CN115304591A - 一种桥环甾体合成酶抑制剂及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种桥环甾体合成酶抑制剂及其制备方法和应用，属于医药技术领域。本发明提供了一种可作为药物的化合物，其具有抑制甾体合成酶的作用，且抑制率高，可以用来制备治疗激素依赖型疾病的药物。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种桥环甾体合成酶抑制剂及其制备方法和应用。
背景技术
甾体激素是人体内重要的内源性调控因子，广泛的参与到各项生理和病理作用中。一旦其生物合成及信号感知和传导过程发生变化，就会引起各种严重疾病。而甾体合成酶是这些甾体激素生物合成的关键因素，对其进行抑制就可以直接降低甾体激素的浓度，进而治疗相关疾病。
醛固酮是一种从肾上腺分泌的类固醇激素，其结合并且激活盐皮质激素受体(MR)。在肾脏的远端小管和集合管的原代细胞中，MR激活导致钠和水的潴留伴有钾的排泄，从而导致血浆体积膨胀，从而导致血压(BP)升高。以醛固酮为代表的盐皮质激素可以调节肾小管的功能，控制钾离子、钠离子及水的动态平衡，进而调节血容量和血压。近期研究表明醛固酮是强力的致炎因子，能够诱导活性氧，并可以上调包括PAI在内的多种致纤维化因子的表达。过高浓度的醛固酮与充血性心衰、难治性高血压、慢性肾病、糖尿病性肾病、高醛固酮症、心肾纤维化、心肾综合症、代谢综合症等疾病有直接关系。而醛固酮合成酶(CYP11B2)是醛固酮生物合成中的关键酶，对其进行抑制可以有效降低醛固酮水平，进而治疗相关疾病。
可的松是人体内重要的糖皮质激素，可以广泛调节免疫应答、压力反应、糖和脂质代谢。由于发生在下丘脑-垂体-肾上腺的肿瘤而引起的可的松异常过度分泌，被称为库欣综合症。而高水平的可的松也与代谢综合症、胰岛素抵抗、肥胖、二型糖尿病有直接关系。糖皮质激素的生物合成由促肾上腺皮质激素(ACTH)控制。类固醇-11β-羟化酶(CYP11B1)是人体糖皮质激素生物合成的关键酶，对其进行抑制可以有效降低可的松水平，进而治疗相关疾病。
胆汁酸是由肝脏分泌的内源性甾体，除在小肠内形成乳糜微粒帮助脂肪吸收外，还是潜力的信号因子，能广泛的调控糖和脂的合成与代谢、以及炎症和纤维化等病理过程。而CYP7A1与CYP8B1是胆汁酸生物合成中的关键酶，对其进行干预能够调节肝脏功能及机体代谢，是治疗非酒精性脂肪性肝病、脂肪肝、肝硬化及肝纤维化等疾病的潜在靶点。
发明内容
本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明第一个方面提出一种可作为药物的化合物。
本发明的第二个方面提出了一种可作为药物的化合物的制备方法。
本发明的第三个方面提出了一种可作为药物的化合物在制备甾体合成酶抑制剂中的应用。
本发明的第四个方面提出了一种可作为药物的化合物在制备及作为治疗激素依赖型疾病的药物中的应用。
本发明的第五个方面提出了一种包括所述可作为药物的化合物的治疗激素依赖型疾病的药物。
本发明的第六个方面提出了一种包括所述可作为药物的化合物的药物组合物。
根据本发明的第一个方面，提出了一种可作为药物的化合物，其包括式如下所示的化合物或化合物的异构体或其药学上可接受的盐：
其中，Z为C或N；
A为C，N，O或S；
E为C或S；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7各自独立选自氢、氘、卤素、羟基、烃氧基、芳基氧基、羧基、酯基、酰胺基、氨基、脲基、醛基、烃基甲酰基、芳基甲酰基、巯基、硫醚、硝基、亚硝基、卤甲酰基、氨基甲酰基、磺酰胺、磺酰氟、硼酸酯基、硼酸基、苯基、苄基、氰基、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-7环烷基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻吩基、咪唑基、芳基、杂芳基或萘基；其中，所述C1～C4烷基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻吩基、咪唑基、芳基、杂芳基或萘基各自独立未被取代或被一个或多个Rx取代；
或者，R1、R2、R3、R4、R5、R6可环合成为4-16元环；
Rx独立选自：氢、氘、卤素、羟基、羧基、氨基、烃氧基、硝基、亚硝基、氰基、磺酰胺、酰胺基、C1～C4烷基、C1～C4卤代烷基、C1～C4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-7环烷基；
Ra表示-Rx-Ar-Rx、-Ar-Rx或-Ar；
Ar独立选自：芳基、杂芳基、5～12元桥环基；5～12元桥杂环基；5～12元螺环基、5～12元螺杂环基；
m为0～4的任一自然数；当m>2时，R7与其相连的原子可环合成4～16元环。
在本发明的一些实施方式中，所述含氮杂环为五元含氮杂环、六元含氮杂环或含氮稠杂环。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述五元含氮杂环为咪唑基，吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基，所述六元杂环为吡啶基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基，所述稠杂环为喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、二氢吡咯并吡啶基、二氢呋喃并吡啶基、二氢噻吩并吡啶基、二氢咪唑并吡啶基、二氢噁唑并吡啶基、二氢噻唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、二氢吡咯并嘧啶基、二氢呋喃并嘧啶基、二氢噻吩并嘧啶基、二氢咪唑并嘧啶基、二氢噁唑并嘧啶基、二氢噻唑并嘧啶基、咪唑并三嗪基、吡咯并三嗪基、二氢咪唑并三嗪基、二氢吡咯并三嗪基。
在本发明的一些更优选的实施方式中，Ar中，所述桥杂环基、螺杂环基含N、O或S的至少一种。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述Ar独立选自如下的组：苯基、-C1～4亚烷基-苯基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基、苯并咪唑基。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述Ar独立选自如下的组：苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-氰基-苯基、4-氰基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、2,3-二氯-苯基、3-硝基-苯基、4-硝基-苯基、2-氨基-苯基、
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述C1～C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或叔丁基。
在本发明的一些优选的实施方式中，R7独立选自如下的组：氢、氘、卤素、呋喃基、噻吩基、咪唑基、芳基或萘基；所述呋喃基、噻吩基、咪唑基、芳基或萘基各自独立未被取代或被一个或多个Rx取代；所述Rx如前述所定义。
在本发明的一些优选的实施方式中，R7独立选自如下的组：氢、氘、氟、氯、溴、碘、呋喃基、噻吩基、咪唑基、芳基或萘基；所述呋喃基、噻吩基、咪唑基、芳基或萘基各自独立未被取代或被一个或多个Rx取代；所述Rx如前述所定义。
在本发明的一些优选的实施方式中，R7独立选自如下的组：氢、氘、氟、氯、溴、碘、3-呋喃基、3-噻吩基、3-氰基-苯基、4-氰基-苯基、3-甲氧基-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、3-三氟甲基-苯基。
在本发明的一些更优选的实施方式中，可作为药物的化合物为如下任一化合物或其异构体或其药学上可接受的盐：
N-苯基-3-(吡啶-3-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺、N-甲基-N-苯基-3-(吡啶-3-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺、3-(吡啶-3-基)-N-邻甲苯甲酰基--3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺、3-(吡啶-3-基)-N-间甲苯基-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺、3-(吡啶-3-基)-N-(对甲苯甲酰基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺、N-(3-氰基苯基)-3-(吡啶-3-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺、N-(4-氰基苯基)-3-(吡啶-3-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺、N-(2-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺、N-(3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺、N-(4-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺、N-(2-氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺、N-(3-氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺、N-(4-氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺、N-(3-氯苯基)-3-(吡啶-3-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺、N-(4-氯苯基)-3-(吡啶-3-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺、N-(2,3-二氯苯基)-3-(吡啶-3-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺、N-(3-硝基苯基)-3-(吡啶-3-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺、N-(4-硝基苯基)-3-(吡啶-3-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺、N-(2-氨基苯基)-3-(吡啶-3-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺、N-(4-甲基吡啶-3-基)-3-(吡啶-3-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺、N-(6-氟吡啶-2-基)-3-(吡啶-3-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺、3-(吡啶-3-基)-N-(嘧啶-2-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺、N-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(吡啶-3-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺、N-(1H-吲哚-6-基)-3-(吡啶-3-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺、N-(1H-吲哚-5-基)-3-(吡啶-3-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺、3-(吡啶-3-基)-N-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺、N-(1H-吲唑-5-基)-3-(吡啶-3-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺、3-(5-溴吡啶-3-基)-N-(1H-吲唑-5-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺、3-(5-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)-N-(1H-吲唑-5-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺、N-(1H-吲唑-5-基)-3-(5-(噻吩-3-基)吡啶-3-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺、3-(5-(3-氰基苯基)吡啶-3-基)-N-(1H-吲唑-5-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺、3-(5-(4-氰基苯基)吡啶-3-基)-N-(1H-吲唑-5-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺、N-(1H-吲唑-5-基)-3-(5-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺、3-(5-(3-氟苯基)吡啶-3-基)-N-(1H-吲唑-5-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺、3-(5-(4-氟苯基)吡啶-3-基)-N-(1H-吲唑-5-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺、N-(1H-吲唑-5-基)-3-(5-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺、N-(1H-吲唑-5-基)-3-(嘧啶-5-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述异构体包括立体异构体或互变异构体，所述立体异构体是指具有相同的原子连接性但空间原子排列不同的化合物。立体异构体包括顺反异构体、对映异构体和非对映异构体；所述互变异构体是指仅在原子的电子键合和/或质子的位置上不同的分子的替代形式。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述药学上可接受的盐包括药学上可接受的无机酸盐或有机酸盐；所述的无机酸盐优选硫酸盐、亚硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸二氢盐；所述的有机酸盐优选醋酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、甲酸盐、丙酸盐、庚酸盐、草酸盐、苯甲酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、顺丁烯二酸盐、羟基丁酸盐、枸橼酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、乳酸盐或扁桃酸盐。
根据本发明的第二个方面，提出了一种所述可作为药物的化合物的制备方法，包括如下步骤：
S1：式3化合物与式4化合物发生加成反应制得式5化合物，式5化合物发生水解反应后制得式6化合物；
S2：将式6化合物和式V化合物发生缩合反应制得式I化合物；
其中，Z、A、E、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Ra、
及m分别前述所定义。
在本发明的一些实施方式中，当式I化合物为式I(a)化合物
时，所述可作为药物的化合物的制备方法，包括如下步骤：
将式6(a)化合物和式V(a)化合物发生缩合反应制得式I(a)化合物；
其中，R1、Ra如前述所定义。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述缩合反应的缩合剂为EDCI(1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺)、二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、4-N,N-二甲基吡啶(DMAP)鎓盐类缩合剂(如HATU)、有机磷类缩合剂(如DPP-Cl)的任意一种。亦可采用先将式6(a)化合物中羧酸基转化为混合酸酐、酰卤、酰基叠氮、或酰基-2-硫噻唑啉再发生缩合的方法。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述式6(a)化合物的制备方法为：式3(a)化合物与式4(a)化合物发生加成反应制得式5(a)化合物，式5(a)化合物发生水解反应后制得式6(a)化合物；
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述加成反应的催化剂为次氯酸钠；制备亦采用hv光化学催化、微波或超声及电化学方法促进反应发生。
在本发明的一些更优选的实施方式中，当所述式I化合物为式I(b)化合物
时，所述可作为药物的化合物的制备方法，包括如下步骤：将式8化合物和式12化合物发生加成反应制得式I(b)化合物；
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述式12化合物的制备方法为：5-溴烟醛、式III化合物、碱K2CO3、催化剂PdCl2(PPh3)2、配体Pcy3、二氧六环和水加热反应制得式11化合物，反应亦可采用其他钯或镍类催化剂，在其他磷或氮配体的配合下发生此偶联反应。式11化合物、NH2OH·HCl和碱K2CO3的混合物在甲醇中反应制得式12化合物；
根据本发明的第三个方面，提出了一种所述可作为药物的化合物在制备甾体合成酶抑制剂中的应用。
在本发明的一些实施方式中，所述甾体合成酶抑制剂为甾体生物合成酶抑制剂。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述甾体生物合成酶为如下酶中的至少一种：醛固酮合成酶(CYP11B2)、可的松生物合成酶(CYP11B1)和胆汁酸生物合成酶(CYP7A1及CYP8B1)。
在本发明的一些更优选的实施方式中，本发明提供的所述可作为药物的化合物并不限于上述几种甾体合成酶的抑制用途。
根据本发明的第四个方面，提出了一种可作为药物的化合物在制备及作为治疗激素依赖型疾病的药物中的应用，所述激素依赖型疾病包括如下疾病中的至少一种：充血性心衰、高血压、慢性肾病、糖尿病性肾病、高醛固酮症、心脏纤维化、肾综合症、代谢综合症、库欣综合症、胰岛素抵抗、肥胖、II型糖尿病、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、糖尿病足、糖尿病性眼病、糖尿病性溃疡、肾衰竭、非酒精性脂肪性肝病、脂肪肝、肝硬化、肝纤维化、肝癌、胰腺癌、胆管癌、结肠癌、直肠癌。
根据本发明的第五个方面，提出了一种治疗激素依赖型疾病的药物，其包括所述可作为药物的化合物。
在本发明的一些实施方式中，所述治疗激素依赖型疾病的药物还包括药学上可接受的添加剂或辅料，优选地，药物组合物剂型选自片剂、丸剂、粉剂、混悬剂、凝胶、乳液、乳膏、颗粒剂、纳米颗粒、胶囊、栓剂、注射剂、喷雾和针剂。
根据本发明的第六个方面，提出了一种药物组合物，其包括所述可作为药物的化合物。
在本发明的一些实施方式中，所述药物组合物还包括联用药物/疗法，联用药物/疗法为所公开的药物化合物与如下药物/疗法中的至少一种的组合：化疗药物，放射疗法，光敏剂，光热剂，免疫疗法，雄激素受体拮抗剂及功能调节剂，雌激素受体拮抗剂及功能调节剂，糖激素受体拮抗剂及功能调节剂，盐激素受体拮抗剂及功能调节剂，FXR激动剂、拮抗剂及功能调节剂，GPR30激动剂、拮抗剂及功能调节剂，TGR激动剂、拮抗剂及功能调节剂，GLP受体激动剂、拮抗剂及功能调节剂，FGF受体激动剂、拮抗剂及功能调节剂、甲状腺素受体激动剂、拮抗剂及功能调节剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂、二肽基肽酶-4抑制剂和TGF受体激动剂、拮抗剂及功能调节剂。
需要说明的是，上述联用药物可以与本发明中的化合物作用机制相同，也可以是作用机制不同。
本发明的有益效果为：本发明提供了一类甾体合成酶抑制剂，具有抑制甾体合成酶的作用，且抑制率高，可以用来制备治疗激素依赖型疾病的药物。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明做进一步的说明，其中：
图1为本发明化合物7a～化合物7aa及中间体的合成路线示意图。
图2为本发明化合物10a及中间体的合成路线示意图。
图3为本发明化合物13a～化合物13i及中间体的合成路线示意图。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明的构思及产生的技术效果进行清楚、完整地描述，以充分地理解本发明的目的、特征和效果。显然，所描述的实施例只是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例，基于本发明的实施例，本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下所获得的其他实施例，均属于本发明保护的范围。
为便于理解，对实施例中涉及的一般性条件和反应进行描述：
一般条件：所有的蒸发都是在真空中用旋转蒸发器进行的。分析样品在真空(1-5mmHg)中于室温下干燥。薄层色谱(TLC)在硅胶板上进行，用紫外光(214nm和254nm)可见斑点。采用硅胶(200-300目)柱层析和闪蒸层析进行纯化。溶剂体系按体积报告为混合物。所有的NMR谱都记录在Bruker 400(400MHz)光谱仪上。1H、13C和19F化学位移的δ值以ppm为单位，以氘代溶剂为内标。数据报告如下：化学位移、重数(s＝单重态，d＝双重态，t＝三重态，q＝四重态，br＝宽态，m＝多重态)，耦合常数(Hz)，积分。在Agilent 1200系列6110或6120电喷雾电离质谱仪上获得LCMS光谱，除另有说明外，一般LCMS条件为：Waters X BridgeC18柱(50mm x 4.6mm x 3.5μm)，流速：2.0mL/min，柱温：40℃。
通用方法A：将相应的吡啶甲醛(45mmol)、NH2OH·HCl(3.1g，45mmol)和K2CO3(6.2g，45mmol)的混合物在甲醇(60mL)中室温搅拌2h，然后除去溶剂得到所需的产物，下一步不需要进一步的纯化和表征。
通用方法B：将相应取代的双环[2.2.1]庚基-2-烯(40mmol)和相应取代的烟醛肟(20mmol)在二氯甲烷(80mL)中于0℃下强力搅拌，滴加7％NaOCl(42.5mL，40mmol)溶液，使温度保持在0℃以下，然后在室温下强力搅拌20min。分离水相，用二氯甲烷萃取。合并的有机相用50mL盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。残留物通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯)纯化得到所需产品。
通用方法C：将相应取代羧酸(20mmol)和相应取代胺(20mmol)、EDCI(4.6g，24mmol)在二氯甲烷(50mL)中于室温下搅拌30min。反应混合物用水(50mL×3)、盐水(50mL×2)洗涤，加无水硫酸钠干燥浓缩。残留物通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯)纯化得到所需产品。
通用方法D：由5-溴烟醛(0.279g，1.50mmol.)、相应的取代硼酸(2.25mmol)、K2CO3(0.829g，6.0mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.105g，0.15mmol)、Pcy3(0.084g，0.30mmol)、二氧六环(3.0mL)和水(1.0mL)在90℃搅拌3h。反应混合物冷却至室温后，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL)萃取3次。组合的有机相用20mL盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。残留物通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯)纯化得到所需产品。
化合物7a～化合物7aa的合成路线示意图如图1所示；化合物10a的合成路线示意图如图2所示；化合物13a～化合物13i的合成路线示意图如图3所示。
实施例1
本实施例制备了双环[2.2.1]七-2，5-二烯-2-羧酸(中间体1)，具体过程为：
在丙炔酸(11.660g，166mmol)的二氯甲烷溶液中加入2-溴苯基硼酸(4.059g，33mmol)，室温下搅拌10min。然后加入环戊二烯(22.005g，332mmol)，室温搅拌16h。反应结束后，除去溶剂，用乙酸乙酯/饱和碳酸氢钠水溶液(1：1,100mL×3)萃取残渣。将水相合并，加入盐酸(1N)，在0℃下调节pH值至3-4，然后用二氯甲烷萃取(100mL×3)。混合有机相用100mL盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到中间体1，为淡黄色油(14.3g，收率61.8％)，用于下一步的纯化和表征。
实施例2
本实施例制备了双环[2.2.1]戊二烯-2-羧酸(中间体2)，具体过程为：
在中间体1(14.300g，105mmol)的乙酸乙酯(50mL)溶液中，缓慢加入10％Pd/C(1.117g，1.05mmol)。往反应瓶中充5次H2，在瓶上留下一个H2气球，然后在室温下搅拌反应混合物30min。用薄层色谱法对反应混合物进行监测，以确保反应的完成。反应混合物通过硅藻土过滤，溶剂蒸发得到无色的中间体2(13.1g，收率86.2％)，用于下一步反应，无需进一步的提纯和表征。
实施例3
本实施例制备了双环[2.2.1]戊二烯-2-羧酸甲酯(中间体3(a))，具体过程为：
于冰浴下的中间体2(6.908g，50mmol)甲醇溶液(30mL)中，滴入AcCl(9.813g，125mmo1)。反应混合物在室温下搅拌12h，反应结束后，除去溶剂，残渣加入饱和的NaHCO3水溶液，在0℃下调节pH值至7，然后用二氯甲烷/水(1：1,100mL×3)萃取。合并的有机相用100mL盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到中间体3(a)作为无色油(6.1g，收率80.7％)，在下一步使用时不需要进一步的纯化和表征。
实施例4
本实施例制备了(E)-烟醛肟(中间体4(a))，具体过程为：
以3-吡啶甲醛(4.819g，45mmol)、NH2OH·HCl(3.1g，45mmol)和K2CO3(6.2g，45mmol)为原料，甲醇(60mL)为溶剂，按通用方法A合成。粗品未经进一步提纯和表征，得到中间体4(a)(5.341g，收率97.2％)为白色固体。
1H-NMR(400MHz,MeOD):δ＝8.72(d,J＝1.7Hz,1H),8.51(dd,J＝4.9,1.6Hz,1H),8.15(s,1H),8.07(dt,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.45(dd,J＝7.9,4.9Hz,1H).
实施例5
本实施例制备了(3aR,4R,7S,7aR)-Methyl-3-(pyridin-3-yl)-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-4,7-methanobenzo[d]-isoxazole-7a-carboxylat e即(3aR,4R,7S,7aR)-甲基-3-(吡啶-3-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺(中间体5(a))，具体过程为：
以中间体3(a)(6.088g，40mmol)、中间体4(a)(2.442g，20mmol)和7％NaOCl(42.5mL，40mmol)于二氯甲烷(80mL)溶液中，按一般方法B合成。粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得白色固体中间体5(a)(3.310g，收率60.7％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.88(s,1H),8.71-8.54(m,1H),8.06(dt,J＝8.0,1.9Hz,1H),7.43-7.29(m,1H),3.89(d,J＝1.8Hz,1H),3.81(s,3H),2.83(dd,J＝4.3,1.7Hz,1H),2.65-2.52(m,1H),1.74-1.64(m,2H),1.63-1.56(m,1H),1.56-1.46(m,1H),1.34(dq,J＝10.8,1.6Hz,1H),1.27-1.17(m,1H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ＝169.87,155.53,151.06,148.06,134.25,125.12,123.83,97.03,58.44,52.91,45.60,40.65,34.69,26.80,22.33.
实施例6
本实施例制备了(3aR,4R,7S,7aR)-3-(Pyridin-3-yl)-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-4,7-methanobenzo[d]isoxazole-7a-carboxylic acid，即(3aR,4R,7S,7aR)-3-(吡啶-3-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-羧酸(中间体6(a))，具体过程为：
在氢氧化钠溶液(2.080g，52mmol)中加入中间体5(a)(7.080g，26mmol)。反应混合物随后在室温下搅拌5h，直到溶液变得透明。反应混合物冷却至0℃后，加入盐酸(1N)调节pH值至4，用100mL乙酸乙酯萃取3次。混合有机相用100mL盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到中间体6(a)作为白色固体(6.550g，收率97.5％)，用于下一步的纯化和表征。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝13.42(s,1H),8.96(d,J＝5.0Hz,1H),8.67(d,J＝5.1Hz,1H),8.16(t,J＝6.6Hz,1H),7.51(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),3.98(d,J＝5.1Hz,1H),2.68(d,J＝5.0Hz,1H),2.53(s,1H),1.74-1.36(m,4H),1.38-1.02(m,2H).
实施例7
本实施例制备了N-Phenyl-3-(pyridin-3-yl)-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-4,7-methanobenzo[d]isoxazole-7a-carboxamide，即N-苯基-3-(吡啶-3-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺(化合物7a)，具体过程为：
以中间体6(a)(100.0mg，0.38mmo1)、苯胺(35.4mg，0.38mmol)、乙二胺四氯化钠(88.2mg，0.46mmol)为原料，在二氯甲烷(2.0mL)中按通用方法C合成。粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得化合物7a(112.6mg，产率88.9％)
化合物7a为淡红色固体，熔点140-141℃。
高分辨质谱(ESI)：计算值C20H19N3O2[M+H]+:334.1477，实际值:334.1546；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝10.18(s,1H),8.97(d,J＝1.7Hz,1H),8.66(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.18(dt,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.71(d,J＝7.7Hz,2H),7.50(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),7.32(t,J＝7.9Hz,2H),7.09(t,J＝7.4Hz,1H),4.14(s,1H),2.98(d,J＝3.8Hz,1H),2.55(d,J＝3.4Hz,1H),1.76-1.44(m,4H),1.35(d,J＝10.8Hz,1H),1.28(dd,J＝9.9,6.3Hz,1H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ＝167.17,155.99,150.98,147.64,138.60,134.21,128.63(2C),124.51,124.06,123.82,120.02(2C),98.10,57.24,45.43,40.37,34.59,26.16,21.53.
实施例8
本实施例制备了N-Methyl-N-phenyl-3-(pyridin-3-yl)-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-4,7-methanobenzo[d]isoxazole-7a-carboxamide，即N-甲基-N-苯基-3-(吡啶-3-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺(化合物7b)，具体过程为：
以中间体6(a)(100.0mg，0.38mmo1)、N-甲基苯胺(40.7mg，0.38mmol)、乙二胺四氯化钠(88.2mg，0.46mmol)在二氯甲烷(2.0mL)中按通用方法C合成。粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到化合物7b(98.1mg，产率74.3％)。
化合物7b为黄色固体，熔点138-139℃。
高分辨质谱(ESI)：计算值C21H21N3O2[M+H]+:348.1634,实际值:348.1699；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.91(s,1H),8.64(d,J＝3.8Hz,1H),8.11(d,J＝7.2Hz,1H),7.47(dt,J＝23.3,11.8Hz,6H),4.33(s,1H),3.33(s,3H),2.38(s,1H),1.76-0.89(m,7H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ＝167.33,155.84,150.92,147.62,135.63,134.24,133.32,130.29,126.41,126.11,126.01,124.58,124.07,97.79,57.24,45.60,40.38,34.59,26.20,21.62,17.69.
实施例9
本实施例制备了3-(Pyridin-3-yl)-N-(o-tolyl)-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-4,7-methanobenzo[d]isoxazole-7a-carboxamide，即3-(吡啶-3-基)-N-邻甲苯甲酰基--3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺(化合物7c)，具体过程为：
以中间体6(a)(100.0mg，0.38mmo1)、2-甲基苯胺(40.7mg，0.38mmol)、乙二胺四氯化钠(88.2mg，0.46mmol)在二氯甲烷(2.0mL)中按通用方法C合成。粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到化合物7c(100.6mg，产率76.2％)。
化合物7c为白色固体，熔点133-134℃。
高分辨质谱(ESI)：计算值C21H21N3O2[M+H]+:348.1634,实际值:348.1700；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝9.70(s,1H),8.97(s,1H),8.66(s,1H),8.17(d,J＝6.9Hz,1H),7.50(s,1H),7.23(s,2H),7.20-7.05(m,2H),4.08(s,1H),2.97(s,1H),2.52(s,1H),2.19(s,3H),1.55(d,J＝7.2Hz,4H),1.46-1.27(m,2H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ＝167.33,155.84,150.92,147.62,135.63,134.24,133.32,130.29,126.41,126.11,126.01,124.58,124.07,97.79,57.24,45.60,40.38,34.59,26.20,21.62,17.69.
实施例10
本实施例制备了3-(Pyridin-3-yl)-N-(m-tolyl)-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-4,7-methanobenzo[d]isoxazole-7a-carboxamide，即3-(吡啶-3-基)-N-间甲苯基-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺(化合物7d)，具体过程为：
以中间体6(a)(100.0mg，0.38mmo1)、3-甲基苯胺(40.7mg，0.38mmol)、乙二胺四氯化钠(88.2mg，0.46mmol)在二氯甲烷(2.0mL)中按通用方法C合成。粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到化合物7d(103.4mg,产率78.3％)。
化合物7d为白色固体，熔点138-139℃。
高分辨质谱(ESI)：计算值C21H21N3O2[M+H]+:348.1634,实际值:348.1697；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝10.08(s,1H),8.96(d,J＝1.7Hz,1H),8.66(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.17(dt,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.56(s,1H),7.54-7.42(m,2H),7.19(t,J＝7.8Hz,1H),6.90(d,J＝7.5Hz,1H),4.12(s,1H),2.97(d,J＝3.8Hz,1H),2.54(d,J＝3.3Hz,1H),2.28(s,3H),1.67-1.41(m,4H),1.34(d,J＝10.0Hz,1H),1.30-1.19(m,1H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ＝167.10,155.95,150.95,147.61,138.50,137.81,134.23,128.46,124.53,124.51,124.08,120.62,117.26,98.11,57.25,45.39,40.35,34.59,26.17,21.53,21.17.实施例11
本实施例制备了3-(Pyridin-3-yl)-N-(p-tolyl)-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-4,7-methanobenzo[d]isoxazole-7a-carboxamide，即3-(吡啶-3-基)-N-(对甲苯甲酰基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺(化合物7e)，具体过程为：
以中间体6(a)(100.0mg，0.38mmo1)、4-甲基苯胺(40.7mg，0.38mmol)、乙二胺四氯化钠(88.2mg，0.46mmol)在二氯甲烷(2.0mL)中按通用方法C合成。粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到化合物7e(98.1mg,产率74.3％).
化合物7e为白色固体，熔点160-161℃。
高分辨质谱(ESI)：计算值C21H21N3O2[M+H]+:348.1634,实际值:348.1700；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝10.08(s,1H),8.96(d,J＝1.7Hz,1H),8.65(dd,J＝4.8,1.4Hz,1H),8.16(dt,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,2H),7.50(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),7.12(d,J＝8.3Hz,2H),4.12(s,1H),2.96(d,J＝3.7Hz,1H),2.53(d,J＝3.2Hz,1H),2.25(s,3H),1.74-1.39(m,4H),1.34(d,J＝10.1Hz,1H),1.30-1.18(m,1H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ＝166.96,155.97,150.97,147.63,136.08,134.22,132.80,129.02(2C),124.54,124.08,120.07(2C),98.10,57.25,45.45,40.38,34.60,26.18,21.55,20.46.
实施例12
本实施例制备了N-(3-Cyanophenyl)-3-(pyridin-3-yl)-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-4,7-methanobenzo[d]isoxazole-7a-carboxamide，即N-(3-氰基苯基)-3-(吡啶-3-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺(化合物7f)，具体过程为：
以中间体6(a)(100.0mg，0.38mmo1)、3-氨基苯甲腈(44.9mg，0.38mmol)、乙二胺四氯化钠(88.2mg，0.46mmol)在二氯甲烷(2.0mL)中按通用方法C合成。粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到化合物7f(104.2mg,产率76.5％)。
化合物7f为白色固体，熔点178-179℃。
高分辨质谱(ESI)：计算值C21H18N4O2[M+H]+:359.1430,实际值:359.1498；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝10.58(s,1H),8.98(d,J＝1.6Hz,1H),8.67(dd,J＝4.7,1.3Hz,1H),8.28-8.11(m,2H),8.09-7.95(m,1H),7.56(dd,J＝3.5,2.2Hz,2H),7.51(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),4.14(s,1H),2.95(d,J＝3.4Hz,1H),2.56(d,J＝2.6Hz,1H),1.73-1.43(m,4H),1.37(d,J＝10.1Hz,1H),1.28(d,J＝4.9Hz,1H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ＝167.90,156.10,151.05,147.67,139.38,134.27,130.20,127.42,124.59,124.39,124.08,122.73,118.63,111.52,97.81,57.44,45.54,40.38,34.61,26.09,21.49.
实施例13
本实施例制备了N-(4-Cyanophenyl)-3-(pyridin-3-yl)-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-4,7-methanobenzo[d]isoxazole-7a-carboxamide，即N-(4-氰基苯基)-3-(吡啶-3-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺(化合物7g)，具体过程为：
以中间体6(a)(100.0mg，0.38mmo1)、4-氨基苯甲腈(44.9mg，0.38mmol)、乙二胺四氯化钠(88.2mg，0.46mmol)在二氯甲烷(2.0mL)中按通用方法C合成。粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到化合物7g(104.2mg,产率76.5％)。
化合物7g为白色固体，熔点181-182℃。
高分辨质谱(ESI)：计算值C21H18N4O2[M+H]+:359.1430,实际值:359.1500；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝10.66(s,1H),8.97(d,J＝1.7Hz,1H),8.73-8.59(m,1H),8.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.94(d,J＝8.7Hz,2H),7.80(d,J＝8.7Hz,2H),7.50(dd,J＝7.9,4.9Hz,1H),4.15(s,1H),2.97(d,J＝3.4Hz,1H),2.55(s,1H),1.75-1.41(m,4H),1.37(d,J＝10.0Hz,1H),1.23(s,1H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ＝168.05,156.14,151.07,147.69,142.84,134.29,133.20(2C),124.36,124.08,119.98(2C),118.96,105.65,97.92,57.37,45.45,40.36,34.59,26.08,21.17.
实施例14
本实施例制备了N-(2-Methoxyphenyl)-3-(pyridin-3-yl)-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-4,7-methanobenzo[d]isoxazole-7a-carboxamide，即N-(2-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺(化合物7h)，具体过程为：
以中间体6(a)(100.0mg，0.38mmo1)、2-甲氧基苯胺(46.8mg，0.38mmol)、乙二胺四氯化钠(88.2mg，0.46mmol)在二氯甲烷(2.0mL)中按通用方法C合成。粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到化合物7h(105.1mg,产率76.1％)。
化合物7h为浅绿色固体，熔点161-162℃。
高分辨质谱(ESI)：计算值C21H21N3O3[M+H]+:364.1583,实际值:364.1645；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝9.15(s,1H),8.96(s,1H),8.65(d,J＝3.9Hz,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,1H),7.94(d,J＝7.6Hz,1H),7.50(dd,J＝7.8,4.9Hz,1H),7.10(dd,J＝16.9,7.5Hz,2H),6.94(t,J＝7.4Hz,1H),4.03(s,1H),3.86(s,3H),2.84(d,J＝2.7Hz,1H),2.53(s,1H),1.60(d,J＝7.4Hz,3H),1.54(d,J＝10.2Hz,1H),1.48(dd,J＝10.5,5.6Hz,1H),1.34(d,J＝10.2Hz,1H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ＝167.45,156.31,151.05,149.66,147.71,134.34,126.27,125.18,124.36,124.06,121.43,120.40,111.22,96.88,58.12,55.89,46.21,40.62,34.95,26.03,21.48.
实施例15
本实施例制备了N-(3-Methoxyphenyl)-3-(pyridin-3-yl)-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-4,7-methanobenzo[d]isoxazole-7a-carboxamide，即N-(3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺(化合物7i)，具体过程为：
以中间体6(a)(100.0mg，0.38mmo1)、3-甲氧基苯胺(46.8mg，0.38mmol)、乙二胺四氯化钠(88.2mg，0.46mmol)在二氯甲烷(2.0mL)中按通用方法C合成。粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到化合物7i(103.4mg,产率74.9％)。
化合物7i为白色固体，熔点173-174℃。
高分辨质谱(ESI)：计算值C21H21N3O3[M+H]+:364.1583,实际值:364.1653；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝10.16(s,1H),8.97(d,J＝1.8Hz,1H),8.66(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.17(dt,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.50(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),7.42(t,J＝2.1Hz,1H),7.31(d,J＝8.8Hz,1H),7.22(t,J＝8.1Hz,1H),6.67(dd,J＝7.9,2.1Hz,1H),4.14(s,1H),3.73(s,3H),2.97(d,J＝3.8Hz,1H),2.55(d,J＝3.2Hz,1H),1.72-1.43(m,4H),1.35(d,J＝10.3Hz,1H),1.25(s,1H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ＝167.23,159.41,156.01,150.98,147.64,139.82,134.23,129.43,124.50,124.07,112.15,109.41,105.60,98.13,57.24,54.97,45.39,40.36,34.60,26.16,21.52.
实施例16
本实施例制备了N-(4-Methoxyphenyl)-3-(pyridin-3-yl)-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-4,7-methanobenzo[d]isoxazole-7a-carboxamide，即N-(4-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺(化合物7j)，具体过程为：
以中间体6(a)(100.0mg，0.38mmo1)、4-甲氧基苯胺(46.8mg，0.38mmol)、乙二胺四氯化钠(88.2mg，0.46mmol)在二氯甲烷(2.0mL)中按通用方法C合成。粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到化合物7j(103.8mg,产率75.2％)。
化合物7j为浅绿色固体，熔点172-173℃。
高分辨质谱(ESI)：计算值C21H21N3O3[M+H]+:364.1583,实际值:364.1654；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝10.03(s,1H),8.96(s,1H),8.65(d,J＝4.0Hz,1H),8.17(d,J＝7.9Hz,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,2H),7.50(dd,J＝7.7,4.9Hz,1H),6.89(d,J＝8.8Hz,2H),4.11(s,1H),3.72(s,3H),2.95(s,1H),2.53(s,1H),1.54(dd,J＝27.5,18.5Hz,4H),1.34(d,J＝10.2Hz,1H),1.30–1.24(m,1H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ＝166.71,155.93,155.59,150.92,147.59,134.24,131.66,124.56,124.08,121.59(2C),113.74 9(2C),98.03,57.23,55.15,45.48,40.37,34.59,26.17,21.56.
实施例17
本实施例制备了N-(2-Fluorophenyl)-3-(pyridin-3-yl)-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-4,7-methanobenzo[d]isoxazole-7a-carboxamide，即N-(2-氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺(化合物7k)，具体过程为：
以中间体6(a)(100.0mg，0.38mmo1)、2-氟苯胺(42.2mg，0.38mmol)、乙二胺四氯化钠(88.2mg，0.46mmol)在二氯甲烷(2.0mL)中按通用方法C合成。粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到化合物7k(124.4mg,产率93.2％)。
化合物7k为浅绿色固体，熔点163-164℃。
高分辨质谱(ESI)：计算值C20H18FN3O2[M+H]+:352.1383,实际值:352.1445；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝9.95(s,1H),8.97(s,1H),8.66(d,J＝3.7Hz,1H),8.17(d,J＝7.7Hz,1H),7.50(d,J＝7.4Hz,2H),7.35-7.22(m,2H),7.21–7.10(m,1H),4.08(s,1H),2.95(s,1H),2.53(s,1H),1.57(dd,J＝25.1,10.8Hz,4H),1.45–1.27(m,2H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ＝167.50,155.92,155.57(1JCF＝247.1),150.94,147.61,134.28,127.15(3JCF＝7.7),126.84,124.94(3JCF＝12.3),124.41(2JCF＝19.5),124.33(4JCF＝3.4),124.08,115.82(2JCF＝19.8),97.59,57.43,45.65,40.38,34.59,26.12,21.47；19F-NMR(377MHz,DMSO-d6):δ＝-121.45.
实施例18
本实施例制备了N-(3-Fluorophenyl)-3-(pyridin-3-yl)-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-4,7-methanobenzo[d]isoxazole-7a-carboxamide，即N-(3-氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺(化合物7l)，具体过程为：
以中间体6(a)(100.0mg，0.38mmo1)、3-氟苯胺(42.2mg，0.38mmol)、乙二胺四氯化钠(88.2mg，0.46mmol)在二氯甲烷(2.0mL)中按通用方法C合成。粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到化合物7l(122.4mg,产率91.7％)。
化合物7l为黄色固体，熔点164-165℃。
高分辨质谱(ESI)：计算值C20H18FN3O2[M+H]+:352.1383,实际值:352.1449；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝10.42(s,1H),8.97(d,J＝1.7Hz,1H),8.66(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.27-8.12(m,1H),7.67(dt,J＝11.8,2.2Hz,1H),7.51(td,J＝8.0,2.9Hz,2H),7.36(dd,J＝15.1,8.2Hz,1H),7.01-6.77(m,1H),4.13(s,1H),2.95(d,J＝3.9Hz,1H),2.55(d,J＝3.4Hz,1H),1.71-1.43(m,4H),1.36(d,J＝9.9Hz,1H),1.25(dd,J＝11.6,4.7Hz,1H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ＝167.58,162.00(1JCF＝241.3),156.07,151.03,147.66,140.34(3JCF＝11.0),134.25,130.32(3JCF＝9.4),124.43,124.08,115.70(4JCF＝2.6),110.32(2JCF＝21.1),106.69(2JCF＝26.3),97.98,57.32,45.46,40.36,34.60,26.12,21.49；19F-NMR(377MHz,DMSO-d6):δ＝-112.02.
实施例19
本实施例制备了N-(4-Fluorophenyl)-3-(pyridin-3-yl)-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-4,7-methanobenzo[d]isoxazole-7a-carboxamide，即N-(4-氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺(化合物7m)，具体过程为：
以中间体6(a)(100.0mg，0.38mmo1)、4-氟苯胺(42.2mg，0.38mmol)、乙二胺四氯化钠(88.2mg，0.46mmol)在二氯甲烷(2.0mL)中按通用方法C合成。粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到化合物7m(121.9mg,产率91.3％)。
化合物7m为白色固体，熔点164-165℃。
高分辨质谱(ESI)：计算值C20H18FN3O2[M+H]+:352.1383,实际值:352.1451；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝10.26(s,1H),8.96(s,1H),8.66(d,J＝4.1Hz,1H),8.17(d,J＝7.9Hz,1H),7.73(dd,J＝8.6,5.1Hz,2H),7.50(dd,J＝7.7,4.9Hz,1H),7.16(t,J＝8.8Hz,2H),4.12(s,1H),2.94(d,J＝2.5Hz,1H),2.54(s,1H),1.76-1.41(m,4H),1.34(d,J＝10.3Hz,1H),1.31-1.22(m,1H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ＝167.15,158.32(1JCF＝240.5),156.00,150.98,147.64,134.96(4JCF＝2.6),134.24,124.49,124.07,121.84(3JCF＝7.9,2C),115.22(2JCF＝22.2,2C),97.97,57.29,45.50,40.38,34.59,26.14,21.53；19F-NMR(377MHz,DMSO-d6):δ＝-118.66.
实施例20
本实施例制备了N-(3-Chlorophenyl)-3-(pyridin-3-yl)-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-4,7-methanobenzo[d]isoxazole-7a-carboxamide，即N-(3-氯苯基)-3-(吡啶-3-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺(化合物7n)，具体过程为：
以中间体6(a)(100.0mg，0.38mmo1)、3-氯苯胺(48.5mg，0.38mmol)、乙二胺四氯化钠(88.2mg，0.46mmol)在二氯甲烷(2.0mL)中按通用方法C合成。粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到化合物7n(106.5mg,产率76.2％)。
化合物7n为白色固体，熔点174-175℃。
高分辨质谱(ESI)：计算值C20H18ClN3O2[M+H]+:368.1088,实际值:368.1140；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝10.39(s,1H),8.96(d,J＝1.7Hz,1H),8.66(dd,J＝4.8,1.4Hz,1H),8.17(dt,J＝8.0,1.9Hz,1H),7.91(t,J＝2.0Hz,1H),7.64(dd,J＝8.2,1.1Hz,1H),7.50(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),7.35(t,J＝8.1Hz,1H),7.14(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),4.12(s,1H),2.95(d,J＝3.8Hz,1H),2.55(d,J＝3.4Hz,1H),1.74-1.42(m,4H),1.35(d,J＝9.7Hz,1H),1.25(dd,J＝12.4,7.3Hz,1H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ＝167.61,156.05,151.02,147.65,140.05,134.26,132.97,130.38,124.43,124.08,123.57,119.43,118.38,97.94,57.36,45.47,40.36,34.60,26.12,21.50.
实施例21
本实施例制备了N-(4-Chlorophenyl)-3-(pyridin-3-yl)-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-4,7-methanobenzo[d]isoxazole-7a-carboxamide，即N-(4-氯苯基)-3-(吡啶-3-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺(化合物7o)，具体过程为：
以中间体6(a)(100.0mg，0.38mmo1)、4-氯苯胺(48.5mg，0.38mmol)、乙二胺四氯化钠(88.2mg，0.46mmol)在二氯甲烷(2.0mL)中按通用方法C合成。粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到化合物7o(115.5mg,产率82.6％)。
化合物7o为白色固体，熔点174-175℃。
高分辨质谱(ESI)：计算值C20H18ClN3O2[M+H]+:368.1088,实际值:368.1156；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝10.34(s,1H),8.96(d,J＝1.7Hz,1H),8.66(dd,J＝4.7,1.2Hz,1H),8.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.75(d,J＝8.9Hz,2H),7.50(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),7.38(d,J＝8.8Hz,2H),4.13(s,1H),2.95(d,J＝3.5Hz,1H),2.54(d,J＝2.9Hz,1H),1.69-1.41(m,4H),1.35(d,J＝10.2Hz,1H),1.30-1.19(m,1H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ＝167.37,156.03,151.01,147.65,137.56,134.23,128.56(2C),127.47,124.45,124.06,121.56(2C),97.98,57.31,45.47,40.36,34.59,26.13,21.51.
实施例22
本实施例制备了N-(2,3-Dichlorophenyl)-3-(pyridin-3-yl)-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-4,7-methanobenzo[d]isoxazole-7a-carboxamide，即N-(2,3-二氯苯基)-3-(吡啶-3-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺(化合物7p)，具体过程为：
以中间体6(a)(100.0mg，0.38mmo1)、2,3-二氯苯胺(61.6mg，0.38mmol)、乙二胺四氯化钠(88.2mg，0.46mmol)在二氯甲烷(2.0mL)中按通用方法C合成。粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到化合物7p(113.9mg,产率74.5％)。
化合物7p为白色固体，熔点172-173℃。
高分辨质谱(ESI)：计算值C20H17Cl2N3O2[M+H]+:402.0698,实际值:402.0761；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝10.04(s,1H),8.97(d,J＝1.6Hz,1H),8.66(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.26-8.12(m,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,2H),7.50(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),7.44-7.33(m,1H),4.06(s,1H),2.94(s,1H),2.54(d,J＝3.4Hz,1H),1.70-1.58(m,1H),1.53(dd,J＝16.1,7.9Hz,3H),1.36(d,J＝9.7Hz,1H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ＝167.80,156.03,151.03,147.69,136.29,134.29,131.95,128.12,127.87,127.29,126.16,124.41,124.06,97.29,57.66,45.81,40.45,34.68,26.09,21.52.
实施例23
本实施例制备了N-(3-Nitrophenyl)-3-(pyridin-3-yl)-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-4,7-methanobenzo[d]isoxazole-7a-carboxamide，即N-(3-硝基苯基)-3-(吡啶-3-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺(化合物7q)，具体过程为：
以中间体6(a)(100.0mg，0.38mmo1)、3-硝基苯胺(52.5mg，0.38mmol)、乙二胺四氯化钠(88.2mg，0.46mmol)在二氯甲烷(2.0mL)中按通用方法C合成。粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到化合物7q(122.9mg,产率85.5％)。
化合物7q为白色固体，熔点210-211℃。
高分辨质谱(ESI)：计算值C20H18N4O2[M+H]+:379.1328,实际值:379.1394；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝10.74(s,1H),8.97(d,J＝1.6Hz,1H),8.76(t,J＝2.0Hz,1H),8.66(dd,J＝4.7,1.3Hz,1H),8.18(d,J＝8.0Hz,1H),8.13-8.03(m,1H),7.96(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),7.63(t,J＝8.2Hz,1H),7.51(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),4.16(s,1H),2.97(d,J＝3.6Hz,1H),2.56(d,J＝3.0Hz,1H),1.83-1.44(m,4H),1.37(d,J＝10.2Hz,1H),1.27(dd,J＝14.0,7.2Hz,1H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ＝168.03,156.12,151.07,147.89,147.69,139.73,134.28,130.14,125.94,124.39,124.08,118.41,114.12,97.86,57.45,45.49,40.37,34.62,26.10,21.51.
实施例24
本实施例制备了N-(4-Nitrophenyl)-3-(pyridin-3-yl)-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-4,7-methanobenzo[d]isoxazole-7a-carboxamide，即N-(4-硝基苯基)-3-(吡啶-3-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺(化合物7r)，具体过程为：
以中间体6(a)(100.0mg，0.38mmo1)、4-硝基苯胺(52.5mg，0.38mmol)、乙二胺四氯化钠(88.2mg，0.46mmol)在二氯甲烷(2.0mL)中按通用方法C合成。粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到化合物7r(123.9mg,产率86.2％)。
化合物7r为棕色固体，熔点210-211℃。
高分辨质谱(ESI)：计算值C20H18N4O2[M+H]+:379.1328,实际值:379.1402；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝10.84(s,1H),8.97(d,J＝1.4Hz,1H),8.66(d,J＝3.7Hz,1H),8.24(d,J＝9.2Hz,2H),8.18(d,J＝8.0Hz,1H),8.01(d,J＝9.2Hz,2H),7.50(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),4.16(s,1H),2.99(d,J＝3.4Hz,1H),2.56(s,1H),1.77-1.43(m,4H),1.38(d,J＝10.2Hz,1H),1.23(s,1H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ＝168.16,156.16,151.09,147.70,144.77,142.71,134.30,124.81(2C),124.35,124.08,119.75(2C),97.99,57.43,45.43,40.35,34.60,26.09,21.48.
实施例25
本实施例制备了N-(2-Aminophenyl)-3-(pyridin-3-yl)-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-4,7-methanobenzo[d]isoxazole-7a-carboxamide，即N-(2-氨基苯基)-3-(吡啶-3-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺(化合物7s)，具体过程为：
以中间体6(a)(100.0mg，0.38mmo1)、邻苯二胺(41.1mg，0.38mmol)、乙二胺四氯化钠(88.2mg，0.46mmol)在二氯甲烷(2.0mL)中按通用方法C合成。粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到化合物7s(100.6mg,产率76.0％)。
化合物7s为浅红色固体，熔点184-185℃。
高分辨质谱(ESI)：计算值C20H20N4O2[M+H]+:349.1586,实际值:349.1658；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝9.54(s,1H),8.96(s,1H),8.66(s,1H),8.17(d,J＝7.6Hz,1H),7.68-7.38(m,1H),7.11(d,J＝7.5Hz,1H),6.96(t,J＝6.9Hz,1H),6.77(d,J＝7.6Hz,1H),6.58(t,J＝7.1Hz,1H),4.78(s,2H),4.09(s,1H),2.97(s,1H),2.53(s,1H),1.73-1.44(m,4H),1.35(s,2H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ＝167.38,155.87,150.93,147.64,142.51,134.21,126.56,126.19,124.60,124.07,122.83,116.53,116.32,97.80,57.37,45.63,40.39,34.59,26.18,21.70.
实施例26
本实施例制备了N-(4-Methylpyridin-3-yl)-3-(pyridin-3-yl)-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-4,7-methanobenzo[d]isoxazole-7a-carboxami de，即N-(4-甲基吡啶-3-基)-3-(吡啶-3-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺(化合物7t)，具体过程为：
以中间体6(a)(100.0mg，0.38mmo1)、3-氨基-4-甲基吡啶(41.1mg，0.38mmol)、乙二胺四氯化钠(88.2mg，0.46mmol)在二氯甲烷(2.0mL)中按通用方法C合成。粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)纯化，得到化合物7t(93.3mg,产率70.5％)。
化合物7t为无色油状物。
高分辨质谱(ESI)：计算值C20H20N4O2[M+H]+:349.1586,实际值:349.1660；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝10.00(s,1H),8.98(s,1H),8.67(s,1H),8.36(d,J＝24.8Hz,2H),8.23-8.13(m,1H),7.51(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),7.33(d,J＝4.0Hz,1H),4.09(s,1H),2.96(s,1H),2.54(s,1H),2.22(s,3H),1.58(ddd,J＝21.8,15.4,8.7Hz,4H),1.39(dd,J＝17.1,11.2Hz,2H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ＝167.97,155.93,150.98,147.66,147.13,146.66,143.12,134.28,132.84,125.45,124.52,124.10,97.61,57.38,45.70,40.39,34.60,26.17,21.64,17.22.
实施例27
本实施例制备了N-(6-Fluoropyridin-2-yl)-3-(pyridin-3-yl)-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-4,7-methanobenzo[d]isoxazole-7a-carboxamid e，即N-(6-氟吡啶-2-基)-3-(吡啶-3-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺(化合物7u)，具体过程为：
以中间体6(a)(100.0mg，0.38mmo1)、5-氨基-2-氟吡啶(42.6mg，0.38mmol)、乙二胺四氯化钠(88.2mg，0.46mmol)在二氯甲烷(2.0mL)中按通用方法C合成。粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)纯化，得到化合物7u(87.3mg,产率65.2％)。
化合物7u为棕色固体，熔点168-169℃。
高分辨质谱(ESI)：计算值C19H17FN4O2[M+H]+:353.1336,实际值:353.1401；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝10.56(s,1H),8.97(d,J＝1.7Hz,1H),8.66(dd,J＝4.8,1.4Hz,1H),8.55(s,1H),8.33-8.19(m,1H),8.17(dt,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.50(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),7.18(dd,J＝8.9,3.2Hz,1H),4.13(s,1H),2.92(d,J＝3.7Hz,1H),2.55(d,J＝3.4Hz,1H),1.73-1.43(m,4H),1.36(d,J＝9.8Hz,1H),1.30(d,J＝4.9Hz,1H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ＝167.76,158.88(1JCF＝232.9),156.09,151.05,147.68,138.64(3JCF＝15.5),134.28,133.60(3JCF＝7.2),124.40,124.08,115.50(4JCF＝4.3),109.33(2JCF＝39.2),97.67,57.48,45.62,40.40,34.62,26.09,21.52.
实施例28
本实施例制备了3-(Pyridin-3-yl)-N-(pyrimidin-2-yl)-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-4,7-methanobenzo[d]isoxazole-7a-carboxamide，即3-(吡啶-3-基)-N-(嘧啶-2-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺(化合物7v)，具体过程为：
以中间体6(a)(100.0mg，0.38mmo1)、2-氨基嘧啶(36.1mg，0.38mmol)、乙二胺四氯化钠(88.2mg，0.46mmol)在二氯甲烷(2.0mL)中按通用方法C合成。粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)纯化，得到化合物7v(48.4mg,产率38.0％)。
化合物7v为无色油状物。
高分辨质谱(ESI)：计算值C18H17N5O2[M+H]+:336.1382,实际值:336.1449；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝10.67(s,1H),8.96(s,1H),8.72(d,J＝4.8Hz,2H),8.66(d,J＝4.5Hz,1H),8.17(d,J＝7.9Hz,1H),7.50(dd,J＝7.9,4.9Hz,1H),7.27(t,J＝4.8Hz,1H),4.12(s,1H),3.11(s,1H),2.53(s,1H),1.56(dd,J＝31.2,10.7Hz,4H),1.33(d,J＝10.4Hz,1H),1.26(s,1H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ＝166.75,158.46(2C),157.97,157.38,155.96,150.96,147.63,134.29,124.53,124.10,117.73,98.20,57.28,44.90,40.28,34.63,26.18,21.44.
实施例29
本实施例制备了N-(1H-Benzo[d]imidazol-2-yl)-3-(pyridin-3-yl)-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-4,7-methanobenzo[d]isoxazole-7a-carbo xamide，即N-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(吡啶-3-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺(化合物7w)，具体过程为：
以中间体6(a)(100.0mg，0.38mmo1)、2-氨基苯并咪唑(51.4mg，0.38mmol)、乙二胺四氯化钠(88.2mg，0.46mmol)在二氯甲烷(2.0mL)中按通用方法C合成。粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)纯化，得到化合物7w(70.9mg,产率50.0％)。
化合物7w为浅绿色固体，熔点185-186℃。
高分辨质谱(ESI)：计算值C21H19N5O2[M+H]+:374.1539,实际值:374.1609；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝12.09(s,2H),8.98(d,J＝2.2Hz,1H),8.66(d,J＝4.7Hz,1H),8.18(dt,J＝8.1,2.0Hz,1H),7.51(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),7.44(dd,J＝5.9,3.2Hz,2H),7.12(dt,J＝7.4,3.7Hz,2H),4.17(s,1H),3.05(s,1H),2.56(d,J＝4.0Hz,1H),1.77-1.46(m,4H),1.34(d,J＝9.0Hz,1H),1.28(d,J＝10.1Hz,1H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ＝168.29,155.76,150.95(2C),147.64,140.86,134.20(2C),129.39,124.65,124.10(2C),121.60(2C),98.48,57.22,45.02,40.33,34.41,26.33,21.71.
实施例30
本实施例制备了N-(1H-Indol-6-yl)-3-(pyridin-3-yl)-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-4,7-methanobenzo[d]isoxazole-7a-carboxamide，即N-(1H-吲哚-6-基)-3-(吡啶-3-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺(化合物7x)，具体过程为：
以中间体6(a)(100.0mg，0.38mmo1)、6-氨基吲哚(50.2mg，0.38mmol)、乙二胺四氯化钠(88.2mg，0.46mmol)在二氯甲烷(2.0mL)中按通用方法C合成。粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)纯化，得到化合物7x(86.6mg,产率61.2％)。
化合物7x为浅红色固体，熔点247-248℃。
高分辨质谱(ESI)：计算值C22H20N4O2[M+H]+:373.1586,实际值:373.1648；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝11.03(s,1H),10.02(s,1H),9.09-8.88(m,1H),8.66(d,J＝3.7Hz,1H),8.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.95(s,1H),7.51(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),7.44(d,J＝8.5Hz,1H),7.31-7.25(m,1H),7.22(dd,J＝8.5,1.4Hz,1H),6.36(s,1H),4.15(s,1H),3.01(d,J＝3.4Hz,1H),2.55(s,1H),1.71-1.43(m,4H),1.42-1.25(m,2H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ＝166.68,155.93,150.91,147.60,135.70,134.25,132.60,125.20,124.62,124.31,124.10,119.64,113.11,103.13,100.90,98.27,57.23,45.47,40.39,34.61,26.23,21.60.实施例31
本实施例制备了N-(1H-Indol-5-yl)-3-(pyridin-3-yl)-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-4,7-methanobenzo[d]isoxazole-7a-carboxamide，即N-(1H-吲哚-5-基)-3-(吡啶-3-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺(化合物7y)，具体过程为：
以中间体6(a)(100.0mg，0.38mmo1)、5-氨基吲哚(50.2mg，0.38mmol)、乙二胺四氯化钠(88.2mg，0.46mmol)在二氯甲烷(2.0mL)中按通用方法C合成。粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)纯化，得到化合物7y(90.4mg,产率63.9％)。
化合物7y为浅红色固体，熔点228-229℃。
高分辨质谱(ESI)：计算值C22H20N4O2[M+H]+:373.1586,实际值:373.1649；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝11.02(s,1H),9.93(s,1H),8.97(d,J＝1.6Hz,1H),8.65(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.17(dt,J＝8.0,1.9Hz,1H),7.90(s,1H),7.50(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),7.31(d,J＝2.5Hz,3H),6.52-6.26(m,1H),4.14(s,1H),3.00(d,J＝3.7Hz,1H),2.55(d,J＝3.2Hz,1H),1.76-1.43(m,4H),1.34(d,J＝9.1Hz,2H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ＝166.63,155.91,150.93,147.62,134.20,133.00,130.37,127.34,125.96,124.64,124.09,115.70,111.88,111.04,101.13,98.21,57.24,45.51,40.41,34.62,26.24,21.62.实施例32
本实施例制备了3-(Pyridin-3-yl)-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-4,7-methanobenzo[d]isoxazole-7a-ca rboxamide，即3-(吡啶-3-基)-N-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺(化合物7z)，具体过程为：
以中间体6(a)(100.0mg，0.38mmo1)、5-氨基-7-氮杂吲哚(50.6mg，0.38mmol)、乙二胺四氯化钠(88.2mg，0.46mmol)在二氯甲烷(2.0mL)中按通用方法C合成。粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)纯化，得到化合物7z(96.2mg,产率67.8％)。
化合物7z为浅红色固体，熔点235-236℃。
高分辨质谱(ESI)：计算值C21H19N5O2[M+H]+:374.1539,实际值:374.1602；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝11.58(s,1H),10.37-10.09(m,1H),8.97(s,1H),8.65(s,1H),8.41(s,1H),8.25(s,1H),8.21–8.11(m,1H),7.66-7.22(m,2H),6.42(s,1H),4.14(s,1H),2.97(s,1H),2.55(s,1H),1.56(q,J＝14.3,12.3Hz,4H),1.35(d,J＝9.0Hz,2H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ＝167.35,155.97,150.96,147.65,145.62,136.96,134.22,128.03,126.91,124.56,124.08,120.32,118.97,99.83,97.95,57.38,45.64,40.43,34.62,26.19,21.62.
实施例33
本实施例制备了N-(1H-Indazol-5-yl)-3-(pyridin-3-yl)-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-4,7-methanobenzo[d]isoxazole-7a-carboxamide，即N-(1H-吲唑-5-基)-3-(吡啶-3-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺(化合物7aa)，具体过程为：
以中间体6(a)(100.0mg，0.38mmo1)、5-氨基吲唑(50.6mg，0.38mmol)、乙二胺四氯化钠(88.2mg，0.46mmol)在二氯甲烷(2.0mL)中按通用方法C合成。粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)纯化，得到化合物7aa(98.6mg,产率69.5％)。
化合物7aa为黄色固体，熔点223-224℃。
高分辨质谱(ESI)：计算值C21H19N5O2[M+H]+:374.1539,实际值:374.1608；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝13.00(s,1H),10.17(s,1H),8.97(d,J＝2.2Hz,1H),8.66(dd,J＝4.9,1.6Hz,1H),8.33-8.06(m,2H),8.02(s,1H),7.58(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),7.54–7.42(m,2H),4.14(d,J＝1.6Hz,1H),2.99(d,J＝4.1Hz,1H),2.55(d,J＝3.9Hz,1H),1.74-1.43(m,4H),1.42-1.27(m,2H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ＝167.06,155.98,150.98,147.64,137.36,134.24,133.48,131.50,124.58,124.10,122.61,121.10,110.95,110.06,98.12,57.32,45.55,40.42,34.63,26.22,21.61.
实施例34
本实施例制备了N-(1H-Indazol-5-yl)bicyclo[2.2.1]hept-2-ene-2-carboxamide，即N-(1H-吲唑-5-基)双环[2.2.1]庚基-2-烯-2-甲酰胺(中间体8)，具体过程为：
以中间体2(6.079g，44mmol)、5-氨基吲唑(5.859g，44mmol)、乙二胺四氯化钠(10.122g，53mmol)为原料，在二氯甲烷(100mL)中按通用方法C合成。粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到中间体8(6.7g，产率60.5％)。
中间体8为白色固体。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝12.95(s,1H),9.57(s,1H),8.17-8.12(m,1H),8.00(t,J＝1.3Hz,1H),7.54(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),7.46(d,J＝8.9Hz,1H),6.89(d,J＝3.2Hz,1H),5.75(s,1H),3.33(s,1H),3.16-2.95(m,1H),1.74(ddd,J＝9.9,3.5,2.0Hz,2H),1.41(dt,J＝8.4,2.0Hz,1H),1.19(dd,J＝8.3,1.1Hz,1H),1.14-0.96(m,2H).
实施例35
本实施例制备了(E)-5-Bromonicotinaldehyde oxime，即(E)-5-溴烟醛肟(中间体9)，具体过程为：
以5-溴烟醛(5.000g，26.9mmol)、NH2OH·HCl(1.869g，26.9mmol)和K2CO3(3.718g，26.9mmol)为原料，甲醇(40mL)为溶剂，按通用方法A合成。粗品未经进一步提纯和表征，得到中间体9(5.245g，收率97.0％)白色固体。
实施例36
本实施例制备了3-(5-Bromopyridin-3-yl)-N-(1H-indazol-5-yl)-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-4,7-methanobenzo[d]isoxazole-7a-carboxa mide，即3-(5-溴吡啶-3-基)-N-(1H-吲唑-5-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺(化合物10a)，具体过程为：
以中间体8(6.000g，23.7mmol)、中间体9(2.392g，11.9mmol)和7％NaOCl(25.2mL，23.7mmol)在二氯甲烷(50mL)中，按一般方法B合成。粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得化合物10a(3.313g，收率61.7％)。
化合物10a为白色固体，熔点为243-244℃。
高分辨质谱(ESI)：计算值C21H18BrN5O2[M+H]+:452.0644,实际值:452.0718；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝13.00(s,1H),10.17(s,1H),8.97(d,J＝1.7Hz,1H),8.80(d,J＝2.1Hz,1H),8.42(t,J＝2.0Hz,1H),8.15(s,1H),8.02(s,1H),7.57(dd,J＝9.0,1.6Hz,1H),7.49(d,J＝8.9Hz,1H),4.19(s,1H),2.99(d,J＝3.7Hz,1H),2.55(s,1H),1.74–1.41(m,4H),1.35(d,J＝10.2Hz,2H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ＝166.84,155.20,151.52,146.15,137.09,136.25,133.46,131.45,126.41,122.59,121.09,120.62,110.96,110.03,98.57,56.99,45.60,40.35,34.60,26.12,21.60.
实施例37
本实施例制备了5-(Furan-3-yl)nicotinaldehyde，即5-(呋喃-3-基)烟醛(中间体11a)，具体过程为：
以5-溴烟醛(0.279g，1.50mmol)、3-呋喃硼酸(0.252g，2.25mmol)、K2CO3(0.829g，6.0mmol.)、PdCl2(PPh3)2(0.105g，0.15mmol)、Pcy3(0.084g，0.30mmol)、二氧六环(3.0mL)和水(1.0mL)为原料，按通用方法D合成。粗品未经进一步提纯和鉴定，得到中间体11a(223.4mg，产率86.0％)为黄色固体。
实施例38
本实施例制备了5-(Thiophen-3-yl)nicotinaldehyde，即5-(噻吩-3-基)烟醛(中间体11b)，具体过程为：
以5-溴烟醛(0.279g，1.50mmol)，3-噻吩硼酸(0.288g，2.25mmol)，K2CO3(0.829g，6.0mmol)，PdCl2(PPh3)2(0.105g，0.15mmol)，Pcy3(0.084g，0.30mmol)，二氧六环(3.0mL)，水(1.0mL)为原料，按通用方法D合成。粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到中间体11b(235.6mg，产率83.0％)。
中间体11b为黄色固体。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝10.18(s,1H),9.05(d,J＝46.8Hz,2H),8.37(s,1H),7.66(s,1H),7.48(dd,J＝19.6,3.2Hz,2H).
实施例39
本实施例制备了3-(5-Formylpyridin-3-yl)benzonitrile，即3-(5-甲酰基吡啶-3-基)苯甲腈(中间体11c)，具体过程为：
以5-溴烟醛(0.279g，1.50mmol)，3-氰基苯基硼酸(0.331g，2.25mmol)，K2CO3(0.829g，6.0mmol)，PdCl2(PPh3)2(0.105g，0.15mmol)，Pcy3(0.084g，0.30mmol)，二氧六环(3.0mL)，水(1.0mL)为原料，按通用方法D合成。粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到白色固体中间体11c(265.5mg，收率85.0％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝10.22(s,1H),9.10(d,J＝23.2Hz,2H),8.35(s,1H),7.92(s,1H),7.87(d,J＝7.7Hz,1H),7.80–7.72(m,1H),7.67(d,J＝7.8Hz,1H).
实施例40
本实施例制备了4-(5-Formylpyridin-3-yl)benzonitrile，即4-(5-甲酰基吡啶-3-基)苯甲腈(中间体11d)，具体过程为：
以5-溴烟醛(0.279g，1.50mmol)，4-氰基苯基硼酸(0.331g，2.25mmol)，K2CO3(0.829g，6.0mmol)，PdCl2(PPh3)2(0.105g，0.15mmol)，Pcy3(0.084g，0.30mmol)，二氧六环(3.0mL)，水(1.0mL)为原料，按通用方法D合成。粗品未经进一步提纯和鉴定，得中间体11d(268.3mg，收率85.9％)为白色固体。
实施例41
本实施例制备了5-(3-Methoxyphenyl)nicotinaldehyde，即5-(3-甲氧基苯基)烟醛(中间体11e)，具体过程为：
以5-溴烟醛(0.279g，1.50mmol)，3-甲氧基苯基硼酸(0.342g，2.25mmol)，K2CO3(0.829g，6.0mmol)，PdCl2(PPh3)2(0.105g，0.15mmol)，Pcy3(0.084g，0.30mmol)，二氧六环(3.0mL)，水(1.0mL)为原料，按通用方法D合成。粗品未经进一步提纯和鉴定，得中间体11e(297.7.4mg,收率93.1％)为白色固体。
实施例42
本实施例制备了5-(3-Fluorophenyl)nicotinaldehyde，即5-(3-氟苯基)烟醛(中间体11f)，具体过程为：
以5-溴烟醛(0.279g，1.50mmol)，3-氟苯基硼酸(0.315g，2.25mmol)，K2CO3(0.829g，6.0mmol)，PdCl2(PPh3)2(0.105g，0.15mmol)，Pcy3(0.084g，0.30mmol)，二氧六环(3.0mL)，水(1.0mL)为原料，按通用方法D合成。粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到黄色固体中间体11f(286.5mg,收率95.0％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝10.21(s,1H),9.07(dd,J＝5.1,2.0Hz,2H),8.35(t,J＝2.1Hz,1H),7.50(td,J＝8.0,5.8Hz,1H),7.46–7.38(m,1H),7.37–7.30(m,1H),7.21–7.12(m,1H).
实施例43
本实施例制备了5-(4-Fluorophenyl)nicotinaldehyde，即5-(4-氟苯基)烟醛(中间体11g)，具体过程为：
以5-溴烟醛(0.279g，1.50mmol)，4-氟苯基硼酸(0.315g，2.25mmol)，K2CO3(0.829g，6.0mmol)，PdCl2(PPh3)2(0.105g，0.15mmol)，Pcy3(0.084g，0.30mmol)，二氧六环(3.0mL)，水(1.0mL)为原料，按通用方法D合成。粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到黄色固体中间体11g(280.5mg,收率93.0％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝10.20(s,1H),9.05(s,2H),8.34(s,1H),7.61(dd,J＝8.7,5.2Hz,2H),7.22(t,J＝8.5Hz,2H).
实施例44
本实施例制备了5-(3-(Trifluoromethyl)phenyl)nicotinaldehyde，即5-(3-(三氟甲基)苯基)烟醛(中间体11h)，具体过程为：
以5-溴烟醛(0.279g，1.50mmol)，3-(三氟甲基)苯硼酸(0.427g，2.25mmol)，K2CO3(0.829g，6.0mmol)，PdCl2(PPh3)2(0.105g，0.15mmol)，Pcy3(0.084g，0.30mmol)，二氧六环(3.0mL)，水(1.0mL)为原料，按通用方法D合成。粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到白色固体中间体11h(354.2mg,收率94.0％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝10.23(s,1H),9.13(s,2H),8.42(s,1H),7.88(s,1H),7.83(d,J＝7.6Hz,1H),7.75(d,J＝7.8Hz,1H),7.67(t,J＝7.7Hz,1H).
实施例45
本实施例制备了(E)-5-(Furan-3-yl)nicotinaldehyde oxime，即(E)-5-(呋喃-3-基)烟醛肟(中间体12a)，具体过程为：
以中间体11a(207.8mg，1.20mmol)、NH2OH·HCl(88.4mg，1.20mmol)和K2CO3(165.9mg，1.20mmol)为原料，甲醇(2.5mL)为溶剂，按通用方法A合成。粗品未经进一步提纯和鉴定，得到中间体12a(210.0mg，收率93.0％)为黄色固体。
实施例46
本实施例制备了(E)-5-(Thiophen-3-yl)nicotinaldehyde oxime，即(E)-5-(噻吩-3-基)烟醛肟(中间体12b)，具体过程为：
以中间体11b(227.1mg，1.20mmol)、NH2OH·HCl(88.4mg，1.20mmol)和K2CO3(165.9mg，1.20mmol)为原料，甲醇(2.5mL)为溶剂，按通用方法A合成。粗品未经进一步提纯和鉴定，即可得到黄色固体中间体12b(232.8mg，收率95.0％)。
实施例47
本实施例制备了(E)-3-(5-((Hydroxyimino)methyl)pyridin-3-yl)benzonitrile，即(E)-3-(5-((羟基亚胺基)甲基)吡啶-3-基)苯甲腈(中间体12c)，具体过程为：
以中间体11c(249.9mg，1.20mmol)、NH2OH·HCl(88.4mg，1.20mmol)和K2CO3(165.9mg，1.20mmol)为原料，甲醇(2.5mL)为溶剂，按通用方法A合成。粗品未经进一步提纯和鉴定，即可得到白色固体中间体12c(252.6mg,收率94.3％)。
实施例48
本实施例制备了(E)-4-(5-((Hydroxyimino)methyl)pyridin-3-yl)benzonitrile，即(E)-4-(5-((羟基亚胺基)甲基)吡啶-3-基)苯甲腈(中间体12d)，具体过程为：
以中间体11d(249.9mg，1.20mmol)、NH2OH·HCl(88.4mg，1.20mmol)和K2CO3(165.9mg，1.20mmol)为原料，甲醇(2.5mL)为溶剂，按通用方法A合成。粗品未经进一步提纯和鉴定，即可得到白色固体中间体12d(254.5mg,收率95.0％)。
实施例49
本实施例制备了(E)-5-(3-Methoxyphenyl)nicotinaldehyde oxime，即(E)-5-(3-甲氧基苯基)烟醛肟(中间体12e)，具体过程为：
以中间体11e(255.9mg，1.20mmol)、NH2OH·HCl(88.4mg，1.20mmol)和K2CO3(165.9mg，1.20mmol)为原料，甲醇(2.5mL)为溶剂，按通用方法A合成。粗品未经进一步提纯和鉴定，即可得到白色固体中间体12e(258.0mg,收率94.2％)。
实施例50
本实施例制备了(E)-5-(3-Fluorophenyl)nicotinaldehyde oxime，即(E)-5-(3-氟苯基)烟醛肟(中间体12f)，具体过程为：
以中间体11f(241.3mg，1.20mmol)、NH2OH·HCl(88.4mg，1.20mmol)和K2CO3(165.9mg，1.20mmol)为原料，甲醇(2.5mL)为溶剂，按通用方法A合成。粗品未经进一步提纯和鉴定，即可得到白色固体中间体12f(242.8mg,收率93.6％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.83(d,J＝2.1Hz,1H),8.75(d,J＝1.6Hz,1H),8.22(s,1H),8.13(s,1H),7.81(s,1H),7.55–7.42(m,1H),7.39(d,J＝7.9Hz,1H),7.31(d,J＝9.7Hz,1H),7.13(dd,J＝8.4,6.5Hz,1H).
实施例51
本实施例制备了(E)-5-(4-Fluorophenyl)nicotinaldehyde oxime，即(E)-5-(4-氟苯基)烟醛肟(中间体12g)，具体过程为：
以中间体11g(241.3mg，1.20mmol)、NH2OH·HCl(88.4mg，1.20mmol)和K2CO3(165.9mg，1.20mmol)为原料，甲醇(2.5mL)为溶剂，按通用方法A合成。粗品未经进一步提纯和鉴定，即可得到红色固体中间体12g(245.2mg,收率94.5％)。
实施例52
本实施例制备了(E)-5-(3-(Trifluoromethyl)phenyl)nicotinaldehyde oxime，即(E)-5-(3-(三氟甲基)苯基)烟醛肟(中间体12h)，具体过程为：
以中间体11h(301.4mg，1.20mmol)、NH2OH·HCl(88.4mg，1.20mmol)和K2CO3(165.9mg，1.20mmol)为原料，甲醇(2.5mL)为溶剂，按通用方法A合成。粗品未经进一步提纯和鉴定，即可得到白色固体中间体12h(300.3mg,收率94.0％)。
实施例53
本实施例制备了3-(5-(Furan-3-yl)pyridin-3-yl)-N-(1H-indazol-5-yl)-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-4,7-methanobenzo[d]isoxazole-7a-ca rboxamide，即3-(5-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)-N-(1H-吲唑-5-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺(化合物13a)，具体过程为：
以中间体8(303.7mg，1.20mmo1)、中间体12a(188.2mg，1.0mmol)和7％NaOCl(2.1mL，2.0mmol)在二氯甲烷(4.0mL)中，按通用方法B合成。粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)提纯，得到产物化合物13a(232.9mg，产率53.0％)，为黄色油状物。
高分辨质谱(ESI)：计算值C25H21N5O3[M+H]+:440.1644,实际值:440.1708；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝13.02(s,1H),10.18(s,1H),8.96(d,J＝1.2Hz,1H),8.85(s,1H),8.46(s,1H),8.32(s,1H),8.17(s,1H),8.03(s,1H),7.82(s,1H),7.59(d,J＝8.6Hz,1H),7.50(d,J＝8.9Hz,1H),7.19(s,1H),4.26(s,1H),3.00(d,J＝2.4Hz,1H),2.55(s,1H),1.59(t,J＝8.6Hz,4H),1.36(d,J＝9.3Hz,2H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ＝167.10,156.08,148.01,145.90,144.73,140.93,137.14,134.50,133.47,131.52,130.29,128.19,124.78,122.15,121.09,110.94,110.05,108.62,98.18,57.28,45.62,40.44,34.63,26.17,21.63.
实施例54
本实施例制备了N-(1H-Indazol-5-yl)-3-(5-(thiophen-3-yl)pyridin-3-yl)-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-4,7-methanobenzo[d]isoxazole-7a-carboxamide，即N-(1H-吲唑-5-基)-3-(5-(噻吩-3-基)吡啶-3-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺(化合物13b)，具体过程为：
以中间体8(303.7mg，1.20mmo1)、中间体12b(204.2mg，1.0mmol)和7％NaOCl(2.1mL，2.0mmol)在二氯甲烷(4.0mL)中，按通用方法B合成。粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)提纯，得到产物化合物13b(227.8mg，产率50.0％)。
化合物13b为黄色固体，熔点253-254℃；
高分辨质谱(ESI)：计算值C25H21N5O2S[M+H]+:456.1416,实际值:456.1488；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝13.00(s,1H),10.18(s,1H),9.06(s,1H),8.88(s,1H),8.40(s,1H),8.19(d,J＝22.6Hz,2H),8.03(s,1H),7.75(d,J＝7.5Hz,2H),7.59(d,J＝8.6Hz,1H),7.49(d,J＝8.6Hz,1H),4.29(s,1H),3.00(s,1H),2.57(s,1H),1.59(d,J＝11.4Hz,4H),1.36(d,J＝8.9Hz,2H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ＝167.14,156.14,148.48,146.01,137.36,137.16,133.51,131.53,130.99,130.92,127.76,126.29,124.82,123.40,122.64,121.14,110.99,110.07,98.20,57.32,45.66,40.47,34.67,26.18,21.67.
实施例55
本实施例制备了3-(5-(3-Cyanophenyl)pyridin-3-yl)-N-(1H-indazol-5-yl)-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-4,7-methanobenzo[d]isoxazole-7a-carboxamide，即3-(5-(3-氰基苯基)吡啶-3-基)-N-(1H-吲唑-5-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺(化合物13c)，具体过程为：
以中间体8(303.7mg，1.20mmo1)、中间体12c(223.2mg，1.0mmol)和7％NaOCl(2.1mL，2.0mmol)在二氯甲烷(4.0mL)中，按通用方法B合成。粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)提纯，得到产物化合物13c(232.5mg，产率49.0％)为无色油状物。
高分辨质谱(ESI)：计算值C28H22N6O2[M+H]+:475.1804,实际值:475.1876；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝13.00(s,1H),10.19(s,1H),9.03(t,J＝2.1Hz,2H),8.47(t,J＝2.1Hz,1H),8.39(s,1H),8.20(d,J＝8.0Hz,1H),8.16(d,J＝1.1Hz,1H),8.03(s,1H),7.93(d,J＝7.8Hz,1H),7.74(t,J＝7.8Hz,1H),7.59(dd,J＝9.0,1.8Hz,1H),7.50(d,J＝8.9Hz,1H),4.32(s,1H),3.01(d,J＝3.9Hz,1H),2.59(s,1H),1.76–1.41(m,4H),1.41–1.26(m,2H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ＝167.08,156.06,149.12,147.18,137.53,133.93,133.47,132.39,132.13,131.51,131.03,130.27,129.02,128.83,124.87,122.59,121.08,118.66,112.26,110.92,110.05,98.28,57.31,45.68,40.38,34.64,25.96,21.65.
实施例56
本实施例制备了3-(5-(4-Cyanophenyl)pyridin-3-yl)-N-(1H-indazol-5-yl)-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-4,7-methanobenzo[d]isoxazole-7a-carboxamide，即3-(5-(4-氰基苯基)吡啶-3-基)-N-(1H-吲唑-5-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺(化合物13d)，具体过程为：
以中间体8(303.7mg，1.20mmo1)、中间体12d(223.2mg，1.0mmol)和7％NaOCl(2.1mL，2.0mmol)在二氯甲烷(4.0mL)中，按通用方法B合成。粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)提纯，得到产物化合物13d(223.0mg，产率47.0％)。
化合物13d为无色油状物；
高分辨质谱(ESI)：计算值C28H22N6O2[M+H]+:475.1804,实际值:475.1804；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.00(s,1H),10.18(s,1H),9.04(d,J＝1.9Hz,2H),8.46(t,J＝2.1Hz,1H),8.16(s,1H),8.07(d,J＝8.5Hz,2H),8.01(t,J＝6.3Hz,3H),7.59(dd,J＝8.9,1.7Hz,1H),7.49(d,J＝9.0Hz,1H),4.31(s,1H),3.00(d,J＝3.6Hz,1H),2.60(s,1H),1.59(d,J＝9.8Hz,4H),1.36(d,J＝10.1Hz,2H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ＝167.07,156.01,149.22,147.47,140.92,137.14,134.19,133.48,132.97(2C),132.45,131.51,128.28(2C),124.89,122.62,121.10,118.70,111.15,110.95,110.06,98.32,57.24,45.69,40.41,34.67,26.17,21.65.
实施例57
本实施例制备了N-(1H-Indazol-5-yl)-3-(5-(3-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-4,7-methanobenzo[d]isoxazol e-7a-carboxamide，即N-(1H-吲唑-5-基)-3-(5-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺(化合物13e)，具体过程为：
以中间体8(303.7mg，1.20mmo1)、中间体12e(228.3mg，1.0mmol)和7％NaOCl(2.1mL，2.0mmol)在二氯甲烷(4.0mL)中，按通用方法B合成。粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)提纯，得到产物化合物13e(254.1mg，产率53.0％)。
化合物13e为白色固体，熔点172-173℃；
高分辨质谱(ESI)：计算值C28H25N5O3[M+H]+:480.1957,实际值:480.2022；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝13.00(s,1H),10.18(s,1H),8.97(s,2H),8.35(s,1H),8.16(s,1H),8.03(s,1H),7.84-7.12(m,5H),7.04(d,J＝7.7Hz,1H),4.29(s,1H),3.85(s,3H),3.00(s,1H),2.58(d,J＝13.3Hz,1H),1.61(s,4H),1.35(s,2H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ＝167.14,159.91,156.10,149.17,146.58,137.80,137.26,135.80,133.49,132.00,131.54,130.31,124.73,122.62,121.14,119.55,114.16,112.80,110.99,110.12,98.24,57.33,55.31,45.67,40.49,34.69,26.22,21.67.
实施例58
本实施例制备了3-(5-(3-Fluorophenyl)pyridin-3-yl)-N-(1H-indazol-5-yl)-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-4,7-methanobenzo[d]isoxazole-7a-carboxamide，即3-(5-(3-氟苯基)吡啶-3-基)-N-(1H-吲唑-5-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺(化合物13f)，具体过程为：
以中间体8(303.7mg，1.20mmo1)、中间体12f(216.2mg，1.0mmol)和7％NaOCl(2.1mL，2.0mmol)在二氯甲烷(4.0mL)中，按通用方法B合成。粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)提纯，得到产物化合物13f(243.1mg，产率52.0％)。
化合物13f为白色固体，熔点285-286℃；
高分辨质谱(ESI)：计算值C27H22FN5O2[M+H]+:468.1758,实际值:468.1813；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝13.00(s,1H),10.18(s,1H),9.00(s,2H),8.41(s,1H),8.16(s,1H),8.03(s,1H),7.76(d,J＝10.1Hz,1H),7.69(d,J＝7.9Hz,1H),7.59(d,J＝7.7Hz,2H),7.50(d,J＝8.9Hz,1H),7.30(s,1H),4.32(s,1H),3.00(d,J＝1.9Hz,1H),2.59(s,1H),1.59(d,J＝11.0Hz,4H),1.36(d,J＝9.1Hz,2H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ＝167.10,162.73(1JCF＝244.1),156.08,149.07,146.93,138.73(3JCF＝8.2),137.16(4JCF＝2.7),134.57,133.47,132.16,131.52,131.13(3JCF＝8.7),124.81,123.42,122.64(4JCF＝3.9),121.10,115.30(2JCF＝20.2),114.19(2JCF＝22.8),110.94,110.05,98.25,57.26,45.68,40.42,34.66,26.15,21.65；19F-NMR(377MHz,DMSO-d6):δ＝-112.37.
实施例59
本实施例制备了3-(5-(4-Fluorophenyl)pyridin-3-yl)-N-(1H-indazol-5-yl)-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-4,7-methanobenzo[d]isoxazole-7a-carboxamide，即3-(5-(4-氟苯基)吡啶-3-基)-N-(1H-吲唑-5-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺(化合物13g)，具体过程为：
以中间体8(303.7mg，1.20mmo1)、中间体12g(216.2mg，1.0mmol)和7％NaOCl(2.1mL，2.0mmol)在二氯甲烷(4.0mL)中，按通用方法B合成。粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)提纯，得到产物化合物13g(243.1mg，产率52.0％)。
化合物13g为白色固体，熔点283-284℃；
高分辨质谱(ESI)：计算值C27H22FN5O2[M+H]+:468.1758,实际值:468.1820；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝13.01(s,1H),10.18(s,1H),8.97(d,J＝4.4Hz,2H),8.36(s,1H),8.16(s,1H),8.03(s,1H),7.89(dd,J＝8.4,5.5Hz,2H),7.58(s,1H),7.50(d,J＝8.9Hz,1H),7.37(t,J＝8.8Hz,2H),4.29(s,1H),3.00(s,1H),2.59(s,1H),1.59(d,J＝11.7Hz,4H),1.36(d,J＝11.5Hz,2H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ＝167.05,158.84(1JCF＝333.9),156.06,148.80,146.31,135.83,134.91,133.37,132.76,131.95,131.51,129.49(3JCF＝8.4,2C),124.77,122.59,121.09,116.02(2JCF＝21.8,2C),110.92,110.06,98.20,57.26,45.66,40.42,34.61,26.16,21.64；19F-NMR(377MHz,DMSO-d6):δ＝-113.81.
实施例60
本实施例制备了N-(1H-Indazol-5-yl)-3-(5-(3-(trifluoromethyl)phenyl)pyridin-3-yl)-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-4,7-methanobenzo[d]i soxazole-7a-carboxamide，即N-(1H-吲唑-5-基)-3-(5-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺(化合物13h)，具体过程为：
以中间体8(303.7mg，1.20mmo1)、中间体12h(266.2mg，1.0mmol)和7％NaOCl(2.1mL，2.0mmol)在二氯甲烷(4.0mL)中，按通用方法B合成。粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)提纯，得到产物化合物13h(238.1mg，产率46.0％)。
化合物13h为白色固体，熔点262-263℃；
高分辨质谱(ESI)：计算值C28H22F3N5O2[M+H]+:518.1726,实际值:518.1774；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝13.00(s,1H),10.19(s,1H),9.03(dd,J＝4.4,2.0Hz,2H),8.46(s,1H),8.28-8.07(m,3H),8.03(s,1H),7.83(d,J＝7.6Hz,1H),7.77(t,J＝7.8Hz,1H),7.59(d,J＝7.6Hz,1H),7.50(d,J＝8.9Hz,1H),4.32(s,1H),3.01(d,J＝3.3Hz,1H),2.60(s,1H),1.71-1.45(m,4H),1.37(d,J＝10.0Hz,2H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ＝167.08,156.05,149.30,147.09,137.54,137.12,134.49,133.46,132.41,131.57,131.51,130.19,129.94(2JCF＝31.8),125.09(3JCF＝3.7),124.81,124.14(1JCF＝272.7),123.96(3JCF＝3.4),122.61,121.08,110.93,110.04,98.27,57.28,45.68,40.41,39.94,34.66,26.16,21.65；19F-NMR(377MHz,DMSO-d6):δ＝-60.87.
实施例61
本实施例制备了N-(1H-Indazol-5-yl)-3-(pyrimidin-5-yl)-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-4,7-methanobenzo[d]isoxazole-7a-carboxamide，即N-(1H-吲唑-5-基)-3-(嘧啶-5-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺(化合物13i)，具体过程为：
以中间体8(303.7mg，1.20mmo1)、5-嘧啶烟醛肟(247.3mg，1.0mmol)和7％NaOCl(2.1mL，2.0mmol)在二氯甲烷(4.0mL)中，按通用方法B合成。粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)提纯，得到产物化合物13i(235.6mg，产率53.0％)。
化合物13i为白色固体，熔点255-256℃；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝13.00(s,1H),10.18(s,1H),8.97(dd,J＝4.4,2.0Hz,2H),8.68(s,1H),8.35-8.07(m,3H),8.03(s,1H),7.73(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),7.65(t,J＝7.8Hz,1H),7.60(d,J＝7.6Hz,1H),7.51(d,J＝8.9Hz,1H),4.14(d,J＝1.6Hz,1H),2.99(d,J＝4.1Hz,1H),2.55(d,J＝3.9Hz,1H),1.74-1.43(m,4H),1.42-1.27(m,2H)；；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ＝167.21,156.13,149.35,147.12,137.26,137.10,134.51,133.46,132.47,131.57,131.32,130.19,129.94,126.07,124.81,124.13,122.61,121.08,110.93,110.04,98.27,57.28,45.68,40.41,39.94,34.66,26.16,21.65.
试验例1
本试验例进行CYP11B1抑制活性的测定实验，具体过程为：
利用慢病毒将人源CYP11B1及大鼠NADPH-P450基因转染至V79细胞中，利用嘌呤霉素抗性基因筛选得到稳转细胞株。将对数生长期的细胞稀释，取约104个细胞定植与96孔板中，加入合适浓度的待测化合物预孵育2小时后，加入脱氧可的松10nM开始催化反应，继续孵育30分钟后，加入乙酸乙酯淬灭，随后利用HPLC在260nm对底物及产物定量，计算IC50值。
试验例2
本试验例进行CYP11B2抑制活性的测定实验，具体过程为：
利用慢病毒将人源CYP11B2及大鼠NADPH-P450基因转染至V79细胞中，利用嘌呤霉素抗性基因筛选得到稳转细胞株。将对数生长期的细胞稀释，取约104个细胞定植与96孔板中，加入合适浓度的待测化合物预孵育2小时后，加入脱氧可的松10nM开始催化反应，继续孵育1小时后，加入乙酸乙酯淬灭，随后利用HPLC在260nm对底物及产物定量，计算IC50值。
试验例3
本试验例进行CYP8B1抑制活性的测定实验，具体过程为：
利用慢病毒将人源CYP8B1及大鼠NADPH-P450基因转染至V79细胞中，利用嘌呤霉素抗性基因筛选得到稳转细胞株。将对数生长期的细胞稀释，去约104个细胞定植与96孔板中，加入合适浓度的待测化合物预孵育2小时后，加入脱氧可的松10nM开始催化反应，继续孵育1小时后，加入乙酸乙酯淬灭，随后利用HPLC在260nm对底物及产物定量，计算抑制率及IC50值。
试验例4
本试验例进行CYP7A1抑制活性的测定实验，具体过程为：
利用慢病毒将人源CYP7A1及大鼠NADPH-P450基因转染至V79细胞中，利用嘌呤霉素抗性基因筛选得到稳转细胞株。将对数生长期的细胞稀释，去约104个细胞定植与96孔板中，加入合适浓度的待测化合物预孵育2小时后，加入脱氧可的松10nM开始催化反应，继续孵育1小时后，加入乙酸乙酯淬灭，随后利用HPLC在260nm对底物及产物定量，计算抑制率及IC50值。
前述测试结果参考表1
表1
其中，“***”表示IC50<100nM；“**”表示IC50<500nM；“*”表示IC50<1000nM。
从表1可看出，本专利中所描述的实施例对于包括CYP11B1，CYP11B2，CYP7A1及CYP8B1在内的甾体合成酶具有相应的抑制活性，根据各实施例的对于各种甾体合成酶测定抑制活性差异，可以作为针对某一甾体合成酶的选择性抑制剂，较现有报道的抑制剂具有更高活性和/或选择性。
上面对本发明实施例作了详细说明，但是本发明不限于上述实施例，在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。此外，在不冲突的情况下，本发明的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
Claims (10)
1.一种可作为药物的化合物，其特征在于：包括式如下所示的化合物或化合物的异构体或其药学上可接受的盐：
其中，Z为C或N；
A为C，N，O或S；
E为C或S；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7各自独立选自氢、氘、卤素、羟基、烃氧基、芳基氧基、羧基、酯基、酰胺基、氨基、脲基、醛基、烃基甲酰基、芳基甲酰基、巯基、硫醚、硝基、亚硝基、卤甲酰基、氨基甲酰基、磺酰胺、磺酰氟、硼酸酯基、硼酸基、苯基、苄基、氰基、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-7环烷基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻吩基、咪唑基、芳基、杂芳基或萘基；其中，所述C1～C4烷基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻吩基、咪唑基、芳基、杂芳基或萘基各自独立未被取代或被一个或多个Rx取代；
或者，R1、R2、R3、R4、R5、R6可环合成为4-16元环；
Rx独立选自：氢、氘、卤素、羟基、羧基、氨基、烃氧基、硝基、亚硝基、氰基、磺酰胺、酰胺基、C1～C4烷基、C1～C4卤代烷基、C1～C4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-7环烷基；
Ra表示-Rx-Ar-Rx、-Ar-Rx或-Ar；
Ar独立选自：芳基、杂芳基、5～12元桥环基；5～12元桥杂环基；5～12元螺环基、5～12元螺杂环基；
m为0～4的任一自然数；当m>2时，R7与其相连的原子可环合成4～16元环。
2.根据权利要求1所述的可作为药物的化合物，其特征在于：所述含氮杂环为五元含氮杂环、六元含氮杂环或含氮稠杂环；所述五元含氮杂环为咪唑基，吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基，所述六元杂环为吡啶基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基，所述稠杂环为喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、二氢吡咯并吡啶基、二氢呋喃并吡啶基、二氢噻吩并吡啶基、二氢咪唑并吡啶基、二氢噁唑并吡啶基、二氢噻唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、二氢吡咯并嘧啶基、二氢呋喃并嘧啶基、二氢噻吩并嘧啶基、二氢咪唑并嘧啶基、二氢噁唑并嘧啶基、二氢噻唑并嘧啶基、咪唑并三嗪基、吡咯并三嗪基、二氢咪唑并三嗪基、二氢吡咯并三嗪基。
3.根据权利要求1所述的可作为药物的化合物，其特征在于：所述Ar独立选自如下的组：苯基、-C1～4亚烷基-苯基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基、苯并咪唑基。
4.根据权利要求1所述的可作为药物的化合物，其特征在于：R7独立选自如下的组：氢、氘、卤素、呋喃基、噻吩基、咪唑基、芳基或萘基；所述呋喃基、噻吩基、咪唑基、芳基或萘基各自独立未被取代或被一个或多个Rx取代；所述Rx如前述所定义。
5.根据权利要求1所述的可作为药物的化合物，其特征在于：所述可作为药物的化合物为如下任一化合物或其异构体或其药学上可接受的盐：
N-苯基-3-(吡啶-3-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺、N-甲基-N-苯基-3-(吡啶-3-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺、3-(吡啶-3-基)-N-邻甲苯甲酰基--3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺、3-(吡啶-3-基)-N-间甲苯基-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺、3-(吡啶-3-基)-N-(对甲苯甲酰基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺、N-(3-氰基苯基)-3-(吡啶-3-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺、N-(4-氰基苯基)-3-(吡啶-3-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺、N-(2-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺、N-(3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺、N-(4-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺、N-(2-氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺、N-(3-氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺、N-(4-氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺、N-(3-氯苯基)-3-(吡啶-3-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺、N-(4-氯苯基)-3-(吡啶-3-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺、N-(2,3-二氯苯基)-3-(吡啶-3-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺、N-(3-硝基苯基)-3-(吡啶-3-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺、N-(4-硝基苯基)-3-(吡啶-3-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺、N-(2-氨基苯基)-3-(吡啶-3-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺、N-(4-甲基吡啶-3-基)-3-(吡啶-3-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺、N-(6-氟吡啶-2-基)-3-(吡啶-3-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺、3-(吡啶-3-基)-N-(嘧啶-2-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺、N-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(吡啶-3-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺、N-(1H-吲哚-6-基)-3-(吡啶-3-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺、N-(1H-吲哚-5-基)-3-(吡啶-3-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺、3-(吡啶-3-基)-N-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺、N-(1H-吲唑-5-基)-3-(吡啶-3-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺、3-(5-溴吡啶-3-基)-N-(1H-吲唑-5-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺、3-(5-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)-N-(1H-吲唑-5-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺、N-(1H-吲唑-5-基)-3-(5-(噻吩-3-基)吡啶-3-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺、3-(5-(3-氰基苯基)吡啶-3-基)-N-(1H-吲唑-5-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺、3-(5-(4-氰基苯基)吡啶-3-基)-N-(1H-吲唑-5-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺、N-(1H-吲唑-5-基)-3-(5-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺、3-(5-(3-氟苯基)吡啶-3-基)-N-(1H-吲唑-5-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺、3-(5-(4-氟苯基)吡啶-3-基)-N-(1H-吲唑-5-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺、N-(1H-吲唑-5-基)-3-(5-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺、N-(1H-吲唑-5-基)-3-(嘧啶-5-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-4,7-甲撑苯并[d]异噁唑-7a-甲酰胺。
6.一种可作为药物的化合物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
S1：式3化合物与式4化合物发生加成反应制得式5化合物，式5化合物发生水解反应后制得式6化合物；
S2：将式6化合物和式V化合物发生缩合反应制得式I化合物；
其中，Z、A、E、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Ra、
及m分别如权利要求1～5任一项所定义。
7.一种如权利要求1～5任一项所述的可作为药物的化合物在制备甾体合成酶抑制剂中的应用。
8.一种如权利要求1～5任一项所述的可作为药物的化合物在制备及作为治疗激素依赖型疾病的药物中的应用，所述激素依赖型疾病包括如下疾病中的至少一种：充血性心衰、高血压、慢性肾病、糖尿病性肾病、高醛固酮症、心脏纤维化、肾综合症、代谢综合症、库欣综合症、胰岛素抵抗、肥胖、II型糖尿病、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、糖尿病足、糖尿病性眼病、糖尿病性溃疡、肾衰竭、非酒精性脂肪性肝病、脂肪肝、肝硬化、肝纤维化、肝癌、胰腺癌、胆管癌、结肠癌、直肠癌。
9.一种治疗激素依赖型疾病的药物，其特征在于：包括如权利要求1～5任一项所述的可作为药物的化合物。
10.一种药物组合物，其特征在于：包括如权利要求1～5任一项所述的可作为药物的化合物。
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