JP4836945B2 - 異常脂質血症を治療するための化合物および方法 - Google Patents

異常脂質血症を治療するための化合物および方法 Download PDF

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Description

本発明は、医用有機化学、薬理学、および医薬の分野に関する。更に、本発明は、一群の化合物、および、異常脂質血症による病理学的状態を治療する方法に関する
冠状動脈性心疾患（ＣＨＤ）は、世界中の罹患率および死亡率の主要な原因のうちの１つである。肥満症、喫煙、運動不足、および食事改変、または薬物療法による異常脂質血症の治療など、危険因子を修正する試みにもかかわらず、ＣＨＤは、米国において最も一般的な死因のままである。全てのＣＨＤ死の５０％以上は、根底にあるアテローム硬化型冠状動脈性心疾患が原因である。
異常脂質血症は、ＣＨＤの主要な危険因子である。正常または高いレベルの低密度（ＬＤＬ）コレステロールのいずれかを伴った、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロールの低血漿レベルは、ヒトにおけるアテローム性動脈硬化症および付随する冠状動脈疾患を発症する有意な危険因子である。実際に、ＣＨＤ患者のリポタンパク質プロフィールについてのいくつかの研究では、ＣＨＤ患者の約５０％が、正常範囲（＜２００ｍｇ／ｄｌ）内にあるコレステロールレベルを有するとみなされることが示された。さらにまた、これらの研究では、全国健康栄養検査調査において報告された一般的集団と比較して、正常コレステロール血症ＣＨＤ患者の約４０％において低ＨＤＬコレステロールが見いだされた。低レベルのＨＤＬコレステロールは、アテローム性動脈硬化症のリスクを増大するので、血漿ＨＤＬコレステロールを上昇させるための方法は、アテローム性動脈硬化症、ＣＨＤ、脳卒中および末梢血管疾患を含む（しかし、これらに限定されるわけではない）心臓血管疾患の治療のために、治療上有益である。
コレステロールエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）は、ＨＤＬのコレステロールエステルの、トリグリセリド・リッチなリポタンパク質のトリグリセリドとの交換を容易にする７４ＫＤの糖タンパク質である（A. R. Tall et. al., (1999) 1999 George Lyman Duss Memorial Lecture: Lipid transfer proteins, HDL metabolism and atherogenesis. Arterio. Thromb. Vasc. Biol. 20:1185-1188.）。ＣＥＴＰ活性の最終結果は、ＨＤＬコレステロールの低下およびＬＤＬコレステロールの増加である。リポタンパク質プロフィールに対するこの効果は、特に脂質プロフィールがＣＨＤのリスクが増大された体質である被検者において、プロアテローム生成的であると考えられる。ナイアシンは、ＨＤＬを有意に増大することができるが、深刻な許容限界量の問題を有し、コンプライアンスを低下させる。フィブラートおよびＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、控え目に（〜１０〜１２％）だけＨＤＬコレステロールを上昇する。その結果、血漿ＨＤＬレベルを有意に上昇させ、これによりアテローム性動脈硬化症の進行を逆転させるか、または遅らせることができる十分に通用する薬剤に関して、重大な、いまだ対処されていない医学的需要がある。
ＣＥＴＰは、複数の組織に発現され、血漿に分泌され、そこで、これがＨＤＬと結びつく（X.C. Jiang et. al., (1991) Mammalian adipose tissue and muscle are major sources of lipid transfer protein mRNA. J. Biol. Chem. 266:4631-4639）。ＣＥＴＰを発現するヒトおよびサルは、相対的に低いＨＤＬコレステロールを有するが、一方マウスおよびラットは、ＣＥＴＰを発現せず、ほとんど全てのそれらのコレステロールをＨＤＬに保有する。さらに、マウスにおけるＣＥＴＰのトランスジェニック発現は、対照マウスと比較して、有意に減少したＨＤＬコレステロールレベルおよび重篤なアテローム性動脈硬化症の発症を生じる（K.R. Marotti et. al.,(1993) Severe atherosclerosis in transgenic mice expressing simian cholesteryl ester transfer protein. Nature:364,73-75）。Ｄａｈｌ塩感受性の高血圧性ラットにおけるヒトＣＥＴＰの発現により、混合性の自発的な、高脂血症、冠状動脈性心疾患、および生存減少を引き起こした（V.L.M. Herrera et. al.,(1999) Spontaneous combined hyperlipidemia,coronary heart disease and decreased survival in Dahl salt-sensitive hypertensive rats transgenic for human cholesteryl ester transfer protein. Nature Medicine: 5,1383-1389）。
血漿に直接注射されたか、又はワクチン注射を介して産生された抗体は、ハムスター及びウサギにおけるＣＥＴＰ活性を有効に阻害して、高いＨＤＬコレステロールを生じることができる（C. W. Rittershaus(1999)）。ワクチンで誘導された抗体は、インビボにおいてＣＥＴＰ活性を阻害し、アテローム性動脈硬化症のウサギ・モデルの大動脈病変を減少させる。更に、ウサギにおいてＣＥＴＰの抗体中和は、抗アテローム生成的なことが示された（Arterio. Thromb. Vasc. Biol. 20,2106-2112;G.F.Evans et. al.,(1994) Inhibition of cholesteryl ester transfer protein in normocholesterolemic及びhypercholesterolemic hamsters: effects on HDL subspecies,quantity,及びapolipoprotein distribution. J. Lipid Research. 35,1634-1645）。しかし、抗体及び／又はワクチン療法は、現在、異常脂質血症、及び結果として生じるか、又は付随する疾病状態徴候の治療を必要とする患者の大部分の治療のための現実的選択肢にはならない。
小分子ＣＥＴＰ阻害剤の報告がいくつかあった。Barrret et. al.(J. Am Chem. Soc.,188,7863,(1996)）及びKuo et al.(J. Am. Chem. Soc.,117,10629,(1995)）は、シクロプロパン含有ＣＥＴＰ阻害剤を記述している。Pietzonka et al.(Biorg. Med. Chem. Lett. 6,1951(1996)）は、ＣＥＴＰ阻害剤としてのホスファナート含有類似体を記述している。Coval et al.(Bioorg. Med. Chem. Lett. 5,605,(1995)）は、ＣＥＴＰ阻害剤としてウィーデンジオール（Wiedendiol）−Ａ及び−Ｂ関連セスキテルペンを記述している。日本特許出願第１０２８７６６２Ａ号は、ＣＥＴＰ阻害特性を有する多環式、非アミン含有ポリヒドロキシル天然化合物を記述している。Lee et al.(J. Antibiotics,49,693-96(1996)）は、昆虫真菌に由来するＣＥＴＰ阻害剤を記述している。Busch et al.(Lipids,25,216-220(1990)）は、ＣＥＴＰ阻害剤としてコレステリルアセチルブロミドを記載している。Morton及びZillversmit(J. Lipid Res.,35,836-47(1982)）は、ｐ−クロロメルクリフェニルスルホン酸、ｐ−ヒドロキシ水銀安息香酸及びエチル水銀チオサリチラートがＣＥＴＰを阻害することを記述している。Connolly et al.(Biochem. Biophys. Res. Comm. 223,42-47(1996)）は、ＣＥＴＰ阻害剤としてその他のシステイン修飾試薬を記述している。Ｘｉａ ｅｔ ａｌ． は、ＣＥＴＰ阻害剤として１，３，５−トリアジンを記述している（Bioorg. Med. Chem. Lett.,6,919-22(1996))。Bisgaier et al.(Lipids,29,811-8(1994)は、ＣＥＴＰ阻害剤としての４−フェニル−５−トリデシル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−チオールを記述している。Oomura et al.は、日本特許出願第１０２８７６６２号において、ＣＥＴＰ阻害剤として非ペプチド性四環式及び六環式フェノールを開示する。
米国特許第６，５８６，４４８号明細書は、以下の構造の４−カルボキシアミノ−２−置換−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンについて記述している。
Figure 0004836945
 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、その中で定義されているとおりである。同様に、ＰＣＴ特許出願国際公開公報第０３／０６３８６８Ａ１号、国際公開公報第００１７１６４号、第００１７１６５号及び国際公開公報第００１７１６６号は、一般に米国特許第６，５８６，４４８ Ｂ１号（これに由来するか、又はその分割出願である）に関連したテトラヒドロキノリン化合物の多様な製剤、調製法、及び使用方法を開示する。
Ｓｃｈｍｉｄｔ ｅｔ ａｌ．による欧州特許出願第８１８４４８号は、コレステロールエステル転移タンパク質阻害剤としてのテトラヒドロキノリン誘導体を記述する。欧州特許出願番号第８１８１９７号、Ｓｃｈｍｅｋ ｅｔ ａｌ．は、コレステリルエステル転移タンパク質阻害剤としての、縮合複素環をもつピリジンを記述する。Ｂrａｎｄｅｓ ｅｔ ａｌ．は、ドイツ特許出願番号第１９６２７４３０号において、コレステリルエステル転移タンパク質阻害剤として二環式縮合ピリジン誘導体を記述する。米国特許６，２０７，６７１号において Ｓｃｈｍｉｄｔ ｅｔ ａｌ．は、ＣＥＴＰ阻害剤としての置換されたピリジン化合物を記述する。国際公開公報第０３／０２８７２７号（Ｍｕｌｌｅｒ−Ｇｌｉｅｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．）、及び国際公開公報第９８／３９２９９号（Ｇｉｅｌｅｎ ｅｔ ａｌ．）において、特定のキノリン誘導体は、コレステリルエステル転移タンパク質抑制剤として記述されている。
上記の開示にもかかわらず、異常脂質血症に付随し、又はこれによって悪化する状態を治療する有用な、有効な化合物に対する多くの需要が残っている。
本発明は、式Ｉの化合物、またはこれらの製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ化合物、ジアステレオマー、もしくはジアステレオマーの混合物を提供する。
Figure 0004836945
 Ｉ
式中、ｎは、０、１、２、又は３であり、
ｑは、０、１、２、３又は４であり、
Ｙは、結合、Ｃ＝Ｏ又はＳ（Ｏ）tであり、ここで、ｔは、０、１又は２であり、
Ｒ1は、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル複素環、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール、ヘテロシクリル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアルコール、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アリールオキシ、−ＯＣ2−Ｃ6アルケニル、−ＯＣ1−Ｃ6ハロアルキル、−ＯＣ1−Ｃ6アルキル複素環、−ＯＣ3−Ｃ8シクロアルキル、−ＯＣ1−Ｃ6アルキルシクロアルキル、−ＮＲ7Ｒ8及び−ＯＣ1−Ｃ6アルキルアリール、−Ｏ−複素環、−ＯＣ1−Ｃ6アルキル複素環、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、及びＣ0−Ｃ6アルキルＣＯＯＲ11からなる群より選ばれ、但し、ＹがＳ（Ｏ）tである場合Ｒ1がヒドロキシではなく、シクロアルキル、アリール、及び複素環基の各々が、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケン、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアルコール、ＣＯＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11ＳＯ2Ｒ12、ＮＲ11ＣＯＲ12、Ｃ0−Ｃ3アルキルＮＲ11Ｒ12、Ｃ1−Ｃ3アルキルＣＯＲ11、Ｃ0−Ｃ6アルキルＣＯＯＲ11、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルシクロアルキル、フェニル、−ＯＣ1−Ｃ6アルキルシクロアルキル、−ＯＣ1−Ｃ6アルキルアリール、−ＯＣ1−Ｃ6アルキル複素環、及びＣ1−Ｃ6アルキルアリールから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、
Ｒ2の各々は、炭素原子にのみ結合し、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケン、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、ＣＯＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11ＳＯ2Ｒ12、ＮＲ11ＣＯＲ12、Ｃ0−Ｃ6アルキルＮＲ11Ｒ12、Ｃ0−Ｃ6アルキルＣＯＲ11、Ｃ0−Ｃ6アルキルＣＯＯＲ11、シアノ、ニトロ、Ｃ0−Ｃ6アルキルシクロアルキル、フェニル、Ｃ0−Ｃ6アルキルアリール、ヘテロシクリル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、及びＣ1−Ｃ6ハロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、但し、独立して選ばれる２つのＲ2基は、ジェム二置換されていてもよく、
Ｒ3a及びＲ3bは、水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケン、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、及びＣ1−Ｃ6ハロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ4は、式−ＮＲ4aＲ4bによって表される基であり、
Ｒ4aは、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、−ＮＲ11Ｒ12、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ0−Ｃ6アルキルＣＮ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアルコール、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、Ｃ1−Ｃ6アルキルＮＲ11Ｒ12からなる群より独立して選択される１〜３個の基によって各複素環基が置換されていてもよい複素環、Ｃ1−Ｃ6アルキル複素環、又はＣ2−Ｃ6アルケニル複素環基であり、Ｃ1−Ｃ6アルキル基が、ＯＲ10又はＣ（Ｏ）ＯＲ10、Ｃ0−Ｃ6アルキルＮＯ2、Ｃ0−Ｃ6アルキルＮＲ11ＳＯ2Ｒ12、Ｃ0−Ｃ6アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、Ｃ0−Ｃ6アルキルＮＲ11Ｃ（Ｏ）Ｒ12、Ｃ0−Ｃ6アルキルＮＲ11Ｃ（Ｏ）ＯＲ12、Ｃ0−Ｃ6アルキルＮＲ11Ｃ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ12、Ｃ0−Ｃ6アルキルＮＲ11ＣＨＲ10ＣＯ2Ｒ12、Ｃ0−Ｃ6アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ11、Ｃ0−Ｃ6アルキルＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、Ｃ0−Ｃ6アルキルＳ（Ｏ）tＲ11、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルシクロアルキル、及びＣ0−Ｃ6アルキル複素環によって置換されていてもよく、Ｃ0−Ｃ6アルキル複素環基の複素環が、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、オキソ、−ＣＯ2Ｒ11、及び−ＮＲ11Ｒ12によって置換されていてもよく、
Ｒ4bは、Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール、Ｃ2−Ｃ6アルケニルアリール、Ｃ2−Ｃ6アルキニルアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル複素環、Ｃ2−Ｃ6アルケニル複素環、Ｃ1−Ｃ6アルキルシクロアルキル、及びＣ1−Ｃ6アルキル−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアリールからなる群より選択され、ここで、シクロアルキル、アリール、又は複素環基の各々が、独立して、ヒドロキシ、オキソ、−ＳＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ1−Ｃ6アルケニルオキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシアルキル、Ｃ0−Ｃ6アルキルＮＲ11Ｒ12、−ＯＣ1−Ｃ6アルキルアリール、ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルアルコール、及びＣ1−Ｃ6アルキルアルコールからなる群より選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、
Ｒ5は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アリールオキシ、−ＯＣ2−Ｃ6アルケニル、−ＯＣ1−Ｃ6ハロアルキル、−Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル複素環、Ｃ2−Ｃ6アルケニルアリール、Ｃ2−Ｃ6アルケニル複素環、アリール、複素環、シアノ、ニトロ、Ｃ0−Ｃ6アルキルＮＲ7Ｒ8、Ｃ0−Ｃ6アルキルＣＯＲ7、Ｃ0−Ｃ6アルキルＣＯ2Ｒ7、Ｃ0−Ｃ6アルキルＣＯＮＲ7Ｒ8、ＣＯＮＲ7ＳＯ2Ｒ8、−ＮＲ7ＳＯ2Ｒ8、−ＮＲ7ＣＯＲ8、−Ｎ＝ＣＲ7Ｒ8、−ＯＣＯＮＲ7Ｒ8、Ｓ（Ｏ）tＲ7、−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、Ｃ0−Ｃ5ＣＨ2ＯＨ、ＯＣ1−Ｃ6アルキル複素環、及びＯＣ1−Ｃ6アルキルアリールからなる群より選ばれ、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及び複素環基及びサブグループの各々が、オキソ、アルキルオキシ、アリールオキシによって置換されていてもよく、
かつ、２個のＲ5基が結合して、これらの基が結合するフェニル環（Ａ環）を有する選択的に置換される５、６、又は７員縮合環を形成し、５、６、又は７員縮合環が、飽和、部分的に不飽和、又は完全に不飽和であり、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含み、
Ｒ6は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、ヒドロキシ、ＣＯＲ7、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アリールオキシ、−ＯＣ2−Ｃ6アルケニル、−ＯＣ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルＮＲ7Ｒ8、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、複素環、アリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、及びＣ1−Ｃ6アルキルシクロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ7及びＲ8は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、−ＯＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、−Ｏ−アリール、ＯＣ3−Ｃ8シクロアルキル、−Ｏ−複素環、−ＮＲ7Ｒ8、Ｃ1−Ｃ6アルキルシクロアルキル、−ＯＣ1−Ｃ6アルキルシクロアルキル、−ＯＣ1−Ｃ6アルキル複素環、Ｃ1−Ｃ6アルキル複素環、−ＯＣ1−Ｃ6アルキルアリール、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、複素環、アリール、及びＣ1−Ｃ6アルキルアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、複素環、又はアリール基の各々が、ヒドロキシ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、及び−ＮＲ11Ｒ12から独立して選択される１〜３個の基によって置換されていてもよく、或いは、Ｒ7及びＲ8は結合して酸素、窒素、及び硫黄から選択される０、１、又は２個のさらなるヘテロ原子を有してよい窒素含有複素環を形成し、ここで、窒素含有複素環が、オキソ又はＣ1−Ｃ6アルキルによって置換されていてもよく、
Ｒ10、Ｒ11、及びＲ12は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、複素環、アリール、Ｃ1−Ｃ6アルキルアリールからなる群から独立して選択され、ここで、アルキル、アリール、シクロアルキル、及び複素環基の各々が、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル複素環、及びＣ1−Ｃ6ハロアルキルから独立して選択される１〜３個の基によって置換されていてもよく、ここで、Ｒ11及びＲ12が結合して酸素、窒素又は硫黄から選択される０、１、又は２個のさらなるヘテロ原子を有し、オキソ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＣＯＲ7、及び−ＳＯ2Ｒ7によって置換されていてもよい窒素含有複素環を形成する。
また、本発明は、ＣＥＴＰを媒介した疾患の治療、予防、または回復のための、式Ｉの化合物、またはこれらの製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ化合物、ジアステレオマー、もしくはジアステレオマーの混合物の使用を含む、ＣＥＴＰ活性を調節するための方法を提供する。
本発明は、異常脂質血症を治療または予防するための方法であって、これらの必要な患者に対して、式Ｉの化合物、製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ化合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、またはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
本発明は、ＣＨＤを治療または予防するための方法であって、これらの必要な患者に対して、式Ｉの化合物、製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ化合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、またはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
本発明は、アテローム性動脈硬化症を治療および／または予防するための方法であって、これらの必要な患者に対して、式Ｉの化合物、製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ化合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、またはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
本発明は、異常なＣＥＴＰ活性に関連した疾患を治療および／または予防するための方法であって、これらの必要な患者に対して、式Ｉの化合物、製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ化合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、またはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
本発明は、哺乳類における血漿ＨＤＬコレステロールに対する血漿ＨＤＬコレステロールの比を上げる方法であって、これらの必要な患者に対して、式Ｉの化合物、製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ化合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、またはプロドラッグの有効量を投与することを含む方法を提供する。
本発明は、哺乳類における血漿ＨＤＬコレステロールのレベルを上げる方法であって、これらの必要な患者に対して、式Ｉの化合物、製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ化合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、またはプロドラッグの有効量を投与することを含む方法を提供する。
本発明は、哺乳類における血漿ＬＤＬ−コレステロールのレベルを低下させる方法であって、これらの必要な患者に対して、式Ｉの化合物、製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ化合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、またはプロドラッグの有効量を投与することを含む方法を提供する。
また、本発明は、式Ｉの化合物、またはこれらの製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ化合物、ジアステレオマー、もしくはジアステレオマーの混合物と、キャリアとを含む医薬組成物を提供する。
本発明は、哺乳類における低レベルの血漿ＨＤＬおよび／または高レベルのＬＤＬ−コレステロールによる病理学的後遺症を治療および／または予防する方法であって、これらの必要な患者に対して、式Ｉの化合物、製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ化合物、ジアステレオマー、またはジアステレオマーの混合物の有効量を投与することを含む方法を提供する。
また、本発明は、哺乳類におけるアテローム性動脈硬化症を治療および／または予防するための医薬の製造のための式Ｉの化合物の使用であって、これらの必要な患者に対して、式Ｉの化合物、製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ化合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、またはプロドラッグの有効量を投与することを含む使用にも関する。
また、本発明は、アテローム性動脈硬化症の治療および／または予防のために有用な、式Ｉの化合物と、たとえばスタチン、レプチン、および／またはその他のＬＸＲ、ＣＥＴＰ、ＡＢＣ Ａ１、もしくは脂質調節薬などの１つまたは複数のその他の有効な心臓保護剤とを含む、併用療法を提供する。
本発明は、ＣＥＴＰ活性を調節する際に有用な式Ｉの新規化合物を提供する。
「調節」という用語は、ＨＤＬ上昇またはＬＤＬ低下、およびこのような介入により生じる生物学的後遺症を達成するために適した、ＣＥＴＰ受容体のアップレギュレーション、ダウンレギュレーション、阻害、作動作用、拮抗作用を含むが、これらに限定されるわけではない。
「疾病」または「ＣＥＴＰ調節に関連した疾患」または「ＣＥＴＰ活性によって媒介される疾患」という用語は、異常脂質血症および／またはその他の危険因子のためにアテローム性動脈硬化症および心臓血管疾患を起こしやすく、従って、ＣＥＴＰ活性のダウンレギュレーション又は調製に有利に影響を受ける病理学的状態をいう。これらの疾患は、高脂血症と、アテローム性動脈硬化症、ＣＨＤ、血圧上昇、ＣＨＦ、脳卒中、高血圧症、高トリグリセリド血症、糖尿病、肥満症、皮膚炎、関節炎および疼痛を含む（しかし、これらに限定されるわけではない）炎症性疾患を含む（しかし、これらに限定されるわけではない）などのその続発症と、並びにたとえば、アルツハイマー病などの痴呆、認知障害を含む（しかし、これらに限定されるわけではない）中枢神経系の疾患とを含むが、これらに限定されるわけではない。
「治療」という用語は、その通常の意味を有し、特にＨＤＬの血漿レベルの上昇、またはＬＤＬ−コレステロールレベルの低下、またはＨＤＬ／ＬＤＬ比の上昇、またはアテローム性動脈硬化症、高脂血症および／または高コレステロール血症の制御に関連した、ＣＥＴＰ活性の調節に関連し、またはこれらにより生じる病理学的症候の重症度の進行を禁止し、阻害し、寛解し、停止し、抑制し、遅延し、もしくは逆転し、または減少させることを含む。
一般に、当業者であれば、全ての安定な分子について結合価が保存され（完全にされ）なければならないことを分かっている。従って、式Ｉを含む全ての構造において、結合価を完全にするために水素原子が必要であり、かつ利用できることの必然的暗示があることは、他に明白に示されない限り、当業者の一般知識に帰する。
本明細書に記載されている化合物の記述に使用される一般的な化学的用語は、これらの通常の意味を有する。たとえば、「Ｃ1−６アルキル」または「（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」または「Ｃ1−Ｃ6アルキル」という用語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルを含む（しかし、これらに限定されるわけではない）１〜６炭素原子の直鎖状または分枝状の脂肪族鎖をいう。特に明記しない限り、「アルキル」という用語は、Ｃ1−Ｃ6アルキルを意味する。「Ｃ0−Ｃ6アルキル」という用語は、示したとおりのアルキル基を意味し、この場合、Ｃ0という用語が適用されたときは、アルキル基が存在せず、残りの基が、直接参照される分子又は基の残りに結合する。
アルケニル及びアルキニル、例えば、本願明細書において使用されるＣ2−Ｃ6アルケニル基またはＣ2−Ｃ6アルキニル基は、各基が１、２、又は３個の二重結合または三重結合を含むことができるということを意味する。１個以上の二重結合又は三重結合が基の中に存在する場合、二重結合及び三重結合は、共役又は非共役であってよい。
また、本発明は、Ｃ1−Ｃ6アルキルもしくはＣ2−Ｃ6アルケニルという用語または同様の用語が、キラル、部位または立体異性であってもよい特定されたアルキルまたはアルケニルまたは同様の基をも包含することが想定される。また、このようなキラル又は部位又は立体異性の基は、本発明の範囲内である。
アルキルアリールという用語は、アリール基によって置換されたアルキル基をいう。例えば、Ｃ1−Ｃ6アルキルアリールは、アリール基がＣ1−Ｃ6アルキル基に付着して得られたＣ1−Ｃ6アルキルアリールがアルキル基によって残りの参照される分子又は基に付着することを示す。
「置換されたフェニル」または「置換されていてもよいフェニル」は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯＲ7、−ＣＯＯＲ7、Ｃ0−Ｃ6アルキルＮＲ7Ｒ8、ニトロ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシアルキルおよびＣ0−Ｃ6アルキル複素環からなる群より選択される１つまたは複数の置換基を有するフェニル基をいう。
「置換されていてもよい５−７員炭素環」又は「置換されていてもよい５−７員複素環」、連言的に記述されていようとなかろうと、或いは、単文又は複合文において記述されていようと、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル複素環、アリール、複素環、Ｃ0−Ｃ3アルキルシアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アリールオキシ、−ＯＣ2−Ｃ6アルケニル、−ＯＣ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ0−Ｃ6アルキルＮＲ7Ｒ8、Ｃ0−Ｃ6アルキルＣＯＲ7、Ｃ0−Ｃ6アルキルＣＯ2Ｒ7、Ｃ0−Ｃ6アルキルＣＯＮＲ7Ｒ8、ＣＯＮＲ7ＳＯ2Ｒ8、−ＮＲ7ＳＯ2Ｒ8、ＮＲ7ＣＯＲ8、−Ｎ＝ＣＲ7Ｒ8、−ＯＣＯＮＲ7Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ7、−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、Ｃ0−Ｃ5ＣＨ2ＯＨ、−ＯＣ1−Ｃ6アルキル複素環、及び−ＯＣ1−Ｃ6アルキルアリールから独立して選択される１〜３個の基に置換されていてもよい炭素環式又は複素環式５−７員環を意味する。
「置換されていてもよい」という用語は、一般的に、主題となる基が、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル複素環、アリール、複素環、Ｃ0−Ｃ3アルキルシアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニルＣ1−Ｃ6アルコキシ、アリールオキシ、−ＯＣ2−Ｃ6アルケニル、−ＯＣ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ0−Ｃ6アルキルＮＲ7Ｒ8、Ｃ0−Ｃ6アルキルＣＯＲ7、Ｃ0−Ｃ6アルキルＣＯ2Ｒ7、Ｃ0−Ｃ6アルキルＣＯＮＲ7Ｒ8、ＣＯＮＲ7ＳＯ2Ｒ8、−ＮＲ7ＳＯ2Ｒ8、−ＮＲ7ＣＯＲ8、−Ｎ＝ＣＲ7Ｒ8、−ＯＣＯＮＲ7Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ7、−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、Ｃ0−Ｃ5ＣＨ2ＯＨ、−ＯＣ1−Ｃ6アルキル複素環、及び−ＯＣ1−Ｃ6アルキルアリールからなるグループから独立的に選択される１−３個の基で置換することが可能であるということを意味する。置換されていてもよい基が請求されたり開示されたりする場合、主題となる基が置換及び非置換型であることは、特に明記しない限り本発明の範囲内であることに留意されたい。
「アリール」という用語は、置換又は非置換の、芳香族若しくは複素環式芳香族、又は複素環式ラジカル（ヘテロアリールアリール基はこの用語に包含される）をいう。例示的アリール基は、ナフチル、キノリル、テトラヒドロキノリル、インダゾリル、ピリミジニル、トリアジニル、ピラジン、ピリダジニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、テトラゾリル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾピリジン、ベンズイミダゾリル、トリアゾロン−イル、イミダゾロン−イル、イミダゾリジノン−イル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル３−チエニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ベンゾフリル、３−ベンゾフリル、４−ベンゾフリル、５−ベンゾフリル、６−ベンゾフリル、７−ベンゾフリル、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル、４−ベンゾチエニル、５−ベンゾチエニル、６−ベンゾチエニル、７−ベンゾチエニル、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、テトラゾール、イミダゾール、イソキサゾール、ピラゾール、７−インドリル、及びこれらの異性体を含むが、これらに限定されるわけではない。また、本明細書に使用されるアリールという用語は、ベンジル基を包含する。
本明細書に使用される「炭素環式化合物」という用語は、炭素と適切な数の水素原子のみを有する環状基をいう。本用語は、シクロアルキル、シクロアルケン、シクロアルキレン、ナフチル、フェニルなどの基を包含する。
「複素環」、「ヘテロシクリル」または「複素環式」という用語は、Ｎ、Ｓ、またはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、５、６、７、８、９、または１０員の、飽和したか、部分的に不飽和であるか、または芳香族、単環式もしくは二環式の環をいい、該複素環は、特に明記しない限り炭素または窒素原子にて、置換されていてもよい。最も好ましい複素環基は、ピロリジニル、ピペリジニル、ヘキサメチレンイミノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ベンズチオフェン、インドリル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、及びピリジニルである。結果として生じる「アルキル複素環の」または「アルキル複素環」という用語は、アルキル基が複素環に結合されており、かつ参照される分子又は基の残りに結合される位置がアルキル基であることを意味することが理解される。
本願明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、Ｆ、Ｂr、Ｃｌ、及びＩから選択される１個以上のハロ原子によって置換される（上記）アルキルをいう。
本明細書に使用される「ハロアルコキシアルキル」という用語は、例えばトリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ（ＯＣＨ2ＣＦ3）などを含む。
「プロドラッグ」という用語は、化学的または代謝的に切断可能な基を有し、かつ加溶媒分解によって、または生理学的条件下で、インビボで薬学的に活性である本発明の化合物になる本発明の化合物の誘導体を記述する。本発明の化合物の誘導体は、これらの酸および塩基誘導体のいずれの形態でも活性を有するが、酸誘導体形態は、哺乳類生物体における溶解度、組織適合性または遅延性放出の利点を与えることが多い（Bundgard,H.,Design of Prodrugs,pp. 7-9,21-24,Elsevier,Amsterdam 1985を参照されたい）。プロドラッグは、適切なアルコールと親の酸性化合物の反応によって調製されるエステルまたは適切なアミンと親の酸化合物の反応によって調製されるアミドなどの酸誘導体を含む。本発明の化合物にぶら下がった酸性基に由来する単純な脂肪族エステル（たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）または芳香族エステルは、好ましいプロドラッグである。その他の好ましいエステルは、モルホリノエチルオキシ、ジエチルグリコールアミド、およびジエチルアミノカルボニルメトキシを含む。場合によっては、（アシロキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルなどの二重エステル型プロドラッグを調製することが望ましい。
本明細書に使用される「保護基」という用語は、別の基の反応性を増強するために、または別の所望の部位にて反応させ、その後保護基を除去し得る分子の反応性部位をマスキングするために有用な基をいう。保護基は、通常−ＯＨ、−ＮＨ、および−ＣＯＯＨを含む（しかしこれらに限定されるわけではない）基を保護し、またはマスキングするために使用される。適切な保護基は、当業者に公知であり、Protectinggroups in Organic Synthesis, 3rd edition,greene, T. W.; Wuts, P.G.M. Eds., John Wiley及びSons, New York, 1999に記載されている。
本明細書に使用される「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物の結晶が式Ｉの化合物の化学量論性または非化学量論性の量と溶媒とから形成された本発明の化合物の形態である。典型的で非限定な溶媒和溶媒は、例えば水、メタノール、エタノール、アセトン及びジメチルホルムアミドを含む。溶媒が水である場合、用語「水和物」を使用し得る。
本発明の化合物が酸性または塩基性の官能基を有する例において、親化合物よりも水溶性および／または生理的に適切な種々の塩を形成し得る。代表的な製薬的に許容し得る塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムなどアルカリおよびアルカリ土類塩を含むが、これらに限定されるわけではない。塩は、都合よくは、溶液中で酸を塩基で処置することによって、またはイオン交換樹脂に酸を曝露することによって遊離酸から調製される。
本発明の化合物の比較的無毒の、無機及び有機の塩基又は酸の付加塩は、製薬的に許容し得る塩の定義に含まれる。塩基付加塩は、例えば、本発明の化合物との塩を形成するために十分な塩基度の窒素性の塩基に由来するアンモニウム、四級アンモニウム、及びアミン陽イオンを含む（例えば、S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Phar. Sci., 66: 1-19(1977)を参照されたい）。更に、本発明の化合物の塩基性基を適切な有機又は無機酸と反応して、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化水素酸塩、ショウノウスルホン酸塩、炭酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、エデト酸塩、エジシラート、エストレート、エシレート、フルオライド、フマル酸塩、グルセプテート、グルコナート、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシナート、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、沃化水素塩、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオナート、ラウレアート、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、臭化メチル、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムケート、ナプシラート、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシレート、トリフルオロ酢酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、及び吉草酸塩などの塩を形成してもよい。本発明のために好ましい塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、重硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酒石酸水素塩、酢酸塩及びクエン酸塩を含む。
式Ｉで示すように本発明の化合物は、その位置異性体、立体化学異性体又は位置異性体のいずれかにおいても発生し、これら全ては本発明の本発明の範囲内に含まれる。本発明の一定の化合物は、１つまたは複数のキラル中心を有してもよく、したがって、光学活性形態で存在してもよい。同様に、化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含むときに、化合物のシス−およびトランス異性体の形態で存在する可能性がある。Ｒ−およびＳ−異性体、およびラセミ混合物を含むこれらの混合物、並びにエナンチオマーまたはシスおよびトランス異性体の混合物も、本発明によって想定される。さらなる不斉炭素原子が、アルキル基などの置換基に存在することもできる。全てのこのような異性体、並びにこれらの混合物が、本発明に含まれることが企図される。特定の立体異性体が望まれる場合、不斉中心を含み、かつすでに分割されている出発材料で、立体特異的反応を使用することによって、当技術分野において周知方法によって調製することができる。代わりに、所望の立体異性体は、公知の方法によって、立体異性体の混合物を導き、その後に分割する方法によって調製してもよい。たとえば、ラセミ混合物をいくつかのその他の化合物の単一のエナンチオマー（すなわち、キラル分割薬）と反応させてもよい。これにより、ラセミ形態が立体異性体およびジアステレオマーの混合物に変化して、これらが異なる融点、異なる沸点および異なる溶解度を有するので、結晶化などの従来の手段によって分離することができる。
［本発明の好ましい態様］
Figure 0004836945
 式Ｉ
好ましいｎ、ｍ、ｐ、および、ｑ
好ましくは、ｎは、０または１である。より好ましくは、ｎは０である。
好ましくは、ｍは、０または１である。
好ましくは、ｐは、１または２である。
好ましくは、ｑは、０、１、２または３である。より好ましくは、ｑは、２または３である。
好ましくは、Ｙは、結合またはＣ（Ｏ）、又はＳ（Ｏ）tであり、ｔ＝０、１、又は２である。
好ましいＲ1
好ましいＲ1基は、ヒドロキシ、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ0−Ｃ6アルキルシクロアルキル、Ｃ0−Ｃ6アルキル複素環、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ0−Ｃ6アルキルアリール、−Ｏアリール、−ＯＣ1−Ｃ6ハロアルキル、−ＯＣ1−Ｃ6アルキルシクロアルキル、−ＯＣ3−Ｃ8シクロアルキル、−Ｃ1−Ｃ6アルキルシクロアルキルＮＲ7Ｒ8、−ＯＣ1−Ｃ6アルキル、−ＯＣ0−Ｃ6アルキルアリール、−ＯＣ1−Ｃ6アルキルシアノ、−ＯＣ1−Ｃ6アルキルＣＯ2Ｒ11、−ＯＣ3−Ｃ8シクロアルキルＣＯ2Ｒ11、−ＯＣ1−Ｃ6アルキルヒドロキシ、−ＯＣ1−Ｃ6アルキルＮＲ7Ｒ8、及び−ＯＣ1−Ｃ6アルキル複素環からなる群より選ばれ、但し、ＹがＳ（Ｏ）tである場合、Ｒ1が−ＯＨではなく、アルキル、シクロアルキル、アリール、又は複素環の各々は、ハロゲン、Ｃ0−Ｃ3アルキルアルコール、Ｃ0−Ｃ3アルキルアミン、Ｃ0−Ｃ3アルキルＣＯＯＨ、Ｃ0−Ｃ3アルキルＣＯＮＨ2、Ｃ0−Ｃ3アルキルシアノ、及びＣ0−Ｃ3アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ1−Ｃ3アルキルから選択される１又は２個の基によって置換されていてもよい。
ｐが１の場合、より好ましいＲ1基は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ0−Ｃ6アルキルアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキルシクロアルキル、Ｃ0−Ｃ6アルキル複素環、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、−ＯＣ1−Ｃ6アルキル、−ＯＣ1−Ｃ6アルキルシクロアルキル、−ＯＣ1−Ｃ6アルキルヒドロキシ、−ＯＣ1−Ｃ6アルキルＮＲ7Ｒ8、及び−ＯＣ1−Ｃ6アルキルＣＯ2Ｒ11からなる群より選ばれ、但し、ＹがＳ（Ｏ）tである場合、Ｒ1は−ＯＨでなく、アルキル、シクロアルキル、複素環、及びアリール基の各々は、任意で上記のように置換される。
ｐが１の場合、更により好ましいＲ1基は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ0−Ｃ6アルキルアリール、Ｃ0−Ｃ6アルキル複素環、Ｃ0−Ｃ6アルキルシクロアルキル、−ＯＣ1−Ｃ6アルキルで示される基であり、アルキル、シクロアルキル、アリール、又は複素環の各々は、ハロゲン、Ｃ0−Ｃ3アルキルアルコール、Ｃ0−Ｃ3アルキルアミン、Ｃ0−Ｃ3アルキルＣＯＯＨ、Ｃ0−Ｃ3ｂアルキルＣＯＮＨ2、Ｃ0−Ｃ3アルキルシアノ、及びＣ0−Ｃ3アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ1−Ｃ3アルキルから選ばれる１又は２の基で、置換されていてもよい。
好ましいＲ2
好ましいＲ2基は、水素、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルシクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール、及びＣ0−Ｃ6アルキルＮＲ7Ｒ8からなる群より選ばれる。
ｐが１の場合、より好ましいＲ2は水素で示される。
好ましいＲ3基
好ましいＲ3a及びＲ3b基は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、及びＣ2−Ｃ6アルキニルからなる群より独立して選ばれる。より好ましくは、Ｒ3a及びＲ3b基は、水素及びＣ1−Ｃ6アルキルから独立して選ばれる。
好ましいＲ4基
好ましいＲ4基は、ＮＲ4aＲ4bである。
好ましくは、Ｒ4aが、
Figure 0004836945
 からなる群より選ばれ、式中、Ｒは、ハロゲン、Ｃ0−Ｃ6アルキルアルコール、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ0−Ｃ6アルキルシクロアルキル、Ｃ0−Ｃ6アルキル複素環、Ｃ1−Ｃ6アルキルＣＮ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ0−Ｃ6アルキルＮＲ11Ｒ12、Ｃ1−Ｃ6アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、及びＣ1−Ｃ6アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ11からなる群より独立して選ばれる。更により好ましくは、Ｒ基が、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルキルＮＨ2、及びＣ2−Ｃ6アルキルアルコールからなる群より独立して選ばれる。
好ましくは、Ｒ4bは、Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル複素環から選ばれ、これら複素環及びアリール基は、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、−ＳＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、ハロゲン、及び−ＯＣ1−Ｃ6アルキルからなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい。より好ましくは、Ｒ4bは、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルで一又は二置換されたベンジルである。更により好ましくは、Ｒ4bは３，５−ビストリフルオロベンジルである。
好ましいＲ5基
好ましくは、Ｒ5は、水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、−ＯＣ1−Ｃ6アルキル、−Ｏアリール、−ＯＣ2−Ｃ6アルケニル、−ＯＣ1−Ｃ6ハロアルキル、ＣＨ2ＮＲ7Ｒ8、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）2、−ＣＮ、及び−ＮＯ2からなる群より選ばれる。Ｒ5基は、それが付着したフェニル環に縮合され置換されていてもよい５、６、又は７員環を形成するために結合することも好ましく、５、６、又は７員環は、飽和、部分的に不飽和、又は完全に不飽和であり、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選ばれる１、２、又は３個のヘテロ原子を任意に含む。５、６、又は７員の縮合環の任意の置換基は、好ましくは、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アリールオキシ、−ＯＣ2−Ｃ6アルケニル、−ＯＣ1−Ｃ6ハロアルキル、−ＣＨ2ＮＲ7Ｒ8、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）2、−ＣＮ、及び−ＮＯ2を含む。
好ましいＲ6基
好ましいＲ6基は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルヒドロキシ、フェニル、及びＣ1−Ｃ6アルコキシからなる群より独立して選ばれる。
好ましいＲ7及びＲ8
好ましいＲ7及びＲ8は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール、及びＣ1−Ｃ6アルキル複素環からなる群より独立して選ばれ、アリール基の各々は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロゲン、及びＣ1−Ｃ6ハロアルキルから独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい。
好ましいＲ11及びＲ12
好ましいＲ11及びＲ12基は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール、及びＣ1−Ｃ6アルキル複素環からなる群より独立して選ばれ、アリール基の各々は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロゲン、及びＣ1−Ｃ6ハロアルキルから独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい。
本発明の特に好ましい化合物は、
（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（１−シクロペンチルメチル−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミン，
５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（Ｓ）−５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸エチルエステル、
（Ｓ）−５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（Ｓ）−５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
（Ｓ）−５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸１−エチル−プロピルエステル、
（Ｓ）−５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸シクロペンチルエステル、
（Ｓ）−５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸１−エチル−２−メチル−プロピルエステル、
（Ｓ）−５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸テトラヒドロ−ピラン−４−イルエステル、
（Ｓ）−２−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１−シクロペンチルメチル−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アミノ］−テトラゾール−２−イル｝−エタノール、
（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１−エチル−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン、
（４−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（Ｓ）−５−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−３，３−ジメチル−ペンタン酸、
（Ｓ）−２−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−エタノール、
（＋／−）−９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２，２−ジフルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−１，３−ジオキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸イソプロピルエステル、
（＋／−）−９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２，２−ジフルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−１，３−ジオキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸イソプロピルエステル、
（＋／−）−イソプロピル５−［（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩、
（＋／−）−イソプロピル５−［（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩、
（＋／−）イソプロピル−６−［（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１０−アザ−シクロヘプタ［ｅ］インデン−１０−カルボン酸塩、
（＋／−）−９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸イソプロピルエステル、
（＋／−）−９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸イソプロピルエステル、
（＋／−）−イソプロピル５−［（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミノ］−８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩、
（＋／−）−イソプロピル５−［（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−（５−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アミノ］−８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩、
（＋／−）−イソプロピル５−［（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−９−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩、
（Ｓ）−６−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−４−メチル−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１０−アザ−シクロヘプタ［ｅ］インデン−１０−カルボン酸イソプロピルエステル、
（Ｓ）−イソプロピル５−［（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−８，９−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩、
（Ｓ）−イソプロピル５−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ｝−８，９−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩、
（Ｓ）−９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−シクロペンチルメチル−１，２，３，５，６，７，８，９−オクタヒドロ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−９−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン、
（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−シクロペンチルメチル−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−９−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン、
（Ｓ）−５−｛９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−１，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−イル｝−３，３−ジメチル−ペンタン酸、
（Ｓ）−５−（９−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ｝−１，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−イル）−３，３−ジメチル−ペンタン酸、
（Ｓ）−９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−１，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸イソプロピルエステル、
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１−シクロペンチルメチル−２，３，４，５，７，８，９，１０−オクタヒドロ−１Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン、
５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２，３，４，５，７，８，９，１０−オクタヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
（Ｓ）−９−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ｝−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸イソプロピルエステル、
（Ｒ）−９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸イソプロピルエステル、
（Ｓ）−９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸イソプロピルエステル、
（Ｓ）−６−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ｝−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１０−アザ−シクロヘプタ［ｅ］インデン−１０−カルボン酸イソプロピルエステル、
（Ｓ）−６−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ｝−４−メチル−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１０−アザ−シクロヘプタ［ｅ］インデン−１０−カルボン酸イソプロピルエステル、
（Ｓ）−９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸２−メトキシカルボニル−２−メチル−プロピルエステル、
（Ｓ）−９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸２−カルボキシ−２−メチル−プロピルエステル、
（Ｓ）−１−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−３−フラン−２−イルメトキシ）−プロパン−２−オン、
２−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−１−フェニル−エタノール、
２−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−２−フェニル−エタノール、
（Ｓ）−４−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル、
（Ｓ）−４−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−安息香酸、
（Ｓ）−３−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル、
（Ｓ）−３−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−安息香酸、
（Ｓ）−４−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−安息香酸、
（４−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステル、
（４−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（７−メチル−１−ピリジン−４−イルメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン、
（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（７−メチル−１−ピリジン−４−イルメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン塩酸塩、
（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（７−メチル−１−ピリジン−３−イルメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン、
（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１−シクロプロピルメチル−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン、
（Ｓ）−２−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−エチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−エタノール、
（Ｓ）−（２−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−エチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
（Ｓ）−４−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−エチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−安息香酸、
（Ｓ）５−｛９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−１，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−イルメチル｝−チオフェン−２−カルボン酸、
（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（５−ピリジン−４−イルメチル−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−９−イル）−アミン、
（Ｓ）−（４−｛９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−１，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−イルメチル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（Ｓ）−２−｛９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−１，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−イル｝−エタノール、
（Ｓ）−９−［［２−（２−アミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−１，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
（Ｓ）−［２−（２−アミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（５−ベンジル−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−９−イル）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン、
（Ｓ）−［２−（２−アミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［５−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−９−イル］−アミン、
（Ｓ）−５−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２，３，４，５，７，８，９，１０−オクタヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］アゼピン−１−イル｝−３，３−ジメチル−ペンタン酸、
（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１−シクロペンチルメチル−１１−メチル−２，３，４，５，７，８，９，１０−オクタヒドロ−１Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン、
（Ｓ）−５−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−チオフェン−２−カルボン酸、
（Ｓ）−５−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル、
（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１，７−ジメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン、
（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（７−メチル−１−チアゾール−２−イルメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アミン、
（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［７−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル］−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン、
（Ｓ）−（１−ベンジル−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン、
（Ｓ）−５−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝、
（Ｓ）−（４−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−フェニル）−酢酸、
（Ｓ）−４−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−酪酸、
（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（７−メチル−１−ピペリジン−４−イルメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン、
（Ｓ）−（４−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−ピペリジン−１−イル）−酢酸エチルエステル、
（Ｓ）−（４−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−ピペリジン−１−イル）−酢酸、
（Ｓ）−３−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−２−メチル−プロピオン酸、
（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（７−メチル−１−ピロリジン−２−イルメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン、
（Ｓ）−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−酢酸、
（Ｓ）−［２−（２−アミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−［１−（２−ベンジルオキシ−エチル）−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン、
（Ｓ）−２−｛５−［［２−（２−アミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−エタノール、
（Ｓ）−５−［［２−（２−アミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
（Ｓ）−［２−（２−アミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（７−メチル−１−チアゾール−２−イルメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アミン、
（Ｓ）−（２−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−エトキシ）−酢酸、
（Ｓ）−酢酸２−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−エチルエステル、
（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［７−メチル−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル］−アミン、
（Ｓ）−５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸２−アミノ−エチルエステル、
（Ｓ）−５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸２−カルボキシ−２−メチル−プロピルエステル、
（Ｓ）−［２−（２−アミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１−シクロプロピルメチル−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アミン、
（Ｓ）−［２−（２−アミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１−シクロプロピルメチル−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アミン塩酸塩、及び
これらの製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ化合物、ジアステレオマー、もしくはジアステレオマーの混合物からなる群より選ばれる。
また、二重結合に付随する幾何異性体、及び式Ｉの化合物の不斉炭素原子に付随する光学異性体は、ＣＥＴＰ調節に関連した疾患治療のために有用なものとして、本発明の範囲内であることが想定される。
［本発明の化合物の合成］
本発明の化合物は、以下のスキーム、実施例、手順で例証されるようにして合成できる。式１のアントラニル酸塩中間体は、たとえば、下記のスキームに記載した合成経路に従って、化学的に調製することができる。しかしながら、当業者は、本発明の範囲内の他の特定の化合物に対して本願明細書におけるスキーム及び実施例から追加的な実験することなく外挿することができるため、以下の記述によって、本発明の範囲を制限することは意図されない。試薬、および出発原料の多くは、商業的な供給元から容易に得られることができ、若しくは当業者とって容易に利用できる。その他の必要な試薬および出発材料は、有機および複素環化学の標準的技術、公知の類似の試薬または出発材料の合成に類似する技術、並びに任意の新規の手順を含む、下記の調製および実施例に記載されている手順から選択される手順によって作製してもよい。このような公知の手順は、カルボン酸のエステル化、カルボン酸に対するニトリルの加水分解およびその後のエステル化を含むが、これらに限定されるわけではない。本発明の化合物を合成する種々の方法及び／又はぶら下がった位置における様々な置換基を例証するために、この節の中で使用されるＲ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6などは、範囲または意味において、必ずしも式Ｉの化合物のための一般的構造に使用される同様の基と同義である必要はない。しかし、スキームの最終化合物の基は、式Ｉの化合物の一般的構造について定義されるものと同様の位置を占めている基と比較して、範囲および意味において、同一の広がりを有する。
中間体調製スキーム１
Figure 0004836945
Figure 0004836945
 中間体調製スキーム１では、当技術分野において公知の方法によって、求核芳香族置換が起こる（Wells, K. M. et al. Tetrahedron Letters, 1996, 37(36), 6439-6442）。適切に置換されたアミンを、炭酸セシウムなどの塩基、及び適切に置換されるベンゾにトリル又はフルオロベンゾエート（Ｒ6＝ＣＮ又はＣＯ2Ｒ3）によって、ＤＭＦまたはＤＭＳＯなどの適切な溶媒に溶解する。出発原料の安定性及び／又は反応状態によって０℃から高温（１５０℃まで又は１５０℃付近）において、１０分から数日間、反応を進行させる。次いで、構造４（Ｒ6＝ＣＮ）または１（Ｒ6＝ＣＯ2Ｒ3）の生成物を標準的水性ワークアップ、続く順相クロマトグラフィー法または当技術分野において一般に使用される再結晶技術によって単離することができる。
中間体調製スキーム２
Figure 0004836945
 中間体調製スキーム２では、当技術分野において公知の方法によってＮ−アリールカップリングが起こる（Hartwig, J. F. et al. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1998, 37, 2046-2067）。適切に置換されたアミンを、炭酸セシウムやｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウムなどの塩基、及び適切に置換されるベンゾニトリル又はハロアルキルベンゾエート（Ｒ6＝ＣＮ又はＣＯ2Ｒ3）、酢酸パラジウム、及びジフェニルホスフィノ（ｐｈｏｓｐｉｎｏ）フェロセンなどの適切な触媒複合体によって、ＤＭＦなどの適切な溶媒に溶解する。出発原料の安定性によって０℃から高温において、１０分から数日間、反応を進行させる。次いで、構造４（Ｒ6＝ＣＮ）又は１（Ｒ6＝ＣＯ2Ｒ3）の生成物を標準的水性ワークアップ、続く順相クロマトグラフィー法又は当技術分野において一般に使用される再結晶技術によって単離することができる。次いで、構造４（Ｒ6＝ＣＮ）または１（Ｒ6＝ＣＯ2Ｒ3）の生成物を標準的水性ワークアップ、続く順相クロマトグラフィー法または当技術分野において一般に使用される再結晶技術によって単離することができる。
中間体調製スキーム３
Figure 0004836945
 中間体調製スキーム３では、当技術分野において公知の方法によって、カルボニル化が起こる（Heck, Palladium Reagents in Organic Synthesis; Academic Press: New York, 1985, p. 348-358）。適切に置換された臭化アリールを、炭酸セシウムやｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウムなどの塩基、酢酸パラジウム、及びジフェニルホスフィノ（ｐｈｏｓｐｉｎｏ）フェロセンなどの適切な触媒複合体、適切なアルコール（Ｒ3−ＯＨ）、ＤＭＦなどの適切な溶媒に溶解し、及び一酸化炭素によって飽和させる。出発原料の安定性及び／又は反応状態によって０℃から高温（１５０℃まで又は１５０℃付近）において、１０分から数日間、反応を進行させる。任意に、構造１の生成物を標準的水性ワークアップ、続く順相クロマトグラフィー法又は当技術分野において一般に使用される再結晶技術によって単離してもよい。
中間体調製スキーム４
Figure 0004836945
 中間体調製スキーム４では、当技術分野において公知の方法によって、芳香族カルボキシル化が起こる（Boger, D. L. et al, Journal of Organic Chemistry, 1994, 59(17), 4943-4949, Volpin et al, Organomet. Reactions, 1975, 5, 313-386）。適切に置換された臭化アリールは、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、又はマグネシウム片などのアルキルリチウムによってジエチルエーテル又はテトラヒドロフランなどの適切な溶媒に溶解する。生じる陰イオンをドライアイス又は炭酸ジメチルなどの適切な二酸化炭素供与源でクエンチする。反応は、出発材料の安定性に応じて、−７８℃から室温において約５分から数時間のいずれかで進行する。構造１の生成物を標準的水性ワークアップ、続く順相クロマトグラフィー法又は当技術分野において一般に使用される再結晶技術によって単離することができる。
中間体調製スキーム５
Figure 0004836945
 合成スキーム５は、式Ｉの例示的前駆化合物の調製を示す。例えば、市販されているか、又は文献にて、若しくはスキーム１〜４にて記載されているように調製するか、いずれかである置換されたアリールアミノエステル１を、トシルクロライド、イソプロピルクロロホルメート又はその他の適切な保護基で保護して、５４を形成させることができる。次に、適切に置換又は非置換の３−ブロモエチルエステル５５によって化合物５４をアルキル化して５６を得る。中間体５６のディークマン縮合−環化により、Ｎ保護されたベンズアゼピノン５７を得て、これを酸加水分解及び脱炭酸に供してケトン誘導体５８を与える。必要に応じて、酸（例えばＰＰＡ（ポリリン酸））、ＴＭＳＩ（ヨウ化トリメチルシリル）又はＨＣｌでの保護基の除去により、中間体５９を形成させる。ピリジンなどの有機塩基の存在下において、適切に置換されたアリール又はアルキルクロロホルメートでの処置による５９のＮ−アシル化により、構造６４のカルバメートを得る。或いは、酸クロリド又は適切な活性化エステルによって５９を処理し、式６４の化合物を得る。中間体のベンズアゼピン−５−オンは、テトラヒドロフラン又はメタノールのような適切な溶剤中で、ナトリウムホウ化水素のような還元剤で還元し、スキーム５中のベンジルアルコール６５を得てもよい。
スキーム６
Figure 0004836945
 スキーム６又は７で示されるように式Ｉの化合物を調製することができ、還元アミノ化の化学作用が利用される。複素環アミンでベンズアゼピン−５−オン６４のシッフ塩基の調製は、適切な溶媒（例えばテトラヒドロフラン又はメタノール）におけるホウ化水素ナトリウムのような還元剤で処理し、複素環アミン付加体を得る。塩基の存在下又は光延型の置換反応を使用して活性化されたベンジリック試薬で反応して更なる生成することにより、本発明の関連生成物、化合物を得る。或いは、テトラヒドロフラン又はメタノールなどの適切な溶媒においてホウ化水素ナトリウムなどの還元剤によって関連するルビノール中間体にベンズアゼピン−５−オン（６４）を還元してもよい。これらの付加物を直接変換して光延手順を使用することによって二基置換のアミン生成物を得るか、或いは、初めに変換してメシレート、トシレート、又はブロミドなどの活性化した鋳型に変換して複素環−置換ベンジルアミンで置換し、スキーム６に記述されるような三置換のアミン生成物を得てもよい。考えられる複素環式のＲ−Ａ置換基の好ましい基は、前述に開示されている。
スキーム７
Figure 0004836945
 二基置換のアミンを形成する逆手順は、スキーム７において示される。ベンジリックアミンでベンズアゼピン−５−オン（６４）のシッフ塩基を調製は、適切な溶媒（例えばテトラヒドロフラン又はメタノール）におけるホウ化水素ナトリウムのような還元剤で処理し、ベンジリックアミン付加体６９を得る。塩基の存在下で反応させて、（或いは、複素芳香族アルデヒドでシッフ塩基形成した後に還元）して更に生成することにより、二基置換のアミン生成物６７の第二の手段が提供される。
スキーム８
Figure 0004836945
 また、スキーム８に示すようにペンダント官能基の転換によって式Ｉの化合物を調製してもよい。部分Ｒ−Ａがシアノ、カルボン酸塩等のような反応性官能基に対応する６８などの二置換アミン生成物を、合成又は合成準備の終わりの中間段階において７１などの複素環式の部分に転換する。また、Ｎ−置換の順番は、上記のように逆転させてもよい。Ｒ−Ａがニトリルやカルボキシレート等のような反応性官能基に対応するペンダント官能基の転換手順は当業者にとって公知であり、Comprehensive Organic Transformations, 2nd, ed., by Richard Larock, Wiley-VCH, Publishers, New Yorkなどに限定されないが、一般有機化学及び／又は複素環化学の参考文献において記述されている。
スキーム８ａ
Figure 0004836945
 スキーム８ａは転換反応のいくつかの実施例を示し、本発明の化合物を調製する手段として官能基の相互転換を例示する。詳細手順は当業者にとって公知であり、実施例において開示され、或いは、当業者によって参考文献から容易に利用することができる。
スキーム９
Figure 0004836945
 また、式Ｉの化合物を、スキーム９及び１０に示すように調製してもよい。ここで、中間体ベンズアゼピン−５−オンはベンジルアミン付加体に転換される。これは、特にヒドロキシルアミン、ヒドラジン、塩化アンモニウム、ベンゾフェノンイミンなどの一級アミンの代用による還元アミノ化を含む多くの方法によって行なわれ、スキーム９に示されるように一級アミンを得るか、或いは、スキーム１０、当業者にとって公知の化学（Hadden, M.; Nieuwenhuyzen, M.; Potts, D.; Stevenson, P. J.; Thompson, N. Tetrahedron 2001, 57, 5615; Crousse, B.; Begue, J.-P.; Bonnet-Delpon, D. J Org Chem 2000, 65, 5009）に示されるように環構造配列に組み込み込んで行なわれる。ベンズアルデヒドによるアミンを処置することによるシッフ塩基形成の後に、テトラヒドロフラン又はメタノールなどの適切な溶媒におけるホウ化水素ナトリウムなどの還元剤によって処置され、ベンジルアミン付加体６９を得て、（或いは、メシレート、トシレート、又はブロミドなどの活性化されたベンジル基体を置換することによって）ベンジルアミン生成物を得る。スキーム９で示すように、次にこの生成物を、ジベンジル生成物を生じさせる塩基の存在下において、メシレート、トシレート、又はブロミドなどの活性化されたヘテロアリール（複素環アリール）基体で処理する。逆に、複素芳香族アルデヒドによるベンズアゼピン−５−アミンのシッフ塩基の形成の後、テトラヒドロフラン又はメタノールなどの適切な溶媒におけるホウ化水素ナトリウムのような還元剤によって処理し、（或いは、メシレート、トシレート、又はブロミドなどの適切に活性化されたベンジル基体を置換することによって）ベンジル複素芳香族アミン付加体を得る。次に、スキーム９で示すように、塩基の存在下でメシレート、トシレート、又はブロミドなどの活性化されたベンジル基体で処理を行い、ベンジル生成物を生成する。
スキーム１０
Figure 0004836945
 スキーム１０において、化合物６４は、ＤＭＦ又はテトラヒドロフランなどの溶媒において、水素化ナトリウム又はリチウムジイソプロピルアミド、或いはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの塩基によって処理することができる。適切に置換されるハロゲン化物又はメシラート又はトシレートでアルキル化を行なって化合物７９を形成してもよい。但し、Ｒ3a及びＲ3bは、同一又は異なってもよい。例えば上記のスキーム９において、７９は６７へ転換する。
スキーム１１
Figure 0004836945
 スキーム１１に示すように、化合物７３ｄは、対応するアミン８０に加水分解してもよく、及び当業者に知られ決定される標準的な方法を使用して更にアシル化して７３ｄを形成させてもよい。又は代わりに、８０をトリホスゲン若しくはトリクロロメチルクロロホルメートで処置して８１を形成させることができる。化合物８１を適切なアルコールと反応させることによって化合物７３ｄを与えることができる。また、塩基及びハロゲン化アルキル、トシレートなどで化合物８０を処理するなどの従来公知の方法によって８０を、アルキル化して８２を得る。代替的に、化合物８２を、還元アミノ化条件を使用して得ることができる。
スキーム１２
Figure 0004836945
 スキーム１２に示したように、テトラゾール８３を、光延条件下で適切な保護されたアミノアルコールで、又は塩基の存在下において適切な保護されたアミノアルキルブロミド、イオジド又はメシレートなど（例えば、Ｐ１は保護基）でアルキル化して、保護されたアミノアルキルテトラゾール８４を形成させることができる。当技術分野において周知の方法を使用して、保護基Ｐ１を除去することにより、化合物８５を得ることができる。或いは、テトラゾール８３を適切な臭化アルキルシアノで、又は適切なアクリロニトリルで、ミカエル反応条件下にてアルキル化することができる。次いで、シアノ誘導体８６を対応するアミン８５に還元することができる。テトラゾール８３は、光延条件下で適切なアルコールを使用して、又は塩基の存在下において適切なハロゲン化アルキルなどでアルキル化して、８７を形成させることができる。当技術分野において周知の方法を使用して、Ｐ１（保護基）を除去することにより、化合物８８を得ることができる。或いは、塩基の存在下において対応するハロゲン化物で８３をアルキル化することによって、ヒドロキシアルキルテトラゾール８８を得ることができる。
スキーム１４
Figure 0004836945
 スキーム１４に示すように、化合物８９は、過ヨウ素酸ソーダの存在下、酸化ルテニウムで、化合物９０へと酸化し得る。例えばスキーム９において記述したように、化合物９０は、９１に転換できる。公知技術の方法によるｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の脱保護により、アミド９２を得る。塩基の存在下、適当なハロゲン化アルキルまたはトシルレート等での９２のアルキル化により、化合物９３を得ることができる。
スキーム１５
Figure 0004836945
 スキーム１５に示すように、ヨードアリール誘導体９４は、リチウム交換反応をし、続いてワインレブアミドを添加することにより、ケトン９５中で変換できる。次に、アルデヒド９６中の化合物９５の転換、および対応するカルボン酸への酸化により、化合物９７を得ることができる。アミノ保護基の加水分解および還元アミノ化反応により、化合物９９を生成でき、化合物９９は化合物１００へと環化できる。最後に、化合物９３を、スキーム１４に記載されているようにして得ることができる。
アッセイ
本発明の化合物及び／又は方法の有用性及び有効性を証明する以下のアッセイ法プロトコル及びこれらの結果は、例証のために与えられており、いかなる形であれ限定することは意味されない。
インビトロＣｅｔｐ阻害剤アッセイ法：Ｓｐａアッセイ法
本発明の化合物がＨＤＬとＬＤＬとの間の放射標識されたコレステロールエステルの転移を阻害する能力を評価するために、インビトロ・シンチレーション近接アッセイ法（ＳＰＡ）を使用した。このアッセイ法では、ＣＥＴＰ供与源による、ＨＤＬ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）からの［3Ｈ］コレステロールエステルの、ビオチン化されたＬＤＬ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）への転移の阻害をモニターする。ヒトＣＥＴＰを発現するように作製されたＡＶ−１２細胞によってＣＥＴＰ供与源を産生した。放射標識されたコレステロールエステルをＨＥＰＥＳ−ＮａＣｌに基づいた緩衝液に移して３０分インキュベーション後、反応を止めて、ビオチン化されたＬＤＬはストレプトアビジン／シンチラント・コーティングされたＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）に結合させる。次いで、放射性シグナルを、Ｐａｃｋａｒｄ ９６ウェル・シンチレーションＴｏｐＣｏｕｎｔｅｒにおいて全開ウインド設定で測定する。標準に関連してＬＤＬからの放射性シグナルの減少は、化合物がＣＥＴＰの活性を阻害する能力を表す。上記ＳＰＡアッセイ手順に従って評価した本発明の化合物は、約１００マイクロモル以下のＣＥＴＰ活性の阻害を示した。
あるいは、本アッセイ法における放射標識されたコレステロールエステルの転移を媒介するために、他のＣＥＴＰ供与源を使用することができる。例えば、ヒト血漿からの内因性ＣＥＴＰ、ヒトＣＥＴＰを発現するように作製したマウスからのＣＥＴＰおよびハムスターからの内因性ＣＥＴＰを本アッセイ法のＣＥＴＰ供与源として使用することができる。
ＨＥＰＥＳ−ＮａＣｌに基づいた緩衝液以外の緩衝液、例えば、ヒト血漿、マウス血漿またはアルブミンの高いトリス緩衝液を使用してもよい。
他の放射線源を使用して本アッセイにおいてＣＥＴＰ活性を追跡することは、当業者にはよく理解されている。
さらに、放射標識されたＬＤＬを本アッセイにおいて使用してもよい。
インビボでの血漿脂質のアッセイ法
インビボにおける化合物の活性を評価するために、内因性ＣＥＴＰを発現するシリア・ゴールデン／ハムスターを使用する。１週までの間、選択した水または油に基づいた媒体中の試験化合物を経口投与する。投薬後の種々の時間にて、４時間〜４８時間の範囲で、血液／血漿を採取することができる。ＣＥＴＰ活性は、処置した動物からの血漿をアッセイ法のＣＥＴＰ供与源として使用するという変更によって、インビトロでのＣＥＴＰ活性アッセイ法について上記に記載したのと同様の方法によって決定することができる。
また、ヒトＣＥＴＰを発現するトランスジェニックマウス株（Taconic, Germantown, NY）を本発明の化合物を試験するために使用することができる。１週までの間、選択した水または油に基づいた媒体中の試験化合物を経口投与する。投薬後の種々の時間にて、４時間〜４８時間の範囲で、血液／血漿を採取することができる。ＣＥＴＰ活性は、処置した動物からの血漿をアッセイ法のＣＥＴＰ供与源として使用するという変更によって、インビトロでのＣＥＴＰ活性アッセイ法について上記に記載したのと同様の方法によって決定することができる。
あるいは、ヒトＣＥＴＰおよびヒト・アポリポタンパク質Ａ−１の両方を発現するトランスジェニックマウスの株（Taconic, Germantown, NY）を本発明の化合物を試験するために使用することができる。１週までの間、選択した水または油に基づいた媒体中の試験化合物を経口投与する。投薬後の種々の時間にて、４時間〜４８時間の範囲で、血液／血漿を採取する。ＣＥＴＰ活性は、処置した動物からの血漿をアッセイ法のＣＥＴＰ供与源として使用するという変更によって、インビトロでのＣＥＴＰ活性アッセイ法について記載したのと同様の方法によって決定することができる。
インビボでの血漿脂質のアッセイ法
インビボでの本発明の化合物の活性は、ＣＥＴＰ含有動物種における化合物の所与の量による対象と比較して、ＨＤＬコレステロールの上昇のレベルを比較することによって評価することができる。ヒトＣＥＴＰおよびヒト・アポリポタンパク質を発現するトランスジェニックマウス株（Taconic, Germantown, NY）を本発明の化合物を評価するために使用する。選択した水または油に基づいた媒体中の試験化合物を動物に一回経口投与する。投薬後の種々の時間にて、４時間〜４８時間の範囲で、血液を採取する。血液を血餅にさせ、遠心分離によって血餅から血清を得る。血清中のＨＤＬコレステロールレベルは、臨床化学アナライザ（Roche/Hitachi, Indianapolis, IN）でのＨＤＬ−Ｃプラス試薬（Roche/Hitachi, Indianapolis, IN）を使用して公知の手順によって決定することができる。
さらに血清脂質を酵素法によって解析することができる。ＶＬＤＬ、ＬＤＬおよびＨＤＬ画分における脂質は、沈澱またはサイズ排除クロマトグラフィー後に酵素法によって解析する。投与後８時間におけるＨＤＬコレステロールレベルの上昇例を表１に要約してある。
表１
８時間におけるＨＤＬコレステロールレベルの上昇
Figure 0004836945
また、インビボでの本発明の化合物の有効性は、シリア・ゴールデン・ハムスターを利用して評価することができる。化合物は、最低２週の間、高脂肪高コレステロール食を与えることによって高コレステロール血症を生じたハムスターにおいて、または２週の間、正常な固形飼料を与えた非高コレステロール血症ハムスターにおいて試験することができる。１週までの間、選択した水または油に基づいた媒体中の試験化合物を経口投与する。動物から血清を得ることができ、酵素法によって脂質を解析することができる。ＶＬＤＬ、ＬＤＬおよびＨＤＬ画分における脂質は、沈澱またはサイズ排除クロマトグラフィー後に公知の酵素法によって解析することができる。
あるいは、本発明の化合物の有効性を試験するために、ヒトＣＥＴＰを発現するトランスジェニックマウス株（Taconic, Germantown, NY）を使用することができる。ｈＣＥＴＰマウスは、研究開始の何週間か前の少なくとも２週間の間、Nishina et al.(J Lipid Res., 31, 859-869(1990)）によって記載されているように、ＴＤ ８８０５１などの高脂肪固形飼料食を与えることによって高コレステロール血症を生じさせることができる。選択した水または油に基づいた媒体中の試験化合物を動物に１週間まで経口投与することができる。血清を動物から得ることができる。血清からの脂質は、酵素法によって分析できる。ＶＬＤＬ、ＬＤＬおよびＨＤＬ画分における脂質は、沈澱またはサイズ排除クロマトグラフィー後に酵素法によって解析する。
治療方法
本明細書に使用される「有効量」という用語は、本明細書に記載されている種々の病的状態の症候を軽減することができる、本発明、すなわち式Ｉの化合物の量を意味する。もちろん、本発明に従って投与される化合物の具体的用量は、例えば、限定はされないが、投与される化合物、投与経路、患者の状態及び治療される病状を含む、症例を取り巻く特定の環境によって決定される。典型的な１日量は、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ／日の本発明の化合物の無毒の投薬量レベルを含む。好ましい１日量は、一般に約１ｍｇ〜約２５０ｍｇ／日である。
本発明の化合物は、経口、直腸、経皮、皮下、経静脈、筋肉内及び鼻腔を含む種々の経路によって投与してもよい。これらの化合物は、好ましくは投与前に処方され、その選択は、医師によって決定される。従って、本発明のもう一つの局面は、式Ｉの化合物又はこれらの製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー若しくはこれらのプロドラッグの有効な量と、製薬的に許容し得るキャリア、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物である。このような製剤の総活性成分は、製剤の０．１％〜９９．９重量％を含む。
本願明細書で使用されるような「製薬的に許容し得る」という用語は、キャリア、希釈剤、賦形剤及び塩が、製剤のその他の成分に適合性があり、これらのレシピエントに有害でないことを意味する。
本発明の薬学的製剤は、周知の、及び容易に利用できる成分を使用して当技術分野において公知の手順によって調製してもよい。例えば、式Ｉの化合物は、一般の賦形剤、希釈剤又はキャリアと共に処方すること、錠剤、カプセル、懸濁液、粉末などに処方することができる。このような製剤に適切した賦形剤、希釈剤及びキャリアの非制限例は、
デンプン、糖、マンニトール及びケイ素を含む誘導体などの充填剤及び増量剤、
カルボキシメチルセルロース及びその他のセルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン並びにポリビニルピロリドンなどの結着剤、
グリセロールなどの保湿剤、
炭酸カルシウム及び炭酸水素ナトリウムなどの崩壊剤、
パラフィンなどの溶解を遅延させるための薬剤、
四級アンモニウム化合物などの再吸収加速剤、
セチルアルコール、グリセロールモノステアレートなどの表面活性薬、
カオリン及びベントナイトなどの吸着性キャリア、並びに
タルク、カルシウム及びステアリン酸マグネシウム並びに固体のポリエチルグリコールなどの潤滑剤を含む。
また、化合物は、便利な経口投与のためのエリキシル又は溶液として、又は例えば、筋肉内、皮下若しくは静脈内の経路による非経口投与に適した溶液として処方してもよい。加えて、化合物は、徐放剤型などとしての製剤にも十分に適している。製剤は、これらが活性成分だけを、又は好ましくは特定の生理学的位置に、おそらく全期間にわたって放出するように構成することができる。コーティング、エンベロープ及び保護マトリックスは、例えば高分子物質又は蝋から作製してもよい。
式Ｉの化合物は、一般に、医師によって決定される便利な製剤で投与される。以下の製剤例は、例証するだけであり、本発明の範囲を限定することは企図されない。
［製剤］
本発明の化合物を、以下の１つ以上の製剤例、方法、手順、又は混合比従って調製してもよい。以下の製剤において、本願明細書において使用される「活性成分」という用語は、異常脂質血症、アテローム性動脈硬化症、又は他の共存症の状態及び症状の治療又は予防する式１の化合物、それらの塩、溶媒和物、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、それらのプロドラッグ、及び他の効果剤を意味する。
製剤１：ゼラチンカプセル
硬質ゼラチンカプセルを、以下に従って調製することができる。
Figure 0004836945
 上記製剤は、提供される合理的な変異に応じて変更してもよい。
製剤２：錠剤
各錠剤に２．５〜１，０００ｍｇの活性成分を含む錠剤製剤を、以下の成分を用いて調製することができる。
Figure 0004836945
 成分を混合して圧縮し、錠剤を形成する。
製剤３：錠剤
２．５〜１，０００ｍｇの活性成分をそれぞれ含む錠剤を、以下に従って調製することができる。
Figure 0004836945
 活性成分、デンプン及びセルロースは、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．篩を通して、完全に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を生じる粉末と混合する。次いで、混合された粉末をＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．篩に通し、ペレット化又は顆粒形成させる。こうして製造した顆粒を５０〜６０℃にて乾燥し、Ｎｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．篩を通す。次いで、混合後に、事前にＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．篩を通したカルボキシメチルナトリウムスターチ、ステアリン酸マグネシウム及びタルクを顆粒に添加して、混合後、錠剤機で圧縮して錠剤を得る。
製剤４：懸濁液
５ｍｌ用量あたり、それぞれ０．１〜１０００ｍｇの医薬を含む懸濁液は、以下のとおりに作製する。
Figure 0004836945
 活性成分は、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．篩を通してカルボキシルメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合し、滑らかなペーストを形成する。安息香酸溶液、香料および色素をいくらかの精製水で希釈して、攪拌しながらペーストに添加する。次いで、十分な精製水を添加して、必要とされる体積（又は濃度）の懸濁液を得る。
製剤５：エアロゾル
エアゾール溶液を、以下のとおりに調製することができる。
Figure 0004836945
 活性成分をエタノールと混合し、混合物を一部の噴霧剤２２に添加して、３０℃に冷却して充填装置へ移す。次いで、所望量の混合物をステンレス鋼容器に入れ、残りの噴霧剤で希釈する。次いで、弁ユニットを容器に係着する。
製剤６：静脈内溶液
静脈内投与のために適切な溶液を、以下のとおりに調製することができる。
Figure 0004836945
 上記成分の溶液を、１分あたり約１ｍＬの速度で又は医師によって処方されるように患者に静脈内投与する。
本発明の化合物は、以下に記載する実施例または手順にしたがって、あるいはその１つ以上と同様にして製造することができる。
実施例１
（＋／−）−イソプロピル５−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩の合成
Figure 0004836945
ステップ１ メチル５−ブロモ−２−イソプロポキシカルボニル安息香酸の調製
Figure 0004836945
 ジクロロメタン（８０ｍＬ）中のメチル２−アミノ−５−ブロモ安息香酸（５．０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）及びピリジン（８０．０ｍＬ、３６．９ｍｍｏｌ）に、イソプロピルクロロホルメート（３６．９ｍＬ、３６．９ｍｍｏｌ、トルエン中１．０Ｍ）を、窒素雰囲気の下、室温で滴下し、１．５時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、層を分離した。水層をジクロロメタン（２×４０ｍＬ）で抽出し、有機層を混合し、２Ｎ塩酸、飽和カルボン酸水素ナトリウム、及びブライン（各８０ｍＬ）で洗った。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶剤を除去することで、黄白色の固体として標記化合物を得た（６．６８ｇ、８６％）。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．３１（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、５．０３（ｓｅｐｔｅｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝１．９、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、１０．３１（ｂｒｓ、１Ｈ）．ＥＳＩ ＭＳｍ／ｚ３１６［Ｃ12Ｈ1４ＢrＮＯ４＋Ｈ］+．
ステップ２ メチル５−ブロモ−２−［イソプロポキシカルボニル−（３−メトキシカルボニルプロピル）アミノ］安息香酸塩の調製
Figure 0004836945
 メチル５−ブロモ−２−イソプロポキシカルボニル安息香酸（１０．０ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）、メチル４−ブロモブチラート（２２．９ｇ、１２６ｍｍｏｌ）及びカルボン酸セシウム（４１．６ｇ、１２６ｍｍｏｌ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中の懸濁液を、窒素下、８０℃で２４時間加熱した。混合液を室温で冷却し、水（２００ｍＬ）へと注いだ。酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、水（３×１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で有機抽出物を洗った。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶剤を除去した。残留物を、シリカゲル上、ヘキサン／酢酸エチル（６０：４０）で溶出させながらクロマトグラフすることで、無色油（１１．８ｇ、８９％）として標記化合物を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）（１．０５−１．０７（ｍ、４Ｈ）、１．３０−１．３２（ｍ、２Ｈ）、１．８９−１．９４（ｍ，２Ｈ）、２．３８−２．４４（ｍ、２Ｈ）、３．４６−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．６８−３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、４．８５−５．０１（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ４１６［Ｃ17Ｈ2２ＢrＮＯ６＋Ｈ］+．
ステップ３ （＋／−）−イソプロピル７−ブロモ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩の調製
Figure 0004836945
 トルエン（１００ｍＬ）中のメチル５−ブロモ−２−［メトキシカルボニルプロピル）アミノ］安息香酸塩（１１．７ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）溶液を、トルエン（１００ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．３１ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、７０℃で３０分間にわたって添加した。溶液のｐＨを２Ｎ塩酸（２５ｍＬ）でｐＨ＝３に調節し、層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶剤を除去することで、（＋／−）−１−イソプロピル−４−メチル−７−ブロモ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１，４−ジカルボン酸塩を、橙色油（１０．５ｇ、粗９８％）として得た。（＋／−）−１−イソプロピル−４−メチル−７−ブロモ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１，４−ジカルボン酸塩（１０．５ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を氷酢酸（１００ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）、続いて濃塩酸（３５ｍＬ）を添加し、得られる溶液を還流させつつ１時間加熱した。混合物を室温へと冷却し、氷水（５００ｍＬ）へと注いだ。水（２００ｍＬ）中の水酸化カリウム（８５ｇ）でｐＨ＝８へと調節し、混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を混合した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶剤を除去した。粗無機物（１２．０ｇ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、０℃へと冷却した。この溶液に、ピリジン（２．０ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、トルエン（１９．１ｍＬ、１９．１ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍイソプロピルクロロホルメート溶液を滴下し、１．５時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、層を分離した。水層をジクロロメタン（２×４０ｍＬ）で抽出し、有機層を混合し、２Ｎ塩酸、飽和カルボン酸水素ナトリウム、及びブライン（各８０ｍＬ）で洗った。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶剤を除去した。残留物を、シリカゲル上、ヘキサン／酢酸エチル（６０：４０）で溶出させながらクロマトグラフすることで、黄色油（３．５ｇ、３ステップにわたり４０％）として標記化合物を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）（１．３０（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）、２．０９−２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．７５−２．７９（ｍ、２Ｈ）、３．７５−３．８０（ｍ、２Ｈ）、５．０５（ｓｅｐｔｅｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝１．９、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３２６［Ｃ14Ｈ1６ＢrＮＯ３＋Ｈ］+．
ステップ４ （＋／−）−イソプロピル５−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジルアミノ）−７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩の調製
Figure 0004836945
 無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のイソプロピル７−ブロモ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩（３．１０ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）溶液に、窒素雰囲気下、室温で、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（３．２３ｇ、１３．３１ｍｍｏｌ）、続いてチタニウムイソプロポキシド（３．６９ｍＬ、１２．３５ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を１６時間撹拌した。溶液をメタノール（３０ｍＬ）で希釈し、１５分間にわたってホウ化水素ナトリウム（０．５３９ｇ、１４．２５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、室温で３．５時間撹拌した。反応物を、２ＮＮａＯＨ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を添加して急冷し、３０分間撹拌した。混合物をろ過し、固体を酢酸エチル／エタノール（４：１、３×１００ｍＬ）で洗った。ろ過物を分離し、有機層を２ＮＮａＯＨ、２Ｎ塩酸、及びブライン（各５０ｍＬ）で洗った。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶剤を除去することで、橙色油として標記化合物を得た（５．０８ｇ、９６％）。この油は、追加的に精製することなく、次の化学に使用するのに充分な純度であった。
ステップ５ （＋／−）−イソプロピル５−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）シアノアミノ］−７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩の調製
Figure 0004836945
 Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の１−シアノイミダゾール溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中のイソプロピル５−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジルアミノ）−７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩溶液に、窒素雰囲気下、室温で添加し、その混合物を１００℃に加熱した。冷却した混合物を水へと注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶剤を除去した。シリカゲル上で残留物をクロマトグラフすることで、標記化合物を得た。
ステップ６ （＋／−）−イソプロピル５−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩の調製
Figure 0004836945
 無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の（＋／−）−イソプロピル５−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−シアノアミノ］−７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩溶液を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のアジ化ナトリウム及び塩化アンモニウムの懸濁液に滴下し、得られる黄色混合物を、窒素下１１０℃で加熱した。冷却した混合物を水及び２ＮＮａＯＨで希釈し、ジエチルエーテルで洗った。５Ｎ塩酸で酸性化し、沈殿物を回収し、水で洗うことで、標記化合物を得た。
ステップ７ （＋／−）−イソプロピル５−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩の調製
Figure 0004836945
 トリ−ｎ−ブチルホスフィンを、トルエン中の（＋／−）−イソプロピル５−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩、メタノール、及び１，１’−（アゾカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）溶液に、窒素下０℃で添加し、室温へと温めた。この混合物を酢酸エチルで希釈し、２Ｎ塩酸及びブラインで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で溶剤を除去し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、残留物を精製することで、標記化合物を得た。
実施例２
（＋／−）−イソプロピル５−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミノ］−７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩の合成
Figure 0004836945
ステップ１ （＋／−）−イソプロピル７−ブロモ−５−（３−メチルイソチアゾール−５−イルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩の調製
Figure 0004836945
 チタニウムイソプロポキシドを、無水テトラヒドロフラン中の−アミノ−３−メチルイソチアゾール塩酸塩及びイソプロピル７−ブロモ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩の撹拌溶液（実施例１、ステップ３）に、窒素下、室温で添加した。適切な撹拌時間の後、溶液をメタノールで希釈し、ホウ化水素ナトリウムをゆっくり添加し、室温で撹拌した。適切な撹拌時間の後、２ＮＮａＯＨ及び水を添加することで反応物を希釈し、３０分間撹拌した。減圧濾過で固体を除去し、固体を酢酸エチル／エタノール（４：１）で洗った。ろ過物を分離し、有機層を２ＮＮａＯＨ、２Ｎ塩酸、及びブラインで洗った。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶剤を除去することで、標記化合物を得た。
ステップ２ （＋／−）−イソプロピル５−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミノ］−７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩の調製
Figure 0004836945
 水素化ナトリウムを、無水テトラヒドロフラン中のイソプロピル７−ブロモ−５−（３−メチルイソチアゾール−５−イルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩の溶液に、窒素下、室温で添加した。適切な撹拌時間の後、混合物を３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロマイドで処理し、撹拌を適切な時間続けた。混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で溶剤を除去し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、残留物を精製することで、標記化合物を得た。
実施例３
（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（１−シクロペンチルメチル−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミンの合成
Figure 0004836945
ステップ１ メチル２−ニトロ−４−トリフルオロメチル安息香酸の調製
Figure 0004836945
 濃硫酸（１２０ｍＬ）を、メタノール（２Ｌ）中の２−ニトロ−４−トリフルオロメチル安息香酸（２００ｇ、８５０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、室温で滴下し、混合物を還流しながら４８時間加熱した。溶液を室温へと冷却し、減圧下、４５℃での濃縮により溶剤の大部分を除去した。不透明の残留物を氷／水（２Ｌ）上に注ぎ、酢酸エチル（２×１Ｌ）で抽出した。混合した有機抽出物をブライン（１Ｌ）で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶剤を除去することで、黄色油（２１２．２ｇ、＞９９％）として標記化合物を得た。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）□８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝１．１３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）．
ステップ２ メチル２−アミノ−４−トリフルオロメチル安息香酸の調製
Figure 0004836945
 酢酸エチル（２．２Ｌ）中のメチル２−ニトロ−４−トリフルオロメチル安息香酸（１０６ｇ、４２５ｍｍｏｌ）溶液を、酢酸エチル（２００ｍＬ）中の炭素（１１．０ｇ）上の１０％パラジウムスラリーに添加し、懸濁液を、水素６０ｐｓｉ雰囲気下、室温で３時間撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通してろ過し、このパッドを追加的な酢酸エチルで洗った。減圧下で溶剤を除去し、シリカゲル上、イソヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより、残留物を精製することで、白色結晶性固体（８４ｇ、９５％）として標記化合物を得た。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）（７．９３（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、４．８６（ｓ、３Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）
ステップ３ メチル２−アミノ−５−ヨード−４−トリフルオロメチル安息香酸の調製
Figure 0004836945
 エタノール（３．３Ｌ）中のメチル２−アミノ−４−トリフルオロメチル安息香酸（１７８ｇ、８１２ｍｍｏｌ）溶液を、エタノール（５Ｌ）中のヨード（２０６．１ｇ、８１２ｍｍｏｌ）及び銀（ＩＩ）硫酸塩（２５３ｇ、８１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、窒素雰囲気下、室温で添加し、２時間撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通してろ過し、このパッドを追加的な酢酸エチル（２Ｌ）で洗い、混合されたろ過物から、減圧下、４０℃で溶剤を除去した。残留物を酢酸エチル（７．５Ｌ）中に溶解し、重炭酸ナトリウム溶液（３×１．５Ｌ）、水（３×１．５Ｌ）、及びブライン（２Ｌ）で洗った。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶剤を除去することで、薄茶色の結晶性固体（２７６．０ｇ、９９％）として標記化合物を得た。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）□８．３９（１Ｈ、ｓ）、６．９９（１Ｈ、ｓ）、５．９３（２Ｈ、ｓ）、３．９０（３Ｈ、ｓ）．
ステップ４ メチル２−アミノ−５−メチル−４−トリフルオロメチル安息香酸の調製
Figure 0004836945
 フッ化セシウム（１８４．３ｇ、１．２１ｍｏｌ）、ボロン酸メチル（６３．７ｇ、１．０５ｍｏｌ、３ｍｏｌｅｑｕｉｖ．）、及びビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）パラジウム（ＩＩ）塩化物（２７．８３ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）を、無水１，４−ジオキサン（２．５Ｌ）中のメチル２−アミノ−５−ヨード−４−トリフルオロメチル安息香酸（１２１ｇ、３５１ｍｍｏｌ）溶液に、窒素雰囲気下、室温で添加し、混合物を８０℃で３時間加熱した。混合物を室温にし、次いで酢酸エチル（２．５Ｌ）及び水（２．５Ｌ）の間を分離し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通してろ過することで、微細な黒色懸濁物を除去した。水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、混合された有機抽出物をブライン（１Ｌ）で洗った。無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下、４５℃で溶剤を除去することで、橙色結晶性固体（７５．２５ｇ、９２％）として標記化合物を得た。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）□７．７３（ｓ、１Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、５．７０（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）．
ステップ５ メチル２−（Ｎ−イソプロポキシカルボニル）アミノ−５−メチル−４−トリフルオロメチルベンゾエートの調製
Figure 0004836945
 イソプロピルクロロホルメート（９００ｍＬ、９００ｍｍｏｌ、トルエン中１Ｍ）を、無水ジクロロメタン（２Ｌ）中のメチル２−アミノ−５−メチル−４−トリフルオロメチル安息香酸（２００ｇ、８５８ｍｍｏｌ）及びピリジン（１７０ｍＬ、２．１４ｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、０〜５℃で滴下し、添加の間、５℃以下の温度で内部反応を続けた。溶液／懸濁液を室温へと温め、２時間撹拌した。１ＭＨＣｌ（２Ｌ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。有機層を回収し、ブライン（１Ｌ）で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下、４５℃で溶剤を除去することで、黄色結晶性固体（２８３ｇ、＞９９％）として標記化合物を得た。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）□１０．２５（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、４．９７−５．０９（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｄ、Ｊ＝１．３２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２７−１．３５（ｍ、６Ｈ）．
ステップ６ メチル２−｛Ｎ−イソプロポキシカルボニル−Ｎ−（３−メトキシカルボニルプロピル）｝アミノ−５−メチル−４−トリフルオロメチル安息香酸の調製
Figure 0004836945
 カルボン酸セシウム（５０４ｇ、１．５５ｍｏｌ、２．５ｍｏｌｅｑｕｉｖ．）及びメチル４−ブロモブチラート（１００ｍＬ、８００ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．４Ｌ）中のメチル２−（Ｎ−イソプロポキシカルボニル）アミノ−５−メチル−４−トリフルオロメチル安息香酸（２０４ｇ、６１８ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、室温で添加し、懸濁液を５５℃で２．５時間加熱した。冷却した混合物を氷／水（７．５Ｌ）に注ぎ、１時間撹拌した。懸濁液をろ過し、フィルターパッドを水（３×１Ｌ）で洗い、減圧乾燥した。減圧下４０℃で乾燥することで、クリーム色固体（２６１．３ｇ、９６％）として標記化合物を得た。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルフォキシド−ｄ６）ａｔ８０（Ｃ□７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、３．７６−３．８４（ｍ、３Ｈ）、３．５２−３．６５（ｍ、５Ｈ）、２．３３（ｔ、Ｊ＝７．２５Ｈｚ、２Ｈ）、１．７２−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．０９（ｄ、Ｊ＝４．７１Ｈｚ、６Ｈ）．
ステップ７ （＋／−）−１−イソプロピル４−メチル−７−メチル−５−オキソ−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１，４−ジカルボン酸塩の調製
Figure 0004836945
 テトラヒドロフラン（３．７Ｌ）中のメチル２−｛Ｎ−イソプロポキシカルボニル−Ｎ−（３−メトキシカルボニルプロピル）｝アミノ−５−メチル−４−トリフルオロメチル安息香酸（１３０ｇ、３１０ｍｍｏｌ）溶液を、テトラヒドロフラン（３．７Ｌ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６１８ｍＬ、６１８ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）溶液に、窒素雰囲気下、室温で２時間にわたって添加した。１時間撹拌し、１ＭＨＣｌ（６００ｍＬ）で混合物を中性ｐＨに酸性化した。ジクロロメタン（２×４Ｌ）で抽出し、混合した有機抽出物をブライン（３×１Ｌ）で洗った。無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶剤を除去した。シリカゲル上、イソヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより、残留物を精製することで、橙色固体（９９．７ｇ、８３％）として標記化合物を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ４１０（Ｍ＋Ｎａ）＋．
ステップ８ イソプロピル７−メチル−５−オキソ−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩の調製
Figure 0004836945
 ５ＭＨＣｌ（２．１１５Ｌ）を、氷酢酸（５００ｍＬ）中の（＋／−）−１−イソプロピル−４−メチル−７−メチル−５−オキソ−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１，４−ジカルボン酸塩（１９７．２ｇ、５０９ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、室温で添加し、撹拌した混合物を８７〜８８℃で２４時間加熱した。混合物を撹拌しながら室温へと冷却し、懸濁液をろ過した。回収した固体を水で洗い、減圧乾燥した。４５℃で減圧乾燥することで、クリーム色の固体（１４５．４ｇ、８７％）として標記化合物を得た。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）（７．７４（ｓ、２Ｈ）、５．０３−５．０９（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｔ、Ｊ＝６．２４Ｈｚ、２Ｈ）、２．７７（ｔ、Ｊ＝６．７２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４９（ｄ、Ｊ＝１．４７Ｈｚ、３Ｈ）、２．１０−２．２０（ｍ、Ｊ＝６．７２、６．７２、６．７２、６．７２Ｈｚ、２Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝３．９１Ｈｚ、６Ｈ）．
ステップ９ ７−メチル−８−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−５−オンの調製
Figure 0004836945
 水（７ｍＬ）中のイソプロピル７−メチル−５−オキソ−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩（６．６８ｇ、２０．２８ｍｍｏｌ）及び塩化ナトリウム（３７．５ｇ）、並びにジメチルスルフォキシド（１８０ｍＬ）の脱ガスした混合物を、窒素下で還流しながら５時間加熱した。冷却した混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物をブライン（２００ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。溶剤を減圧下で除去し、シリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサン（１：４）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより、残留物を精製することで、黄色固体（３．９４ｇ、８０％）として標記化合物を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２４２（Ｍ−Ｈ）−．
ステップ１０ ｔｅｒｔ−ブチル７−メチル−５−オキソ−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩の調製
Figure 0004836945
 ジ−ｔｅｒｔ−ブチル重炭酸塩（６．６７ｇ、３０．５８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５．３２ｍＬ、３０．５８ｍｍｏｌ）及び４−ＤＭＡＰ（３７４ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の７−メチル−８−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−５−オン（２．４８ｇ、１０．１９ｍｍｏｌ）溶液に、窒素下、０℃で添加し、混合物を室温へと温めた。混合物を２４時間撹拌し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を２ＮＨＣｌ（２×２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。溶剤を減圧下で除去し、シリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサン（１：３）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより、残留物を精製することで、オフホワイトの固体（２．２０ｇ、６３％）として標記化合物を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ（２４３（Ｍ−Ｂｏｃ）−．
ステップ１１ （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−ヒドロキシ−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩の調製
Figure 0004836945
 ボランジメチル硫化物錯体（３．８ｍＬ、７．５８ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中２Ｍ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキソアザボロリジン（９．５ｍＬ、９．４８ｍｍｏｌ、トルエン中１Ｍ）の溶液に、窒素下、−３０℃で添加した。混合物を３０分間撹拌し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７−メチル−５−オキソ−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩（２．１７ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、混合物をゆっくり０℃へと温めた。混合物を−２０℃のメタノール（２００ｍＬ）に注ぎ、撹拌しながら混合物を室温へと１時間にわたってゆっくり温めた。溶剤を減圧下で除去し、シリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサン（１：２）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより、残留物を精製することで、無色の油（１．６５ｇ、７６％）として標記化合物を得た。ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３４５（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ１２ （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アジド−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩の調製
Figure 0004836945
 トルエン（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−ヒドロキシ−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩（１．６０ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ、１．４ｍＬ、６．５０ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（１．０ｍＬ、６．５０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、６５℃で１２時間加熱した。冷却した混合物にシリカゲルを添加し、減圧下で溶剤を除去した。酢酸エチル／ヘキサン（１：２）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより、残留物を精製することで、無色の油（１．４５ｇ、８５％）として標記化合物を得た。ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３５６（Ｍ−Ｎ２）−．
ステップ１３ （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩の調製
Figure 0004836945
 メタノール（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アジド−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩（１．４４ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）及び木炭（０．１５ｇ、５０％湿）上の５％パラジウムの混合物を、Ｐａｒｒボトル内、水素２０ｐｓｉ下、室温で１２時間振盪した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通してろ過し、減圧下で溶剤を除去することで、無色の油（１．３０ｇ、＞９９％）として標記化合物を得た。この油は、更なる精製を行うことなく、次のステップに使用した。ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３４４（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ１４ （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジルアミノ）−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩の調製
Figure 0004836945
 ３，５−ビストリフルオロメチルベンズアルデヒド（９０９ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩（１．２９ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）溶液に、窒素下、室温で添加し、２時間撹拌した。ホウ化水素ナトリウム（２８３ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間撹拌した。減圧下で溶剤を除去し、残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を回収し、水層をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過し、減圧下で溶剤を除去することで、琥珀色の油（２．０９ｇ、９８％）として標記化合物を得た。この油は、更なる精製を行うことなく、次のステップに使用した。ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７０（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ１５ （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）シアノアミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩の調製
Figure 0004836945
 シアンブロマイド（１．２１ｍＬ、６．０４ｍｍｏｌ、アセトニトリル中の５Ｍ溶液）を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジルアミノ）−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩（２．３０ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ、６．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、室温で添加し、この混合物を５０℃で１２時間加熱した。冷却した混合物にシリカゲルを添加し、減圧下で溶剤を除去した。酢酸エチル／ヘキサン（２：３）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより、残留物を精製することで、無色の油（２．１０ｇ、＞９９％）として標記化合物を得た。この油は、更なる精製を行うことなく、次のステップに使用した。ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４９６（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋．
ステップ１６ （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩の調製
Figure 0004836945
 無水トルエン（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）シアノアミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩（２．０ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン塩酸塩（６９４ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（３２８ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で還流しながら、１２時間加熱した。冷却した混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、２ＮＨＣｌ（２×５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過し、減圧下で溶剤を除去することで、オフホワイト色の泡（２．０９ｇ、９８％）として標記化合物を得た。この泡は、更なる精製を行うことなく、次のステップに使用した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６３７（Ｍ−Ｈ）−．
ステップ１７ （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩の調製
Figure 0004836945
 ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．５６ｍＬ、３．９４ｍｍｏｌ）を、メタノール（０．２０ｍＬ、４．９４ｍｍｏｌ）及びトルエン（３０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩（２．１０ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．０３ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、０℃で添加した。混合物を室温へと温め、１２時間撹拌した。シリカゲルを添加し、減圧下で溶剤を除去し、シリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサン（１：３）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより、残留物を精製することで、無色の油（２．０４ｇ、９５％）として標記化合物を得た。ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６５３（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ１８ （Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）アミンの調製
Figure 0004836945
 トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を、塩化メチレン（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩（２．０４ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、０℃で添加した。混合物を室温へと温め、８時間撹拌し、混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）に注いだ。混合物を塩化メチレン（２００ｍＬ）で抽出し、混合した有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。減圧下で溶剤を除去することで、無色の油（１．７３ｇ、＞９９％）として標記化合物を得た。この油は、更なる精製を行うことなく、次のステップに使用した。ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５３（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ１９ （Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（１−シクロペンチルメチル−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミンの調製
Figure 0004836945
 シクロペンタンカルボキアルデヒド（４６２ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）を、酢酸（１ｍＬ）及び１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）アミン（５２０ｍｇ、０．９４１ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、室温で添加し、１時間撹拌した。トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（９９８ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）を添加し、５分間撹拌した。混合物を塩化メチレン（３０ｍＬ）で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（２×１０ｍＬ）で洗った。混合した水性洗浄物を塩化メチレン（２０ｍＬ）で抽出し、混合した有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗い、シリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサン（１：２）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより、残留物を精製することで、無色の油（４２０ｍｇ、７０％）として標記化合物を得た。ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６３５（Ｍ＋Ｈ）＋．
メチル２−（Ｎ−イソプロポキシカルボニル）アミノ−５−メチル−４−トリフルオロメチルベンゾエートの代替的調製
Figure 0004836945
ステップ１ ２−ヨード−４−メチル−５−トリフルオロメチルフェニルアミンの調製
Figure 0004836945
 ジクロロメタン（１８０ｍＬ）中のヨードモノクロライド（２７．８ｇ、１７１ｍｍｏｌ）の溶液を、メタノール（１８０ｍＬ）及びジクロロメタン（７３０ｍＬ）中の４−メチル−３−トリフルオロメチルアニリン（２５．０ｇ、１４３ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（１４．４ｇ、１７１ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、室温で添加した。混合物を３時間撹拌し、冷却した混合物を水性メタ重亜硫酸ナトリウム（５００ｍＬ）で希釈した。有機層を回収し、水層を塩化メチレン（２００ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物をブライン（２５０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。減圧下で溶剤を除去することで、茶色の油として標記化合物を得た。この油は、更なる精製を行うことなく、次のステップに使用した。ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３０２（Ｍ＋ Ｈ）＋．
ステップ２ イソプロピル（２−ヨード−４−メチル−５−トリフルオロメチルフェニル）カルバメートの調製
Figure 0004836945
 イソプロピルクロロホルメート溶液（９９．６ｍＬ、９９．６ｍｍｏｌ、トルエン中１Ｍ）を、ジクロロメタン（３５０ｍＬ）中の２−ヨード−４−メチル−５−トリフルオロメチルフェニルアミン（２７．２６ｇ、９０．５５ｍｍｏｌ）及びピリジン（１４．６ｍＬ、１８１．１ｍｍｏｌ）溶液に、窒素雰囲気下、５℃で滴下し、混合物を室温に温めた。３時間撹拌し、この混合物を２ＮＨＣｌ（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗った。無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶剤を除去することで、黄褐色の固体（３３．５９ｇ、９６％）として標記化合物を得た。この油は、更なる精製を行うことなく、次のステップに使用した。ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３８８（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３ メチル２−（Ｎ−イソプロポキシカルボニル）アミノ−５−メチル−４−トリフルオロメチルベンゾエートの調製
Figure 0004836945
 テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８．５３ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を、メタノール（７５ｍＬ）及びアセトニトリル（１５０ｍＬ）中のイソプロピル（２−ヨード−４−メチル−５−トリフルオロメチルフェニル）カルバメート（２８．５９ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０．３ｍＬ、７３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、撹拌されたＰａｒｒ高圧反応容器内、窒素下、室温で添加し、このユニットに２０ｐｓｉの一酸化炭素を加えた。混合物を６０℃へと加熱し、混合物を１８時間撹拌し、定期的に容器に２０〜３０ｐｓｉの一酸化炭素を再度加えた。冷却した混合物にシリカゲルを添加し、減圧下で溶剤を除去した。酢酸エチル／ヘキサン（１：９）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより、残留物を精製することで、橙色の油（１９．８０ｇ、８４％）として標記化合物を得た。ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３２０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４
５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸エチルエステルの合成
Figure 0004836945
ステップ１ ５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Figure 0004836945
 実施例１、ステップ４〜６で使用した手順に類似する手順を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル７−メチル−５−オキソ−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩（実施例３、ステップ１０）を、実施例１、ステップ４のイソプロピル７−ブロモ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩の代わりに使用することで、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：６３７（Ｍ−Ｈ）．
ステップ２ （３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンの調製
Figure 0004836945
 ジクロロメタン（５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を、５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１８ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）に添加した。１〜２時間撹拌した後、反応物をカルボン酸ナトリウムで中和した。有機層を水（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗った。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。粗物質を酢酸エチル／ヘキサン（２０−６０％）で溶出させるクロマトグラフすることにより、油として標記化合物（０．１３ｇ、８５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５３９（Ｍ＋Ｈ）．
ステップ３ ５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸エチルエステルの調製
Figure 0004836945
 エチルクロロホルメート（０．２４ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．２４ｍｍｏｌ）を、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン（０．０４５ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に添加した。１４時間の撹拌後、反応物を５％ＨＣｌ（３ｍＬ）、水（３ｍＬ）及びブライン（３ｍＬ）で洗った。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサン（２０−６０％）で溶出させるクロマトグラフすることにより、油として標記化合物（０．０１ｇ、２０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：６１１（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0004836945
 追加的な化合物は、エチルクロロホルメートを適切な試薬で代替することで、実施例４に記述した手順に従って、調製できた。
Figure 0004836945
実施例１５
（Ｓ）−５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸エチルエステルの合成
Figure 0004836945
 エチルクロロホルメート（０．０２２３ｍＬ、０．２３３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）アミン（０．０４３０ｇ、０．０７７８ｍｍｏｌ）（実施例３、ステップ１８）及びピリジン（０．０１９０ｍＬ、０．２３３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、室温で滴下し、２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、１．０Ｎ塩酸（１０ｍＬ）及び水（３×１０ｍＬ）で洗った。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶剤を除去した。シリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサン（０−２０％）で溶出させるカラムクロマトグラフィーを用いて、残留物を精製することで、標記化合物（０．０３２０ｇ、６５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：６２５（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１６
（Ｓ）−５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
Figure 0004836945
 実施例１５に記述した手順に実質的に従い、エチルクロロホルメートをイソプロピルクロロフォルメートで代替することで、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：６３９（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１７
（Ｓ）−５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Figure 0004836945
 実施例３、ステップ１７に記述した手順に実質的に従って標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：６７５（Ｍ＋Ｎａ）
実施例１８
（Ｓ）−５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸１−エチル−プロピルエステルの合成
Figure 0004836945
 ジクロロメタン中のペンタン−３−オール（０．１１７ｍｌ、１．０８ｍｍｏｌ）及びジ−イソプロピルエチルアミン（０．１８９ｍｌ、１．０８ｍｍｏｌ）の混合物に、トルエン（０．４８０ｍｌ、０．９０５ｍｍｏｌ）中のホスゲン２０％を、０℃で添加した。この混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、室温まで１時間かけて温めた。ジクロロメタン（１．００ｍｌ）中の（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アミン（０．１００ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）の溶液、続いて、ピリジン（０．０７３０ｍｌ、０．９０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で終夜続けた。混合物をジクロロメタン（５．０５ｍｌ）で希釈し、１Ｎ塩酸（５．００ｍｌ）及び水（３×５．００ｍｌ）で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント溶出剤、ヘキサン中０−２５％酢酸エチル）で精製することで、標記化合物（０．０７１０ｇ、５９％）を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：６６７（Ｍ＋Ｈ）
実施例１９
（Ｓ）−５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸シクロペンチルエステルの合成
Figure 0004836945
 実施例１８に記述した手順に実質的に従い、ペンタン−３−オールをシクロブタノールで代替することで、標記化合物を調製できる。
実施例２０
（Ｓ）−５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸シクロペンチルエステルの合成
Figure 0004836945
 実施例１８に記述した手順に実質的に従い、ペンタン−３−オールをシクロペンタノールで代替することで、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：６６５（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２１
（Ｓ）−５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸シクロペンチルエステルの合成
Figure 0004836945
 実施例１８に記述した手順に実質的に従い、ペンタン−３−オールをシクロヘキサノールで代替することで、標記化合物を調製できる。
実施例２２
（Ｓ）−５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチルエステルの合成
Figure 0004836945
 実施例１８に記述した手順に実質的に従い、ペンタン−３−オールを１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オールで代替することで、標記化合物を調製できる。
実施例２３
（Ｓ）−５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｓｅｃ−ブチルエステルの合成
Figure 0004836945
 実施例１８に記述した手順に実質的に従い、ペンタン−３−オールをブタン−２−オールで代替することで、標記化合物を調製できる。
実施例２４
（Ｓ）−５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸１，２−ジメチル−プロピルエステルの合成
Figure 0004836945
 実施例１８に記述した手順に実質的に従い、ペンタン−３−オールを３−メチル−ブタン−２−オールで代替することで、標記化合物を調製できる。
実施例２５
（＋／−）−５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸１−エチル−２−メチル−プロピルエステルの合成
Figure 0004836945
 実施例１８に記述した手順に実質的に従い、ペンタン−３−オールを２−メチル−ペンタン−３−オールで代替することで、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：６８１（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２６
（Ｓ）−５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸テトラヒドロ−ピラン−４−イルエステルの合成
Figure 0004836945
 実施例１８に記述した手順に実質的に従い、ペンタン−３−オールをテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オールで代替することで、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：６８１（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２７
（Ｓ）−２−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１−シクロペンチルメチル−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アミノ］−テトラゾール−２−イル｝−エタノールの合成
Figure 0004836945
ステップ１ （Ｓ）−５−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ｝−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Figure 0004836945
 （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩（実施例３、ステップ１６）（０．２５２ｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）中に溶解し、カルボン酸カリウム（０．０９２９ｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）の一部を添加した。２−ブロモエタノール（０．０４２０ｍＬ、０．５９３ｍｍｏｌ）の液滴を注入した。終夜室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）の間で分離した。更なる酢酸エチル（２０ｍＬ）で水性を抽出した。有機層を混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、溶剤を濃縮した。シリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサン（０−２０％）で溶出させるクロマトグラフを残留物に行うことで、無色の油として標記化合物（０．０７００ｇ、２６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：７０５（Ｍ＋Ｎａ）．
ステップ２ （Ｓ）−２−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アミノ］−テトラゾール−２−イル｝−エタノールの調製
Figure 0004836945
 トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を、塩化メチレン（２ｍＬ）中の（Ｓ）−５−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ｝−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０６５０ｇ、０．０９５２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で添加し、１時間撹拌した。溶剤を蒸発させ、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）の間の残留物を分離した。混合物を塩化メチレン（１０ｍＬ）で抽出した。２つの層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。減圧下で溶剤を除去した。シリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサン（０−１００％）で溶出させるクロマトグラフを残留物に行うことで、無色の油として標記化合物（０．０３４０ｇ、６２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５８３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップ３ （Ｓ）−２−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１−シクロペンチルメチル−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アミノ］−テトラゾール−２−イル｝−エタノールの調製
Figure 0004836945
 実施例１９に記述した手順に実質的に従い、（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）アミンを（Ｓ）−２−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アミノ］−テトラゾール−２−イル｝−エタノールで代替することで、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：６６５（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２８〜２９は、実施例３、ステップ１９に記述した手順に実質的に従い、（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アミン（実施例３、ステップ１８）、及び対応するアルデヒドを開始物質として用いることで、調製できる。
実施例２８
（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１−シクロブチルメチル−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンの合成
Figure 0004836945
実施例２９
（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１−シクロヘキシルメチル−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンの合成
Figure 0004836945
実施例３０
（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１−エチル−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンの合成
Figure 0004836945
 実施例３、ステップ１９に記述した手順に実質的に従い、（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アミン（実施例３、ステップ１８）を用い、シクロペンタンカルボキアルデヒドをアセトアルデヒドで代替することで、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：６８１（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３１
（４−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−シクロヘキシル）−酢酸の合成
Figure 0004836945
ステップ１ （４−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−シクロヘキシル）−酢酸ベンジルエステルの調製
Figure 0004836945
 実施例３、ステップ１９に記述した手順に実質的に従い、シクロペンタンカルボキアルデヒドを（４−ホルミル−シクロヘキシル）−酢酸ベンジルエステルで代替することで、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：７９７（Ｍ＋Ｈ）．
ステップ２ （４−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−シクロヘキシル）−酢酸の調製
Figure 0004836945
 ５．０ＮＮａＯＨ（１ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）中の（４−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−シクロヘキシル）−酢酸ベンジルエステル（０．０３４０ｇ、０．０４２７ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で２時間加熱した。溶剤を蒸発させ、水（１０ｍＬ）に再溶解した。５．０ＮＨＣｌを添加することで、ｐＨ＝２に調節した。有機層を混合し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。減圧下で溶剤を除去した。シリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサン（０−５０％）で溶出させるクロマトグラフを残留物に行うことで、無色の油（０．０２００ｇ、６７％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：７０７（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３２
（Ｓ）−５−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−３，３−ジメチル−ペンタン酸の合成
Figure 0004836945
ステップ１ （Ｓ）−５−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−３，３−ジメチル−ペンタン酸メチルエステルの調製
Figure 0004836945
 実施例３、ステップ１９に記述した手順に実質的に従い、シクロペンタンカルボキアルデヒドを３，３−ジメチル−５−オキソ−ペンタン酸メチルエステル（実施例７４、ステップ２）で代替することで、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：６９５（Ｍ＋Ｈ）．
ステップ２ （Ｓ）−５−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−３，３−ジメチル−ペンタン酸の調製
Figure 0004836945
 ２．０ＮＮａＯＨ（０．３５０ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）中の混合物（０．０４００ｇ、０．０５７６ｍｍｏｌ）を、５０℃で２時間加熱した。溶剤を蒸発させ、水（１０ｍＬ）に再溶解した。５．０ＮＨＣｌを添加することで、ｐＨ＝２に調節した。有機層を混合し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。減圧下で溶剤を除去した。シリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサン（０−５０％）で溶出させるクロマトグラフを残留物に行うことで、無色の油（０．０３１０ｇ、７９％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：６８１（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３３
（Ｓ）−２−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−エタノールの合成
Figure 0004836945
ステップ１ （Ｓ）−［１−（２−ベンジルオキシ−エチル）−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンの調製
Figure 0004836945
 実施例３、ステップ１９に記述した手順に実質的に従い、シクロペンタンカルボキアルデヒドをベンジルオキシ−アセトアルデヒドで代替することで、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：６８７（Ｍ＋Ｈ）．
ステップ２（Ｓ）−２−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−エタノールの調製
Figure 0004836945
 エタノール（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−［１−（２−ベンジルオキシ−エチル）−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン（０．４２０ｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）及び木炭（０．２１０ｇ）上の１０％パラジウムを、水素バルーン下、室温で３時間撹拌した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通してろ過し、減圧下で溶剤を除去することで、無色の泡（０．３５０ｇ、９７％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５９７（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３４
（Ｓ）−５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−エチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Figure 0004836945
ステップ１ ２−アミノ−４−トリフルオロメチル−５−ビニル−安息香酸メチルエステルの調製
Figure 0004836945
 テトラキスパラジウム（トリフェニルホスフィン）（０）（５．００ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を、トルエン（５００ｍＬ）中の２−アミノ−５−ヨード−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（実施例３、ステップ３）（１７．２５ｇ、４９．９９ｍｍｏｌ）及びトリブチル（ビニル）スズ（１６．１０ｍＬ、５５．１４ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、還流しながら１４時間加熱した。反応物を室温へと冷却し、混合物を酢酸エチル（１Ｌ）で希釈した。混合物を、飽和水性フッ化カリウム溶液（３ｘ３００ｍＬ）、次いで水（３００ｍＬ）、続いてブライン（５００ｍＬ）で洗った。シリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサン（０〜１５％）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより、残留物を精製することで、黄白色の固体（８．７３ｇ、７１％）として標記化合物を得た。ＴＬＣ Ｒｆ ０．５２（３：１ヘキサン／酢酸エチル）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）（３．８９（ｓ、３Ｈ）、５．２１−５．３０（ｍ、１Ｈ）、５．６０−５．７１（ｍ、１Ｈ）、５．９８（ｂｓ、２Ｈ）、６．８３−７．０２（ｍ、２Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）．
ステップ２ ２−イソプロポキシカルボニルアミノ−４−トリフルオロメチル−５−ビニル−安息香酸メチルエステルの調製
Figure 0004836945
 トルエン（１８３．０ｍＬ、１８３．０ｍｍｏｌ）中のイソプロピルクロロホルメート１．０Ｍ溶液を、０℃に冷却した、塩化メチレン（５００ｍＬ）中の２−アミノ−４−トリフルオロメチル−５−ビニル−安息香酸及びピリジン（３５．０ｍＬ、４２９．２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を０℃で２時間、次いで窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。混合物を、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（２×２００ｍＬ）、続いて水性２ＮＨＣｌ溶液（２×２００ｍＬ）で洗った。混合した有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で溶剤を除去し、シリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサン（０〜１５％）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより、オフホワイト色の固体（４０．５０ｇ、８７％）として標記化合物を得た。ＴＬＣＲｆ０．６２（３：１ヘキサン／酢酸エチル）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）（１．３２−１．３３（ｍ、６Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、５．２１−５．２７（ｍ、１Ｈ）、５．４１−５．４４（ｍ、１Ｈ）、５．６３−５．７０（ｍ、１Ｈ）、７．０３−７．１１（ｍ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．８９（ｓ、１Ｈ）、１０．３２（ｂｓ、１Ｈ）．
ステップ３ ５−エチル−２−イソプロポキシカルボニルアミノ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルの調製
Figure 0004836945
 炭素（４．０６ｇ、１２．２２ｍｍｏｌ）上の１０％パラジウムを、Ｐａｒｒボトル内のメタノール（３５０ｍＬ）中の２−イソプロポキシカルボニルアミノ−４−トリフルオロメチル−５−ビニル−安息香酸メチルエステル（４０．４８ｇ、１２２．１９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を、Ｐａｒｒ振盪機上で２時間振盪しながら、圧力３０ｐｓｉの水素雰囲気下、室温にさらした。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通してろ過し、減圧下で溶剤を除去することで、白色の固体（３９．０７ｇ、９６％）として標記化合物を得た。ＴＬＣ Ｒｆ ０．６２（３：１ヘキサン／酢酸エチル）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）（１．１３−１．４２（ｍ、９Ｈ）、２．７１−２．８０（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、５．２１−５．２７（ｍ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、１０．２３（ｂｓ、１Ｈ）．
ステップ４ ５−エチル−２−［イソプロポキシカルボニル−（３−メトキシカルボニル−プロピル）−アミノ］−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルの調製
Figure 0004836945
 ４−ブロモ−酪酸メチルエステル（７４．３０ｇ、４１０．４６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８００ｍＬ）中の５−エチル−２−イソプロポキシカルボニルアミノ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（３９．０５ｇ、１１７．１６ｍｍｏｌ）及びカルボン酸セシウム（１１４．６５ｇ、３５１．８８ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。この混合物を９０℃で４時間加熱し、次いで室温へと冷却した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通してろ過し、次いで、水（２Ｌ）及び酢酸エチル（２Ｌ）で混合物を希釈した。有機層を水（５００ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）で洗った。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。減圧下で溶剤を除去し、シリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサン（０〜１５％）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより、白色の固体（３９．７５ｇ、７８％）として標記化合物を得た。ＴＬＣ Ｒｆ ０．４２（３：１ヘキサン／酢酸エチル）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）（１．０−１．１０（ｍ、３Ｈ）、１．２２−１．３２（ｍ、６Ｈ）、１．７８−１．８９（ｍ、２Ｈ）、２．３７−２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．８２−２．８９（ｍ、２Ｈ）、３．４１−３．８０（ｍ、５Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、４．７８−５．０２（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）．
ステップ５ ７−エチル−５−オキソ−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１，４−ジカルボン酸１−イソプロピルエステル４−メチルエステルの調製
Figure 0004836945
 ０℃に冷却したトルエン中の５−エチル−２−［イソプロポキシカルボニル−（３−メトキシカルボニル−プロピル）−アミノ］−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（３９．７２ｇ、９１．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２４．６８ｇ、２１９．９２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。混合物を２ＮＨＣｌ（１５０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（１．５Ｌ）で希釈した。水（２×４００ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）で洗った。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドでろ過することで、黄色の粘性油（３１．２５ｇ、８５％として標記化合物を得た。ＴＬＣＲｆ０．６３（３：１ヘキサン／酢酸エチル）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）（１．０−１．４０（ｍ、９Ｈ）、２．３１−２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．８８−２．９４（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、４．８９−４．９３（ｍ、１Ｈ）、５．１１−５．１２（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）．
ステップ６ ７−エチル−８−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−オンの調製
Figure 0004836945
 ジメチルスルホキシド（５００ｍＬ）中の７−エチル−５−オキソ−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１，４−ジカルボン酸１−イソプロピルエステル４−メチルエステル（２３．５５ｇ、５８．６１ｍｍｏｌ）、塩化ナトリウム（５２．５０ｇ）、及び水（１０．０ｍＬ）の混合物を、還流しながら４６時間加熱した。この混合物を室温へ冷却し、水（２００ｍＬ）及び酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（３５０ｍＬ）で洗った。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。減圧下で溶剤を除去し、シリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサン（０〜１５％）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより、黄色の固体（９．１７ｇ、６１％）として標記化合物を得た。ＴＬＣ Ｒｆ ０．３２（３：１ヘキサン／酢酸エチル）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）（１．１０−１．２３（ｍ、３Ｈ）、２．１３−２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．６３−２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．８３−２．９２（ｍ，２Ｈ）、３．２２−３．３１（ｍ、２Ｈ）、４．７４（ｂｓ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）．
ステップ７ ７−エチル−５−オキソ−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Figure 0004836945
 ジ−ｔｅｒｔ−ブチル重炭酸塩（２１．１２ｇ、ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中のエチル−８−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−オン（８．３０ｇ、３２．２６ｍｍｏｌ）、ジ−イソプロピルエチルアミン（２０．０ｍＬ、１１４．１８ｍｍｏｌ）、及びジメチルアミノピリジン（０．３９５ｇ）の混合物に、室温で添加した。この混合物を、窒素雰囲気下１６時間撹拌した。混合物を水性飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（１Ｌ）で希釈した。有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。減圧下で溶剤を除去し、シリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサン（０〜１５％）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより、白色のゴム（８．６６ｇ、７５％）として標記化合物を得た。ＴＬＣ Ｒｆ ０．６９（３：１ヘキサン／酢酸エチル）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）（１．１９−１．２５（ｍ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、１１Ｈ）、２．１９−２．２２（ｍ、２Ｈ）、２．７４−２．８３（ｍ、２Ｈ）、３．４３−３．５５（ｍ、２Ｈ）、７．６２−７．６５（ｂｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）．
ステップ８（Ｒ）−７−エチル−５−ヒドロキシ−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Figure 0004836945
 ボランジメチル硫化物錯体溶液（１６．０ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキソアザボロリジン（７．５０ｍＬ、７．５０ｍｍｏｌ、トルエン中１Ｍ）の溶液に、窒素下、−３０℃で滴下した。混合物を３０分間撹拌し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７−エチル−５−オキソ−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩（８．６０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、混合物を６時間にわたりゆっくり０℃へと温めた。混合物を−２０℃のメタノール（２００ｍＬ）に注ぎ、撹拌しながら混合物を室温へと１時間にわたってゆっくり温めた。溶剤を減圧下で除去し、シリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサン（０〜１５％）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより、残留物を精製することで、無色の油（７．６２ｇ、８８％）として標記化合物を得た。ＴＬＣ Ｒｆ ０．４９（３：１ヘキサン／酢酸エチル）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）（１．２１−２．３０（ｍ、１９Ｈ）、２．８３−２．８９（ｍ、２Ｈ）、４．７８−４．８０（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．４５（ｍ、２Ｈ）；キラルＨＰＬＣ（ＯＤＣｏｌｕｍｎ）９１．６％ｅｅ；ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３６０（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ９ （Ｓ）−５−アジド−７−エチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Figure 0004836945
 トルエン（２００ｍＬ）中の（Ｒ）−７−エチル−５−ヒドロキシ−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．５９ｇ、２１．１２ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ、５．５０ｍＬ、２５．６４ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（３．９５ｍＬ、２６．４１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、６５℃で１２時間加熱した。冷却した混合物にシリカゲルを添加し、減圧下で溶剤を除去した。酢酸エチル／ヘキサン（１：２）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより、残留物を精製することで、無色の油（５．７９ｇ、７１％）として標記化合物を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）（１．２１−２．３０（ｍ、１８Ｈ）、２．８３−２．８９（ｍ、２Ｈ）、４．７８−４．８０（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．４５（ｍ、２Ｈ）；ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３５６（Ｍ−Ｎ２）−．
ステップ１０ （Ｓ）−５−アミノ−７−エチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Figure 0004836945
 エタノール（２００ｍＬ）中の（Ｓ）−５−アミノ−７−エチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．７５ｇ、１４．９６ｍｍｏｌ）及び木炭（０．６３０ｇ、湿５０％）上の５％パラジウムの混合物を、Ｐａｒｒボトル内、水素２５ｐｓｉ下、室温で２時間振盪した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通してろ過し、減圧下で溶剤を除去することで、無色の油（４．９３ｇ、＞９９％）として標記化合物を得た。この油は、更なる精製を行うことなく、次のステップに使用した。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）（１．２１−２．３０（ｍ、１９Ｈ）、２．８３−２．８９（ｍ、３Ｈ）、４．７８−４．８０（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．４５（ｍ、２Ｈ）； ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３５９（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ１１ （Ｓ）−５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−７−エチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Figure 0004836945
 ３，５−ビストリフルオロメチルベンズアルデヒド（４．３０ｇ、２４．２２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）及び氷酢酸（６ｍＬ）中の（Ｓ）−５−アミノ−７−エチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．９１ｇ、１３．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、室温で添加し、２時間撹拌した。トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（６．０１ｇ、２８．３５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を２時間撹拌した。減圧下で溶剤を除去し、残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を回収し、水層をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過し、減圧下で溶剤を除去することで、琥珀色の油（６．５８ｇ、７５％）として標記化合物を得た。この油は、精製することなく、次のステップに使用した。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）（１．２１−２．３０（ｍ、１９Ｈ）、２．８３−２．８９（ｍ、２Ｈ）、４．７８−４．８０（ｍ、３Ｈ）、６．８９−７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．７０−７．９１（ｍ、２Ｈ）；ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５８５（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ１２ （Ｓ）−５−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）シアノアミノ］−７−エチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Figure 0004836945
 シアンブロマイド（０．３５２ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−７−エチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６４７ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．６７９ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、室温で添加し、その混合物を６５〜７０℃で１６時間加熱し、続いて、９０℃で１６時間加熱した。冷却した混合物をジクロロメタン（４０ｍＬ）及びブライン（４０ｍＬ）の間で分離し、層を分離した。水性を更なるジクロロメタン（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサン（０〜２０％）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより、残留物を精製することで、標記化合物（０．５１７ｇ、７６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：６２７（Ｍ＋ＮＨ４）、６３２（Ｍ＋Ｎａ）．
ステップ１３ （Ｓ）−５−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−７−エチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Figure 0004836945
 無水トルエン（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−５−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）シアノアミノ］−７−エチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５１０ｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）、アジドトリブチルスズ（０．３４４ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、１００℃で１６時間加熱した。冷却した混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水性ＮａＦ（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗った。無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過し、減圧下で溶剤を除去した。シリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサン（０〜６０％）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより、残留物を精製することで、標記化合物（０．４３２ｇ、７９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：６５３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップ１４ （Ｓ）−５−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−７−エチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Figure 0004836945
 ジエチルアゾジカルボキシレート（０．０．２４０ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（６ｍＬ）中の（Ｓ）−５−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）シアノアミノ］−７−エチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４３０ｇ、０．６５９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．２６２ｇ、０．９８９ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、室温で添加した。２時間撹拌した。溶剤をロータベーパ上で蒸発させた。シリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサン（０〜３０％）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより、残留物を精製することで、標記化合物（０．３８６ｇ、８８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：６８９（Ｍ＋Ｎａ）．
実施例３５
（Ｓ）−５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−エチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
Figure 0004836945
ステップ１ （Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（７−エチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）アミンの調製
Figure 0004836945
 トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の（Ｓ）−５−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−７−エチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０４ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。室温で３０分間撹拌した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。減圧下で溶剤を除去した。シリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサン（０〜３０％）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより、残留物を精製することで、標記化合物（０．３１８ｇ、９８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５６７（Ｍ＋Ｈ）．
ステップ２（Ｓ）−５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−エチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
Figure 0004836945
 実施例１５で使用した手順に類似する手順を用い、（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）アミンを（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（７−エチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）アミンで代替し、エチルクロロホルメートをイソプロピルクロロホルメートで代替することで、標記化合物を調製できる。
以下の実施例３６〜４３は、実施例１８〜２５で実質的に記述した手順と同様の手順を用い、（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）アミン（実施例３、ステップ１８）を（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（７−エチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）アミン（実施例３５、ステップ１）で代替することで、調製できる。
実施例３６
（Ｓ）−５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−エチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸１−エチル−プロピルエステルの合成
Figure 0004836945
実施例３７
（Ｓ）−５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−エチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸シクロペンチル エステルの合成
Figure 0004836945
実施例３８
（Ｓ）−５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−エチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸シクロペンチルエステルの合成
Figure 0004836945
実施例３９
（Ｓ）−５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−エチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸シクロペンチルエステルの合成
Figure 0004836945
実施例４０
（Ｓ）−５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−エチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチルエステルの合成
Figure 0004836945
実施例４１
（Ｓ）−５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−エチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｓｅｃ−ブチルエステルの合成
Figure 0004836945
実施例４２
（Ｓ）−５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−エチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸１，２−ジメチル−プロピルエステルの合成
Figure 0004836945
実施例４３
（Ｓ）−５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−エチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸１−エチル−２−メチル−プロピルエステルの合成
Figure 0004836945
実施例４４
（＋／−）−９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２，２−ジフルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−１，３−ジオキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
Figure 0004836945
ステップ１ ２，２−ジフルオロ−９−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−１，３−ジオキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
Figure 0004836945
 実施例３、ステップ１〜３（メチル−２−（Ｎ−イソプロポキシカルボニル）アミノ−５−メチル−４−トリフルオロメチル安息香酸の代替的調製）で使用した手順に類似する手順を用い、２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルアミンで開始し、次いで実施例３、ステップ６〜８に進むことで、標記化合物を調製できる。
ステップ２ （＋／−）−９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２，２−ジフルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−１，３−ジオキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
Figure 0004836945
 実施例１、ステップ４〜６で使用した手順に類似する手順を用い、２，２−ジフルオロ−９−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−１，３−ジオキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸イソプロピルエステルで開始することで、標記化合物を調製できる。
実施例４５
（＋／−）−９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２，２−ジフルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−１，３−ジオキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
Figure 0004836945
 実施例１、ステップ７で使用した手順に類似する手順を用い、９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２，２−ジフルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−１，３−ジオキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸イソプロピルエステルで開始することで、標記化合物を調製できる。
実施例４６
（＋／−）−イソプロピル５−［（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩の合成
Figure 0004836945
ステップ１ （＋／−）イソプロピル５−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩の調製
Figure 0004836945
 実施例１、ステップ１〜４で使用した手順に類似する手順を用い、実施例１、ステップ１において、メチル２−アミノ−５−ブロモ安息香酸をメチル−２−アミノ−４−クロロ安息香酸で代替することで、標記化合物を調製した。
ステップ２ （＋／−）−イソプロピル５−［（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−シアノ−アミノ］−８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩の調製
Figure 0004836945
 エーテル（２．６ｍＬ）中のシアンブロマイド（６８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、エーテル（２．６ｍＬ）中のイソプロピル５−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩（５１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。得られる個体を濾別し、エーテルで洗った。ろ過物を水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶剤を除去した。シリカゲル上、ヘキサン／酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより、残留物を精製することで、標記化合物（２０４ｍｇ、３８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５３４（Ｍ＋Ｈ）．
ステップ３ （＋／−）−イソプロピル５−［（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩の調製
Figure 0004836945
 アジドトリブチルスズ（０．１９ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を、トルエン（３．６ｍＬ）中の（＋／−）−イソプロピル５−［（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−シアノ−アミノ］−８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩（１８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を８０℃で終夜撹拌した。混合物を室温へと冷却し、酢酸エチル及び１ＮＨＣｌ（８．２ｍＬ）を添加し、ろ過し、減圧下で溶剤を除去した。ジクロロメタン／メタノールで溶出させるフラッシュクロマトグラフィー、続いて逆相精製により、残留物を精製することで、標記化合物１９８ｍｇ（量）を得た。ＭＳ（ＥＳ−）：５７５（Ｍ−Ｈ）．
実施例４７
（＋／−）−イソプロピル５−［（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩の合成
Figure 0004836945
 カルボン酸ナトリウム（３６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（０．０２１ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド／アセトン（１：１）（１ｍＬ）中の（＋／−）−イソプロピル５−［（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩（９８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。次に、水及びジクロロメタンを添加した。層を分離し、有機層をブラインで洗った。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶剤を除去した。ヘキサン／酢酸エチルで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより、残留物を精製することで、標記化合物（７０ｍｇ、７０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５９１（Ｍ＋Ｈ）．
実施例４８
（＋／−）イソプロピル−６−［（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１０−アザ−シクロヘプタ［ｅ］インデン−１０−カルボン酸塩の合成
Figure 0004836945
ステップ１ ２−ヒドロキシイミノ−Ｎ−インダン−４−イル−アセトアミドの調製
Figure 0004836945
 水（９２ｍＬ）中の抱水クロラール（５．４６ｇ、３３ｍｍｏｌ）及び無水硫酸ナトリウム（２５．６ｇ、１８０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（３０．８ｍＬ）中のヒドロキシルアミン硫酸塩（２５．６ｇ、１５６ｍｍｏｌ）、４−アミノインダン（４ｇ、３０ｍｍｏｌ）、濃塩酸（３．１ｍＬ）の混合物を添加した。その混合物を４５℃まで９０分間、５２℃まで４５分間、７５℃まで６０分間加熱した。混合物を室温まで冷却し、固体をろ過した。固体を水及びヘキサンで洗った。固体を減圧乾燥することで、標記化合物（５．５４ｇ、９０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ−）：２０３（Ｍ−Ｈ）．
ステップ２ １，６，７，８−テトラヒドロ−１−アザ−アス−インダセン−２，３−ジオン
Figure 0004836945
 ２−ヒドロキシイミノ−Ｎ−インダン−４−イル−アセトアミド（５．５４ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）の少量を、メタンスルホン酸（２１ｍＬ）に８０℃で添加した。その混合物をこの温度で２５分間撹拌した。室温に冷却し、氷水へと注ぎ、沈殿物をろ過した。溶液を温かい１ＮＮａＯＨ中に溶解し、酢酸で中和した。得られる個体をろ過し、ろ過物を濃塩酸で酸性化した。沈殿物をろ過し、水で洗った。固体を乾燥することで、標記化合物（３．８０ｇ、７２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ−）：１８６（Ｍ−Ｈ）．
ステップ３ ４−アミノ−インダン−５−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 0004836945
 水（４４ｍＬ）中の３０％水性過酸化水素溶液（５ｍＬ）を、水（９７ｍＬ）中の１，６，７，８−テトラヒドロ−１−アザ−アス−インダセン−２，３−ジオン（３．８０ｍｇ、２０．３ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（５．０３ｇ、１２６ｍｍｏｌ）に、３０分間にわたり添加し、その混合物を室温で１時間撹拌した。１Ｎ塩酸で酸味をつけ、固体をろ過し、水で洗い、乾燥することで、４−アミノ−インダン−５−カルボン酸（３．１３ｇ、８７％）を得た。４−アミノ−インダン−５−カルボン酸（３．０７ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（８７ｍＬ）及びエタノール（８７ｍＬ）中に溶解し、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（１７．３ｍＬ、３４．６ｍｍｏｌ、ヘキサン中２Ｍ）を室温で添加し、溶液を１時間撹拌した。減圧下で溶剤を除去した。ヘキサン／酢酸エチルで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより、残留物を精製することで、標記化合物（２．５０ｇ、７６％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ、３００ＭＨｚ）（２．１２（ｑｕｉｎｔｕｐｌｅｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：１９２（Ｍ＋Ｈ）．
ステップ４ ４−イソプロポキシカルボニルアミノ−インダン−５−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 0004836945
 イソプロピルクロロホルメート（２．２２ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ、トルエン中１．０Ｍ）を、ジクロロメタン（４．４ｍＬ）中の４−アミノ−インダン−５−カルボン酸メチルエステル（４２５ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．４４ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、０℃で滴下し、室温で２４時間撹拌した。１ＭＨＣｌを添加し、層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。減圧下で溶剤を除去することで、標記化合物（５７６ｍｇ、９３％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．３７（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、２．１６（ｑｕｉｎｔｕｐｌｅｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．９７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．０５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、４．９７（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：２７８（Ｍ＋Ｈ）．
ステップ５ ４−［（３−エトキシカルボニル−プロピル）−イソプロポキシカルボニル−アミノ］−インダン−５−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 0004836945
 ジメチルホルムアミド（８．２ｍＬ）中の４−イソプロポキシカルボニルアミノ−インダン−５−カルボン酸メチルエステル（５７０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液を、ジメチルホルムアミド（８．２ｍＬ）中の水素化ナトリウム、６０％分散無機油（８２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、０℃で添加し、１時間かけて室温とした。エチル４−ブロモブチラート（０．４４ｍＬ、３．０９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１４時間撹拌し、次に６５℃で２時間加熱した。混合物を室温へと冷却し、酢酸エチルで希釈し、１ＭＨＣｌ、水、及びブラインで洗った。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶剤を除去した。ヘキサン／酢酸エチルで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより、残留物を精製することで、標記化合物（６５１ｍｇ、８１％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ、３００ＭＨｚ）（１．０３−１．３４（ｍ、９Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．８２−３．０１（ｍ、４Ｈ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、４．０８（ｍ、２Ｈ）、４．９１（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：３９２（Ｍ＋Ｈ）．
ステップ６ ６−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１０−アザ−シクロヘプタ［ｅ］インデン−１０−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
Figure 0004836945
 テトラヒドロフラン（２０．４ｍＬ）中の４−［（３−エトキシカルボニル−プロピル）−イソプロポキシカルボニル−アミノ］−インダン−５−カルボン酸メチルエステル（５１０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（１８ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．６０ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中の１Ｍ）に、窒素雰囲気下、室温で添加した。３０分後、混合物を氷／水に注いだ。水層をｐＨが中性となるまで１ＭＨＣｌで処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶剤を除去した。ヘキサン／酢酸エチルで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより、残留物を精製することで、標記化合物（３０２ｍｇ、２ステップにわたり８１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２８８（Ｍ＋Ｈ）．
ステップ７ （＋／−）イソプロピル−６−［（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１０−アザ−シクロヘプタ［ｅ］インデン−１０−カルボン酸塩の調製
Figure 0004836945
 ３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（３４９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、続いてチタニウムイソプロポキシド（４１４ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を、６−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１０−アザ−シクロヘプタ［ｅ］インデン−１０−カルボン酸イソプロピルエステル（３００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、室温で添加し、その溶液を１４時間撹拌した。メタノール（４．３ｍＬ）及びホウ化水素ナトリウム（５９ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を用い、混合物を窒素下、室温で４５分間撹拌した。０．１ＭＮａＯＨを添加し、３０分間撹拌した。残留物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通してろ過し、酢酸エチルで洗った。有機層を分離し、水性を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過し、減圧下で溶剤を除去した。ヘキサン／酢酸エチルで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより、残留物を精製することで、（＋／−）イソプロピル−６−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１０−アザ−シクロヘプタ［ｅ］インデン−１０−カルボン酸塩（４４３ｍｇ、８３％）を得た。
（＋／−）−イソプロピル５−［（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩（実施例４６，ステップ２からステップ３まで）の調製の手順と類似する手順を用い、（＋／−）−イソプロピル５−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩を実施例４６ステップ２の（＋／−）−イソプロピル６−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１０−アザ−シクロヘプタ［ｅ］インデン−１０−カルボン酸塩（上で調製）で代替することで、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ−）：５８１（Ｍ−Ｈ）．
実施例４９
（＋／−）−９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
Figure 0004836945
ステップ１ ２−ヒドロキシイミノ−Ｎ−インダン−５−イル−アセトアミドの調製
Figure 0004836945
 水（９０ｍＬ）中の抱水クロラール（５．５６ｇ、３３．６３ｍｍｏｌ）及び無水硫酸ナトリウム（２８．５８ｇ、２０１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（３０ｍＬ）中のヒドロキシルアミン硫酸塩（２５．６３ｇ、１５６．１６ｍｍｏｌ）、５−アミノインダン（４ｇ、３０．０３ｍｍｏｌ）、濃塩酸（３．１４ｍＬ）の混合物を添加した。その混合物を４５℃まで１時間、７５℃まで２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、固体をろ過した。固体を水及びエチルエーテルで洗った。固体を減圧乾燥することで、標記化合物（４．９８ｇ、８１％）を得た。1ＨＮＭＲ（ジメチルスルフォキシド−ｄ６、３００ＭＨｚ）（１．９０（ｑｕｉｎｔｕｐｌｅｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．７２（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、４Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｂｓ、１Ｈ）、９．９４（ｓ、１Ｈ）、１２．０２（ｓ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ−）：２０３（Ｍ−Ｈ）．
ステップ２ １，５，６，７−テトラヒドロ−１−アザ−ｓ−インダセン−２，３−ジオンの調製
Figure 0004836945
 ２−ヒドロキシイミノ−Ｎ−インダン−５−イル−アセトアミド（４．６６ｇ、２２．８４ｍｍｏｌ）を少量、６５℃で濃硫酸（２２ｍＬ）に添加し、その混合物を８０℃で１５分間加熱した。室温まで冷却し、氷水（２００ｍＬ）に注ぎ、濃縮物をろ過した。固体を温エタノールに溶解し、終夜冷却した。沈殿物をろ過し、エチルエーテルで洗った。固体を乾燥することで、標記化合物（３．３ｇ、７７％）を得た。1ＨＮＭＲ（ジメチルスルフォキシド−ｄ６、３００ＭＨｚ）（１．９８（ｑｕｉｎｔｕｐｌｅｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．７６（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ−）：１８６（Ｍ−Ｈ）．
ステップ３ ６−アミノ−インダン−５−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 0004836945
 ３０％水性過酸化水素溶液（３ｍＬ）を、２ＮＮａＯＨ（２３ｍＬ）中の１，５，６，７−テトラヒドロ−１−アザ−ｓ−インダセン−２，３−ジオン（２．１８ｇ、１１．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、５分間かけて添加し、その混合物を室温で３時間撹拌した。ｐＨ＝５となるまで１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。ブラインで洗い、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶剤を除去することで、６−アミノ−インダン−５−カルボン酸（１．７ｇ、８６％）を得た。酢酸エチル（２ｍＬ）及びエタノール（２ｍＬ）に溶解し、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（９．６ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ、ヘキサン中２Ｍ）を室温で添加し、溶液を１６時間撹拌した。減圧下で溶剤を除去した。残留物を、シリカゲル上、ヘキサン／酢酸エチルで溶出させるクロマトグラフすることにより、標記化合物（１．１９ｇ、６６％）を得る。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）（２．０５（ｑｕｉｎｔｕｐｌｅｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０（ｑ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、４Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：１９２（Ｍ＋Ｈ）．
ステップ４ ９−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
Figure 0004836945
 メチル−５−ブロモ−２−［イソプロポキシカルボニル−（３−メトキシカルボニルプロピル）アミノ］安息香酸塩（実施例１、ステップ１及び２）の調製に記述した手順に従い、６−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１０−アザ−シクロヘプタ［ｅ］インデン−１０−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例４８、ステップ６）の調製に記述した手順に従い、メチル２−アミノ−５−ブロモ安息香酸を実施例１、ステップ１の６−アミノ−インダン−５−カルボン酸メチルエステルで代替することで、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：２８８（Ｍ＋Ｈ）．
ステップ５ （＋／−）−９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸イソプロピルの調製
Figure 0004836945
 ３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（１８７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、続いてチタニウムイソプロポキシド（８３５ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を、９−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸イソプロピルエステル（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、室温で添加し、溶液を３日間撹拌した。メタノール（３ｍＬ）及びホウ化水素ナトリウム（４０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、窒素下、室温で１６時間撹拌した。重炭酸ナトリウム飽和溶液を添加し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通してろ過し、残留物を酢酸エチルで洗った。有機層を分離し、水性を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗い、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過し、減圧下で溶剤を除去した。ヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出させるシリカカートリッジにより、残留物を精製することで、（＋／−）−イソプロピル−９−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸塩（２２０ｍｇ）を得た。
（＋／−）−イソプロピル５−［（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩（実施例４６，ステップ２からステップ３）の調製に記述した手順に実質的に従い、イソプロピル５−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩を実施例４６ステップ２の（＋／−）−イソプロピル−９−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸塩（上で調製）で代替することで、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ−）：５８１（Ｍ−Ｈ）．
実施例５０
（＋／−）−９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
Figure 0004836945
 ジクロロメタン（１ｍＬ）中の（＋／−）−イソプロピル９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸塩（実施例４９）（４８ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）及びメタノール（０．０１５ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（２２ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の一部を、窒素雰囲気下、室温で添加した。ジエチルアゾジカルボキシレート（０．０１５ｍＬ、０．０８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で終夜撹拌した。メタノール（０．０１５ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２２ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）及びジエチルアゾジカルボキシレート（０．０１５ｍＬ、０．０８２ｍｍｏｌ）を添加した。６時間の撹拌後、減圧下で溶剤を除去した。ヘキサン／酢酸エチルで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより、残留物を精製することで、標記化合物（２５ｍｇ、５１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５９７（Ｍ＋Ｈ）．
実施例５１
（＋／−）−イソプロピル５−［（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミノ］−８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩の合成
Figure 0004836945
ステップ１ （＋／−）−イソプロピル５−［（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−（３−オキソ−ブチリル）−アミノ］−８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩の調製
Figure 0004836945
 乾燥テトラヒドロフラン（１．４ｍＬ）中のイソプロピル５−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩（実施例４６、ステップ１）（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（６ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の溶液に、乾燥テトラヒドロフラン（０．４ｍＬ）中のジケテン（０．０３３ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下、０℃で添加した。０℃で１．５時間撹拌した後、減圧下で溶剤を除去した。ヘキサン／酢酸エチルで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより、残留物を精製することで、標記化合物（１６９ｍｇ、７３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５９３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップ２ （＋／−）−イソプロピル５−［（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミノ］−８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩の調製
Figure 0004836945
 冷たい（氷浴）無水エタノール（１ｍＬ）を、（＋／−）−５−［（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−（３−オキソ−ブチリル）−アミノ］−８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（１１８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び五酸化リン（５１１ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の０℃に冷却し撹拌した混合物に、添加した。次に、混合物を０℃に冷却させつつ、ヒドラジン水和物（０．０６２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を滴下した。密封した管内で、１００℃で終夜加熱した。混合物を冷却し、減圧下で溶剤を除去した。残留物を水及びジクロロメタンの間で分離した。層を分離し、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチルで溶出させるフラッシュクロマトグラフィー、続いてＳＣＸカートリッジにより、残留物を精製することで、標記化合物（２５ｍｇ、２１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５８９（Ｍ＋Ｈ）．
実施例５２
（＋／−）−イソプロピル５−［（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−（５−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アミノ］−８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩の合成
Figure 0004836945
 ヒドロキシルアミン塩酸塩（３９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（１．５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を、メタノール（１．８ｍＬ）中の（＋／−）−５−［（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−（３−オキソ−ブチリル）−アミノ］−８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例５１、ステップ１）（２１８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で添加した。反応混合物を還流しながら終夜加熱した。冷却し、減圧下で溶剤を除去した。残留物を酢酸エチル及びブラインで希釈した。層を分離し、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチルで溶出させるフラッシュクロマトグラフィー、続いてＳＣＸカートリッジにより、残留物を精製することで、標記化合物（８５ｍｇ、３９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５９０（Ｍ＋Ｈ）．
実施例５３
（＋／−）−イソプロピル５−［（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−９−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩の合成
Figure 0004836945
ステップ１ ７−メチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール，２，３−ジオンの調製
Figure 0004836945
 水（１０２ｍＬ）中の抱水クロラール（６．０８ｇ、３６．７４ｍｍｏｌ）及び無水硫酸ナトリウム（２８．５ｇ、２００．４ｍｍｏｌ）の溶液に、水（３４ｍＬ）中のヒドロキシルアミン硫酸塩（２８．５ｇ、１７３．６８ｍｍｏｌ）、２−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン（５．８５ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）、濃塩酸（３．５ｍＬ）の混合物を添加した。混合物を３５℃まで１時間、次に５２℃まで９０分間、７５℃まで１時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、固体をろ過した。固体を水及びヘキサンで洗った。固体を減圧下で乾燥することで、２−ヒドロキシイミノ−Ｎ−（２−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド：ＭＳ（ＥＳ＋）：２４５（Ｍ−Ｈ）を得た。前者の粗生成物の少量を、濃硫酸（４４ｍＬ）に６０℃で添加し、その混合物を８０℃で１時間加熱した。室温へと冷却し、氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、混合物を８０℃で１時間加熱した。固体を冷水で二回洗った。固体を乾燥することで、標記化合物（３．５４ｇ、２ステップで４６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ−）：２２８（Ｍ−Ｈ）．
ステップ２ ２−アミノ−３−メチル−４−トリフルオロメチル−安息香酸の調製
Figure 0004836945
 水（３３ｍＬ）中の３０％水性過酸化水素溶液（３．８ｍＬ）を、水（７４ｍＬ）中の７−メチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール，２，３−ジオン（３．５４ｇ、１５．４６ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（３．８３ｇ、９５．８４ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり添加した。次に、混合物を室温で１時間撹拌した。１Ｎ塩酸を添加し、混合物に酸味を加えた。得られる個体及び水をろ過し、水で洗った。固体を乾燥することで標記化合物（１．７ｇ、５０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２１８（Ｍ−Ｈ）．
ステップ３ （＋／−）−イソプロピル５−［（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−シアノ−アミノ］−９−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩の調製
Figure 0004836945
 実施例４８、ステップ３から７に記述した手順にほぼ従って、２−アミノ−３−メチル−４−トリフルオロメチル−安息香酸を用いて、イソプロピル５−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−９−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩を調製した。
乾燥ジメチルスルフォキシド（３ｍＬ）中の無機油（３２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）中の水素化ナトリウム６０％の溶液に、イソプロピル５−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−９−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩（３００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び乾燥ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を添加した。シアンブロマイド（１７６ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。無機油（３２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）中の追加的水素化ナトリウム６０％及びシアンブロマイド（１７６ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌した。水及び酢酸エチルを添加した。層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶剤を除去した。ヘキサン／酢酸エチルで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより、残留物を精製することで、標記化合物（１２４ｍｇ、４０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５８２（Ｍ＋Ｈ）．
ステップ４ （＋／−）−イソプロピル５−［（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−９−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩の調製
Figure 0004836945
 アジ化ナトリウム（４２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン塩酸塩（８８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、トルエン（２ｍＬ）中の（＋／−）−イソプロピル５−［（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−シアノ−アミノ］−９−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩（１２４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その混合物を１１０℃で終夜撹拌した。混合物を室温へと冷却し、１ＮＨＣｌ（５ｍＬ）及びジクロロメタンを添加した。層を分離し、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶剤を除去することで、標記化合物１１７ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳ）：６２３（Ｍ−Ｈ）．
ステップ５ （＋／−）−イソプロピル５−［（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−９−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩の調製
Figure 0004836945
 乾燥ジクロロメタン（３．４ｍＬ）中の（＋／−）−イソプロピル５−［（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−９−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩（８７ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、メタノール（０．５６４ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７３ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、窒素下、ジエチルアゾジカルボキシレート（０．１２８ｍＬ、０．２７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。減圧下で溶剤を除去し、ヘキサン／酢酸エチルで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより、残留物を精製することで、標記化合物（４７ｍｇ、５３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：６３９（Ｍ＋Ｈ）．
実施例５４
（＋／−）−イソプロピル５−［（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７、９−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩の合成
Figure 0004836945
 ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（７，９−ジメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン（実施例１４８、ステップ２）（０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０．３７ｍｍｏｌ）、続いて、トルエン中のイソプロピルクロロホルメート（０．３７ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ溶液を添加した。室温で１４時間撹拌した後、ジクロロメタン（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で反応物を希釈した。５ＭＨＣｌを滴下することで水性を酸性化した。有機層を分離し、水性をジクロロメタン（２ｘ５ｍＬ）で洗った。混合した有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、溶剤を除去した。混合物を、シリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサン（５〜３０％）で溶出させるクロマトグラフした。これにより、無色の泡として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：６５３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例５５
（Ｓ）−６−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−４−メチル−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１０−アザ−シクロヘプタ［ｅ］インデン−１０−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
Figure 0004836945
ステップ１ ４−アミノ−７−ブロモ−インダン−５−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 0004836945
 Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．９９ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を、酢酸（１３ｍＬ）中の４−アミノ−インダン−５−カルボン酸メチルエステル（２．１５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）（実施例４８、ステップ３）に添加した。その混合物を室温で４８時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルを添加した。層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で溶剤を除去することで、標記化合物（３．１０ｇ、量）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２７１（Ｍ＋Ｈ）．
ステップ２ ４−ブロモ−６−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１０−アザ−シクロヘプタ［ｅ］インデン−１０−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
Figure 0004836945
 実施例３、ステップ５−８に記述した手順に実質的に従い、メチル２−アミノ−５−メチル−４−トリフルオロメチル安息香酸を実施例３、ステップ５の４−アミノ−７−ブロモ−インダン−５−カルボン酸メチルエステルで代替することで、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３６６、３６８（Ｍ＋Ｈ）．
ステップ３ （Ｓ）−６−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−４−ブロモ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１０−アザ−シクロヘプタ［ｅ］インデン−１０−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
Figure 0004836945
 実施例３、ステップ１１−１４に記述した手順に実質的に従い、ｔｅｒｔ−ブチル−７−メチル−５−オキソ−８−トリフルオロメチル−２，３−４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩を実施例３、ステップ１１の４−ブロモ−６−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１０−アザ−シクロヘプタ［ｅ］インデン−１０−カルボン酸イソプロピルエステルで代替することで、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５９３、５９５（Ｍ＋Ｈ）．
ステップ４ （Ｓ）−６−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−４−メチル−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１０−アザ−シクロヘプタ［ｅ］インデン−１０−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
Figure 0004836945
 カルボン酸セシウム（３８３ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ），ボロン酸メチル（７６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１：１）（６９ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）との［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体を、ジオキサン（７ｍＬ）中の（Ｓ）−６−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−４−ブロモ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１０−アザ−シクロヘプタ［ｅ］インデン−１０−カルボン酸イソプロピルエステル（５００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を窒素下、１１０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで洗いながらＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通してろ過した。溶剤を蒸発させ、粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（９０／１０）で溶出させるクロマトグラフィーにより精製することで、標記化合物（３５５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、８０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５２９（Ｍ＋Ｈ）．
ステップ５ （Ｓ）−６−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−４−メチル−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１０−アザ−シクロヘプタ［ｅ］インデン−１０−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
Figure 0004836945
 実施例３、ステップ１５−１６に記述した手順に実質的に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジルアミノ）−７メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩を実施例３、ステップ１５の（Ｓ）−６−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−４−メチル−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１０−アザ−シクロヘプタ［ｅ］インデン−１０−カルボン酸イソプロピルエステルで代替することで、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５９７（Ｍ＋Ｈ）．
ステップ６ （Ｓ）−６−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−４−メチル−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１０−アザ−シクロヘプタ［ｅ］インデン−１０−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
Figure 0004836945
 実施例３、ステップ１７に記述した手順に実質的に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボキシレートを実施例３、ステップ１７の（Ｓ）−６−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−４−メチル−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１０−アザ−シクロヘプタ［ｅ］インデン−１０−カルボン酸イソプロピルエステルで代替することで、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：６１１（Ｍ＋Ｈ）．
実施例５６
（Ｓ）−イソプロピル５−［（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−８，９−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩の合成
Figure 0004836945
ステップ１ ２−アミノ−４−ブロモ−３−メチル−安息香酸の調製
Figure 0004836945
 ２−アミノ−３−メチル−４−トリフルオロメチル−安息香酸（実施例５３，ステップ１からステップ２）の調製に記述した手順に実質的に従い、２−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニルアミンをステップ１の３−ブロモ−２−メチル−フェニルアミンで代替することで、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ−）：２２９（Ｍ−Ｈ）．
ステップ２ メチル２−アミノ−４−ブロモ−３−メチル安息香酸の調製
Figure 0004836945
 （トリメチルシリル）ジアゾメタン（１６．５ｍＬ、３３ｍｍｏｌ、ヘキサン中２Ｍ）を、酢酸エチル（５０ｍＬ）及びエタノール（５０ｍＬ）中の２−アミノ−４−ブロモ−３−メチル−安息香酸（３．８ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で添加し、溶液を１６時間撹拌した。減圧下で溶剤を除去した。シリカゲル上、ヘキサン／酢酸エチルで溶出させるクロマトグラフにより、標記化合物（３．５４ｇ、８８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２４５（Ｍ＋Ｈ）．
ステップ３ ８−ブロモ−９−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
Figure 0004836945
 イソプロピル７−メチル−５−オキソ−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩（実施例３、ステップ５から８）の調製に記述した手順に実質的に従い、メチル２−アミノ−５−メチル−４−トリフルオロメチル安息香酸をステップ５のメチル２−アミノ−４−ブロモ−３−メチル安息香酸で代替することで、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３４１（Ｍ＋Ｈ）．
ステップ４ ８、９−ジメチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
Figure 0004836945
 カルボン酸セシウム（４５６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ボロン酸メチル（９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１：１）（８２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）との［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体を、ジオキサン（８ｍＬ）中の８−ブロモ−９−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（３４１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を窒素下、１１０℃で１時間３０分撹拌した。混合物を室温へ冷却し、酢酸エチルで洗いながらＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通してろ過した。溶剤を蒸発させ、粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチルで溶出させるクロマトグラフィーにより精製することで、標記化合物（２３９ｍｇ、８７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２７６（Ｍ＋Ｈ）．
ステップ５ （Ｓ）イソプロピル５−［（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−８，９−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩の調製
Figure 0004836945
 （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩（実施例３、ステップ１１−１６）の調製で記述した手順に実質的に従って、ｔｅｒｔ−ブチル７−メチル−５−オキソ−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩をステップ１１の８、９−ジメチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルで代替することで、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ−）：５６９（Ｍ−Ｈ）．
ステップ６ （Ｓ）イソプロピル５−［（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−８，９−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩の調製
Figure 0004836945
 （＋／−）−イソプロピル５−［（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−９−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩（実施例５３、ステップ５）の調製に記述した手順に実質的に従い、（＋／−）−イソプロピル５−［（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−９−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩を（Ｓ）イソプロピル５−［（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−８，９−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩で代替することで、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５８５（Ｍ＋Ｈ）．
実施例５７
（Ｓ）−イソプロピル５−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ｝−８，９−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩の合成
Figure 0004836945
 カルボン酸カリウム（５８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及び２−ブロモエタノール（０．０３８ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．４ｍＬ）中の（Ｓ）−イソプロピル５−［（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−８，９−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩（実施例５６、ステップ５）（１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、管内で、室温で添加した。管を密閉し、混合物を５０℃で３時間撹拌した。混合物を室温へ冷却し、水及び酢酸エチルを添加した。層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶剤を除去した。ヘキサン／酢酸エチルで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより、残留物を精製することで、標記化合物５８ｍｇ（４５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：６１５（Ｍ＋Ｈ）．
実施例５８
（＋／−）−９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−４−メチル−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
Figure 0004836945
ステップ１ メチル６−アミノ−１−メチル−インダン−５−カルボン酸塩の調製
Figure 0004836945
 Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．８７ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を、酢酸（９．３ｍＬ）中のメチル６−アミノ−インダン−５−カルボン酸塩（１．８２ｇ、９．５３ｍｍｏｌ）（実施例４９、ステップ３）に添加した。その混合物を１時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルを添加した。層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で溶剤を除去した。ヘキサン／酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカートリッジで精製することで、メチル５−アミノ−１−ブロモ−インダンカルボン酸塩（２．４５ｇ、９５％）：ＭＳ（ＥＳ＋）：２７１、２７２（Ｍ＋Ｈ）を得た。ボロン酸メチル（１．６ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（４．６ｇ、３０．２２ｍｍｏｌ）及び１−ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）パラジウム塩化物（７２７ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（６０ｍｌ）中のメチル５−アミノ−１−ブロモ−インダンカルボン酸塩（２．４０ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）に添加し、９０℃で１２時間撹拌した。水及び酢酸エチルの間で分離した。更なる酢酸エチルで抽出し、次いで有機層を混合した。硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で溶剤を除去した。ヘキサン／酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカートリッジで精製することで、標記化合物（１．７３ｇ、９５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２０６（Ｍ＋Ｈ）．
ステップ２ （＋／−）−９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−４−メチル−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
Figure 0004836945
 （＋／−）−イソプロピル５−［（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩（実施例４６、ステップ１から３）の調製の手順と類似する手順を用い、メチル−２−アミノ−４−クロロ安息香酸を実施例４６、ステップ１のメチル６−アミノ−１−メチル−インダン−５−カルボキシレートで代替することで、標記化合物を調製できる。
実施例５９
（＋／−）−９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−４−メチル−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
Figure 0004836945
 （＋／−）−９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例５０）の調製に記述しているの手順と類似する手順を用い、（＋／−）−９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸イソプロピルエステルを（＋／−）−９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−４−メチル−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例５８）で代替することで、標記化合物を調製できる。
実施例６０
（Ｓ）−９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Figure 0004836945
 （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩（実施例３、ステップ５〜１６）の調製に記述した手順に実質的に従い、メチル２−アミノ−５−メチル−４−トリフルオロメチル安息香酸（実施例３、ステップ４）を実施例３、ステップ５の６−アミノ−インダン−５−カルボン酸メチルエステル（実施例４９、ステップ３）で代替することで、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ−）：５９５（Ｍ−Ｈ）．
実施例６１から６３は実施例４に記述した手順に従い、５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを実施例４、ステップ２の（Ｓ）−９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例６０）で、エチルクロロホルメートを実施例４、ステップ３の適切なクロロホルメートで代替することで、調製できる。
実施例６１
（Ｓ）−９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸１−エチル−プロピルエステルの合成
Figure 0004836945
実施例６２
（Ｓ）−９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸シクロペンチルエステルの合成
Figure 0004836945
実施例６３
（Ｓ）−９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸１−エチル−２−メチル−プロピルエステルの合成
Figure 0004836945
実施例６４
（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−シクロペンチルメチル−１，２，３，５，６，７，８，９−オクタヒドロ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−９−イル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンの合成
Figure 0004836945
実施例６５
（Ｓ）−９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0004836945
 実施例３、ステップ５−１７に記述した手順に実質的に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩の調製のためにメチル２−アミノ−５−メチル−４−トリフルオロメチル安息香酸（実施例３、ステップ４）を実施例３、ステップ５の６−アミノ−インダン−５−カルボン酸メチルエステル（実施例４９、ステップ３）で代替することで、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：６１１（Ｍ＋Ｈ）
実施例６６
（Ｓ）−９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸１−エチル−プロピルエステルの合成
Figure 0004836945
 実施例５０（＋／−）−９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸イソプロピルエステルの調製に記述した手順と類似する手順を用い、イソプロピル（＋／−）−９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸塩を（Ｓ）−９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−４−メチル−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸１−エチル−プロピルエステル（実施例６１）で代替することで、標記化合物を調製できる。
実施例６７
（Ｓ）−９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸シクロペンチルエステルの合成
Figure 0004836945
 実施例５０（＋／−）−９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸イソプロピルエステルの調製に記述した手順と類似する手順を用い、イソプロピル（＋／−）−９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸塩を（Ｓ）−９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−４−メチル−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸シクロペンチルエステル（実施例６２）で代替することで、標記化合物を調製できる。
実施例６８
（Ｓ）−９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸１−エチル−２−メチル−プロピルエステルの合成
Figure 0004836945
 実施例５０（＋／−）−９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸イソプロピルエステルの調製に記述した手順と類似する手順を用い、イソプロピル（＋／−）−９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸塩を（Ｓ）−９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−４−メチル−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸１−エチル−２−メチル−プロピルエステル（実施例６３）で代替することで、標記化合物を調製できる。
実施例６９から７０は、実施例３，ステップ１８−１９に記述した手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩を実施例３、ステップ１８の（Ｓ）−９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例６５）で代替することで、実施例３、ステップ１９対応するアルデヒドを用いて調製できる。
実施例６９
（Ｓ）−４−｛９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−イルメチル｝−シクロヘキサンカルボン酸の合成
Figure 0004836945
実施例７０
（Ｓ）−５−｛９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−イル｝−３，３−ジメチル−ペンタン酸の合成
Figure 0004836945
実施例７１
（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−シクロペンチルメチル−１，２，３，５，６，７，８，９−オクタヒドロ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−９−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンの合成
Figure 0004836945
 実施例３、ステップ１８−１９に記述した手順に実質的に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩を実施例３、ステップ１８の（Ｓ）−９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例６５）で代替することで、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５９３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例７２
９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
Figure 0004836945
 実施例５０、（＋／−）−９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸イソプロピルエステルの調製に記述した手順と類似する手順を用い、メタノールをエタノールで代替することで、標記化合物は調製できる。
実施例７３
（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−シクロペンチルメチル−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−９−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンの合成
Figure 0004836945
ステップ１ １，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イルアミンの調製
Figure 0004836945
 氷浴内で冷却された硫酸（７５ｍＬ）中の１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン（８３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、硫酸（２５ｍＬ）中の硝酸カリウム（８３．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。３０分間の撹拌後、反応混合物を氷に注ぎ、グラスフリット上に得られる沈殿物を回収した。沈殿物を水（２００ｍＬ）で洗い、減圧乾燥した。沈殿物をエタノール（２５０ｍＬ）に溶解し、スズ塩化物二水和物（２７３．６ｍｍｏｌ）を添加した。７０℃で２時間加熱した後、水（２００ｍＬ）で希釈し、室温へ冷却し、反応物を５ＮＮａＯＨで中和した。混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出し、有機部分を硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で溶剤を除去することで、黄褐色の固体として標記化合物を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）（３．５０（ｂｓ、２Ｈ）、５．０２（ｓ、４Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）．
ステップ２ ６−ヨード−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イルアミンの調製
Figure 0004836945
 ヨードモノクロライド（６４ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ溶液を、ジクロロメタン（２００ ｍＬ）中の１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イルアミン（６４ｍｍｏｌ）の溶液、メタノール（５０ｍＬ）及び重炭酸ナトリウム（９６ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。１時間の撹拌後、反応物を水性メタ重亜硫酸ナトリウム（１００ｍＬ）で急冷した。有機層を分離し、水性をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で洗った。有機物を混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。反応物をろ過し、減圧下で溶剤を除去した。粗混合物をシリカゲル上、クロマトグラフ（０−２０％酢酸エチル／ヘキサン）することで、黄褐色の固体として標記化合物を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）：□４．１０（ｂｓ、２Ｈ）、４．９７（ｓ、４Ｈ）、６．６３（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）．
ステップ３ ６−アミノ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 0004836945
 パラジウム（ＩＩ）アセテート（２．８ｍｍｏｌ）、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２．８ｍｍｏｌ）、カルボン酸カリウム（８６．１ｍｍｏｌ）、及びトリエチル アミン（２８．７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１５０ｍＬ）及びメタノール（７５ｍＬ）中の６−ヨード−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イルアミン（２８．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。一酸化炭素のバルーンを用い、反応混合物を数回減圧パージし、次いで、７０℃で加熱した。一酸化炭素バルーン下、１．５時間加熱した後、反応物を室温へと冷却した。反応物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水（３×１００ｍＬ）、続いてブラインで洗った。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶剤を除去した。生成物を、シリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサン（５〜３５％）で溶出させるクロマトグラフすることで、オフホワイト色の固体として標記化合物を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）□３．８５（ｓ、３Ｈ）、４．９７（ｓ、４Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）．
ステップ４ （Ｓ）−９−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−１，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Figure 0004836945
 （Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチル５−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジルアミノ）−（７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩実施例３、ステップ５から１４の合成に記述した手順に実質的に従い、メチル２−アミノ−５−メチル−４−トリフルオロメチル安息香酸を実施例３、ステップ５の６−アミノ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−カルボン酸メチルエステルを代替することで、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５３１．２（Ｍ＋Ｈ）．
ステップ５ （Ｓ）−９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−シアノ−アミノ］−１，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製

Figure 0004836945
 テトラヒドロフラン（７ｍＬ）及びジイソプロピルエチルアミン（５．２５ｍｍｏｌ）中の（Ｓ）−９−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−１，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７５ｍｍｏｌ）に、臭化シアン（５．２５ｍｍｏｌ）を添加し、６５℃へ加熱した。終夜撹拌した後、室温へ冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。有機部分を、水（１０ｍＬ）、続いてブライン（１０ｍＬ）で洗った。有機部分を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶剤を除去した。生成物を、シリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサン（５〜３５％）で溶出させるクロマトグラフすることで、油として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５５４．２（Ｍ−Ｈ）．
ステップ６ （Ｓ）−９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−１，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Figure 0004836945
 トルエン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−シアノ−アミノ］−１，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、アジドトリブチルスズ（３．２２ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃へ加熱した。１２時間の撹拌後、反応物を室温へ冷却し、メタノール（１ｍＬ）で急冷した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水性フッ化ナトリウム（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗った。有機部分を、水（１０ｍＬ）、続いてブライン（１０ｍＬ）で洗った。有機部分を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶剤を除去した。生成物を、シリカゲル上、メタノール／ジクロロメタン（１〜５％）で溶出させるクロマトグラフすることで、無色の泡として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５９７．３（Ｍ−Ｈ）．
ステップ７ （Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−９−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンの調製
Figure 0004836945
 ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−１，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（５．８５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３．５１ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（３．５１ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。１２時間の撹拌後、減圧下で溶剤を除去し、中間体を、シリカゲル上で酢酸エチル／ヘキサン（２−３５％）で溶出させるクロマトグラフすることで、無色の油として、（Ｓ）−９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−１，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ジクロロメタン（５ｍＬ）中のこの中間体に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。２時間の撹拌後、反応物を水性カルボン酸ナトリウム（５ｍＬ）で急冷し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈した。有機部分を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶剤を除去した。これにより、粗油として標記化合物を得、この粗油は更なる精製を行うことなく使用した。
ステップ８ （Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−シクロペンチルメチル−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−９−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンの調製
Figure 0004836945
 ジクロロエタン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−９−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン（０．１９５ｍｍｏｌ）の溶液に、触媒量の酢酸とともにシクロペンタンカルバルデヒド（０．７８０ｍｍｏｌ）を添加した。トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（０．９７５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜撹拌した。反応物を水性カルボン酸ナトリウム（５ｍＬ）で急冷し、ジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈した。有機部分を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶剤を除去した。生成物を、シリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサン（５〜３５％）で溶出させるクロマトグラフすることで、無色の泡として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５９５．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例７４
（Ｓ）−５−｛９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−１，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−イル｝−３，３−ジメチル−ペンタン酸の合成
Figure 0004836945
ステップ１ ３，３−ジメチルペンタン二酸モノメチルエステルの調製
Figure 0004836945
 ３，３−ジメチルグルタル無水物（１．００ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド（２．５ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ、メタノール中３０ｗｔ％）を、メタノール（２０ｍＬ）中で混合し、還流しながら３時間加熱した。反応物を室温へ冷却し、氷水（１００ｍＬ）に注いだ。ジエチルエーテル（２５ｍＬ）を添加し、２ＮＨＣｌ（１０ｍＬ）で混合物のｐＨをｐＨ＝２に調節し、層を分離した。水層をジエチルエーテル（２５ｍＬ）で抽出し、有機層を混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶剤を除去することで、無色の油（０．８２７ｇ、６８％）として、３，３−ジメチルペンタン二酸モノメチルエステルを得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）（１．１４（ｓ、６Ｈ）、２．４６（ｓ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、１０．９（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ ＭＳ（Ｎｅｇａｔｉｖｅ ｍｏｄｅ） ｍ／ｚ １７３［C8Ｈ1４Ｏ4−Ｈ］−．
ステップ２ ３，３−ジメチル−５−オキソ−ペンタン酸メチルエステルの調製
Figure 0004836945
 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、（１９９２）、５６、３７３−３８３に記載された手順を用い、３，３−ジメチルペンタン二酸モノメチルエステルから標記化合物を得た。
ステップ３ （Ｓ）−５−｛９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−１，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−イル｝−３，３−ジメチル−ペンタン酸メチルエステルの調製
Figure 0004836945
 ジクロロエタン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−９−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン（０．１９５ｍｍｏｌ）の溶液に、触媒量の酢酸とともに３，３−ジメチル−５−オキソ−ペンタン酸メチルエステル（０．５８５ｍｍｏｌ）を添加した。この撹拌した溶液に、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（０．９７５ｍｍｏｌ）を添加した。１２時間の撹拌後、反応物を水性カルボン酸ナトリウム（５ｍＬ）で急冷し、減圧下で溶剤を除去した。生成物を、シリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサン（２〜３５％）で溶出させるクロマトグラフすることで、無色の油として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：６５５．２（Ｍ＋Ｈ）．
ステップ４ （Ｓ）−５−｛９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−１，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−イル｝−３，３−ジメチル−ペンタン酸の調製
Figure 0004836945
 メタノール（３ｍＬ）中の（Ｓ）−５−｛９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−１，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−イル｝−３，３−ジメチル−ペンタン酸メチルエステル（０．１１３ｍｍｏｌ）の溶液に、５ＮＮａＯＨ（２ｍＬ）を添加し、６０℃へ加熱した。６時間の撹拌後、反応物を室温へ冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、５ＭＨＣｌで中和した。有機物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機部分を混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶剤を除去した。生成物を、シリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサン（２０〜６０％）で溶出させるクロマトグラフすることで、無色の泡として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：６４１．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例７５
（Ｓ）−５−（９−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ｝−１，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−イル）−３，３−ジメチル−ペンタン酸の合成
Figure 0004836945
ステップ１ （Ｓ）−９−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ｝−１，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Figure 0004836945
 ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−１，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例７３、ステップ６）（０．１６７ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−エタノール（０．８３５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（０．５０１ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（０．５０１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１２時間の撹拌後、減圧下で溶剤を除去した。生成物を、シリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサン（２〜３５％）で溶出させるクロマトグラフすることで、油として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：６９９（Ｍ＋Ｈ）．
ステップ２ （Ｓ）−２−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−９−イル）−アミノ］−テトラゾール−２−イル｝−エタノール
Figure 0004836945
 （Ｓ）−９−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ｝−１，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１４０ｍｍｏｌ）を４Ｍ塩酸／ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解した。室温で終夜撹拌した後、反応物を水性カルボン酸ナトリウムで中和し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。有機部分を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶剤を除去した。生成物を、シリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサン（１０〜４０％）で溶出させるクロマトグラフすることで、油として標記化合物を得た。
ステップ３ （Ｓ）−５−（９−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ｝−１，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−イル）−３，３−ジメチル−ペンタン酸の調製
Figure 0004836945
 （Ｓ）−５−｛９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−１，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−イル｝−３，３−ジメチル−ペンタン酸（実施例７４、ステップ１−４）の合成に記述した手順に実質的に従い、２−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−９−イル）−アミノ］−テトラゾール−２−イル｝−エタノールで開始し、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：６７１．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例７６
（Ｓ）−９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−１，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
Figure 0004836945
 （＋／−）−イソプロピル５−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩（実施例１）の合成記述した手順に実質的に従い、６−アミノ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−カルボン酸メチルエステル（実施例７３、ステップ３）で開始し、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５９９（Ｍ＋Ｈ）
実施例７７
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１−シクロペンチルメチル−２，３，４，５，７，８，９，１０−オクタヒドロ−１Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンの合成
Figure 0004836945
ステップ１ ５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミンの調製
Figure 0004836945
 氷浴内で冷却されたテトラリン（０．３０ｍｏｌ）の溶液に、硫酸（２５ｍＬ）及び硝酸（０．６０ｍｏｌ）を、３０分間にわたって滴下した。０℃で更に３０分間撹拌した後、混合物を氷に注ぎ、有機物をジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出した。混合した有機部分をカルボン酸ナトリウム（２００ｍＬ）で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過し、減圧下で溶剤を除去し、生成物を、シリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサン（０〜２０％）で溶出させるクロマトグラフした。これにより、油としてニトロ中間体を得た。この中間体をエタノール（２００ｍＬ）に溶解し、ＲａＮｉ（触媒）を添加した。混合物を水素で数回減圧パージした。水素バルーン下、室温で４８時間撹拌した後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通してろ過した。減圧下で溶剤を除去し、シリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサン（０〜２５％）で溶出させるクロマトグラフすることで、油として標記化合物を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）□１．８０（ｍ、４Ｈ）、２．６８（ｍ、４Ｈ）、３．３９（ｂｓ、２Ｈ）、６．４４（ｍ、１Ｈ）、６．４９（ｍ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）．
ステップ２ （Ｓ）−５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２，３，４，５，７，８，９，１０−オクタヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Figure 0004836945
 （Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−シクロペンチルメチル−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−９−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンの合成に記述した手順に実質的に従い、５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミンで開始し、標記化合物を調製した。
ステップ３ （Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（２，３，４，５，７，８，９，１０−オクタヒドロ−１Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］アゼピン−５−イル）−アミンの調製
Figure 0004836945
 ジクロロメタン（１８ｍＬ）中の（Ｓ）−５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２，３，４，５，７，８，９，１０−オクタヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、濃縮したカルボン酸ナトリウム（１０ｍＬ）で急冷し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水性をジクロロメタン（２ｘ１０ｍＬ）で洗った。混合した有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶剤を除去した。生成物を、シリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサン（５〜３０％）で溶出させるクロマトグラフすることで、無色の泡として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５２５（Ｍ＋Ｈ）．
ステップ４ （Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１−シクロペンチルメチル−２，３，４，５，７，８，９，１０−オクタヒドロ−１Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンの調製
Figure 0004836945
 （Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−シクロペンチルメチル−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−９−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンの合成に記述した手順に実質的に従い、（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（２，３，４，５，７，８，９，１０−オクタヒドロ−１Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］アゼピン−５−イル）−アミンで開始し、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：６０７．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例７８
５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２，３，４，５，７，８，９，１０−オクタヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
Figure 0004836945
 （＋／−）−イソプロピル５−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩（実施例１）の合成で使用した手順に類似する手順を用い、３−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステルで開始し、標記化合物を調製できる。実施例７３、ステップ２及び３に記述した手順を用いて、５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミンで開始し、３−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステルを調製できる。
実施例７９
（Ｓ）−９−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ｝−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
Figure 0004836945
ステップ１ （Ｓ）−９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
Figure 0004836945
 実施例３、ステップ１１−１６に記述した手順に実質的に従い、ｔｅｒｔ−ブチル−７−メチル−５−オキソ−８−トリフルオロメチル−２，３−４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩を実施例３、ステップ１１の９−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例４９、ステップ４）で代替することで、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ−）：５８１（Ｍ−Ｈ）．
ステップ２（Ｓ）−９−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ｝−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
Figure 0004836945
 カルボン酸カリウム（４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びブロモエタノール（０．０１８ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）中の（Ｓ）−９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸イソプロピルエステル（５０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。密閉した管内で、室温で１８時間撹拌した。次に、ブロモエタノール（０．０１８ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、２時間撹拌した。塩酸の１Ｎ溶液を添加し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶剤を除去した。残留物を、シリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサンで溶出させるクロマトグラフすることで、標記化合物（２６ｍｇ、４９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：６２７（Ｍ＋Ｈ）．
実施例８０
（Ｒ）−９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
Figure 0004836945
 実施例５０を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（２０×２５０ｍｍ）、流速１０−１２ｍＬ／ｍｉｎ（１５ｍｉｎ）．グラジエント：ヘキサン中１０−３０％プロパン−２−オール０．０５％ ＴＦＡ、Ｒｆ＝５．２ｍｉｎ、波長：２１５．１６、ｅ．ｅ．＞９８％でキラル分割することで、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５９７（Ｍ＋Ｈ）．
実施例８１
（Ｓ）−９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
Figure 0004836945
 実施例５０を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（２０×２５０ｍｍ）、流速１０−１２ｍＬ／ｍｉｎ（１５ｍｉｎ）．グラジエント：ヘキサン中１０−３０％プロパン−２−オール ０．０５％ ＴＦＡ、Ｒｆ＝１１．２ｍｉｎ、波長：２１５．１６、ｅ．ｅ．＞９８％でキラル分割することで、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５９７（Ｍ＋Ｈ）．
実施例８２
（Ｓ）−６−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ｝−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１０−アザ−シクロヘプタ［ｅ］インデン−１０−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
Figure 0004836945
 実施例７９、ステップ２に記述した手順に実質的に従い、（Ｓ）−９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸イソプロピルエステルを実施例７９、ステップ２の（Ｓ）−６−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−４−メチル−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１０−アザ−シクロヘプタ［ｅ］インデン−１０−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例５５、ステップ５）で代替することで、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：６４１（Ｍ＋Ｈ）．
実施例８３
（Ｓ）−６−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ｝−４−メチル−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１０−アザ−シクロヘプタ［ｅ］インデン−１０−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
Figure 0004836945
ステップ１ （Ｓ）−６−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１０−アザ−シクロヘプタ［ｅ］インデン−１０−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
Figure 0004836945
 実施例３、ステップ１１−１６に記述した手順に実質的に従い、ｔｅｒｔ−ブチル−７−メチル−５−オキソ−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩を実施例３、ステップ１１の６−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１０−アザ−シクロヘプタ［ｅ］インデン−１０−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例４８、ステップ６）で代替することで、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５８１（Ｍ−Ｈ）．
ステップ２ （Ｓ）−６−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミノ｝−４−メチル−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１０−アザ−シクロヘプタ［ｅ］インデン−１０−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
Figure 0004836945
 実施例７９、ステップ２に記述した手順に実質的に従い、（Ｓ）−９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸イソプロピルエステルを実施例７９、ステップ２の（Ｓ）−６−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１０−アザ−シクロヘプタ［ｅ］インデン−１０−カルボン酸イソプロピルエステルで代替することで、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：６２７（Ｍ＋Ｈ）．
実施例８４
（Ｓ）−９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸２−メトキシカルボニル−２−メチル−プロピルエステルの合成
Figure 0004836945
ステップ１ （Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（１，２，３，５，６，７，８，９−オクタヒドロ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−９−イル）−アミンの調製
Figure 0004836945
 実施例３、ステップ１８に記述した手順に実質的に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ５−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩を実施例３、ステップ１８の（Ｓ）−９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例６５）で代替することで、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５１１（Ｍ＋Ｈ）．
ステップ２ （Ｓ）−９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸２−メトキシカルボニル−２−メチル−プロピルエステルの調製
Figure 0004836945
 トルエン（０．４３ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）中のホスゲン２０％溶液を、ジクロロメタン（１．８ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル（０．１２ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素下、０℃で添加した。混合物を０℃で１０分間、次に室温で１時間撹拌した。前者の溶液に、ジクロロメタン（１．８ｍＬ）中の（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（１，２，３，５，６，７，８，９−オクタヒドロ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−９−イル）−アミン（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液、続いて、ピリジン（０．０６４ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間かくはんした。ジクロロメタンで希釈した。１Ｍ塩酸及び水で洗った。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で溶剤を除去した。残留物を、シリカゲル上、クロマトグラフ（ヘキサン／酢酸エチルで溶出させる）することで、標記化合物（７８ｍｇ、７３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：６６９（Ｍ＋Ｈ）．
実施例８５
（Ｓ）−９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸２−カルボキシ−２−メチル−プロピルエステルの合成
Figure 0004836945
 水性５ＭＮａＯＨ（２．４ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を、メタノール（３．４ｍＬ）中の（Ｓ）−９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸２−メトキシカルボニル−２−メチル−プロピルエステル（８６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。水で希釈し、２ＭＨＣｌで中和した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で溶剤を除去した。残留物を、シリカゲル上、クロマトグラフ（ジクロロメタン／メタノールで溶出させる）することで、標記化合物（６２ｍｇ、７３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：６５５（Ｍ＋Ｈ）．
実施例８６
（Ｓ）−１−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−３−フラン−２−イルメトキシ）−プロパン−２−オンの合成
Figure 0004836945
ステップ１ （Ｓ）−１−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−３−フラン−２−イルメトキシ）−プロパン−２−オールの調製
Figure 0004836945
 アセトニトリル（１ｍＬ）中の（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）アミン（実施例３、ステップ１８）（０．０５５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ルフリルグリシジルエーテル（０．０６８ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）、続いてイッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホン酸水和物（０．０１２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。その後、室温で３日間撹拌し、減圧下で溶剤を除去した。酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗い、減圧下で乾燥及び濃縮した。シリカゲルカラム（グラジエント溶出剤、ヘキサン中０−５０％酢酸エチル）上で精製することで、標記化合物（０．０４３ｇ、６１％）を得た。質量分析：ＭＳ（ＥＳ＋）：７０７（Ｍ＋Ｈ）．
ステップ２ （Ｓ）−１−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−３−フラン−２−イルメトキシ）−プロパン−２−オンの調製
Figure 0004836945
 室温のジクロロメタン（１ｍＬ）中のクロロクロム酸ピリジニウム（０．０３７ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（０．０１４ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び４Ａ０分子篩（０．１０ｇ）の混合物に、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の（Ｓ）−１−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−３−フラン−２−イルメトキシ）−プロパン−２−オール（０．０４１ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で６０分間撹拌し、エーテルで希釈した。ろ過し、減圧下で溶剤を除去した。フラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン／酢酸エチル（グラジエント溶出剤、ヘキサン中０−３０％酢酸エチル）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物（０．０２６ｇ、６５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：７０５（Ｍ＋Ｈ）．
実施例８７
２−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−１−フェニル−エタノール及び２−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−２−フェニル−エタノールの合成
Figure 0004836945
 実施例８６，ステップ１，に記述した手順に実質的に従い、２種の分離可能な位置異性体をカラムで得るために、（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）アミン（実施例３、ステップ１８）（０．０５５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、スチレンオキシド（０．０５７ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）及びイッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホン酸水和物（０．０１２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物を調製した。シリカゲルカラム（グラジエント溶出剤、ヘキサン中０−４０％酢酸エチル）上で精製することで、異性体−１：２−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−１−フェニル−エタノール（０．０１５ｇ、２２％）．ＭＳ（ＥＳ＋）：６７３（Ｍ＋Ｈ）、及び異性体−２：２−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−２−フェニル−エタノール（０．０１２ｇ、１８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：６７３（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0004836945
実施例８８
（Ｓ）−４−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステルの合成
Figure 0004836945
 ４−ホルミル安息香酸メチルエステル（１３３ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）を、酢酸（１ｍＬ）及び１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）アミン（実施例３、ステップ１８）（１５０ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、室温で添加し、２時間撹拌した。トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（２３１ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加し、３時間撹拌した。混合物を塩化メチレン（３０ｍＬ）で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（２×１０ｍＬ）で洗った。混合した水性洗浄物を塩化メチレン（２０ｍＬ）で抽出し、混合した有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で溶剤を除去し、シリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサン（１：２）で溶出させるクロマトグラフィーで、残留物を精製することで、白色の固体（１００ｍｇ、５２％）として標記化合物を得た。ｍｐ７１−７４℃ ｄｅｃ；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）（１．６１−１．６５（ｍ、２Ｈ）、２．０２−２．２２（ｍ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．７１−２．８０（ｍ、１Ｈ）、３．０２−３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、４．１８（ｓ、３Ｈ）、４．２２−４．４０（ｍ、２Ｈ）、４．８９−５．１０（ｍ、２Ｈ）、５．５５−５．６０（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、７．４５−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．６５−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．７５−７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．９７−７．８１（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＩＭＳｍ／ｚ７０１［Ｃ32Ｈ29Ｆ9Ｎ6Ｏ2＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ９８．３％、ｔＲ １９．６ｍｉｎ．
実施例８９
（Ｓ）−４−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−安息香酸の合成
Figure 0004836945
 ５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．５ｍＬ）を、メタノール（１ｍＬ）中の（Ｓ）−４−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル（７０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、６０℃で４時間加熱した。反応物を室温へ冷却した後、２Ｎ塩酸溶液でｐＨ４まで酸性化し、水性混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を水及びブライン（各１０ｍＬ）で洗った。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶剤を除去することで、白色の固体（６２ｍｇ、９０％）として標記化合物を得た。ｍｐ９５−９８℃；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）（１．６３−１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．９９−２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．７５−２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．９８−３．１０（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｓ、３Ｈ）、４．３１−４．５０（ｍ、２Ｈ）、４．８２−５．１２（ｍ、２Ｈ）、５．５１−５．６０（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、７．３１−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．６５−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．７８−７．８２（ｍ、１Ｈ）、８．１０−８．１７（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６８７［Ｃ31Ｈ27Ｆ9Ｎ6Ｏ2＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ ９８．１％、ｔＲ １７．０ｍｉｎ．
実施例９０
（Ｓ）−３−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステルの合成
Figure 0004836945
 ３−ホルミル安息香酸メチルエステル（１３３ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）を、酢酸（１ｍＬ）及び１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）アミン（実施例３、ステップ１８）（１５０ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、室温で添加し、２時間撹拌した。トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（２３１ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加し、３時間撹拌した。混合物を塩化メチレン（３０ｍＬ）で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（２×１０ｍＬ）で洗った。混合した水性洗浄物を塩化メチレン（２０ｍＬ）で抽出し、混合した有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で溶剤を除去し、シリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサン（１：２）で溶出させるクロマトグラフィーで、残留物を精製することで、白色の固体（１０１ｍｇ、５３％）として標記化合物を得た。ｍｐ６２−６５℃ ｄｅｃ；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）（１．５０−１．７０（ｍ、２Ｈ）、２．０７−２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．７３−２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．９５−３．０９（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、４．１８（ｓ、３Ｈ）、４．３１−４．４０（ｍ、２Ｈ）、４．８１−５．０２（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、７．３１−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．５５−７．６３（ｍ、４Ｈ）、７．７９−７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．８９−７．９２（ｍ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７０１［Ｃ32Ｈ29Ｆ9Ｎ6Ｏ2＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ ９７．６％、ｔＲ １９．７ｍｉｎ．
実施例９１
（Ｓ）−３−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−安息香酸の合成
Figure 0004836945
 ５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．５ｍＬ）を、メタノール（１ｍＬ）中の（Ｓ）−３−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル（７０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、６０℃で４時間加熱した。反応物を室温へ冷却した後、２Ｎ塩酸溶液でｐＨ４まで酸性化し、水性混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を水及びブライン（各１０ｍＬ）で洗った。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶剤を除去することで、白色の固体（６７ｍｇ、＞９９％）として標記化合物を得た。ｍｐ８３−８６℃；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）（１．５１−１．７１（ｍ、２Ｈ）、２．００−２．１２（ｍ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．７８−２．８５（ｍ、１Ｈ）、３．０２−３．０９（ｍ、１Ｈ）、４．１７（ｓ、３Ｈ）、４．３１−４．４３（ｍ、２Ｈ）、４．８６−５．１６（ｍ、２Ｈ）、５．５１−５．６０（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．４３−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．８２（ｍ、４Ｈ）、７．９９−８．０３（ｍ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６８７［Ｃ31Ｈ27Ｆ9Ｎ6Ｏ2＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ ９７．６％、ｔＲ １７．０ｍｉｎ．
実施例９２
（Ｓ）−４−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−安息香酸の合成
Figure 0004836945
ステップ１（Ｓ）−４−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−安息香酸メチルエステルの調製
Figure 0004836945
 トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１４ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔ−ブトキシド（４３ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）を、トルエン（５ｍＬ）中で混合し、この懸濁液を室温で５分間、窒素でパージした。（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）アミン（実施例３、ステップ１８）（１００ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、続いてメチル−４−ヨード安息香酸（４７ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を窒素下、１００℃で２時間加熱した。混合物を室温へ冷却し、ジクロロメタンで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通してろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上、ヘキサン／酢酸エチル（２０：１〜１：２）で溶出させるクロマトグラフすることにより、オフホワイト色の固体（５０ｍｇ、４０％）として標記化合物を得た。ｍｐ１０１−１０５℃；ＴＬＣ Ｒｆ ０．５０（３：１ヘキサン／酢酸エチル）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）（１．７２−１．８９（ｍ、１Ｈ）、２．００−２．３２（ｍ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、３．３３−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．９９−４．０９（ｍ、１Ｈ）、４．１９（ｓ、３Ｈ）、４．６９−５．３３（ｍ、３Ｈ）、６．６８−６．７３（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．６２−７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．９６−８．０５（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６８７［Ｃ31Ｈ27Ｆ9Ｎ6Ｏ2＋Ｈ］+．
ステップ２ （Ｓ）−４−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−安息香酸の調製
Figure 0004836945
 ５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．５ｍＬ）を、メタノール（１ｍＬ）中の（Ｓ）−４−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−安息香酸メチルエステル（４０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、６０℃で４時間加熱した。反応物を室温へ冷却した後、２Ｎ塩酸溶液でｐＨ４まで酸性化し、水性混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を水及びブライン（各１０ｍＬ）で洗った。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶剤を除去することで、白色の固体（２０ｍｇ、５１％）として標記化合物を得た。ｍｐ１０１−１０５℃；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）（１．７５−１．９１（ｍ、１Ｈ）、２．０５−２．３６（ｍ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、３．３５−３．４３（ｍ、１Ｈ）３．９９−４．０９（ｍ、１Ｈ）、４．１９（ｓ、３Ｈ）、４．７０−５．３５（ｍ、３Ｈ）、６．７０−６．７５（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．６３−７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．９６−８．１０（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６７３［Ｃ30Ｈ25Ｆ9Ｎ6Ｏ2＋Ｈ］+．
実施例９３
（４−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステルの合成
Figure 0004836945
ステップ１ （Ｓ）−５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３−オキソ−ブチリル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Figure 0004836945
 窒素雰囲気下、０℃の乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例３、ステップ１４）（１．０ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（２５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジケテン（０．１４７ｍＬ、１．９３ｍｍｏｌ）を添加した。０℃、１．５時間の撹拌後、減圧下で溶剤を除去した。ヘキサン／酢酸エチル（２０：１〜１：２）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーで精製することで、オフホワイト色の固体（１．１２ｇ、９７％）として標記化合物を得た。ＴＬＣ Ｒｆ ０．４０（３：１ヘキサン／酢酸エチル）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）（１．１０−２．１０（ｍ、１３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、３．４１−３．５３（ｍ、１Ｈ）、４．１４−４．５４（ｍ、４Ｈ）、４．８９−５．１２（ｍ、１Ｈ）、５．５７−５．６９（ｍ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、７．２４−７．９２（ｍ、４Ｈ）．
ステップ２ （Ｓ）−５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Figure 0004836945
 ０℃のメタノール（５ｍＬ）中の（Ｓ）−５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３−オキソ−ブチリル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６００ｍｇ、０．９１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（９６ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流しながら４時間加熱した。冷却し、減圧下で溶剤を除去した。ヘキサン／酢酸エチル（２０：１〜３：１）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーで精製することで、オフホワイト色の固体（１００ｍｇ、１７％）として標記化合物を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）（１．１０−２．１０（ｍ、１６Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、４．２２−４．８３（ｍ、３Ｈ）、６．８９−６．９２（ｍ、１Ｈ）、７．３６−７．８９（ｍ、４Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６５２［Ｃ30Ｈ30Ｆ9Ｎ3Ｏ3＋Ｈ］+．
ステップ３ （Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−（７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アミンの調製
Figure 0004836945
 トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を、塩化メチレン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４０ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、０℃で添加した。混合物を室温まで温め、４時間撹拌し、混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）に注いだ。混合物を塩化メチレン（２０ｍＬ）で抽出し、混合した有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。減圧下で溶剤を除去することで、無色の油（９０ｍｇ、７６％）として標記化合物を得、この油は更なる精製を行うことなく次のステップで使用した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５２［Ｃ25Ｈ22Ｆ9Ｎ3Ｏ＋Ｈ］+．
ステップ４ ４−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステルの調製
Figure 0004836945
 （４−ホルミル−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステル（６８ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）を、酢酸（０．５ｍＬ）及び１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−（７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アミン（８０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、室温で添加し、２時間撹拌した。トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（２３１ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加し、３時間撹拌した。混合物を塩化メチレン（３０ｍＬ）で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（２×１０ｍＬ）で洗った。混合した水性洗浄物を塩化メチレン（２０ｍＬ）で抽出し、混合した有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で溶剤を除去し、シリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサン（１：２）で溶出させるクロマトグラフィーで、残留物を精製することで、無色の半固体（７３ｍｇ、８５％）として標記化合物を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）（０．７２−２．３４（ｍ、２１Ｈ）、２．６０−２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．８２−２．９０（ｍ、１Ｈ）、３．００−３．１０（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、４．６０−４．８９（ｍ、３Ｈ）、５．１２−５．１８（ｍ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．６８−７．７１（ｍ、３Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７２０［Ｃ35Ｈ38Ｆ9Ｎ3Ｏ3＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ９６．１％、ｔＲ ２２．１ｍｉｎ．
実施例９４
（４−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−シクロヘキシル）−酢酸の合成
Figure 0004836945
 ５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２ｍＬ）を、メタノール（５ｍＬ）中の（４−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステル（６３ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、６０℃で４時間撹拌した。反応物が室温へと冷却した後、２Ｎ塩酸溶液でｐＨ４に酸性化し、水性混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を水及びブライン（各１０ｍＬ）で洗った。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶剤を除去することで、白色の固体（５８ｍｇ、９５％）として標記化合物を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）（０．７８−２．４５（ｍ、２２Ｈ）、２．６３−３．１０（ｍ、４Ｈ）、４．６１−４．８２（ｍ、３Ｈ）、５．１２−５．１９（ｍ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、７．１２−７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．６２−７．８１（ｍ、３Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７０６［Ｃ34Ｈ36Ｆ9Ｎ3Ｏ3＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ９６．３％、ｔＲ １８．９ｍｉｎ．
実施例９５
（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（７−メチル−１−ピリジン−４−イルメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンの合成
Figure 0004836945
 実施例３、ステップ１９に記述した手順に実質的に従い、（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アミン（実施例３、ステップ１８）を用い、シクロペンタンカルボキアルデヒドを４−ピリジン−カルボキシアルデヒドで代替することで、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：６４４（Ｍ＋Ｈ）．
実施例９６
（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（７−メチル−１−ピリジン−４−イルメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン塩酸塩の合成
Figure 0004836945
 エチルエーテル（０．０５００ｍＬ）中の１．０ＮＨＣｌを、エチルエーテル（０．５００ｍＬ）中の（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（７−メチル−１−ピリジン−４−イルメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン（０．０２３０ｍｇ、０．０３５７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、１０分間撹拌した。溶剤を蒸発させることで、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：６４４（Ｍ＋Ｈ）．
実施例９７
（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（７−メチル−１−ピリジン−３−イルメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンの合成
Figure 0004836945
 実施例３、ステップ１９に記述した手順に実質的に従い、（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アミン（実施例３、ステップ１８）を用い、シクロペンタンカルボキアルデヒドを３−ピリジン−カルボキシアルデヒドで代替することで、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：６４４（Ｍ＋Ｈ）．
実施例９８
（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１−シクロプロピルメチル−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンの合成
Figure 0004836945
 実施例３、ステップ１９に記述した手順に実質的に従い、（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アミン（実施例３、ステップ１８）を用い、シクロペンタンカルボキアルデヒドをシクロプロパンカルボキシアルデヒドで代替することで、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：６０７（Ｍ＋Ｈ）．
実施例９９
（Ｓ）−２−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−エチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−エタノールの合成
Figure 0004836945
 実施例３３に記述した手順に実質的に従い、（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アミン（実施例３、ステップ１８）を（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（７−エチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アミン（実施例３５、ステップ１）で代替することで、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：６１１（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１００
（Ｓ）−（２−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−エチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Figure 0004836945
 実施例３、ステップ１９に記述した手順に実質的に従い、（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アミン（実施例３、ステップ１８）を（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（７−エチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アミン（実施例３５、ステップ１）で代替することで、シクロペンタンカルボキアルデヒドを（２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルで代替することで、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：７１０（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１０１
（Ｓ）−４−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−エチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−安息香酸の合成
Figure 0004836945
 実施例３、ステップ１９に記述した手順に実質的に従い、（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アミン（実施例３、ステップ１８）を（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（７−エチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アミン（実施例３５、ステップ１）で代替することで、シクロペンタンカルボキアルデヒドを４−カルボキシベンズアルデヒドで代替することで、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：７０１（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１０２
（Ｓ）５−｛９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−１，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−イルメチル｝−チオフェン−２−カルボン酸の合成
Figure 0004836945
 ジクロロエタン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−９−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン（実施例７３、ステップ７）（０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、５−ホルミル−チオフェン−２−カルボン酸（０．６３ｍｍｏｌ）、続いて酢酸（触媒）を添加した。ＮａＢ（ＯＡｃ）3Ｈ（０．７８ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で１４時間撹拌した。反応物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で急冷した。有機物を分離し、水性をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で洗った。混合した有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶剤を除去した。生成物を、シリカゲル上、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１−５％）で溶出させるクロマトグラフすることで、無色の泡として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：６５１（Ｍ−Ｈ）．
実施例１０３
（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（５−ピリジン−４−イルメチル−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−９−イル）−アミンの合成
Figure 0004836945
 （Ｓ）−５−｛９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−１，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−イルメチル｝−チオフェン−２−カルボン酸（実施例１０２）の合成に記述した手順に実質的に従い、（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−９−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン（実施例７３、ステップ７）及び４−ピリジンカルボキシアルデヒドで開始し、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：６０４（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１０４
（Ｓ）−（４−｛９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−１，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−イルメチル｝−シクロヘキシル）−酢酸の合成
Figure 0004836945
ステップ１（Ｓ）−（４−｛９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−１，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−イルメチル｝−シクロヘキシル）−酢酸ベンジルエステルの調製
Figure 0004836945
 （Ｓ）５−｛９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−１，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−イルメチル｝−チオフェン−２−カルボン酸（実施例１０２）の合成に記述した手順に実質的に従い、（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−９−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン（実施例７３、ステップ７）及び（４−ホルミル−シクロヘキシル）−酢酸ベンジルエステルで開始し、標記化合物を調製した。ＭＳ：７５７（Ｍ＋Ｈ）．
ステップ２（Ｓ）−（４−｛９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−１，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−イルメチル｝−シクロヘキシル）−酢酸の調製
Figure 0004836945
 メタノール（５ｍＬ）中の（Ｓ）−（４−｛９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−１，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−イルメチル｝−シクロヘキシル）−酢酸ベンジルエステル（０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（５Ｎ、３ｍＬ）を添加し、６０℃で２時間撹拌した。室温へ冷却した後、水（２０ｍＬ）で希釈し、５ＭＨＣｌで中和した。有機物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。混合した有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶剤を除去することで、無色の泡として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：６６７（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１０５
（Ｓ）−２−｛９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−１，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−イル｝−エタノールの合成
Figure 0004836945
ステップ１ （Ｓ）−［５−（２−ベンジルオキシ−エチル）−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−９−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンの調製
Figure 0004836945
 （Ｓ）−５−｛９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−１，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−イルメチル｝−チオフェン−２−カルボン酸（実施例１０２）の合成に記述した手順に実質的に従い、（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−９−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン（実施例７３、ステップ７）及びベンジルオキシ−アセトアルデヒドで開始し、標記化合物を調製した。
ステップ２ （Ｓ）−２−｛９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−１，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−イル｝−エタノールの調製
Figure 0004836945
 メタノール（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−［５−（２−ベンジルオキシ−エチル）−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−９−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン（０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を窒素でパージし、触媒量のＰｄ／Ｃを添加した。得られる混合物を水素でパージし、室温で５時間撹拌した。反応物を窒素でパージし、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通してろ過し、メタノール（５０ｍＬ）で洗った。減圧下で溶剤を除去した。生成物を、シリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサン（５〜１００％）で溶出させるクロマトグラフすることで、無色の泡として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５５７（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１０６
（Ｓ）−９−［［２−（２−アミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−１，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Figure 0004836945
ステップ１ （Ｓ）−９−（（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−｛２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エチル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル｝−アミノ）−１，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Figure 0004836945
 ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−１，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例７２、ステップ６）（０．８４ｍｍｏｌ）及びＮ−（２−ヒドロキシエチル）フタルイミド（２．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（２．５１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、アゾジカルボン酸ジエチル（２．５１ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１４時間撹拌した後、減圧下で溶剤を除去した。シリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサン（５〜５０％）で溶出させるクロマトグラフすることで、無色の泡として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：７７２（Ｍ＋Ｈ）．
ステップ２ （Ｓ）−９−［［２−（２−アミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−１，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Figure 0004836945
 ヒドラジン水和物（１．９４ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ）中の（Ｓ）−９−（（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−｛２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エチル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル｝−アミノ）−１，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を６０℃で４時間加熱した後、１４時間撹拌した。減圧下で溶剤を除去した。シリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサン（０〜５％）で溶出させるクロマトグラフすることで、無色の泡として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：６４２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１０７
（Ｓ）−［２−（２−アミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（５−ベンジル−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−９−イル）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミンの合成
Figure 0004836945
ステップ１ （Ｓ）−２−（２−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−９−イル）−アミノ］−テトラゾール−２−イル｝−エチル）−イソインドール−１，３−ジオンの調製
Figure 0004836945
 ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−９−（（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−｛２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エチル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル｝−アミノ）−１，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１０６、ステップ１）（０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。室温で３時間撹拌した後、反応物を濃縮したカルボン酸ナトリウムで急冷し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、及び水（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水性をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で洗った。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶剤を除去した。シリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサン（１０〜５０％）で溶出させるクロマトグラフすることで、無色の泡として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：７３０（Ｍ＋５９）．
ステップ２ （Ｓ）−２−（２−｛５−［（５−ベンジル−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−９−イル）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−テトラゾール−２−イル｝−エチル）−イソインドール−１，３−ジオンの調製
Figure 0004836945
 （Ｓ）−５−｛９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−１，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−イルメチル｝−チオフェン−２−カルボン酸（実施例１０２）の合成に記述した手順に実質的に従い、（Ｓ）−２−（２−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−９−イル）−アミノ］−テトラゾール−２−イル｝−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン及びベンズアルデヒドで開始し、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：７６２（Ｍ＋Ｈ）．
ステップ３ （Ｓ）−［２−（２−アミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（５−ベンジル−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−９−イル）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミンの調製
Figure 0004836945
 （Ｓ）−９−［［２−（２−アミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−１，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１０６、ステップ２）の合成に記述した手順に実質的に従い、（Ｓ）−２−（２−｛５−［（５−ベンジル−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−９−イル）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−テトラゾール−２−イル｝−エチル）−イソインドール−１，３−ジオンで開始し、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：６３２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１０８
（Ｓ）−［２−（２−アミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［５−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−９−イル］−アミンの合成
Figure 0004836945
 （Ｓ）−［２−（２−アミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（５−ベンジル−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−９−イル）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン（実施例１０７）の合成に記述した手順に実質的に従い、（Ｓ）−２−（２−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−９−イル）−アミノ］−テトラゾール−２−イル｝−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン及び実施例１０７、ステップ２の３，３，３−トリフルオロ−プロピオンアルデヒドで開始し、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：６３８（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１０９
（Ｓ）−５−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２，３，４，５，７，８，９，１０−オクタヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］アゼピン−１−イル｝−３，３−ジメチル−ペンタン酸の合成
Figure 0004836945
 （Ｓ）−５−｛９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−１，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−イル｝−３，３−ジメチル−ペンタン酸（実施例７４）の合成に記述した手順に実質的に従い、（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−９−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンを実施例７４、ステップ３の（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（２，３，４，５，７，８，９，１０−オクタヒドロ−１Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］アゼピン−５−イル）−アミン（実施例７７、ステップ３）で代替することで、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：６５３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１１０
（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１−シクロペンチルメチル−１１−メチル−２，３，４，５，７，８，９，１０−オクタヒドロ−１Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンの合成
Figure 0004836945
ステップ１ （Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１１−メチル−２，３，４，５，７，８，９，１０−オクタヒドロ−１Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンの調製
Figure 0004836945
 ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（２，３，４，５，７，８，９，１０−オクタヒドロ−１Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］アゼピン−５−イル）−アミン（実施例７７、ステップ３）（０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、重炭酸ナトリウム（０．２８ｍｍｏｌ）及びメタノール（２ｍＬ）を添加した。ジクロロメタン中のヨードモノクロライド（０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。室温で１時間撹拌した後、濃縮した水性メタ重亜硫酸ナトリウムで反応物を急冷した。有機層を分離し、水性をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で洗った。粗中間物をジオキサン（５ｍＬ）中に溶解し、窒素でパージした。この溶液に、パラジウムアセテート（０．０４ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィノフェロセン（０．０４ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（０．７６ｍｍｏｌ）、及びメチルボロン酸（０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で４時間加熱し、次に室温まで冷却し、減圧下で溶剤を除去した。シリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサン（５〜２５％）で溶出させるクロマトグラフすることで、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５３９（Ｍ＋Ｈ）．
ステップ２ （Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１−シクロペンチルメチル−１１−メチル−２，３，４，５，７，８，９，１０−オクタヒドロ−１Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンの調製
Figure 0004836945
 （Ｓ）−５−｛９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−１，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−イルメチル｝−チオフェン−２−カルボン酸（実施例１０２）の合成に記述した手順に実質的に従い、（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１１−メチル−２，３，４，５，７，８，９，１０−オクタヒドロ−１Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン及びシクロペンタンカルボキアルデヒドで開始し、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：６２１（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１１１
（Ｓ）−５−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−チオフェン−２−カルボン酸の合成
Figure 0004836945
 ジクロロエタン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）アミン（実施例３、ステップ１８）（０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、５−ホルミル−チオフェン−２−カルボン酸（０．４ｍｍｏｌ）、次いで酢酸（触媒）を添加した。ＮａＢ（ＯＡｃ）3Ｈ（０．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１４時間撹拌した。反応物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で急冷した。有機物を分離し、水性をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で洗った。混合した有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶剤を除去した。シリカゲル上、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１−５％）で溶出させるクロマトグラフすることで、無色の泡として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：６９３（Ｍ＋Ｈ）．
Figure 0004836945
 （Ｓ）−５−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−チオフェン−２−カルボン酸（実施例１１１）の合成に記述された手順に実質的に従って５−ホルミル−チオフェン−２−カルボン酸を適切なアルデヒドで代替することで、実施例１１２−１１９を調製した。
Figure 0004836945
実施例１２０
（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（７−メチル−１−ピペリジン−４−イルメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンの合成
Figure 0004836945
ステップ１ （Ｓ）−４−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Figure 0004836945
 （Ｓ）−５−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−チオフェン−２−カルボン酸．（実施例１１１）の合成に記述した手順に実質的に従い、（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）アミン（実施例３、ステップ１８）及び４−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルで開始し、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：７５０（Ｍ＋Ｈ）．
ステップ２ （Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（７−メチル−１−ピペリジン−４−イルメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンの調製
Figure 0004836945
 ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０９）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、濃縮したカルボン酸ナトリウム（１０ｍＬ）で急冷し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。有機物を分離し、水性をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で洗った。混合した有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶剤を除去した。生成物を、シリカゲル上、メタノール／ジクロロメタン（０−５％）で溶出させるクロマトグラフすることで、無色の泡として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：６５０（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１２１
（Ｓ）−（４−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−ピペリジン−１−イル）−酢酸エチルエステルの合成
Figure 0004836945
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（７−メチル−１−ピペリジン−４−イルメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン（実施例１２０）（０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ブロモ−酢酸エチルエステル（０．５４ｍｍｏｌ）及びカルボン酸セシウム（０．９０ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で３０分間加熱した後、室温へ冷却し、反応物を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶剤を除去した。生成物を、シリカゲル上、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１−５％）で溶出させるクロマトグラフすることで、無色の泡として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：７３６（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１２２
（Ｓ）−（４−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−ピペリジン−１−イル）−酢酸の合成
Figure 0004836945
 メタノール（５ｍＬ）中の（Ｓ）−（４−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−ピペリジン−１−イル）−酢酸エチルエステル（０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、５．０Ｎ水酸化ナトリウム（２ｍＬ）を添加した。６０℃で６時間加熱した後、室温へ冷却し、反応物を水（２０ｍＬ）で希釈した。有機物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶剤を除去することで、無色の泡として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：７０８（Ｍ＋Ｈ）
実施例１２３
（Ｓ）−３−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−２−メチル−プロピオン酸の合成
Figure 0004836945
 メタノール（５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（実施例１１２）（０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、５．０Ｎ水酸化ナトリウム（２ｍＬ）を添加した。６０℃で６時間加熱した後、室温へ冷却し、反応物を水（２０ｍＬ）で希釈した。有機物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶剤を除去することで、無色の泡として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：６３９（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１２４
（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（７−メチル−１−ピロリジン−２−イルメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンの合成
Figure 0004836945
ステップ１ （Ｓ）−２−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Figure 0004836945
 （Ｓ）−５−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−チオフェン−２−カルボン酸（実施例１１１）の合成に記述した手順に実質的に従い、（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）アミン（実施例３、ステップ１８）及び（Ｒ）−（−）−２−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルで開始し、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：７３６（Ｍ＋Ｈ）．
ステップ２ （Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（７−メチル−１−ピロリジン−２−イルメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンの調製
Figure 0004836945
 （Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（７−メチル−１−ピペリジン−４−イルメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン（実施例１２０、ステップ２）の合成に記述した手順に実質的に従い、（Ｓ）−２−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルで開始し、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：６３６（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１２５
（Ｓ）−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−酢酸の合成
Figure 0004836945
 （Ｓ）−３−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−２−メチル−プロピオン酸（実施例１２３）の合成に記述した手順に実質的に従い、（Ｓ）−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−酢酸エチルエステル（実施例１１９）で開始し、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：６１１（Ｍ＋Ｈ）
実施例１２６
（Ｓ）−［２−（２−アミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−［１−（２−ベンジルオキシ−エチル）−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミンの合成
Figure 0004836945
ステップ１ （Ｓ）−５−（（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−｛２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エチル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル｝−アミノ）−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Figure 0004836945
 （Ｓ）−９−（（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−｛２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エチル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル｝−アミノ）−１，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１０６、ステップ１）の合成に記述した手順に実質的に従い、（Ｓ）−５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例３、ステップ１６）で開始し、標記化合物を調製した。
ステップ２ （Ｓ）−２−（２−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アミノ］−テトラゾール−２−イル｝−エチル）−イソインドール−１，３−ジオンの調製
Figure 0004836945
 ジクロロメタン（４ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−｛２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エチル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル｝−アミノ）−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、反応物を濃縮したカルボン酸ナトリウム（１０ｍＬ）で急冷し、水（１０ｍＬ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水性をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で洗った。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶剤を除去することで、無色の泡として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：７１２（Ｍ＋Ｈ）．
ステップ３ （Ｓ）−２−（２−｛５−［［１−（２−ベンジルオキシ−エチル）−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−テトラゾール−２−イル｝−エチル）−イソインドール−１，３−ジオンの調製
Figure 0004836945
 （Ｓ）−５−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−チオフェン−２−カルボン酸（実施例１１１）の合成に記述した手順に実質的に従い、（Ｓ）−２−（２−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アミノ］−テトラゾール−２−イル｝−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン及びベンジルオキシ−アセトアルデヒドで開始し、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：８４６（Ｍ＋Ｈ）．
ステップ４ （Ｓ）−［２−（２−アミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−［１−（２−ベンジルオキシ−エチル）−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミンの調製
Figure 0004836945
 （Ｓ）−９−［［２−（２−アミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−１，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１０６、ステップ２）の合成に記述した手順に実質的に従い、（Ｓ）−２−（２−｛５−［［１−（２−ベンジルオキシ−エチル）−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−テトラゾール−２−イル｝−エチル）−イソインドール−１，３−ジオンで開始し、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：７１６（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１２７
（Ｓ）−２−｛５−［［２−（２−アミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−エタノールの合成
Figure 0004836945
ステップ１ （Ｓ）−２−［２−（５−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル］−アミノ｝−テトラゾール−２−イル）−エチル］−イソインドール−１，３−ジオンの調製
Figure 0004836945
 メタノール（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（２−｛５−［［１−（２−ベンジルオキシ−エチル）−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−テトラゾール−２−イル｝−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン（実施例１２６、ステップ３）（０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素でパージした後、触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを添加した。水素バルーンでパージし、水素バルーン下、１４時間撹拌した。窒素で反応物をパージし、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通してろ過した。ろ過物を回収し、減圧下で溶剤を除去した。反応物を、シリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサン（１５−４５％）で溶出させるカラムクロマトグラフすることにより、標記化合物を得た。
ステップ２ （Ｓ）−２−｛５−［［２−（２−アミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−エタノールの調製
Figure 0004836945
 （Ｓ）−９−［［２−（２−アミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−１，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１０６、ステップ２）の合成に記述した手順に実質的に従い、（Ｓ）−２−［２−（５−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル］−アミノ｝−テトラゾール−２−イル）−エチル］−イソインドール−１，３−ジオンで開始し、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：６２６（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１２８
（Ｓ）−５−［［２−（２−アミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Figure 0004836945
 （Ｓ）−９−［［２−（２−アミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−１，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１０６）の合成に記述した手順に実質的に従い、（Ｓ）−５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例３、ステップ１６）で開始し、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：６８２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１２９
（Ｓ）−［２−（２−アミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（７−メチル−１−チアゾール−２−イルメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アミンの合成
Figure 0004836945
 （Ｓ）−［２−（２−アミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（５−ベンジル−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−９−イル）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン（実施例１０７）の合成に記述した手順に実質的に従い、（Ｓ）−５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例３、ステップ１６）で開始し、ベンズアルデヒドの代わりにチアゾール−２−カルボキシアルデヒドを用いることで、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：６７９（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１３０
（Ｓ）−（２−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−エトキシ）−酢酸の合成
Figure 0004836945
ステップ１ （Ｓ）−［１−（２−ベンジルオキシ−エチル）−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンの調製
Figure 0004836945
 （Ｓ）−５−｛９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−１，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−イルメチル｝−チオフェン−２−カルボン酸（実施例１０２）の合成に記述した手順に実質的に従い、（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アミン（実施例３、ステップ１８）及びベンジルオキシ−アセトアルデヒドで開始し、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：６８７（Ｍ＋Ｈ）．
ステップ２ （Ｓ）−２−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−エタノールの調製
Figure 0004836945
 （Ｓ）−２−｛９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−１，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−イル｝−エタノール（実施例１０５、ステップ２）の合成に記述した手順に実質的に従い、（Ｓ）−［１−（２−ベンジルオキシ−エチル）−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンで開始し、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５９７（Ｍ＋Ｈ）．
ステップ３ （Ｓ）−（２−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−エトキシ）−酢酸の調製
Figure 0004836945
 テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−エタノール（０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で水素化カリウム（０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の溶液としてブロモ酢酸（０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。更に０．５時間撹拌した後、湿テトラヒドロフラン（２ｍＬ）で反応物を急冷し、水（１ｍＬ）、及び酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈した。５ＭＨＣｌで中和し、有機層を分離し、水性を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で洗った。混合した有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、溶剤を除去した。生成物を、シリカゲル上、メタノール／ジクロロメタン（０．５−４％）で溶出させるクロマトグラフすることで、無色の泡として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：６５５（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１３１
（Ｓ）−酢酸２−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−エチルエステルの合成
Figure 0004836945
 ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−エタノール（実施例１３０、ステップ２）（０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０．４７ｍｍｏｌ）、続いてアセチル塩化物（０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。有機層を分離し、水性を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で洗った。混合した有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶剤を除去した。混合物を、シリカゲル上、メタノール／ジクロロメタン（０．５−４％）で溶出させるクロマトグラフすることで、無色の泡として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：６３９（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１３２
（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［７−メチル−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル］−アミンの合成
Figure 0004836945
ステップ１ （Ｓ）−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−アセトニトリルの調製
Figure 0004836945
 ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アミン（実施例３、ステップ１８）（０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ブロモアセトニトリル（０．３６ｍｍｏｌ）及びカルボン酸セシウム（０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で６時間撹拌した後、室温へ冷却し、水（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水性を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で洗った。混合した有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶剤を除去した。生成物を、シリカゲル上、メタノール／ジクロロメタン（０．５−４％）で溶出させるクロマトグラフすることで、無色の泡として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５９２（Ｍ＋Ｈ）．
ステップ２ （Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［７−メチル−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル］−アミンの調製
Figure 0004836945
 トルエン（６ｍＬ）中の（Ｓ）−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−アセトニトリル（０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、アジドトリブチルスズ（０．１ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で加熱した。１４時間加熱した後、室温へ冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。反応物を、濃縮したフッ化ナトリウム（２ｘ２０ｍＬ）で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶剤を除去した。生成物を、シリカゲル上、メタノール／ジクロロメタン（０．５−５％）で溶出させるクロマトグラフすることで、無色の泡として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：６３３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１３３
（Ｓ）−５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸２−アミノ−エチルエステルの合成
Figure 0004836945
ステップ１ （Ｓ）−５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル塩化物の調製
Figure 0004836945
 トルエン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アミン（実施例３、ステップ１８）（０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン中の１．９３溶液としてホスゲン（０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。次に、室温でジイソプロピルエチルアミン（０．９６ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１時間撹拌した後、酢酸エチル（１０ｍＬ）で反応物を希釈し、水（５ｍＬ）で洗った。硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、窒素蒸気下で溶剤を除去した。生成物を、シリカゲル上、メタノール／ジクロロメタン（０．５−５％）で溶出させるクロマトグラフすることで、無色の泡として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：６１５（Ｍ＋Ｈ）．
ステップ２ （Ｓ）−５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸２−アミノ−エチルエステルの調製
Figure 0004836945
 ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の（Ｓ）−５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル塩化物（０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、（２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２４ｍｍｏｌ）及びジメチルアミノピリジン（０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。次に、水素化ナトリウム（０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で０．５時間撹拌した。反応物を水（１５ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水性を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で洗った。混合した有機物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶剤を除去した。粗５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチルエステル中間体をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。１時間撹拌した後、濃縮したカルボン酸ナトリウム（５ｍＬ）で急冷した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水性をジクロロメタン（２ｘ１０ｍＬ）で洗った。混合した有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶剤を除去した。生成物を、シリカゲル上、メタノール／ジクロロメタン（０−５％）で溶出させるクロマトグラフすることで、無色の泡として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：６４０（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１３４
（Ｓ）−５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸２−カルボキシ−２−メチル−プロピルエステルの合成
Figure 0004836945
ステップ１ （Ｓ）−５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸２−メトキシカルボニル−２−メチル−プロピルエステルの調製
Figure 0004836945
 （Ｓ）−５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸２−アミノ−エチルエステル（実施例１３３）の合成に記述した手順に実質的に従い、（２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを実施例１３３、ステップ２の３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステルで代替することで、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：７１１（Ｍ＋Ｈ）．
ステップ２ （Ｓ）−５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸２−カルボキシ−２−メチル−プロピルエステルの調製
Figure 0004836945
 （Ｓ）−３−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−２−メチル−プロピオン酸（実施例１２３）の合成に記述した手順に実質的に従い、（Ｓ）−５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸２−メトキシカルボニル−２−メチル−プロピルエステルで開始し、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：６９７（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１３５
（Ｓ）−［２−（２−アミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１−シクロプロピルメチル−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アミンの合成
Figure 0004836945
ステップ１ （Ｓ）−２−（２−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１−シクロプロピルメチル−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アミノ］−テトラゾール−２−イル｝−エチル）−イソインドール−１，３−ジオンの調製
Figure 0004836945
 実施例３、ステップ１９に記述した手順に実質的に従い、（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）アミンを（Ｓ）−２−（２−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アミノ］−テトラゾール−２−イル｝−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン（実施例１２６、ステップ２）で代替することで、シクロペンタンカルボキアルデヒドをシクロプロパンカルボキシアルデヒドで代替することで、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：７６６（Ｍ＋Ｈ）．
ステップ２ （Ｓ）−［２−（２−アミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１−シクロプロピルメチル−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アミンの調製
Figure 0004836945
 メタノール（２ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（２−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１−シクロプロピルメチル−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アミノ］−テトラゾール−２−イル｝−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン（０．１４０ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（０．１１４ｍＬ、３．６６ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で終夜加熱した。溶剤を蒸発させた。残留物を、シリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサン（０−１００％）で溶出させるクロマトグラフすることで、無色の油（０．０７００ｇ、６０％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：６３６（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１３６
（Ｓ）−［２−（２−アミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１−シクロプロピルメチル−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アミン塩酸塩の合成
Figure 0004836945
 エチルエーテル（０．０５００ｍＬ）中の１．０ＮＨＣｌを、エチルエーテル（０．５００ｍＬ）中の（Ｓ）−［２−（２−アミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１−シクロプロピルメチル−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アミン（０．０３００ｍｇ、０．０４７２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、１０分間撹拌した。溶剤を蒸発させることで、白色の粉末として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：６３６（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１３７
（＋／−）−５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピリジン−３−イル−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
Figure 0004836945
ステップ１ （＋／−）−７−メチル−５−（ピリジン−３−イルアミノ）−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
Figure 0004836945
 イソプロピル７−メチル−５−オキソ−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩（実施例３、ステップ８）（１．１６ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）、３−アミノピリジン（４６５ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（２１０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及びトルエン（８．０ｍＬ）を、密閉した管内に添加し、１３０℃で４日間激しく撹拌した。トルエンを蒸発させ、ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）で残留物を溶解し、ホウ化水素ナトリウム（１４６ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の一部を添加した。終夜還流させ、ＭｅＯＨを蒸発させた。得られる残留物を水（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）の間で分離した。有機層を２ｍＬの水及びブラインで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；３０％〜７０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１００％以下ＥｔＯＡｃグラジエント）を介して精製することで、白色の固体として標記化合物１８９ｍｇ（１３％）を得た。ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４０８［Ｍ＋Ｈ］+．
ステップ２ （＋／−）５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
Figure 0004836945
 ３，５−ビス（トリフルオロメチル）−ベンゾイル塩化物（０．２２０ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１８０ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を、７０℃のクロロホルム（１．９ｍＬ）中の７−メチル−５−（ピリジン−３−イルアミノ）−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（１１４ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）の溶液に、２４時間にわたって添加した。反応物を冷却し、塩化メチレン（２０ｍＬ）で希釈し、１０％ＨＣｌ、飽和水性重炭酸ナトリウム、水、ブラインの順で洗った。硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；２０％〜４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）を介して精製することで、白色の固体として標記化合物９２ｍｇ（５１％）を得た。ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６４８［Ｍ＋Ｈ］+．
ステップ３ （＋／−）−５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピリジン−３−イル−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
Figure 0004836945
 ＴＨＦ（１．０Ｍ、０．２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）中のボラン−ＴＨＦ錯体の溶液を、ＴＨＦ（１．６ｍＬ）中の５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（９０．１ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）に添加した。密閉した管内で、７０℃、１４時間加熱した。飽和水性重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；１０％〜２０％〜２５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）を介して精製することで、黄色の固体として標記化合物１９ｍｇ（２２％）を得た。ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６３４［Ｍ＋Ｈ］+．
実施例１３８
（Ｓ）−５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−フェニル−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Figure 0004836945
 （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジルアミノ）−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩（実施例３、ステップ１４）（３０７ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（１０３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ブロモベンゼン（６５．０□Ｌ、０．６１７ｍｍｏｌ）、パラジウムアセテート（２．４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、Ｑ−Ｐｈｏｓ（１５．３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、及びトルエン（５．４ｍＬ）を、密閉した管内に添加し、１３０℃で２４時間撹拌した。水（２０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；５％〜１０％〜２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）を介して精製することで、黄色の固体として標記化合物１８０ｍｇ（５２％）を得た。ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６４８［Ｍ＋Ｈ］+．
実施例１３９
（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［７−メチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル］−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンの合成
Figure 0004836945
 トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（０．１５３ｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アミン（実施例３、ステップ１８）（０．１００ｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−４−ピラノン（０．０５４ｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（１ｍＬ）に、窒素雰囲気下、室温で滴下し、２４時間撹拌した。層を分離し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム及びブライン（各２０ｍＬ）で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で溶剤を除去した。残留物を、シリカゲル上、ヘキサン／酢酸エチル（８０：２０）で溶出させるクロマトグラフすることで、オフホワイト色の固体（０．０７０ｇ、６１％）として標記化合物を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８７−０．９５（ｍ、１Ｈ）、１．２４−１．３４（ｍ、１Ｈ）、１．６１−２．１０（ｍ、６Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．７５−２．９０（ｍ、１Ｈ）、３．１５−３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．４１−３．６２（ｍ、３Ｈ）、３．９６−４．１０（ｍ、２Ｈ）、４．１４（ｓ、３Ｈ）、４．７５−４．９５（ｍ、２Ｈ）、５．３７−５．５０（ｍ、１Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６３７［Ｃ28Ｈ29Ｆ9Ｎ6Ｏ＋Ｈ］+．
実施例１４０
（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１−イソプロピル−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンの合成
Figure 0004836945
 （Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［７−メチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル］−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン（実施例１３９）の調製に記述した手順に実質的に従い、テトラヒドロ−４−ピラノンをアセトンで代替することで、標記化合物を調製した。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ１．１０−１．３１（ｍ、６Ｈ）、１．５５−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．９０−２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．１０−２．２０（ｍ、４Ｈ）、２．７８−２．９０（ｍ、１Ｈ）、３．００−３．１３（ｍ、１Ｈ）、３．６４−３．８０（ｍ、１Ｈ）、４．１４．（ｓ、３Ｈ）、４．７２−４．９３（ｍ、２Ｈ）、５．３２−５．４３（ｍ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、２Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５９５［Ｃ26Ｈ27Ｆ9Ｎ6＋Ｈ］+．
実施例１４１
（Ｓ）−５−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−２−ヒドロキシ−安息香酸の合成
Figure 0004836945
ステップ１ ホルミル−２−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステルの調製
Figure 0004836945
 メタノール（１００ｍＬ）中の５−ホルミル−２−ヒドロキシ−安息香酸（５．０ｇ、３０．０９ｍｍｏｌ）及び濃硫酸（５ｍＬ）の混合物を、還流しながら２４時間加熱した。混合物を室温へ冷却し、減圧下で濃縮した。得られる残留物を、シリカゲル上、ヘキサン／酢酸エチル（８０：２０）で溶出させるクロマトグラフすることで、無色の油（４．２８ｇ、７９％）として標記化合物を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ３．８８（ｓ、３Ｈ）、４．５２（ｂｓ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．５６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．５６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、９．８５（ｓ、１Ｈ）；ＴＬＣ Ｒｆ ＝０．３４（３：１ヘキサン／酢酸エチル）．
ステップ２ （Ｓ）−５−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−２−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル
Figure 0004836945
 トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（０．１１５ｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アミン（実施例３、ステップ１８）（０．２００ｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）、５−ホルミル−２−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（０．１９５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（１ｍＬ）の溶液に、窒素雰囲気下、室温で添加し、２４時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）で急冷し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム及びブライン（各２０ｍＬ）で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で溶剤を除去した。シリカゲル上、ヘキサン／酢酸エチル（８０：２０）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより、残留物を精製することで、オフホワイト色の泡（０．１５５ｇ、６０％）として標記化合物を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ１０．６３（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｍ、２Ｈ）、５．５６（ｍ、１Ｈ）、４．８５−４．９８（ｍ、２Ｈ）、４．１４（ｓ、３Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、２．９５−３．００（ｍ、１Ｈ）、２．７３−２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．００−２．１３（ｍ、２Ｈ）、１．４３−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．２１−１．３４（ｍ、３Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７１７［Ｃ32Ｈ29Ｆ9Ｎ6Ｏ3＋Ｈ］+．
ステップ３ （Ｓ）−５−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−２−ヒドロキシ−安息香酸の調製
Figure 0004836945
 ２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２ｍＬ）を、メタノール（５ｍＬ）中の（Ｓ）−５−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−２−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（０．１００ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、６０℃で４時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、２Ｎ塩酸溶液でｐＨ４へと酸性化し、水性混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を水及びブライン（各１０ｍＬ）で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で溶剤を除去することで、白色の固体（０．０７６ｇ、７８％）として標記化合物を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）（１．２３−１．３２（ｍ、２Ｈ）、１．５１−１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．９４−２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．６５−２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．９５−３．０４（ｍ、１Ｈ）、４．１０−４．２１（ｍ、５Ｈ）、４．７６−５．０３（ｍ、２Ｈ）、５．５０−５．６１（ｍ、１Ｈ）、６．６８−６．８９（ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．４９−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、１０．４３（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７０３［Ｃ31Ｈ27Ｆ9Ｎ6Ｏ3＋Ｈ］+．
実施例１４２
（Ｓ）−５−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−ニコチン酸塩酸塩の合成
Figure 0004836945
ステップ１ ５−ホルミル−ニコチン酸メチルエステルの調製
Figure 0004836945
 アセトニトリル（１０ｍＬ）中のメチル−５−ブロモニコチン酸塩（１．０ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（０．８０７ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（０．５３１ｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１．０３ｇ、１０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、一酸化炭素ガス雰囲気（２０ｐｓｉ）に曝し、６０℃で５時間加熱した。反応物を室温へ冷却し、シリカゲルに直接吸着させた。シリカゲル上、ヘキサン／酢酸エチル（８０：２０）で溶出させるクロマトグラフすることで、油（０．１１４ｇ、１５％）として標記化合物を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）（３．９０（ｓ、３Ｈ）、７．３５−７．５０（ｍ、１Ｈ）、８．３２−８．４２（ｍ、１Ｈ）、８．７７−８．９０（ｍ、１Ｈ）、９．２３（ｓ、１Ｈ）；ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３７（４：１ヘキサン／酢酸エチル）．
ステップ２ （Ｓ）−５−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−ニコチン酸メチルエステルの調製
Figure 0004836945
 トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（０．１５３ｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アミン（実施例３、ステップ１８）（０．１００ｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、５−ホルミル−ニコチン酸メチルエステル（０．０８９ｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（１ｍＬ）の溶液に、窒素雰囲気下、室温で滴下し、２４時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）で急冷し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム及びブライン（各２０ｍＬ）で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で溶剤を除去した。残留物を、シリカゲル上、ヘキサン／酢酸エチル（８０：２０）で溶出させるクロマトグラフすることで、オフホワイト色の泡（０．１１３ｇ、９０％）として標記化合物を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３０ＭＨｚ）δ１．２１−１．４３（ｍ、１Ｈ）、１．６１−１．７１（ｍ、１Ｈ）、２．０４−２．１３（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．７１−２．８３（ｍ、１Ｈ）、３．１０−３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、４．１４（ｓ、３Ｈ）、４．３２−４．５０（ｍ、２Ｈ）、４．８３−５．１０（ｍ、２Ｈ）、５．６４−５．０（ｍ，１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、２Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）、９．１２（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７０２［Ｃ31Ｈ28Ｆ9Ｎ7Ｏ2＋Ｈ］+
ステップ３ （Ｓ）−５−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−ニコチン酸塩酸塩の調製
Figure 0004836945
 ２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２ｍＬ）を、メタノール（５ｍＬ）中の（Ｓ）−５−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−ニコチン酸メチルエステル（０．０９０ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、６０℃で加熱した。反応物を室温に冷却した後、２Ｎ塩酸溶液でｐＨ４へと酸性化し、水性混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を水及びブライン（各１０ｍＬ）で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で溶剤を除去することで、白色の固体（０．０７６ｇ、７８％）として標記化合物を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）（１．２３−２．３４（ｍ、１Ｈ）、１．５７−１．６４（ｍ、２Ｈ）、２．０３−２．１３（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．６７−２．７３（ｍ、１Ｈ）、３．０４−３．１４（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｓ、３Ｈ）、４．３２−４．５６（ｍ、２Ｈ）、４．８９−５．１０（ｍ、２Ｈ）、５．６７−５．７０（ｍ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、７．２３−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．７０（ｍ、３Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．８９（ｓ、１Ｈ）、９．２２（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩＭＳｍ／ｚ６８８［Ｃ30Ｈ26Ｆ9Ｎ7Ｏ2＋Ｈ］+．
実施例１４３
（Ｓ）−５−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−２−フルオロ−安息香酸の合成
Figure 0004836945
ステップ１ ２−フルオロ−５−メチル−安息香酸メチルエステルの調製
Figure 0004836945
 アセトン（２０ｍＬ）中の２−フルオロ−５−メチル−安息香酸（１．０ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（１．３８ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）、及びカルボン酸カリウム（２．６８ｇ、１９．４４ｍｍｏｌ）の混合物を、還流しながら終夜加熱した。反応物を冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通してろ過した。減圧下でろ過物を濃縮することで、無色のゴム（０．８９５ｇ、８２％）として標記化合物を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）（２．３２（ｓ、３Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、６．９５−７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．３０（ｍ１Ｈ）、７．７５−７．８０（ｍ、１Ｈ）；ＴＬＣ Ｒｆ ＝０．４５（２：１ヘキサン／酢酸エチル）．
ステップ２ ２−フルオロ−５−ホルミル−安息香酸メチルエステルの調製
Figure 0004836945
 Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．４６ｇ、１３．８６ｍｍｏｌ）及びベンゾイルパーオキサイド（０．１５２ｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）を、炭素テトラクロライド（５０ｍＬ）中の２−フルオロ−５−メチル−安息香酸メチルエステル（１．０６ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を還流しながら４時間加熱した。混合物を室温へ冷却し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で溶剤を除去した。得られる残留物をジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）中に溶解し、還流しながら１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。混合した有機層を水（３×１００ｍＬ）、続いてブライン（１００ｍＬ）で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で溶剤を除去した。残留物を、シリカゲル上、ヘキサン／酢酸エチル（８０：２０）で溶出させるクロマトグラフすることで、黄褐色の固体（０．２２８ｇ、２０％）として標記化合物を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）（３．８９（ｓ、３Ｈ）、７．３１−７．４４（ｍ、１Ｈ）、８．０５−８．１２（ｍ，１Ｈ）、８．４４−８．５３（ｍ、１Ｈ）、１０．００（ｓ、１Ｈ）；ＴＬＣ Ｒｆ＝０．６５（３：１ヘキサン／酢酸エチル）．
ステップ３ （Ｓ）−５−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−２−フルオロ−安息香酸メチルエステルの調製
Figure 0004836945
 トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（０．１５３ｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アミン（実施例３、ステップ１８）（０．１００ｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−ホルミル−安息香酸メチルエステル（０．１００ｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（１ｍＬ）の溶液に、窒素雰囲気下、室温で滴下し、２４時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）で急冷し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム及びブライン（各２０ｍＬ）で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で溶剤を除去した。残留物を、シリカゲル上、ヘキサン／酢酸エチル（８０：２０）で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフすることで、白色の泡（０．１２０ｇ、９２％）として標記化合物を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）（１．２３−１．３４（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．７２（ｍ、２Ｈ）、２．１０−２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．７６−２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．９４−３．０２（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、４．１４（ｓ、３Ｈ）、４．２３−４．５４（ｍ、２Ｈ）、４．７６−５．０２（ｍ、２Ｈ）、５．６２−５．７０（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．５６−７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．８９−７．９２（ｍ、１Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７１９［Ｃ32Ｈ28Ｆ10Ｎ6Ｏ2＋Ｈ］+．
ステップ４ （Ｓ）−５−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−２−フルオロ−安息香酸の調製
Figure 0004836945
 ２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２ｍＬ）を、メタノール（５ｍＬ）中の（Ｓ）−５−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル（０．１２０ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、６０℃で４時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、２Ｎ塩酸溶液でｐＨ４へと酸性化し、水性混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を水及びブライン（各１０ｍＬ）で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で溶剤を除去することで、白色の固体（０．１１６ｇ、９８％）として標記化合物を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）（１．６０−１．８５（ｍ、２Ｈ）、２．０１−２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．７５−２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．９７−３．０１（ｍ、１Ｈ）、４．１０−４．１１（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｓ、３Ｈ）、４．２０−４．３５（ｍ、２Ｈ）、４．７６−５．１０（ｍ、２Ｈ）、５．６５−５．７０（ｍ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、７．１０−７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．３２−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．５６−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７０５ ［Ｃ31Ｈ26Ｆ10Ｎ6Ｏ2＋ Ｈ］+．
実施例１４４
（Ｓ）−１−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−２−エチル−ブタン−１−オンの合成
Figure 0004836945
 ２−エチル−ブチリル塩化物（０．０１４ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（５ｍＬ）中の０℃に冷却された（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アミン（実施例３、ステップ１８）（０．０６０ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．０１０ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で添加した。１時間撹拌した後、反応物を、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）、２Ｎ水性水素塩化物溶液（１０ｍＬ）、及びブライン（１０ｍＬ）で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮することで、無色のゴム（０．０７５ｇ、９８％）として標記化合物を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）（０．７１−２．１６（ｍ、１６Ｈ）、２．３４−２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．５０−２．４１（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｓ、３Ｈ）、４．２５−４．６７（ｍ、２Ｈ）、６．８９（ｂｓ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６５１［Ｃ29Ｈ31Ｆ9Ｎ6Ｏ＋Ｈ］+．
実施例１４５
（Ｓ）−１−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−エタノンの合成
Figure 0004836945
 （Ｓ）−１−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−２−エチル−ブタン−１−オン（実施例１４４）の調製に記述した手順に実質的に従い、２−エチル−ブチリル塩化物をアセチル塩化物に代替することで、標記化合物を調製した。．1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）（０．７５−２．１２３（ｍ、８Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．５０−２．４１（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｓ、３Ｈ）、４．２５−４．６７（ｍ、２Ｈ）、５．２１−５．５０（ｍ、１Ｈ）、６．８９（ｂｓ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５９５［Ｃ25Ｈ23Ｆ9Ｎ6Ｏ＋Ｈ］+．
実施例１４６
（Ｓ）−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−シクロヘキシル−メタノンの合成
Figure 0004836945
 （Ｓ）−１−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−２−エチル−ブタン−１−オン（実施例１４４）に記述した手順に実質的に従い、２−エチル−ブチリル塩化物をシクロヘキサンカルボニル塩化物で代替することで、標記化合物を調製した。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）（０．７５−２．１２３（ｍ、１６Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．５０−２．４１（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｓ、３Ｈ）、４．２５−４．６７（ｍ、２Ｈ）、５．２１−５．５０（ｍ、１Ｈ）、６．８９（ｂｓ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６６３ ［Ｃ30Ｈ31Ｆ9Ｎ6Ｏ＋Ｈ］+．
実施例１４７
（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（７−メチル−１−ピペリジン−４−イル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンの合成
Figure 0004836945
ステップ１ （Ｓ）−［１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンの調製
Figure 0004836945
 トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（０．１５３ｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アミン（実施例３、ステップ１８）（０．２００ｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−ピペリジン−４−オン（０．２０６ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（１ｍＬ）の溶液に、窒素雰囲気下、室温で滴下し、２４時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）で急冷し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム及びブライン（各２０ｍＬ）で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で溶剤を除去した。残留物を、シリカゲル上、ヘキサン／酢酸エチル（８０：２０）で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、残留物を精製することで、オフホワイト色の固体（０．０７０ｇ、６１％）として標記化合物を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ１．６３−２．１３（ｍ、８Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．８２−３．０（ｍ、３Ｈ）、３．１０−３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．３３−３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、４．０９−４．１３（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｓ、３Ｈ）、４．７４−４．９７（ｍ、２Ｈ）、５．３４−５．４９（ｍ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、５Ｈ）、７．６０（ｓ、２Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７２６ ［Ｃ35Ｈ36Ｆ9Ｎ7＋Ｈ］+．
ステップ２ （Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（７−メチル−１−ピペリジン−４−イル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンの調製
Figure 0004836945
 メタノール（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−［１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン（０．１３０ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）及び炭素（湿１０重量％、０．０５０ｇ）上のパラジウムの混合物を、Ｐａｒｒ振盪機上、室温で、水素ガス（３５ｐｓｉ）雰囲気下に曝した。５時間後、混合物をＣｅｌｉｔｅを通してろ過し、ろ過物を減圧下で濃縮した。シリカゲル上、ヘキサン／酢酸エチル（８０：２０）で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、得られる残留物を精製することで、オフホワイト色の固体（０．０５５ｇ、４８％）として標記化合物を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ１．６３−２．１３（ｍ、１０Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．８２−３．０（ｍ、３Ｈ）、３．１０−３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．３３−３．４１（ｍ、１Ｈ）、４．０９−４．１３（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｓ、３Ｈ）、４．７４−４．９７（ｍ、２Ｈ）、５．１２（ｂｓ、１Ｈ）、５．３４−５．４９（ｍ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７２６［Ｃ28Ｈ30Ｆ9Ｎ7＋Ｈ］+．
実施例１４８
（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１−シクロプロピルメチル−７，９−ジメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンの合成
Figure 0004836945
ステップ１ （Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（９−ブロモ−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンの調製
Figure 0004836945
 Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．１０ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）の一部を、酢酸（２５ｍＬ）中の（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）アミン（２．８５ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）（実施例３、ステップ１８）の溶液に、室温で添加した。２時間撹拌した。減圧下で溶剤を蒸発させた。残留物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）及び水性Ｎａ２ＣＯ3（２５０ｍＬ）の間で分離した。層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサン（０−３０％）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより、残留物を精製することで、オフホワイト色の固体（２．９９ｇ、９２％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：６３１、６３３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップ２ （Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（７，９−ジメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンの調製
Figure 0004836945
 フッ化セシウム（２．４４ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５０．０ｍＬ）中の（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（９−ブロモ−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン及びボロン酸メチル（０．８２０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を窒素で１５分間パージした。窒素下、ジクロロメタン（０．２９０ｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）との１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）塩化物錯体を添加した。反応物を３時間加熱した。室温に冷却し、次いで減圧下で溶剤を蒸発させた。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）の間で分離した。層を分離し、水性を更なる酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサン（０−３５％）で溶出させるクロマトグラフィーにより、残留物を精製することで、オフホワイト色の固体（２．１６ｇ、８３％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５６７（Ｍ＋Ｈ）．
ステップ３ （Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１−シクロプロピルメチル−７，９−ジメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンの調製
Figure 0004836945
 実施例３、ステップ１９に記述した手順に実質的に従い、シクロペンタンカルボキアルデヒドをシクロプロパンカルボキシアルデヒドで、（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）アミンを（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（７，９−ジメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンで代替することで、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：６２１（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１４９
（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１−シクロプロピルメチル−７，９−ジメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン塩酸塩の合成
Figure 0004836945
 （Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１−シクロプロピルメチル−７，９−ジメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン（実施例１４８）（０．０２１０ｇ、０．０３３８ｍｍｏｌ）を、エチルエーテル（０．５ｍＬ）中に溶解した。エーテル（１．０Ｎ、０．０３３８ｍＬ）中の塩酸を添加した。溶剤を蒸発させ、次いで残留物をヘキサンで粉砕することで、オフホワイト色の粉末を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：６２１（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１５０
（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１−シクロペンチルメチル−７，９−ジメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンの合成
Figure 0004836945
 実施例１４８、ステップ３に記述した手順に実質的に従い、シクロプロパンカルボキシアルデヒドをシクロペンタンカルボキアルデヒドで代替することで、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：６４９（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１５１
（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（７，９−ジメチル−１−ピリジン−４−イルメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンの合成
Figure 0004836945
 実施例１４８、ステップ３に記述した手順に実質的に従い、シクロプロパンカルボキシアルデヒドをピリジン−４−カルバルデヒドで、１，２−ジクロロエタンをアセトニトリルで代替することで、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：６５８（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１５２
（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１−エチル−７，９−ジメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンの合成
Figure 0004836945
 実施例１４８、ステップ３に記述した手順に実質的に従い、シクロプロパンカルボキシアルデヒドをアセトアルデヒドで代替することで、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５９５（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１５３
（Ｓ）−（４−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７，９−ジメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−シクロヘキシル）−酢酸の合成
Figure 0004836945
ステップ１（Ｓ）−（４−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７，９−ジメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステルの調製
Figure 0004836945
 実施例１４８、ステップ３に記述した手順に実質的に従い、シクロプロパンカルボキシアルデヒドを（４−ホルミル−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステルで代替することで、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：７３５（Ｍ＋Ｈ）．
ステップ２ （Ｓ）−（４−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７，９−ジメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−シクロヘキシル）−酢酸の調製
Figure 0004836945
 （Ｓ）−（４−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７，９−ジメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステル（０．０９５０ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）の混合物を、５．０ＮＮａＯＨ（１ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）中で、還流しながら２時間加熱した。溶剤を蒸発させ、水（１０ｍＬ）中に再溶解した。２．０ＮＨＣｌを添加することでｐＨ＝７に調節した。酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。減圧下で溶剤を除去した。残留物を、シリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサン（０−１００％）で溶出させるクロマトグラフすることで、白色の泡（０．０６２０ｇ、６７％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：７２１（Ｍ＋Ｈ）；７１９（Ｍ−Ｈ）．
実施例１５４
（Ｓ）−５−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７，９−ジメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−３，３−ジメチル−ペンタン酸の合成
Figure 0004836945
ステップ１ （Ｓ）−５−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７，９−ジメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−３，３−ジメチル−ペンタン酸メチルエステルの調製
Figure 0004836945
 実施例１４８、ステップ３に記述した手順に実質的に従い、シクロプロパンカルボキシアルデヒドを３，３−ジメチル−５−オキソ−ペンタン酸メチルエステルで代替することで、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：７０９（Ｍ＋Ｈ）．
ステップ２ （Ｓ）−５−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７，９−ジメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−３，３−ジメチル−ペンタン酸の調製
Figure 0004836945
 （Ｓ）−５−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７，９−ジメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−３，３−ジメチル−ペンタン酸メチルエステル（０．１２０ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）の混合物を、５．０ＮＮａＯＨ（１ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）中で、還流しながら２時間加熱した。溶剤を蒸発させ、水（１０ｍＬ）中に再溶解した。４．０ＮＨＣｌを添加することでｐＨ＝４に調節した。酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。減圧下で溶剤を除去した。残留物を、シリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサン（０−１００％）で溶出させるクロマトグラフすることで、白色の泡（０．１０４ｇ、８８％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：６９５（Ｍ＋Ｈ）；６９３（Ｍ−Ｈ）．
実施例１５５
（Ｓ）−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７，９−ジメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−オキソ−酢酸メチルエステルの合成
Figure 0004836945
 （Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（７，９−ジメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン（実施例１４８、ステップ２）（０．２００ｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、溶液を氷水浴で冷却した。ピリジン（０．１４３ｍＬ、１．７７ｍｍｏｌ）、続いてクロロ−オキソ−酢酸メチルエステル（０．１６２ｍＬ、１．７７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温に温め、終夜撹拌した。反応物を更なるジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、水性ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）で洗った。水層をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。減圧下で溶剤を除去した。残留物を、シリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサン（０−３０％）で溶出させるクロマトグラフすることで、標記化合物０．１８７ｇ、８１％を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：６５３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１５６
（Ｓ）−５−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７，９−ジメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−５−オキソ−ペンタン酸メチルエステルの合成
Figure 0004836945
 実施例１５５に記述した手順に実質的に従い、クロロ−オキソ−酢酸メチルエステルを４−クロロカルボニル−酪酸メチルエステルで代替することで、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：６９５（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１５７
（Ｓ）−２−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７，９−ジメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−エタノールの合成
Figure 0004836945
 実施例３３に記述した手順に実質的に従い、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アミンを（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（７，９−ジメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンで代替することで、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：６１１（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１５８
（Ｓ）−［２−（２−アミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１−シクロプロピルメチル−７，９−ジメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アミンの合成
Figure 0004836945
ステップ１（Ｓ）−２−（２−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（７，９−ジメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アミノ］−テトラゾール−２−イル｝−エチル）−イソインドール−１，３−ジオンの調製
Figure 0004836945
 実施例１４８、ステップ１及び２に記述した手順に実質的に従い、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アミンを２−（２−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アミノ］−テトラゾール−２−イル｝−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン（実施例１２６、ステップ２）で代替することで、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：７２６（Ｍ＋Ｈ）．
ステップ２ （Ｓ）−２−（２−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１−シクロプロピルメチル−７，９−ジメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アミノ］−テトラゾール−２−イル｝−エチル）−イソインドール−１，３−ジオンの調製
Figure 0004836945
 実施例１４８に記述した手順に実質的に従い、ステップ３、（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（７，９−ジメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンを（Ｓ）−２−（２−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（７，９−ジメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アミノ］−テトラゾール−２−イル｝−エチル）−イソインドール−１，３−ジオンで代替することで、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：７８０（Ｍ＋Ｈ）．
ステップ３ （Ｓ）−［２−（２−アミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１−シクロプロピルメチル−７，９−ジメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アミンの調製
Figure 0004836945
 メタノール（２．０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（２−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１−シクロプロピルメチル−７，９−ジメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アミノ］−テトラゾール−２−イル｝−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン（０．１７５ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（０．１ｍｌ）の混合物を、６０℃で終夜加熱した。室温に冷却した。ろ過で沈殿物を除去し、溶剤を蒸発させることで、標記化合物（０．１４３ｇ、９８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：６５０（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１５９
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−｛５−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−７，９−ジメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸塩の合成
Figure 0004836945
 トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（０．３７４ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）中の（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（７，９−ジメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン（実施例１４８、ステップ２）（０．２５０ｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル−４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸塩（０．２８２ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（０．２ｍＬ）の溶液に、窒素雰囲気下、室温で滴下し、２４時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）で急冷し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム及びブライン（各２０ｍＬ）で洗った。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶剤を除去した。シリカゲル上、ヘキサン／酢酸エチル（８０：２０）で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーで、残留物を精製することで、押しつぶせる泡（０．２７２ｇ、８１％）として標記化合物を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、５００ＭＨｚ）δ０．８７−１．１４（ｍ、３Ｈ）、１．２４−１．３４（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．６１−１．９７（ｍ、７Ｈ）、２．３０−２．３３（ｍ、６Ｈ）、２．６５−２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．８６−２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．９５−３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．２５−３．２８（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｓ、３Ｈ）、４．８１−４．８８（ｍ、１Ｈ）、５．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．６０（Ｂrｓ、１Ｈ）、６．５７（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７６４［Ｃ35Ｈ42Ｆ9Ｎ7Ｏ2＋Ｈ］+．
実施例１６０
（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（７，９−ジメチル−１−ピペリジン−４−イルメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンの合成
Figure 0004836945
 ジクロロメタン（４ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−｛５−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−７，９−ジメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸塩（実施例１５９）（０．２５１ｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．７ｍＬ）を、窒素雰囲気下、０℃でゆっくり添加し、４．５時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム（２５ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、飽和重炭酸ナトリウム（２５ｍＬ）で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶剤を除去した。シリカゲル上、ジクロロメタン／メタノール／濃縮水酸化アンモニウム（９０：１０：１）で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーで、残留物を精製することで、白色の固体（０．１０１ｇ、４６％）として標記化合物を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、５００ＭＨｚ）δ１．０１−１．１１（ｍ、２Ｈ）、１．４７−１．６６（ｍ、３Ｈ）、１．７３−１．９５（ｍ、５Ｈ）、２．３４（ｓ、６Ｈ）、２．５５−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．８４−２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．９８−３．０９（ｍ、３Ｈ）、３．２５（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．１３（ｍ、３Ｈ）、４．７３−４．９６（ｍ、１Ｈ）、５．１２（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．５６（Ｂrｓ、１Ｈ）、６．５８（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６６４［Ｃ30Ｈ34Ｆ9Ｎ7＋Ｈ］+．
実施例１６１
（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−［７，９−ジメチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イルメチル）−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル］−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンの合成
Figure 0004836945
 アセトニトリル（２．５ｍＬ）中の（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（７，９−ジメチル−１−ピペリジン−４−イルメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン（実施例１６０）（０．０３８ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、３７％水性ホルムアルデヒド（０．０１４ｍＬ、０．１８９ｍｍｏｌ）及びナトリウムシアノホウ化水素（０．０１１ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）の溶液に、氷酢酸（０．２５ｍＬ）を、窒素雰囲気下、室温で２５分間にわたって添加し、１８時間撹拌した。反応物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ水酸化ナトリウム及びブライン（各１０ｍＬ）で洗った。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶剤を除去した。シリカゲル上、ジクロロメタン／メタノール／濃縮水酸化アンモニウム（９０：１０：１）で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーで、残留物を精製することで、押しつぶせる泡（０．０２８ｇ、７２％）として標記化合物を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、５００ＭＨｚ）δ１．１５−１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．８３−２．０６（ｍ、７Ｈ）、２．３３−２．３５（ｍ、９Ｈ）、２．７６−３．０３（ｍ、５Ｈ）、３．２４（Ｂrｓ、１Ｈ）、４．１３（ｍ、３Ｈ）、４．８０−４．８７（ｍ、１Ｈ）、５．１４（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．５８（Ｂrｓ、１Ｈ）、６．５８（ｍ、１Ｈ）、７．７７−７．７８（ｍ、３Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６７８［Ｃ31Ｈ36Ｆ9Ｎ7＋Ｈ］+．
実施例１６２
（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（５−ピリジン−４−イルメチル−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−９−イル）−アミン塩酸塩の合成
Figure 0004836945
 ジエチルエチルエーテル中の（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（５−ピリジン−４−イルメチル−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−９−イル）−アミン（実施例１０３）の溶液に、ジエチルエーテル中の１．０Ｍ溶液として塩酸を添加した。窒素のゆるやかな蒸気下、続いて減圧下で溶剤を除去することで、オフホワイト色の固体として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５８０（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１６３
（Ｓ）−［２−（２−アミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−チアゾール−２−イルメチル−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−９−イル）−アミンの合成
Figure 0004836945
 （Ｓ）−［２−（２−アミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（５−ベンジル−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−９−イル）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン（実施例１０７）の合成に記述した手順に実質的に従い、（Ｓ）−２−（２−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−９−イル）−アミノ］−テトラゾール−２−イル｝−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン（実施例１０７、ステップ１）で開始し、ベンズアルデヒドを実施例１０７、ステップ２のチアゾール−２−カルバルデヒドで代替することで、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：６３７（Ｍ−Ｈ）．
実施例１６４
（Ｓ）−１−｛９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−１，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−イル｝−２−エチル−ブタン−１−オンの合成
Figure 0004836945
 ジクロロメタン（３ｍＬ）中の（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−９−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン（実施例７３、ステップ７）（０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０．３５ｍｍｏｌ）、続いて２−エチル−ブチリル塩化物（０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１４時間撹拌した後、反応物を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、続いて水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水性をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で洗った。混合した有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で溶剤を除去した。シリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサン（１０−５０％）で溶出させるクロマトグラフィーで、残留物を精製することで、無色の泡として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：６１１（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１６５
（Ｓ）−（４−｛９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−４−メチル−１，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−イルメチル｝−シクロヘキシル）−酢酸の合成
Figure 0004836945
ステップ１ （Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（４−ブロモ−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−９−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンの調製
Figure 0004836945
 クロロホルム（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−９−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン（実施例７３、ステップ７）（２．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、重炭酸ナトリウム（５．２８ｍｍｏｌ）とともにＮ−ブロモスクシンアミド（２．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２０分間撹拌した後、水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈した。有機物を分離し、水性をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で洗った。混合した有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で溶剤を除去した。粗中間体を、シリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサンで溶出させるクロマトグラフすることで、白色の固体として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５９３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップ２ （Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（４−メチル−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−９−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンの調製
Figure 0004836945
 ジオキサン（１５０ｍＬ）中の（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（４−ブロモ−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−９−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン（２．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）パラジウム（ＩＩ）塩化物（０．２２ｍｍｏｌ）、続いてフッ化セシウム（９．３２ｍｍｏｌ）及びメチルボロン酸（６．４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素下、９５℃で加熱した。２時間加熱した後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。有機物を分離し、水性を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で洗った。混合した有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で溶剤を除去した。粗中間体を、シリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサン（１０−４５％）で溶出させるクロマトグラフすることで、白色の固体として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５２７（Ｍ＋Ｈ）．
ステップ３ （Ｓ）−（４−｛９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−４−メチル−１，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−イルメチル｝−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステルの調製
Figure 0004836945
 （Ｓ）５−｛９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−１，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−イルメチル｝−チオフェン−２−カルボン酸（実施例１０２）の合成に記述した手順に実質的に従い、（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（４−メチル−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−９−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンで開始し、５−ホルミル−チオフェン−２−カルボン酸を（４−ホルミル−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステルで代替することで、標記化合物を調製した。
ステップ４ （４−｛９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−４−メチル−１，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−イルメチル｝−シクロヘキシル）−酢酸の合成
Figure 0004836945
 メタノール（５ｍＬ）中の（Ｓ）−（４−｛９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−４−メチル−１，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−イルメチル｝−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステル（０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム（３ｍＬ）を添加した。混合物を６０℃で２時間加熱し、次いで室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈した。反応物を５Ｍ塩酸で中和し、有機物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。混合した有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶剤を除去した。生成物を、シリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサン（１０−７０％）で溶出させるクロマトグラフすることで、無色の泡として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：６８１（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１６６
（Ｓ）−４−｛９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−４−メチル−１，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−イルメチル｝−安息香酸の合成
Figure 0004836945
 （Ｓ）−（４−｛９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−４−メチル−１，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−イルメチル｝−シクロヘキシル）−酢酸（実施例１６５）の合成に記述した手順に実質的に従い、（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（４−メチル−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−９−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンで開始し、（４−ホルミル−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステルを実施例１６５、ステップ３の４−ホルミル−安息香酸メチルエステルで代替することで、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：６６１（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１６７
（Ｓ）−５−｛９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−４−メチル−１，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−イルメチル｝−チオフェン−２−カルボン酸の合成
Figure 0004836945
 （Ｓ）−（４−｛９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−４−メチル−１，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−イルメチル｝−シクロヘキシル）−酢酸（実施例１６５）の合成に記述した手順に実質的に従い、（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（４−メチル−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−９−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンで開始し、（４−ホルミル−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステルを実施例１６５、ステップ３の５−ホルミル−チオフェン−２−カルボン酸で代替することで、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：６６５（Ｍ−Ｈ）．
実施例１６８
（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（４−メチル−５−ピリジン−３−イルメチル−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−９−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンの合成
Figure 0004836945
 （Ｓ）５−｛９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−１，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−イルメチル｝−チオフェン−２−カルボン酸（実施例１０２）の合成に記述した手順に実質的に従い、（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（４−メチル−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−９−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン（実施例１６５、ステップ２）で開始し、５−ホルミル−チオフェン−２−カルボン酸をピリジン−３−カルバルデヒドで代替することで、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：６１８（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１６９
（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−シクロプロピルメチル−４−メチル−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−９−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンの合成
Figure 0004836945
 （Ｓ）５−｛９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−１，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−イルメチル｝−チオフェン−２−カルボン酸（実施例１０２）の合成に記述した手順に実質的に従い、（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（４−メチル−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−９−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン（実施例１６５、ステップ２）で開始し、５−ホルミル−チオフェン−２−カルボン酸をシクロプロパンカルボキシアルデヒドで代替することで、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５８１（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１７０
（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−シクロペンチルメチル−４−メチル−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−９−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンの合成
Figure 0004836945
 （Ｓ）５−｛９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−１，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−イルメチル｝−チオフェン−２−カルボン酸（実施例１０２）の合成に記述した手順に実質的に従い、（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（４−メチル−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−９−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン（実施例１６５、ステップ２）で開始し、５−ホルミル−チオフェン−２−カルボン酸をシクロペンタンカルボキアルデヒドで代替することで、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：６０９（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１７１
（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−シクロブチルメチル−４−メチル−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−９−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンの合成
Figure 0004836945
 （Ｓ）−５−｛９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−１，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−イルメチル｝−チオフェン−２−カルボン酸（実施例１０２）の合成に記述した手順に実質的に従い、（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（４−メチル−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−９−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン（実施例１６５、ステップ２）で開始し、５−ホルミル−チオフェン−２−カルボン酸をシクロブタンカルボキシアルデヒドで代替することで、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５９５（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１７２
（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−シクロブチル−４−メチル−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−９−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンの合成
Figure 0004836945
 （Ｓ）５−｛９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−１，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−イルメチル｝−チオフェン−２−カルボン酸（実施例１０２）の合成に記述した手順に実質的に従い、（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（４−メチル−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−９−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン（実施例１６５、ステップ２）で開始し、５−ホルミル−チオフェン−２−カルボン酸をシクロブタノンで代替することで、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５８１（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１７３
（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［４−メチル−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−９−イル］−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンの合成
Figure 0004836945
 （Ｓ）５−｛９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−１，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−イルメチル｝−チオフェン−２−カルボン酸（実施例１０２）の合成に記述した手順に実質的に従い、（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（４−メチル−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−９−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン（実施例１６５、ステップ２）で開始し、５−ホルミル−チオフェン−２−カルボン酸をテトラヒドロ−ピラン−４−オンで代替することで、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：６１１（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１７４
（Ｓ）−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−シクロプロピルメチル−４−メチル−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−９−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンの合成
Figure 0004836945
ステップ１（Ｓ）−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−９−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンの調製
Figure 0004836945
 （Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−９−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン（実施例７３）の調製に記述した手順に実質的に従い、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドを実施例７３、ステップ４の３，５−ビス−トリフルオロメチルベンズアルデヒドで代替することで、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５７９（Ｍ＋Ｈ）．
ステップ２ （Ｓ）−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（４−メチル−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−９−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンの調製
Figure 0004836945
 （Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（４−メチル−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−９−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンの調製（実施例１６５、ステップ１及び２）の調製に記述した手順に実質的に従い、（Ｓ）−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−９−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンで開始し、標記化合物を調製した。．ＭＳ（ＥＳ＋）：４９１（Ｍ−Ｈ）．
ステップ３ （Ｓ）−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−シクロプロピルメチル−４−メチル−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−９−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンの調製
Figure 0004836945
 （Ｓ）５−｛９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−１，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−イルメチル｝−チオフェン−２−カルボン酸（実施例１０２）の合成に記述した手順に実質的に従い、（Ｓ）−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（４−メチル−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−９−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンで開始し、５−ホルミル−チオフェン−２−カルボン酸をシクロプロパンカルボキシアルデヒドで代替することで標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５４７（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１７５
（Ｓ）−４−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−シクロヘキサンカルボン酸の合成
Figure 0004836945
ステップ１ （Ｓ）−４−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの調製
Figure 0004836945
 （Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（１−シクロペンチルメチル−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミン（実施例３、ステップ１９）の合成に記述した手順に実質的に従い、シクロペンタンカルボキアルデヒドを４−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルで代替することで、標記化合物を調製した。シリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにより、標記化合物を単離した。ＭＳ（ＥＳ＋）：７０７（Ｍ＋Ｈ）．
ステップ２ （Ｓ）−４−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−シクロヘキサンカルボン酸の調製
Figure 0004836945
 メタノール（５ｍＬ）中の（Ｓ）−４−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム（１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、６０℃で２時間加熱した後、室温に冷却し、反応物を水（２０ｍＬ）で希釈した。５ＭＨＣｌを用いて混合物を中和し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）を用いて有機物を抽出した。混合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶剤を除去した。粗生成物を、シリカゲル上、メタノール／ジクロロメタン（０−５％）で溶出させるクロマトグラフすることで、分離したシス及びトランス異性体を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：６７９（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１７６
（Ｓ）−５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸４−カルボキシ−シクロヘキシルエステルの合成
Figure 0004836945
ステップ１ （Ｓ）−５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸４−メトキシカルボニル−シクロヘキシルエステルの調製
Figure 0004836945
 （Ｓ）−５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸１−エチル−プロピルエステル（実施例１８）の合成に記述した手順に実質的に従い、ペンタン−３−オールを４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルで代替することで、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：７３７（Ｍ＋Ｈ）．
ステップ２ （Ｓ）−５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸４−カルボキシ−シクロヘキシルエステルの調製
Figure 0004836945
 メタノール（５ｍＬ）中の（Ｓ）−５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸４−メトキシカルボニル−シクロヘキシルエステル（０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム（１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、６０℃で２時間加熱した後、室温に冷却し、反応物を水（２０ｍＬ）で希釈した。５ＭＨＣｌを用いて混合物を中和し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）を用いて有機物を抽出した。混合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶剤を除去した。粗生成物を、シリカゲル上、メタノール／ジクロロメタン（０−５％）で溶出させるクロマトグラフすることで、分離したシス及びトランス異性体を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：７２３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１７７
（Ｓ）−９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２，２−ジフルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−１，３−ジオキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Figure 0004836945
 （Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（１−シクロペンチルメチル−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミン（実施例３、ステップ１−３）（メチル−２−（Ｎ−イソプロポシカルボニル）アミノ−５−メチル−４−トリフルオロメチルベンゾエートの代替）の合成記述した手順に実質的に従い、２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルアミンで開始し、次いで実施例３、ステップ６−１７に進むことで標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５４３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１７８
（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−シクロペンチルメチル−２，２−ジフルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，３−ジオキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−９−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンの合成
Figure 0004836945
 （Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（１−シクロペンチルメチル−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミン（実施例３、ステップ１８−１９）の合成に記述した手順に実質的に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩を（Ｓ）−９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２，２−ジフルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−１，３−ジオキサ−５−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１７７）で代替することで、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５２５（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１７９
（Ｓ）−５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Figure 0004836945
ステップ１ （Ｓ）−５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Figure 0004836945
 トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（０．４０ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタン（３．０ｍＬ）中の３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（０．０９６ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０３０ｍＬ、０．６２５ｍｍｏｌ））及び（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸塩（実施例３、ステップ１３）（０．２１５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を、窒素雰囲気下、室温で２０時間撹拌した。重炭酸ナトリウムの飽和溶液を添加し、層を分離し、水性をジクロロメタンで抽出した。混合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶剤を除去した。シリカゲル上、ヘキサン／酢酸エチル（グラジエント溶出剤、ヘキサン中０−３０％酢酸エチル）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより、残留物を精製することで、標記化合物（０．３２ｇ、９８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５２１（Ｍ＋Ｈ）．
ステップ２ （Ｓ）−５−［シアノ−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Figure 0004836945
 ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−５（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３２ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、シアンブロマイド（０．２０ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４３ｍＬ、２．４８ｍｍｏｌ）を添加した。６５℃で１２時間撹拌した後、溶剤を減圧下で除去した。エーテル（２０ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗い、減圧下で乾燥し濃縮した。生成物を、シリカゲル上、ヘキサン／酢酸エチル（グラジエント溶出剤、ヘキサン中０−５０％酢酸エチル）で溶出させるフラッシュクロマトグラフすることで、標記化合物（０．３２ｇ、９１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５４６（Ｍ＋Ｈ）．
ステップ３ （Ｓ）−５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Figure 0004836945
 （Ｓ）−５−［シアノ−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３１ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、アジ化ナトリウム（０．１１ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン塩酸塩（０．３１ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）とともに、無水トルエン（３ｍＬ）中で撹拌し、１１０℃で１６時間撹拌することで、標記化合物を調製した。冷却した混合物を水及び０．１ＮＨＣｌで希釈することで、ｐＨ６〜７とし、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、水及びブラインで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮することで、残留物を得た。クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中５％メタノールで溶出）により残留物を精製することで、標記化合物（０．２７ｇ、８１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５８９（Ｍ＋Ｈ）．
ステップ４ （Ｓ）−５（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Figure 0004836945
 ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１９ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びメタノール（０．０６５ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（０．０８４ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、続いてＤＥＡＤ（０．０６ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、室温で滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。減圧下で溶剤を除去した。ヘキサン／酢酸エチル（ヘキサン中３０％酢酸エチルで溶出）で溶出させるクロマトグラフィーにより、残留物を精製することで、標記化合物（０．１８ｇ、９３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５０３（Ｍ＋−Ｂｏｃ＋Ｈ）．
実施例１８０〜１８５
Figure 0004836945
 （Ｓ）−５（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１７９、ステップ１−４）の合成に記述した手順に実質的に従い、ステップ１の３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを適切な試薬で代替することで、以下の実施例１８０−１８５を調製した。
Figure 0004836945
Figure 0004836945
実施例１８６
（Ｓ）−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（７−メチル−１−ピリジン−４−イルメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンの合成
Figure 0004836945
ステップ１ （Ｓ）−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アミンの調製
Figure 0004836945
 塩化メチレン（２ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１７９、ステップ４）（０．１４ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．３７ｍＬ）を、窒素下、室温で添加した。反応物を１時間撹拌し、混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）に注いだ。混合物を塩化メチレン（２×２０ｍＬ）で抽出し、混合した有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。減圧下で溶剤を除去することで、無色の油として標記化合物を得た。シリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサン（０−３０％）で溶出させるクロマトグラフィーにより、残留物を精製することで、標記化合物（０．１２ｇ、９８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５０３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップ２ （Ｓ）−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（７−メチル−１−ピリジン−４−イルメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンの調製
Figure 0004836945
 １，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）及び酢酸（０．０２ｍＬ）中の（Ｓ）−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アミン（０．１２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン−４−カルボキシアルデヒド（０．０６５ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を、窒素下、室温で添加し、５分間撹拌した。トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（０．２９ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加し、１２時間撹拌した。混合物を塩化メチレン（３０ｍＬ）で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（２×１０ｍＬ）で洗った。混合した水性洗浄物を塩化メチレン（２０ｍＬ）で抽出し、混合した有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で溶剤を除去し、シリカゲルカラム（グラジエント溶出剤、酢酸エチル中０−５％ＭｅＯＨ）により精製することで、標記化合物（０．１２ｇ、８７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５９４（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１８７
（Ｓ）−（３，５−ジクロロ−ベンジル）−（７−メチル−１−ピリジン−４−イルメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンの合成
Figure 0004836945
 （Ｓ）−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（７−メチル−１−ピリジン−４−イルメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン（実施例１８６）の合成に記述した手順に実質的に従い、（Ｓ）−５（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを実施例１８６、ステップ１の（Ｓ）−５−［（３，５−ジクロロ−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１８０）で代替することで、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５７６（Ｍ＋Ｈ）
実施例１８８
（Ｓ）−（７−メチル−１−ピリジン−４−イルメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アミンの合成
Figure 0004836945
 （Ｓ）−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（７−メチル−１−ピリジン−４−イルメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン（実施例１８６）の合成に記述した手順に実質的に従い、（Ｓ）−５（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを実施例１８６、ステップ１の（Ｓ）−７−メチル−５−［（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アミノ］−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１８１）で代替することで、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５９２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１８９
（Ｓ）−（７−メチル−１−ピリジン−４−イルメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミンの合成
Figure 0004836945
 （Ｓ）−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（７−メチル−１−ピリジン−４−イルメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン（実施例１８６）の合成に記述した手順に実質的に従い、（Ｓ）−５（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを実施例１８６、ステップ１の（Ｓ）−７−メチル−５−［（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１８３）で代替することで、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５７７（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１９０
（Ｓ）−（７−メチル−１−ピリジン−４−イルメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（３−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミンの合成
Figure 0004836945
 （Ｓ）−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（７−メチル−１−ピリジン−４−イルメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン（実施例１８６）の合成に記述した手順に実質的に従い、実施例１８６、ステップ１の（Ｓ）−５（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを（Ｓ）−７−メチル−５−［（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（３−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１８４）で代替することで、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５９０（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１９１
（Ｓ）−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（７−メチル−１−ピリジン−４−イルメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンの合成
Figure 0004836945
 （Ｓ）−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（７−メチル−１−ピリジン−４−イルメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン（実施例１８６）の合成に記述した手順に実質的に従い、（Ｓ）−５（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを実施例１８６、ステップ１の（Ｓ）−５−［（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１８５）で代替することで、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：６１０（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１９２
（Ｓ）−４−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−ベンゾニトリルの合成
Figure 0004836945
 （Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（１−シクロペンチルメチル−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミン（実施例３、ステップ１９）の合成に記述した手順に実質的に従い、シクロペンタンカルボキアルデヒドを４−シアノベンズアルデヒドで代替することで、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：６６８（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１９３
（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−｛７−メチル−１−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル｝−アミンの合成
Figure 0004836945
 無水トルエン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−４−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−ベンゾニトリル（実施例１９２）（０．１３ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．０４ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン塩酸塩（０．０８ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、１１０℃で２時間加熱した。冷却した混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水性０．１ＮＨＣｌ（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗った。無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過し、減圧下で溶剤を除去した。シリカゲル上、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（０−２０％）で溶出させるクロマトグラフィーにより、残留物を精製することで、標記化合物（０．１２ｇ、８２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：７１１（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１９４
（Ｓ）−２−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−ベンゾニトリルの合成
Figure 0004836945
 （Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（１−シクロペンチルメチル−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミン（実施例３、ステップ１９）の合成に記述した手順に実質的に従い、シクロペンタンカルボキアルデヒドを２−シアノベンズアルデヒドで代替することで、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：６６８（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１９５
（Ｓ）−３−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−ベンゾニトリルの合成
Figure 0004836945
 （Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（１−シクロペンチルメチル−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミン（実施例３、ステップ１９）の合成に記述した手順に実質的に従い、シクロペンタンカルボキアルデヒドを３−シアノベンズアルデヒドで代替することで、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：６６８（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１９６
（Ｓ）−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１−シクロプロピルメチル−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンの合成
Figure 0004836945
 （Ｓ）−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（７−メチル−１−ピリジン−４−イルメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン（実施例１９１）の合成にに記述した手順に実質的に従い、ピリジン−４−カルボキシアルデヒドをシクロプロパンカルボキシアルデヒドで代替することで、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５７３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１９７
（Ｓ）−（４−｛５−［（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−シクロヘキシル）−酢酸の合成
Figure 0004836945
ステップ１ （Ｓ）−（４−｛５−［（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステルの調製
Figure 0004836945
 （Ｓ）−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（７−メチル−１−ピリジン−４−イルメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン（実施例１９１）の合成に記述した手順に実質的に従い、ピリジン−４−カルボキシアルデヒドを（４−ホルミル−シクロヘキシル）酢酸メチルエステルで代替することで、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：６８７（Ｍ＋Ｈ）．
ステップ２ （Ｓ）−（４−｛５−［（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−シクロヘキシル）−酢酸の調製
Figure 0004836945
 メタノール（１ｍＬ）中の（Ｓ）−（４−｛５−［（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステル（０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｎ水酸化ナトリウム（０．４ｍＬ）に添加した。混合物を６０℃で３時間加熱した。冷却した混合物を酢酸エチル水及び１ＮＨＣｌで希釈して、ｐＨ６〜７とし、ＣＨ2Ｃｌ2（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、水及びブラインで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶剤を除去することで、残留物を得た。シリカゲル上、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中５％−２０％メタノールで溶出）により、残留物を精製することで、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：６７３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１９８
（Ｓ）−４−｛７−メチル−５−［（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（３−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−シクロヘキサンカルボン酸の合成
Figure 0004836945
 （Ｓ）−４−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−シクロヘキサンカルボン酸（実施例１７５）の合成に記述した手順に実質的に従い、（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（１−シクロペンチルメチル−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミンを実施例１７５、ステップ１の（Ｓ）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（３−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アミンで代替することで、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：６３９（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１９９
（Ｓ）−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（７，９−ジメチル−１−ピリジン−４−イルメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンの合成
Figure 0004836945
ステップ１ （Ｓ）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（３−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アミンの調製
Figure 0004836945
 （Ｓ）−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アミン（実施例１８６、ステップ１）の合成に記述した手順に実質的に従い、（Ｓ）−５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを（Ｓ）−５−［（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１８５）で代替することで、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５１９（Ｍ＋Ｈ）．
ステップ２ （Ｓ）−（９−ブロモ−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンの調製
Figure 0004836945
 （Ｓ）−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アミン（０．５３ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．２２ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）とともに、酢酸（２ｍＬ）中、室温で２時間撹拌した。減圧下で溶剤を蒸発させた。水で残留物を希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3で中和し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、水及びブラインで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶剤を除去することで、残留物を得た。ヘキサン／酢酸エチル（ヘキサン中５−４０％ＥｔＯＡｃ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより、残留物を精製することで、標記化合物（０．４９ｇ、８３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５９９（Ｍ＋Ｈ）．
ステップ３ （Ｓ）−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（７，９−ジメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンの調製
Figure 0004836945
 ジオキサン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−（９−ブロモ−７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン（０．３９ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液を、メチルボロン酸（０．１２ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、パラジウムジフェニルホスフィノフェロセン二塩化物（０．０５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、及びフッ化セシウム（０．３５ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、窒素でパージし、室温で１５分間、次いで１００℃で４時間撹拌した。完了後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水及びブライン（各１０ｍＬ）で洗った。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶剤を除去した。シリカゲル上、ヘキサン／酢酸エチル（ヘキサン中０−３０％ＥｔＯＡｃ）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、残留物を精製することで、白色の固体（０．３２ｇ、９０％）として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５３３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップ４ （Ｓ）−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（７，９−ジメチル−１−ピリジン−４−イルメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンの調製
Figure 0004836945
 （Ｓ）−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（７−メチル−１−ピリジン−４−イルメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン（実施例１８６、ステップ２）の合成で記述した手順に実質的に従い、ジクロロエタン（２ｍＬ）中の（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（７，９−ジメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン（０．０８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びピリジン−４−カルボキシアルデヒド（０．０４５ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を室温で１５時間用いることで、標記化合物を調製できる。シリカゲルカラム（グラジエント溶出剤、酢酸エチル中０−５％ＭｅＯＨ）による精製で、標記化合物（０．０９ｇ、９１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：６２４（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２００
（Ｓ）−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１−シクロプロピルメチル−７，９−ジメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンの合成
Figure 0004836945
 （Ｓ）−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（７，９−ジメチル−１−ピリジン−４−イルメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン（実施例１９９）の合成に記述した手順に実質的に従い、ピリジン−４−カルボキシアルデヒドをシクロプロパンカルボキシアルデヒドで代替することで、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５８７（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２０１
（Ｓ）−（４−｛５−［（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７，９−ジメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−シクロヘキシル）−酢酸の合成
Figure 0004836945
ステップ１ （Ｓ）−（４−｛５−［（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７，９−ジメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステルの調製
Figure 0004836945
 （Ｓ）−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（７，９−ジメチル−１−ピリジン−４−イルメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン（実施例１９９）の合成に記述した手順に実質的に従い、ピリジン−４−カルボキシアルデヒドを（４−ホルミル−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステルで代替することで、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：７０１（Ｍ＋Ｈ）．
ステップ２ （Ｓ）−（４−｛５−［（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７，９−ジメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−シクロヘキシル）−酢酸の調製
Figure 0004836945
 メタノール（１ｍＬ）中の（Ｓ）−（４−｛５−［（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７，９−ジメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステル（０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｎ水酸化ナトリウム（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を６０℃で３時間加熱した。冷却した混合物を水及び１ＮＨＣｌで希釈してｐＨ６〜７とし、ＣＨ2Ｃｌ2（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮することで、残留物を得た。シリカゲル上、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１−５％）で溶出させるクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中５％−１０％メタノールで溶出）により残留物を精製することで、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：６８７（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２０２
（Ｓ）−４−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７，９−ジメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−安息香酸の合成
Figure 0004836945
ステップ１ （Ｓ）−４−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７，９−ジメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステルの調製
Figure 0004836945
 （Ｓ）−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（７−メチル−１−ピリジン−４−イルメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン（実施例１８６、ステップ２）の合成に記述した手順に実質的に従い、（Ｓ）−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アミンを（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（７，９−ジメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン（実施例１４８、ステップ２）に、ピリジン−４−カルボキシアルデヒドを４−ホルミルメチル安息香酸塩に代替することで、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：７１５（Ｍ＋Ｈ）．
ステップ２ （Ｓ）−４−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７，９−ジメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−安息香酸の調製
Figure 0004836945
 メタノール（１ｍＬ）中の（Ｓ）−４−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７，９−ジメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル（０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｎ水酸化ナトリウム（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を６０℃で３時間加熱した。冷却した混合物を水及び１ＮＨＣｌで希釈してｐＨ６〜７とし、ＣＨ2Ｃｌ2（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮することで、残留物を得た。シリカゲル上、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１−５％）で溶出させるクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中５％メタノールで溶出）により残留物を精製することで、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：７０１（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２０３
（Ｓ）−３−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７，９−ジメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−安息香酸の合成
Figure 0004836945
 （Ｓ）−４−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７，９−ジメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−安息香酸（実施例２０２）の合成に記述した手順に実質的に従い、４−ホルミルメチル安息香酸塩を実施例２０２、ステップ１３の−ホルミルメチル安息香酸塩に代替することで、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：７０１（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２０４
（Ｓ）−４−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７，９−ジメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−酪酸の合成
Figure 0004836945
 （Ｓ）−４−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７，９−ジメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−安息香酸（実施例２０２）の合成に記述した手順に実質的に従い、４−ホルミルメチル安息香酸塩を実施例２０２、ステップ１のコハク酸セミアルデヒで代替することで、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：６５３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２０５
（Ｓ）−４−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−７，９−ジメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イルメチル｝−ベンゾニトリルの合成
Figure 0004836945
 （Ｓ）−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（７−メチル−１−ピリジン−４−イルメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン（実施例１８６、ステップ２）の合成に記述した手順に実質的に従い、（Ｓ）−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（７−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−アミンを（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（７，９−ジメチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン（実施例１４８、ステップ２）に、ピリジン−４−カルボキシアルデヒドを４−シアノベンズアルデヒドに代替することで、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：６８２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２０６
（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−｛７，９−ジメチル−１−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル｝−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンの合成
Figure 0004836945
 （Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−｛７−メチル−１−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イル｝−アミン（実施例１９３）の合成に記述した手順に実質的に従い、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：７２５（Ｍ＋Ｈ）．

Claims (20)

  1. 下式の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
    Figure 0004836945
    （式中、
    ｎは、０、１、２、又は３であり、
    ｐは、１であり、
    ｑは、０、１、２、３又は４であり、
    Ｙは、結合又はＣ＝Ｏであり、
    Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、Ｃ １−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキルアルコール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＣ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＣ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＮＲ７Ｒ８ 、−ＯＣ １ −Ｃ ６ アルキルフェニル、及びＣ０−Ｃ６アルキルＣＯＯＲ１１から選択され、ここでヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジニル、チアゾリル、テトラゾリル、チオフェニル、イミダゾリル、及びテトラヒドロピラニルからなる群より選択され、シクロアルキル、フェニル、及びヘテロシクリルの各々が、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ ０−Ｃ６アルキルＣＯＯＲ１１、及びシアノから独立して選択される１〜３個の基で任意に置換され、
    Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ水素であり、
    Ｒ４は、−ＮＲ４ａＲ４ｂ であり、
    Ｒ４ａは、Ｃ １−Ｃ６アルキル及びＣ １ −Ｃ ６ アルキルアルコールから独立して選択される１〜３個の基によって任意に置換されるヘテロシクリルであり、ここでヘテロシクリルはテトラゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、及びピリジニルからなる群より選択され、
    Ｒ４ｂは、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキルフェニル、及びＣ１−Ｃ６アルキルヘテロシクリルから選択され、ここで、ヘテロシクリルはピリジニルであり、かつ、フェニル又はヘテロシクリルの各々が、Ｃ １−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ １ −Ｃ ６ ハロアルコキシ、及びＣ １ −Ｃ ６ アルキルから独立して選択される１〜３個の基で任意に置換され、
    Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択され、ここで、いずれか２個のＲ５基が結合して、これらの基が結合するフェニル環とともに、置換されていてもよい５又は６員の縮合環を形成してもよく、該５又は６員縮合環は飽和であり、１又は２個の酸素原子を含んでいてもよく、
    Ｒ６は、水素又はヒドロキシであり、
    Ｒ７及びＲ８は、それぞれ水素であり、
    Ｒ １１ は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ ３−Ｃ８シクロアルキル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルから独立して選択され、ここで、各アルキルが、１〜３個のハロゲン基によって任意に置換される。）
  2. ｎは０であり、ＹはＣ（Ｏ）であり、Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ １−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＣ３−Ｃ８シクロアルキル、及び−ＯＣ １ −Ｃ ６ アルキルフェニルからなる群より選ばれ、シクロアルキル又はフェニルの各々は、ハロゲン及びＣ ０−Ｃ３アルキルＣＯＯＨから選ばれる１又は２個の基で任意に置換される請求項１記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
  3. ｎは０であり、Ｙは結合であり、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ ２−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ １−Ｃ６アルキルＣＯ２Ｒ１１、及びＣ １ −Ｃ ６ アルキルアルコールからなる群より選ばれる請求項１記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
  4. Ｒ４ｂは３，５−ビストリフルオロメチルベンジルであり、Ｒ４ａは、
    Figure 0004836945
    からなる群より選ばれ、Ｒの各々は、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキルアルコール、及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より独立して選ばれる請求項１記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
  5. Ｒ １ は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルから選択されるシクロアルキルであって、各シクロアルキルは１〜３個のＣ ０ −Ｃ ６ アルキルＣＯＯＲ １１ で任意に置換される請求項１記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
  6. シクロアルキルは、ＣＯ ２ Ｈ及びＣＨ ２ ＣＯ ２ Ｈから独立して選択される１〜３個の置換基で置換される請求項５記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
  7. Ｒ １ は４−ピペリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、２−ピロリジニル、２−チアゾリル、テトラゾリル、２−チオフェニル、１−メチル−２−イミダゾリル、及び４−テトラヒドロピラニルから選択されるヘテロシクリルであり、各ヘテロシクリルはＣ １ −Ｃ ６ アルキル及びＣ ０ −Ｃ ６ アルキルＣＯＯＲ １１ から独立して選択される１〜３個の基で任意に置換される請求項１記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
  8. ヘテロシクリルはＣＯ ２ Ｈ、ＣＨ ３ 、ＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ ２ ＣＨ ３ 、ＣＨ ２ ＣＯ ２ Ｈ、及びＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ ３ ） ３ から独立して選択される１〜３個の基で置換される請求項７記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
  9. Ｒ １ はヒドロキシ、ハロゲン、及びＣ ０ −Ｃ ６ アルキルＣＯＯＲ １１ から独立して選択される１〜３個の基で任意に置換されたフェニルである請求項１記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
  10. フェニルはＦ、ヒドロキシ、及びＣＯ ２ Ｈから独立して選択される１〜３個の基で置換される請求項９記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
  11. Ｒ ４ａ はテトラゾリル、メチルテトラゾリル、イソチアゾリル、２−ヒドロキシエチル−テトラゾリル、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、３−メチル−５−イソオキサゾリル、２−アミノエチル−２Ｈ−５−テトラゾリル、及び３−ピリジニルから選択される請求項１記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
  12. Ｒ ４ｂ は３，５−ビストリフルオロメチルベンジル、２−トリフルオロメチル−５−ピリジニル、３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジル、３，５−ジクロロベンジル、３−トリフルオロメトキシベンジル、３−メチル−５−トリフルオロメチルベンジル、及び３−クロロ−５−トリフルオロメチルベンジルから選択される請求項１記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
  13. Ｒ ５ はブロモ、クロロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、
    Figure 0004836945
     から選択される請求項１記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
  14. ｎは、０又は１であり、
    ｑは、１、２又は３であり、
    Ｙは、結合であり、
    Ｒ １ は、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ −Ｃ ８ シクロアルキル、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキルＣＯＯＲ １１ 及びＣ １ −Ｃ ６ アルキルアルコールから選択され、シクロアルキルが１〜３個のＣ ０ −Ｃ ３ アルキルＣＯＯＲ １１ で任意に置換され、
    Ｒ ４ｂ は３，５−ビストリフルオロメチルベンジルであり、Ｒ ４ａ はＣ １ −Ｃ ６ アルキルで任意に置換されたテトラゾールであり、
    Ｒ ５ は、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル又はＣ １ −Ｃ ６ ハロアルキルであり、
    Ｒ ６ は、水素であり、
    Ｒ １１ は、水素又はＣ １ −Ｃ ６ アルキルである請求項１記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
  15. 請求項１記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩と、担体、希釈剤、及び賦形剤の少なくとも１つを含む医薬組成物。
  16. 哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化症の治療のための医薬品の製造における請求項１記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩の使用。
  17. 哺乳動物における異常脂質血症の治療のための医薬品の製造における請求項１記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩の使用。
  18. 哺乳動物における心臓血管疾患の治療のための医薬品の製造における請求項１記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩の使用。
  19. ＨＤＬ−コレステロールの低血漿レベルの治療のための医薬品の製造における請求項１記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩の使用。
  20. 哺乳動物における血漿ＨＤＬ−コレステロールの低レベルによる病理学的続発症の治療のための医薬品の製造における請求項１記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩の使用。
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