8.43(m,1H)8.76(d,J＝2.27Hz,1H)8.93(d,J＝2.21Hz,1H)。
经手性HPLC分离对映异构体(OD-H,21x250mm,18mL/min,70％庚烷30％乙醇)，得到保留时间(7.03分钟)的对映异构体-1和保留时间(11.46分钟)的对映异构体-2。
实施例86：N-(2-(5-(2,3-二氯苯基)吡啶-3-基)乙基)乙磺酰胺
步骤1：3-(5-溴吡啶-3-基)丙烯酸酯的合成
向膦酰基乙酸甲酯二乙酯(methyl diethylphosphonoacetate)(2.4ml，13.13mmol)在THF(40mL)中的溶液中在0℃滴加BuLi(8.21ml，13.13mmol)。10分钟后，在该温度加入5-溴-3-吡啶甲醛(2.443g，13.13mmol)在THF(10mL)中的溶液。将该反应混合液温至室温，并搅拌30分钟，然后用水淬灭。将该混合液用EtOAc萃取，用盐水洗涤。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到3-(5-溴吡啶-3-基)丙烯酸酯(3.25g，13.43mmol，100％收率)，为白色固体。
ESI-MS m/z：243[M+1]+；1HNMR(MeOD,400MHz)δ3.80(s,3H),6.52(d,J＝16Hz,1H),7.63(d,J＝16Hz,1H),8.33(s,1H),8.64(s,1H),8.72(s,1H)。
步骤2：3-[5-(2,3-二氯-苯基)-吡啶-3-基]-丙烯酸甲酯的合成
在0℃向3-(5-溴吡啶-3-基)丙烯酸酯(180mg，0.744mmol)和氯化镍六水合物(17.6mg，0.074mmol)在MeOH(3ml)中的溶液中加入硼氢化钠(56.3mg，1.487mmol)。将该混合液在室温搅拌30分钟。加入盐水和乙酸乙酯，并将有机层分离，并用盐水洗涤两次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到155mg粗制的3-(5-溴-吡啶-3-基)-丙酸甲酯。ESI-MS m/z：246[M+1]+。
步骤3：3-[5-(2,3-二氯-苯基)-吡啶-3-基]-丙酸甲酯的合成
将3-(5-溴-吡啶-3-基)-丙酸甲酯(155mg)、2,3-二氯苯硼酸(142mg，0.744mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(48.6mg，0.059mmol)和Na2CO3(2M，0.929ml，1.859mmol)在DMF(5ml)中的混合液加热在100℃。40分钟后，将溶剂在真空下除去。将残余物经由快速色谱柱(EtOAc/庚烷＝0-20-25％，v/v)纯化，得到3-[5-(2,3-二氯-苯基)-吡啶-3-基]-丙酸甲酯(101mg，0.326mmol，43％收率)。ESI-MS m/z：310[M+1]+；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ2.71(t,J＝7.6Hz,2H),3.05(t,J＝7.6Hz,2H),3.70(s,3H),7.23(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.30(t,J＝7.6Hz,1H),7.53(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.63(s,1H),8.52(s,2H)。
步骤4：3-[5-(2,3-二氯-苯基)-吡啶-3-基]-丙酰胺的合成
将3-[5-(2,3-二氯-苯基)-吡啶-3-基]-丙酸甲酯和氨(7N在MeOH中，2ml，14.00mmol)的混合液在室温搅拌24小时。加入氨(7N在MeOH中，1ml，7.00mmol)，并将该反应混合液再搅拌24小时。将溶剂在真空下除去。将粗制产物未经纯化地用于下一个步骤。ESI-MS m/z：295[M+1]+。
步骤5：2-[5-(2,3-二氯-苯基)-吡啶-3-基]-乙胺的合成
将氢氧化钠(78mg，1.951mmol)在水(4ml)中的溶液冷却至0℃，并加入溴(0.020ml，0.390mmol)。将该混合液搅拌几分钟后，加入在EtOH(1.000ml)中的3-(5-(2,3-二氯苯基)吡啶-3-基)丙酰胺(96mg，0.325mmol)。在0℃继续搅拌直至溶液变得澄清。将反应温度升至95℃，并搅拌1小时。将该反应混合液用二氯甲烷稀释，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。得到粗制的2-(5-(2,3-二氯苯基)吡啶-3-基)乙胺(35mg，0.131mmol，40.3％收率)，并未经进一步纯化地用于下一步骤。
ESI-MS m/z：267[M+1]+。
步骤6：N-(2-(5-(2,3-二氯苯基)吡啶-3-基)乙基)乙磺酰胺的合成
在0℃向2-(5-(2,3-二氯苯基)吡啶-3-基)乙胺(35mg，0.131mmol)在吡啶(3ml)中的溶液中加入乙磺酰氯(0.037ml，0.393mmol)，并将得到的混合液在室温搅拌2小时。将该反应混合液用EtOAc和水稀释，用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。经由PTLC(洗脱液；60％EtOAc/庚烷，v/v)纯化，得到N-(2-(5-(2,3-二氯苯基)吡啶-3-基)乙基)乙磺酰胺(8.1mg，0.023mmol，17％收率)。
ESI-MS m/z：359[M+1]+。
1H NMR(MeOD,400MHz)δ1.33(t,J＝7.2Hz,3H),2.99(t,J＝7.6Hz,2H),3.01(t,J＝7.6Hz,2H),3.47(q,J＝7.2Hz,2H),4.33(s,1H),7.25(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.31(t,J＝7.6Hz,1H),7.54(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.69(t,J＝2.0Hz,1H),8.54(s,1H),8.57(s,1H)。
实施例87：N-(2-(5-(2,3-二氯苯基)吡啶-3-基)环丙基)乙磺酰胺
步骤1：2-(5-溴吡啶-3-基)环丙烷甲酸甲酯的合成
将DMSO(20ml)缓慢加入氢化钠(0.215g，5.37mmol)和三甲基碘化亚砜(trimethylsulfoxonium iodide)(1.227g，5.58mmol)的混合液中。将该混合液在室温搅拌15分钟，然后加入在DMSO(8ml)中的(E)-3-(5-溴吡啶-3-基)丙烯酸甲酯(1g，4.13mmol)。将该反应混合液在室温搅拌3分钟。加入冰水和EtOAc。将有机层用水和盐水洗涤。将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物经由快速色谱柱(EtOAc/庚烷＝0-30％，v/v)纯化，得到2-(5-溴吡啶-3-基)环丙烷甲酸甲酯(257mg，1.004mmol，24％收率)。ESI-MS m/z：358[M+1]+,；1H NMR(CDCl3,400MHz)；δ1.33-1.38(m,1H),1.66-1.71(m,1H),1.94-1.98(m,1H),2.49-2.54(m,1H),3.75(s,3H),7.51(t,J＝2.0Hz,1H),8.37(d,J＝2.0Hz,1H),8.53(t,J＝2.0Hz,1H)。
步骤2：2-(5-(2,3-二氯苯基)吡啶-3-基)环丙烷甲酸甲酯的合成
在氮气气氛下将2,3-二氯苯基硼酸(279mg，1.464mmol)、2-(5-溴吡啶-3-基)环丙烷甲酸甲酯(357mg，1.394mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(114mg，0.139mmol)和Na2CO3(在水中2M，1.743ml，3.49mmol)在DMF(7ml)中的混合液在100℃加热。1小时后，将溶剂在真空下除去。将残余物经快速柱色谱(EtOAc/庚烷＝0-25％，v/v)纯化，得到2-(5-(2,3-二氯苯基)吡啶-3-基)环丙烷甲酸甲酯(335mg，1.040mmol，74％收率)。ESI-MS m/z：322[M+1]+；1H NMR(CDCl3,400MHz)1.38-1.41(m,1H),1.68-1.73(m,1H),1.97-2.01(m,1H),2.58-2.63(m,1H),3.75(s,3H),7.21(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.30(t,J＝7.6Hz,1H),7.43(bs,1H),7.53(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),8.48(d,J＝1.6Hz,1H),8.50(d,J＝1.6Hz,1H),
步骤3：2-(5-(2,3-二氯苯基)吡啶-3-基)环丙基氨基甲酸苄基酯的合成
在室温向2-(5-(2,3-二氯苯基)吡啶-3-基)环丙烷甲酸甲酯(270mg，0.838mmol)在MeOH(3ml)中的溶液中加入NaOH(5M在水中，0.503ml，2.51mmol)。将得到的混合液在室温搅拌30分钟。通过加入HCl(5M在水中)将该反应淬灭，并将该混合液用AcOEt/三氟乙醇(10：1)萃取。将萃取物用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。将得到的粗品溶于甲苯(7 ml)中。将叠氮磷酸二苯酯(diphenylphosphonoazide)(0.272ml，1.257 mmol)、三乙胺(0.175 ml，1.257 mmol)加入该溶液中，将其在100℃搅拌12小时。将苯甲醇(0.523 ml，5.03 mmol)加入该反应混合液中，并将该混合液再搅拌4小时。在室温加入饱和的NaHCO3溶液，并将该混合液用AcOEt萃取。将萃取物用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。
经快速柱色谱纯化(EtOAc/庚烷＝0-50％，v/v)，得到2-(5-(2,3-二氯苯基)吡啶-3-基)环丙基氨基甲酸苄基酯(94.1mg，0.228mmol，27％收率)
ESI-MS m/z：413[M+1]+.1H NMR(CDCl3400MHz)δppm1.27-1.33(m,2H),2.15-2.28(m,1H),2.81-2.87(m,1H),5.13(s,2H),7.21(bs,1H),7.29(t,J＝8.0Hz,1H),7.35(s,5H),7.52(dd,J＝8.0,0.6Hz,2H),8.48(s,2H)
步骤4：N-(2-(5-(2,3-二氯苯基)吡啶-3-基)环丙基)乙磺酰胺的合成
在0℃向2-(5-(2,3-二氯苯基)吡啶-3-基)环丙基氨基甲酸苄基酯(94mg，0.227mmol)在DCM(3ml)中的溶液中加入BBr3(0.682ml，0.682mmol)。将该反应混合液在0℃搅拌1小时。通过加入饱和的NaHCO3溶液将该反应淬灭，并将该混合液用AcOEt萃取。将萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物溶于吡啶(3.00ml)中，并将乙磺酰氯(0.086ml，0.910mmol)加入该溶液中。将该反应混合液在室温搅拌。1小时后，加入饱和的NH4Cl水溶液。将该混合液用AcOEt萃取。将萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物经快速柱色谱纯化(EtOAc/庚烷＝0-50％，v/v)，得到N-(2-(5-(2,3-二氯苯基)吡啶-3-基)环丙基)乙磺酰胺(6.2mg，0.017mmol，7％收率)。ESI-MS m/z：371[M+1]+.1H NMR(CDCl3,400MHz)1.31(t,J＝7.2Hz,3H),1.38-1.43(m,2H),2.35-2.38(m,1H),2.86-2.91(m,1H),3.14(q,J＝7.2Hz,2H),7.41(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),7.47(t,J＝7.6Hz,1H),7.57(t,J＝2.0Hz,1H),7.65(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),8.46(d,J＝2.4Hz,1H),8.53(d,J＝2.4Hz,1H)。
可见，本发明的化合物为醛固酮合酶活性的抑制剂，因此，可以用于治疗由醛固酮合酶介导的疾病和病症，如本文中公开的代谢性疾病。
可以理解，上述关于本发明的描述仅是示例性的，可以对本发明进行改进而不超出在本发明的范围和宗旨。

Claims (18)

1.式I’化合物或其可药用盐：
其中：
A是键、-CH2-、-CHR5-、-CR5R6-或-CR5aR6a-CR5bR6b-；
环C是5-或6-元杂芳基；
R1是C1-7烷基、卤代C1-7烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-7烷基或C6-10芳基氧基-C1-7烷基，其中烷基、芳基任选地被1至5个R7取代；
R2是H、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-7烷基、羟基-C1-7烷基、C1-7烷基-OC(O)C1-7烷基；
R3是H；
R4各自独立地选自卤素、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C3-7环烷基、氰基、C1-7烷氧基和卤代-C1-7烷氧基；或
两个相邻的R4基团可以与它们所连接的原子一起形成苯基或5-或6-元环杂芳基，其中所述苯基或杂芳基环任选地被1-4个R8取代；
R5和R6独立地是C1-7烷基、C3-7环烷基、卤代-C1-7烷基或C6-10芳基；或R5和R6与它们所连接的原子一起形成C3-7环烷基；
R5a、R6a、R5b和R6b独立地是H；或R5a、R6a、R5b和R6b中任何两个与它们所连接的原子一起形成C3-7环烷基；
R7各自独立地选自卤素、C1-7烷基、C3-7环烷基、C1-7烷氧基、C6-10芳基氧基、C6-10芳基、CN和卤代-C1-7烷基；
R8各自独立地选自卤素、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C1-7烷氧基、CN和卤代-C1-7烷氧基；且
其中杂芳基各自是包含5或6个选自碳原子和1至5个杂原子的环原子的单环芳族环，且
p是0、1、2、3、4或5，条件是环C与两个相邻的R4基团不形成2-吲哚；且
当环C是吡啶、噻唑、咪唑或吡唑且两个相邻的R4与它们所连接的原子不形成苯基或5-或6-元环杂芳基时，A不是键；且
当环C与两个相邻的R4基团一起形成唑并[4,5-b]吡啶时，A不是键；且式I’化合物不是2-甲基-N-(6-(5-(苯基磺酰氨基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺。
2.具有式III结构的权利要求1的化合物或其可药用盐：
其中C、R1、R2、R3、R4、R5、R6和p如在权利要求1中所定义。
3.具有式IV结构的权利要求1的化合物或其可药用盐：
其中C、R1、R2、R3、R4和p如在权利要求1中所定义。
4.具有式V结构的权利要求1的化合物或其可药用盐：
其中C、R1、R2、R3、R4、R5a、R6a、R5b、R6b和p如在权利要求1中所定义。
5.权利要求1-4中任一项的化合物或其可药用盐，其中环C选自或者环C与2个R4基团一起选自：
其中R8a是R8或H，且R4a是R4或H。
6.依据前述权利要求中任一项的化合物或其可药用盐，其中R4独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、卤素、卤代-C1-4烷基或卤代-C1-7烷氧基。
7.依据权利要求1、5和6中任一项的化合物或其可药用盐，其中A是CHR5。
8.依据权利要求1和5-7中任一项的化合物或其可药用盐，其中R1是C1-4烷基，R2是H，R3是H，A是CHR5，R5是C1-4烷基或C3-6环烷基，p是1或2；且R4各自独立地是C1-4烷基、卤代-C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、卤素或卤代-C1-4烷氧基。
9.前述权利要求中任一项的化合物，选自：
乙磺酸[5-(6-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基]-酰胺；
乙磺酸[5-(6-氯-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基]-酰胺；
N-(环丙基(5-苯并-[1,3]-间二氧杂环戊烯-5-基-吡啶-3-基)甲基)乙磺酰胺；
N-(环丙基(5-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)吡啶-3-基)甲基)乙磺酰胺；
N-(环丙基(5-(1H-吲哚-5-基)吡啶-3-基)甲基)乙磺酰胺；
N-(环丙基(5-苯并[b]噻吩-2-基-吡啶-3-基)甲基)乙磺酰胺；
N-(环丙基(5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)吡啶-3-基)甲基)乙磺酰胺；
N-(环丙基(5-萘-1-基-吡啶-3-基)甲基)乙磺酰胺；
2-氯-4-[5-(1,1-二氧代-异噻唑烷-2-基甲基)-吡啶-3-基]-苄腈；
N-((5-(5-氰基苯并呋喃-2-基)吡啶-3-基)(环丙基)甲基)乙磺酰胺；
N-((5-(苯并[d]噻唑-5-基)吡啶-3-基)(环丙基)甲基)乙磺酰胺；
N-((5-(苯并呋喃-5-基)吡啶-3-基)(环丙基)甲基)乙磺酰胺；
或其可药用盐。
10.药物组合物，其包含治疗有效量的依据权利要求1至9中任一项的化合物或其可药用盐以及一种或多种可药用载体。
11.组合产品、特别是药物组合产品，其包含治疗有效量的依据权利要求1至9中任一项的化合物或其可药用盐以及一种或多种治疗活性剂，所述治疗活性剂选自HMG-Co-A还原酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、钙通道阻滞剂(CCB)、血管紧张素转化酶/中性内肽酶(ACE/NEP)双重抑制剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、利尿剂、ApoA-I拟似物、抗糖尿病药、减肥药、醛固酮受体阻断剂、内皮素受体阻断剂和CETP抑制剂。
12.在有需要的个体抑制醛固酮合酶活性的方法，其包括：向所述个体施用治疗有效量的依据权利要求1至9中任一项的化合物或其可药用盐。
13.在个体治疗由醛固酮合酶介导的障碍或疾病的方法，其包括：向所述个体施用治疗有效量的依据权利要求1至9中任一项的化合物或其可药用盐。
14.依据权利要求13的方法，其中所述障碍或疾病选自：低钾血症、高血压、康恩氏病、肾衰竭、慢性肾衰竭、再狭窄、动脉粥样硬化、综合征X、肥胖、肾病、心肌梗死后、冠心病、胶原形成增加、纤维化和高血压后的重塑和内皮功能障碍、心血管疾病、肾功能障碍、肝病、脑血管病、血管疾病、视网膜病、神经病、胰岛病、水肿、内皮功能障碍、压力感受器功能障碍、偏头痛、心力衰竭、例如充血性心衰、心律失常、舒张功能障碍、左心室舒张功能障碍、舒张性心力衰竭、舒张性充盈受损、收缩性功能障碍、缺血、肥厚型心肌病、心原性猝死、心肌和血管纤维化、动脉顺应性障碍、心肌坏死病变、血管损害、心肌梗死、左心室肥大、射血分数减少、心脏损害、血管壁肥厚、内皮增厚和冠状血管纤维化样坏死。
15.用作药物的依据权利要求1至9中任一项的化合物或其可药用盐。
16.依据权利要求1至9中任一项的化合物或其可药用盐在个体中治疗由醛固酮合酶介导的障碍或疾病中的用途。
17.依据权利要求1至9中任一项的化合物或其可药用盐在个体中治疗以醛固酮合酶的异常活性为特征的障碍或疾病中的用途。
18.权利要求17的用途，其中所述障碍或疾病选自：低钾血症、高血压、康恩氏病、肾衰竭、慢性肾衰竭、再狭窄、动脉粥样硬化、综合征X、肥胖、肾病、心肌梗死后、冠心病、胶原形成增加、纤维化和高血压后的重塑和内皮功能障碍、心血管疾病、肾功能障碍、肝病、脑血管病、血管疾病、视网膜病、神经病、胰岛病、水肿、内皮功能障碍、压力感受器功能障碍、偏头痛、心力衰竭、例如充血性心衰、心律失常、舒张功能障碍、左心室舒张功能障碍、舒张性心力衰竭、舒张性充盈受损、收缩性功能障碍、缺血、肥厚型心肌病、心原性猝死、心肌和血管纤维化、动脉顺应性障碍、心肌坏死病变、血管损害、心肌梗死、左心室肥大、射血分数减少、心脏损害、血管壁肥厚、内皮增厚和冠状血管纤维化样坏死。
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