CN102015720A - 神经元烟碱性受体的选择性配体及其应用 - Google Patents

神经元烟碱性受体的选择性配体及其应用 Download PDF

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Abstract

本申请描述了神经元(neuronal)烟碱性受体(NNRs)、更具体地α4β2NNR亚型的式(I)选择性配体
Figure 200980116611.X_AB_0
其组合物，和使用它们的方法，其中X、R1、X、R2、R3、L1、M、n、p和q是如在说明书中所定义。

Description

神经元烟碱性受体的选择性配体及其应用
背景技术和技术领域
本申请描述了神经元烟碱性受体(NNRs)的选择性配体，更具体地α4β2NNR亚型的选择性配体，其组合物，和使用它们的方法。
属于配体门控离子通道(LGIC)超家族的烟碱乙酰胆碱受体(nAChRs)，广泛地遍布于中枢神经系统(CNS)和周围神经系统(PNS)，且门控阳离子的流动，通过乙酰胆碱(ACh)来控制。nAChRs可以分成肌肉结的烟碱性受体(NMJ)和神经元nAChRs或神经元烟碱性受体(NNRs)。认为NNRs在调节CNS功能和许多神经递质的释放中起到重要作用，所述神经递质包括、但不一定限于乙酰胆碱、去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺和GABA。因此，烟碱性受体介导非常宽范围的生理效应，并且已经成为与认知功能、学习和记忆、神经变性、疼痛和炎症、精神病和感觉门控、心境和情感等有关的障碍的治疗性处理的靶标。
典型地，NNRs是由亚基蛋白的五聚体装配构建成的离子通道。迄今为止已经报道了nAChRs的16个亚基，将它们鉴别为α2-α10、β1-β4、γ、δ和ε。在这些亚基中，α2-α7和β2-β4这9个亚基突出地存在于哺乳动物脑中。也存在多个功能上不同的NNRs复合物，例如5个α7亚基可以形成同单体(homomeric)的有功能的五聚体受体，或不同亚基的组合可以络合在一起，如在α4β2和α3β4受体的情况下(参见例如，Vincler，M.，McIntosh，J.M.，Vincler，M.，McIntosh，J.M.，Targeting the α9α10nicotinic acetylcholine receptor to treat severe pain，Exp.Opin.Ther.Targets，2007，11(7)：891-897；Paterson，D.和Nordberg，A.，Neuronalnicotinic receptors in the human brain，Prog.Neurobiol.2000，61：75-111；Hogg，R.C.，Raggenbass，M.，Bertrand，D.，Nicotinic acetylcholine receptors：from structure to brain function，Rev.Physiol.，Biochem.Pharmacol.，2003，147：1-46；Gotti，C.，Clementi，F.，Neuronal nicotinic receptors：fromstructure to pathology，Prog.Neurobiol.，2004，74：363-396)。这些亚基提供了大量同单体(homomeric)和异单体(heteromeric)组合，它们构成不同的受体亚型。
一般而言，NNRs参与不同的认知功能，诸如学习、记忆、注意力，且因此涉入CNS障碍，即阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森病(PD)、注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)、抽动秽语综合征、精神分裂症、双相型障碍、疼痛和烟草依赖性。NNR配体已经涉入戒烟、体重控制和作为潜在镇痛药(参见例如，Balbani，A.P.S.，Montovani，J.C.，Recentdevelopments for smoking cessation and treatment of nicotine dependence，Exp.Opin.Ther.Patents，2003，13(7)：287-297；Gurwitz，D.，Thetherapeutic potential of nicotine and nicotinic agonists for w8 control，Exp.Opin.Invest.Drugs，1999，8(6)：747-760；Vincler，M.，Neuronal nicotinicreceptors as targets for novel analgesics，Exp.Opin.Invest.Drugs，2005，14(10)：1191-1198；Bunnelle，W.H.，Decker，M.W.，Neuronal nicotinicacetylcholine receptor ligands as potential analgesics，Exp.Opin.Ther.Patents，2003，13(7)：1003-1021；Decker，M.W.，Meyer，M.D.，Sullivan，J.P.，The therapeutic potential of nicotinic acetylcholine receptor agonists forpain control，Exp.Opin.Invest.Drugs，2001，10(10)：1819-1830；Vincler，M.，McIntosh，J.M.，Targeting the α9α10 nicotinic acetylcholine receptor totreat severe pain，Exp.Opin.Ther.Targets，2007，11(7)：891-897)。
α4β2受体是在人脑中最丰富的NNRs之一，以及同单体(homomeric)的α7受体。已经证实，α4β2 NNRs在增强认知功能(包括学习、记忆和注意力方面)中起重要作用(Levin，E.D.，J.Neurobiol.53：633-640，2002)。类似地，α4β2受体亚型涉入癫痫和疼痛控制(Paterson，D.和Nordberg，A.，Neuronal nicotinic receptors in the human brain，Prog.Neurobiol.2000，61：75-111)。
某些化合物，如植物碱烟碱，会与nAChRs的所有已知亚型相互作用，这解释了该化合物的深奥的生理效应。已知当施用时，烟碱会提供提高的注意力和认知性能、减少的焦虑、增强的感觉门控和镇痛和神经保护作用。这样的效应通过烟碱对多种烟碱性受体亚型的非选择性作用来介导。但是，烟碱也会产生不利的后果，诸如在治疗剂量产生干扰作用的心血管和胃肠道问题，且它的成瘾性质和急性毒性也是众所周知的。因此，需要鉴别亚型-选择性的化合物，其在产生烟碱的有益效应的同时，消除或减少不利效应。
通过施用亚型选择性的NNR配体，可以修饰或调节NNRs的活性。所述配体可以表现出拮抗剂、激动剂或部分激动剂性质，并因而具有治疗多种认知障碍的潜力。
尽管已知对一定范围的烟碱性受体亚型(包括α4β2和α7NNRs)非选择性地表现出活性的化合物，提供与α4β2NNRs选择性地相互作用的化合物是有益的。
发明概要
本申请的基本实施方案提供了式(I)的化合物
Figure BPA00001253696700031
或药学上可接受的盐、前药、前药的盐或其组合，其中
X是N或CH；
R1是氢、烷基、链烯基或杂芳基烷基；其中所述杂芳基烷基的杂芳基部分任选地被1、2、3、4或5个用Rx表示的取代基取代；
m和q各自独立地是1或2；
n和p各自独立地是0、1或2；
R2是氢、卤素、C1-3卤代烷基、C1-3烷基、CN、NO2、C(O)H、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基或NH2；
L1是化学键、-C(＝Y)N(Ra)-、-N(Ra)C(＝Y)-、O、N(Rb)、S、S(O)、S(O)2、C(＝Y)、-C(Rc)＝N-O-、-C(Rc)＝N-N(Rc’)或-C(Rc)＝N-N(Rc”)C(O)-；其中Y的每次出现独立地是O或S；
R3是-C2-4亚烯基-G1、G2或-(CRdRe)t-G3；条件是，当R3是G2时，则L1不是化学键；
t是1、2、3或4；
Rd和Re在每次出现时独立地是氢、烷基、卤代烷基、卤素、ORf、N(Rf)(Rg)、-(C1-6亚烷基)-ORf或-(C1-6亚烷基)-N(Rf)(Rg)；
Ra、Rb、Rc、Rc’、Rc”、Rf和Rg在每次出现时各自独立地是氢、烷基或卤代烷基；
G1、G2和G3各自独立地是芳基、杂芳基、杂环、环烷基或环烯基，其中由G1、G2和G3代表的每个环各自独立地是未取代的或被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自：烷基、链烯基、炔基、卤素、氧代、CN、NO2、O(R4)、S(R4)、S(O)R5、S(O)2R5、S(O)2N(R6)(R7)、OC(O)(R4)、C(O)R4、C(O)O(R4)、C(O)N(R6)(R7)、N(R6)(R7)、N(R6)S(O)2(R5)、N(R6)C(O)O(R4)、N(R6)C(O)N(R6)(R7)、N(R6)S(O)2N(R6)(R7)、卤代烷基、-(C1-6亚烷基)-CN、-(C1-6亚烷基)-NO2、-(C1-6亚烷基)-O(R4)、-(C1-6亚烷基)-S(R4)、-(C1-6亚烷基)-S(O)R5、-(C1-6亚烷基)-S(O)2R5、-(C1-6亚烷基)-S(O)2N(R6)(R7)、-(C1-6亚烷基)-OC(O)(R4)、-(C1-6亚烷基)-C(O)R4、-(C1-6亚烷基)-C(O)O(R4)、-(C1-6亚烷基)-C(O)N(R6)(R7)、-(C1-6亚烷基)-N(R6)(R7)、-(C1-6亚烷基)-N(R6)S(O)2(R5)、-(C1-6亚烷基)-N(R6)C(O)O(R4)、-(C1-6亚烷基)-N(R6)C(O)N(R6)(R7)、-(C1-6亚烷基)-N(R6)S(O)2N(R6)(R7)、G4或-(C1-6亚烷基)-G4；
R4和R7在每次出现时各自独立地是氢、烷基、卤代烷基、G5或-(C1-6亚烷基)-G5；
R5在每次出现时独立地是烷基、卤代烷基、G5或-(C1-6亚烷基)-G5；
R6在每次出现时独立地是氢、烷基或卤代烷基；
G4和G5各自独立地是芳基、杂芳基、杂环、环烷基或环烯基；它们各自独立地是未取代的或被1、2、3、4或5个用R8表示的取代基取代；且
每次出现的R8和Rx独立地是烷基、链烯基、炔基、卤素、氧代、CN、NO2、O(R9)、S(R9)、S(O)R10、S(O)2R10、S(O)2N(R11)(R12)、OC(O)(R9)、C(O)R9、C(O)O(R9)、C(O)N(R11)(R12)、N(R11)(R12)、N(R11)S(O)2(R10)、N(R11)C(O)O(R9)、N(R11)C(O)N(R11)(R12)、N(R11)S(O)2N(R11)(R12)、卤代烷基、-(C1-6亚烷基)-CN、-(C1-6亚烷基)-NO2、-(C1-6亚烷基)-O(R9)、-(C1-6亚烷基)-S(R9)、-(C1-6亚烷基)-S(O)R10、-(C1-6亚烷基)-S(O)2R10、-(C1-6亚烷基)-S(O)2N(R11)(R12)、-(C1-6亚烷基)-OC(O)(R9)、-(C1-6亚烷基)-C(O)R9、-(C1-6亚烷基)-C(O)O(R9)、-(C1-6亚烷基)-C(O)N(R11)(R12)、-(C1-6亚烷基)-N(R11)(R12)、-(C1-6亚烷基)-N(R11)S(O)2(R10)、-(C1-6亚烷基)-N(R11)C(O)O(R9)、-(C1-6亚烷基)-N(R11)C(O)N(R11)(R12)或-(C1-6亚烷基)-N(R11)S(O)2N(R11)(R12)；其中R9、R11和R12在每次出现时各自独立地是氢、烷基或卤代烷基；且R10在每次出现时独立地是烷基或卤代烷基。
在本申请中也包括药物组合物，其包含一种或多种治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，与一种或多种药学上可接受的载体相结合。
本申请也涉及治疗需要这种治疗的哺乳动物的下述病症的方法：轻度认知损害、年龄相关的记忆缺陷(AAMI)、老年性痴呆、AIDS痴呆、皮克病、与Lewy小体有关的痴呆、与唐氏综合症有关的痴呆、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿病、戒烟、情感性分裂症、双极和狂躁障碍、与外伤性脑损伤有关的减少的CNS功能、急性疼痛、术后疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、注意缺陷障碍、注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)、阿尔茨海默氏病(AD)、精神分裂症或与精神分裂症有关的认知缺陷(CDS)，该方法包含，给所述哺乳动物施用治疗有效量的一种或多种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，其单独地或与一种或多种药学上可接受的载体组合地施用。
另外包括治疗具有病症或障碍的哺乳动物的方法，在所述病症或障碍中，α4β2NNR活性的调节具有治疗益处。所述方法包含，给具有或易感所述障碍的受试者施用治疗有效量的一种或多种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，其单独地或与一种或多种药学上可接受的载体组合地施用。
另一个方面涉及本文所述的化合物或其药学上可接受的盐在生产药剂中的应用，所述药剂单独地或与一种或多种药学上可接受的载体组合地用于治疗上述障碍或病症。
本文进一步描述了所述化合物、包含所述化合物的组合物和通过施用所述化合物来治疗或预防病症和障碍的方法。
在下面的段落中描述了这些和其它客体。这些客体不应当视作缩小本发明的范围。
详细描述
在不同的实施方案中，本文所述的化合物可以含有变量，其在任意取代基或所述化合物或本文的任意其它通式中出现不止一次。变量在每次出现时的定义独立于它在另一次出现时的定义。此外，只有在变量或取代基的组合会产生稳定的化合物时，这样的组合才是允许的。稳定的化合物是可以从反应混合物中分离出来的化合物。
如在本说明书和所附权利要求书中所使用的，除非有相反说明，下面的术语具有指示的含义：
本文使用的术语“链烯基”是指直链或支链烃链，其含有2-10个碳原子，且含有至少一个碳-碳双键。链烯基的代表性实例包括、但不限于：乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。
术语“C2-4亚烯基”表示从2、3或4个碳原子的直链或支链烃链衍生出的二价基团，且含有1或2个碳-碳双键。亚烯基的代表性实例包括、但不限于：-CH＝CH-和-CH2CH＝CH-。
本文使用的术语“烷氧基”是指通过氧原子连接到母体分子部分上的本文定义的烷基。本文使用的术语“C1-3烷氧基”是指通过氧原子连接到母体分子部分上的本文定义的C1-3烷基。烷氧基的代表性实例包括、但不限于：甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
本文使用的术语“烷基”是指含有1-10个碳原子的饱和的、直链或支链烃链。本文使用的术语“C1-3烷基”是指含有1-3个碳原子的饱和的、直链或支链烃链。本文使用的术语“C1-6烷基”是指含有1-6个碳原子的饱和的、直链或支链烃链。烷基的代表性实例包括、但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-甲基丙基、1-乙基丙基、1，2，2-三甲基丙基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
术语“C1-6亚烷基”是指从1-6个碳原子的饱和的、直链或支链烃链衍生出的二价基团。C1-6亚烷基的代表性实例包括、但不限于：-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(C2H5)、-CH(CH(CH3)(C2H5))-、-C(H)(CH3)CH2CH2-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH(CH3)CH2-。
本文使用的术语“炔基”是指含有2-10个碳原子且含有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃链。炔基的代表性实例包括、但不限于：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1，1-二甲基丙-2-炔基、1-丙基-戊-3-炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基。
本文使用的术语“芳基”是指苯基或二环芳基。所述二环芳基是萘基，或与单环环烷基稠合的苯基，或与单环环烯基稠合的苯基。芳基的代表性实例包括、但不限于：二氢茚基(包括2，3-二氢-1H-茚-1-基)、茚基、萘基、二氢萘基和四氢萘基。所述二环芳基通过在二环环系统中包含的任意碳原子连接到母体分子部分上。本发明的芳基可以是未取代的或取代的。
本文使用的术语“环烷基”或“环烷烃”是指单环的、二环的或三环的环烷基。单环环烷基是碳环环系统，其含有3-8个碳原子、0个杂原子和0个双键。单环环系统的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。二环环烷基是与单环环烷基环稠合的单环环烷基。单环或二环环烷基环可以含有1或2个亚烷基桥，所述亚烷基桥各自独立地由1、2、3或4个碳原子组成，各自独立地连接该环系统的2个非邻近的碳原子。这样的成桥的环系统的代表性实例包括、但不限于：二环[3.1.1]庚烷、二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷、二环[3.2.2]壬烷、二环[3.3.1]壬烷、二环[4.2.1]壬烷、三环[3.3.1.03，7]壬烷(八氢-2，5-亚甲基并环戊二烯(methanopentalene)或降金刚烷)和三环[3.3.1.13，7]癸烷(金刚烷)。单环和二环环烷基可以是未取代的或取代的，且通过在该环系统中包含的任意可取代的原子连接到母体分子部分上。
本文使用的术语“环烯基”或“环烯烃”是指单环或二环烃环系统。单环环烯基具有4、5、6、7或8个碳原子和0个杂原子。4-元环系统具有1个双键，5-或6-元环系统具有1或2个双键，7-或8-元环系统具有1、2或3个双键。单环环烯基的代表性实例包括、但不限于：环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。二环环烯基是与单环环烷基稠合的单环环烯基，或与单环环烯基稠合的单环环烯基。单环或二环环烯基环可以含有1或2个亚烷基桥，所述亚烷基桥各自由1、2或3个碳原子组成，各自连接该环系统的2个非相邻的碳原子。二环环烯基的代表性实例包括、但不限于：4，5，6，7-四氢-3aH-茚、八氢萘基和1，6-二氢-并环戊二烯。单环和二环环烯基可以通过在该环系统中包含的任意可取代的原子连接到母体分子部分上，且可以是未取代的或取代的。
本文使用的是术语“卤”或“卤素”指-Cl、-Br、-I或-F。
本文使用的术语“卤代烷氧基”是指本文定义的烷氧基，其中1、2、3、4、5或6个氢原子被卤素取代。本文使用的术语“C1-3卤代烷氧基”是指本文定义的C1-3烷氧基，其中1、2、3、4、5或6个氢原子被卤素取代。卤代烷氧基的代表性实例包括、但不限于：三氟甲氧基、二氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2-氟乙氧基和五氟乙氧基。
本文使用的术语“卤代烷基”是指本文定义的烷基，其中1、2、3、4、5、6或7个氢原子被卤素取代。本文使用的术语“C1-3卤代烷基”是指本文定义的C1-3烷基，其中1、2、3、4、5、6或7个氢原子被卤素取代。卤代烷基的代表性实例包括、但不限于：氯代甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基、二氟甲基、3，3，3-三氟丙基、五氟乙基、2-氯-3-氟戊基和2-碘乙基。
本文使用的术语“杂环”或“杂环的”是指单环杂环或二环杂环。单环杂环是3-、4-、5-、6-、7-或8-元环，其含有至少1个独立地选自O、N和S的杂原子。3-或4-元环含有0或1个双键和1个选自O、N和S的杂原子。5-元环含有0或1个双键和1、2或3个选自O、N和S的杂原子。6-元环含有0、1或2个双键和1、2或3个选自O、N和S的杂原子。7-和8-元环含有0、1、2或3个双键和1、2或3个选自O、N和S的杂原子。单环杂环的代表性实例包括、但不限于：氮杂环丁基、氮杂环庚基、氮丙啶基、二氮杂环庚基、1，3-二
Figure BPA00001253696700081
烷基、1，3-二氧戊环基、1，3-二硫戊环基、1，3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异唑啉基、异
Figure BPA00001253696700083
唑烷基、吗啉基、
Figure BPA00001253696700084
二唑啉基、
Figure BPA00001253696700085
二唑烷基、
Figure BPA00001253696700086
唑啉基、唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、1，1-二氧硫代吗啉基(硫代吗啉砜)、噻喃基和三噻烷基。二环杂环是与苯基稠合的单环杂环或与单环环烷基稠合的单环杂环或与单环环烯基稠合的单环杂环或与单环杂环稠合的单环杂环。二环杂环的代表性实例包括、但不限于：苯并吡喃基、苯并噻喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并噻吩基、2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、二氢异喹啉基(包括3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)和2，3-二氢-1H-吲哚基。本发明的单环和二环杂环基团可以含有1或2个具有2、3或4个碳原子的亚烯基桥或1或2个具有1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥，其中每个桥连接该基团内的2个非相邻的碳原子。这样的成桥的杂环的实例包括、但不限于：2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷、2-氮杂二环[2.2.1]庚烷、
Figure BPA00001253696700091
金刚烷(2-氧杂三环[3.3.1.13，7]癸烷)、八氢-2，5-环氧并环戊二烯、六氢-2H-2，5-亚甲基环戊并[b]呋喃、六氢-1H-1，4-亚甲基环戊并[c]呋喃、氧杂二环[2.2.1]庚烷和2，4-二氧杂二环[4.2.1]壬烷。所述单环和二环杂环基团通过在该基团中包含的任意可取代的碳原子或任意可取代的氮原子连接到母体分子部分上。也预见到所述单环和二环杂环基团中的氮或硫的氧化形式和任意碱性氮的季化形式。
本文使用的术语“杂芳基”是指单环杂芳基或二环杂芳基。单环杂芳基是5-或6-元环。5-元环含有2个双键。5元环可以含有1个选自O或S的杂原子；或1、2、3或4个氮原子和任选地1个氧或硫原子。6-元环含有3个双键和1、2、3或4个氮原子。单环杂芳基的代表性实例包括、但不限于：呋喃基、咪唑基、异
Figure BPA00001253696700092
唑基、异噻唑基、
Figure BPA00001253696700093
二唑基、1，3-
Figure BPA00001253696700094
唑基、吡啶基(例如吡啶-2-基、吡啶-3-基)、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、1，3-噻唑基、噻吩基(例如噻吩-2-基)、三唑基和三嗪基。二环杂芳基包括与苯基稠合的单环杂芳基，或与单环环烷基稠合的单环杂芳基，或与单环环烯基稠合的单环杂芳基，或与单环杂芳基稠合的单环杂芳基，或与单环杂环稠合的单环杂芳基。二环杂芳基的代表性实例包括、但不限于：苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并
Figure BPA00001253696700095
唑基、苯并咪唑基、苯并
Figure BPA00001253696700096
二唑基、苯并噻唑基(例如苯并[d]噻唑-6-基)、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、二氮萘基、吡啶并咪唑基、喹啉基、噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基、噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基和5，6，7，8-四氢喹啉-5-基。本发明的单环和二环杂芳基可以是取代的或未取代的，且通过在该环系统中包含的任意碳原子或任意氮原子连接到母体分子部分上。
本文使用的术语“杂芳基烷基”是指本文定义的杂芳基，其通过本文定义的亚烷基连接到母体分子部分上。实例包括、但不限于：吡啶-2-基甲基，吡啶-3-基甲基。
制备化合物的方法
本发明意在包括通过合成过程或通过代谢过程制备的本发明的化合物。制备化合物的代谢过程包括在人或动物体内(在体内)发生的过程或在体外发生的过程。
通过许多众所周知的制备这类化合物的方法，可以制备本发明的化合物。例如，按照流程1-6所示，可以合成本发明的化合物，其中基团X、m、n、p、q、R1、R2、R3、L1、Ra、Rb、Rc、Rc’、Rc”、G1、G2和G3具有在发明概述和定义部分中所述的含义，除非另有说明。
如在流程和实施例的描述中所使用的，某些缩写意在具有下述含义：Ac表示乙酰基；TEA表示三乙胺；EtOH表示乙醇；MeOH表示甲醇；TFA表示三氟醋酸；EtOAc表示醋酸乙酯；Et2O表示二乙醚；THF表示四氢呋喃；DMAP表示4-(二甲氨基)吡啶；DMSO表示二甲基亚砜；DMF表示N，N-二甲基甲酰胺；HOBt表示1-羟基苯并三唑水合物；EDCI表示1-乙基-3-[3-(二甲氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸化物；mCPBA表示间氯过苯甲酸；DCM表示二氯甲烷；P(o-tolyl)3表示三(邻甲苯基)膦)，Pd2(dba)3表示三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)；且BINAP表示2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-二萘基。
流程1
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使用在流程1中描绘的一般程序，可以制备通式(I)的化合物，其中L1是-C(＝O)N(Ra)-。
当使用无机碱(诸如，但不限于，NaOH、LiOH或KOH)进行碱性水解时，可以将购买的或使用本领域已知的方法(例如，Chem.Pharm.Bull.1981，29，88-97)制备的式(1)的化合物(其中R101是C1-6烷基，且R102是卤素)转化成对应的式(2)的酸。该反应通常在大约室温和在溶剂(诸如，但不限于，醇(例如乙醇))中进行。在有偶联剂、碱和任选的偶联辅助剂存在下，通过用式HN(Ra)(R3)的胺处理，可以实现(2)至(3)的转化。偶联剂的实例包括、但不限于：1-乙基-3-[3-(二甲氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸化物(EDCI)，二(2-氧-3-唑烷基)次膦酰氯(BOPCl)，1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)，聚合物负载的1，3-二环己基碳二亚胺(PS-DCC)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)，和O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)。偶联辅助剂的实例包括、但不限于：1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT)和1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)。合适的碱的实例包括、但不限于：有机碱诸如N-甲基吗啉、DMAP、三乙胺或二异丙基乙胺，或无机碱诸如碳酸氢钠。所述偶联反应可以在溶剂诸如氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或其混合物中在约0℃至约50℃的温度进行。
或者，可以如下将式(2)的酸转化成(3)：(a)在有催化量的DMF存在下，用草酰氯处理，并(b)在有有机碱(诸如，但不限于，N-甲基吗啉、DMAP、三乙胺或二异丙基乙胺)存在下，用式HN(Ra)(R3)的胺处理从步骤(a)得到的酰基氯。通过用亚硫酰氯处理(2)，也可以得到酰基氯。
通过在有氯化镁存在下用HN(Ra)(R3)处理，可以将式(1)的化合物(其中X是N)直接转化成式(3)的化合物(其中X是N)。
用式(4)的受保护的二环胺(其中PG是氮保护基)处理式(3)的化合物，得到式(5)的化合物。常用的氮保护基公开在：T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley & Sons，New York(1999)。PG的实例包括、但不限于：乙酰基，苯甲酰基，苄基，苄氧基羰基(Cbz)，甲酰基，苯磺酰基，叔丁氧基羰基(Boc)，叔丁基乙酰基，三氟乙酰基，和三苯基甲基(三苯甲基)。
通过在有碱存在下、在约20℃至约150℃的温度、在诸如DMF或DMSO等溶剂中处理(4)和(3)(其中X是N)，可以实现转化，得到式(5)的化合物(其中X是N)。适合用于转化的碱的实例包括、但不限于：碳酸钠和二异丙基乙胺。或者，通过在有催化量的过渡金属(诸如钯或铜)、配体和碱存在下、在溶剂(例如二
Figure BPA00001253696700112
烷，甲苯，等)中、且在约20℃至约150℃的温度处理(4)，可以将(3)转化成(5)(其中X是C或N)。使用的过渡金属可以衍生自诸如、但不限于三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)等试剂。合适的碱的非限制性实例包括叔丁醇钠和碳酸铯。合适的配体的实例包括2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-二萘基(BINAP)和Xantphos(9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)夹氧杂蒽，Strem，CAS号161265-03-8)。
使用在T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，第3版，John Wiley & Sons，New York(1999)中公开的反应条件去除氮保护基，得到式(6)的胺。例如，通过用酸(诸如，但不限于，三氟醋酸或氢氯酸)处理，可以将式(5)的化合物(其中PG是Boc)转化成(6)。
使用与在本文的具体实施例中或在US 6809105中所述的那些相类似的反应条件，可以制备式(4)的二胺。
使用文献中已知的类似合成，例如通过适当的醛或酮将(6)还原胺化或将(6)烷基化，可以从式(1)的化合物制备式(7)的化合物(其中R1不是氢)。可以在有还原剂(诸如，但不限于，三乙酰氧基硼氢化钠)存在下，在溶剂(诸如，但不限于，甲醇)中，用合适的醛或酮处理(6)，得到式(7)的化合物，其中R1不是氢。或者，通过在有碱存在下，在诸如DMF等溶剂中，用R1X1(其中R1不是氢，且X1是卤素)处理，可以将(6)烷基化。
流程2
Figure BPA00001253696700121
或者，使用在流程2中详述的一般程序，可以制备式(5)的化合物。
使用在流程1中所述的将(3)转化成(5)的反应条件，用式(1)的化合物(其中R102是卤素)处理受保护的二胺(4)，得到式(8)的化合物，其中R101是C1-6烷基。使用在流程1中所述的一般反应条件，对式(8)的化合物进行碱水解，并用式HN(Ra)(R3)的胺处理，得到式(5)的化合物。或者，在有氯化镁存在下，可以从式(8)的化合物(其中X是N)直接制备式(5)的化合物(其中X是N)。
流程3
Figure BPA00001253696700131
使用在流程3中描绘的一般程序，可以制备通式(I)的化合物，其中L1是O或N(Rb)，或L1是化学键，且R3是-C2-4亚烯基-G1或-(CH2)2-4-G3。
使用在流程1中所述的将(3)转化成(5)的反应条件，可以自式(10)的化合物制备式(11)的化合物，其中R103a和R103b是相同的，且各自是卤素。
在有碱(例如叔丁醇钾或氢化钠)和溶剂(例如DMSO，DMF，等)存在下，用式R3OH的醇处理(11)(其中X是N)，得到式(13)的醚(其中X是N)。
使用在流程1中所述的将(3)转化成(5)的条件，用式HN(Rb)(R3)的胺处理(11)，得到式(12)的胺。
在有钯催化剂(例如醋酸钯(II))、配体(例如三苯基膦或三(邻甲苯基)膦)和碱(例如三乙胺或二异丙基乙胺)存在下，在溶剂(诸如，但不限于，乙腈或丙酮)中，且在高温，使(11)与式(H)2C＝C(H)-(CH2)0-2-G1的烯烃偶联，得到式(14)的化合物。
使用本领域技术人员已知的反应条件，对(14)进行催化氢化，得到式(15)的化合物。例如，可以在有钯催化剂(例如Pd/C)和氢气存在下，在诸如甲醇或醋酸乙酯等溶剂中，在环境温度或高温，实现所述还原。
流程4
Figure BPA00001253696700141
或者，可以使用在流程4中描绘的一般程序，制备通式(I)的化合物(其中L1是O或N(Rb)，或L1是化学键，且R3是-C2-4亚烯基-G1)，其中首先如流程3所述将(10)(其中R103a和R103b如在流程3中所定义)衍生化为各个胺(17)、醚(16)和烯烃(18)，然后用受保护的二胺(4)分别处理成为式(12)、(13)和(14)的化合物。
流程5
Figure BPA00001253696700151
流程5说明了可以用于合成通式(I)的化合物(其中L1是-C(Rc)＝N-O-、-C(Rc)＝N-N(Rc’)-或-C(Rc)＝N-N(Rc”)C(O)-)的一般程序。
例如，在约-88℃至约20℃的温度，在溶剂(诸如THF，含有约化学计量的DMF)中，用有机金属试剂(例如叔丁基锂)处理(11)，得到式(19)的醛(其中Rc是氢)。用有机金属试剂(例如叔丁基锂)将(11)金属化，随后用式RcC(O)N(R104a)(R104b)的酰胺(其中R104a是甲基且R104b是甲氧基，或R104a和R104b与他们结合的氮一起形成吗啉)处理，得到式(19)的酮(其中Rc是烷基)。也可以如下从式(19)的醛(其中Rc是氢)得到式(19)的酮(其中Rc是烷基)：通过用合适的有机金属试剂(例如式RcLi的有机锂试剂或式RcMgR105的有机镁试剂，其中R105是卤素)处理所述醛，随后氧化得到的仲醇。通过本领域熟知的反应条件，例如，通过用Jones试剂或氯铬酸吡啶处理，或通过Swern氧化条件，可以将仲醇氧化成对应的酮。
式(19)的酮或醛(其中Rc是氢或烷基)与式H2NOR3的羟胺醚缩合，得到式(20)的化合物。
在有钯催化剂(例如四(三苯基膦)钯(0))存在下，式(19)的卤化物(其中Rc是烷基)与式(21a)的金属化的乙烯醚(其中M是三烷基锡或B(O烷基)2)进行过渡金属交联，随后在酸性水解条件下，得到式(21)的酮。
式(19)的酮或醛(其中Rc是氢或烷基)与分别具有式H2NN(Rc’)(R3)或H2NN(Rc”)C(O)R3的肼或酰肼缩合，分别得到式(22)和(23)的化合物。所述转化通常在诸如乙醇等醇溶剂中在pH约4-8进行。
许多羟胺醚和肼可商业上获得，或可以使用与本领域已知的那些相类似的方法来制备。例如，使用在Chem.Commun.，2000，975-976中所述的操作的类似操作或改进，可以从式R3OH的醇得到羟胺醚。或者，可以如下制备羟胺醚：(a)通过铜介导的交联反应条件，用式R3B(OH)2的硼酸处理N-羟基酞酰亚胺，并(b)在溶剂(诸如，但不限于，氯仿、甲醇或其混合物)中，用肼一水合物处理得到的中间体。通常，在有铜盐、碱存在下，在溶剂(诸如，但不限于，二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或其混合物)中，且任选地在有分子筛存在下，进行步骤(a)。该反应通常在约室温至约150℃的温度进行。铜盐的实例包括、但不限于：Cu(CO2CH3)2、CuCl和CuBr·S(CH3)2。碱的实例包括、但不限于：吡啶、4-二甲氨基吡啶和三乙胺。
芳基或杂芳基肼是众所周知的，且许多可从商业来源得到。或者，通过重氮化，可以从对应的芳基或杂芳基胺制备式G2N(Rc’)NH2的单取代的肼(其中G2是芳基或杂芳基，且Rc’是氢)，随后用肼一水合物处理该重氮盐。通过亚硝化(例如，亚硝酸或亚硝酸异戊酯)，可以从式G2N(Rc’)(H)的仲胺(其中Rc’是烷基或卤代烷基)制备式G2N(Rc’)NH2的1，1-二取代的肼(其中G2是芳基或杂芳基，且Rc’是烷基或卤代烷基)，随后还原该亚硝胺(例如，使用锌和醋酸)。
使用与文献中已知的那些相类似的方法，例如，通过用式H2NN(Rc”)(H)的适当肼酰化式R3C(O)Cl的酰基氯(从对应的酸制备)，可以制备式H2NN(Rc”)C(O)R3的酰肼。许多式H2NN(Rc”)(H)的肼可商业上获得。或者，可以从Rc”R107(其中R107是卤素或磺酸酯)与偶氮二甲酸二叔丁酯和三苯基膦的反应，随后用酸处理，合成式H2NN(Rc”)(H)的肼(其中Rc”是烷基或卤代烷基)。
流程6
通过在诸如甲苯等溶剂中用Lawesson氏试剂处理式(5)的化合物，可以制备通式(I)的化合物，其中L1是-C(S)N(Ra)-。
如流程1所述，去除式(12)、(13)、(14)、(15)、(20)、(21)、(22)、(23)和(24)的化合物的氮保护基，得到通式(I)的化合物。
在去除氮保护基后，使用在流程1中所述的方法，也可以将R1基团引入中间体，诸如式(4)、(8)、(9)、(11)、(12)、(13)、(14)、(15)、(19)、(20)、(21)、(22)、(23)和(24)的那些。
应当理解，在实施例部分中阐述的合成方案和具体实例是例证性的，不应理解为限制本发明的范围，因为该范围由所附的权利要求书来界定。所有合成方法和具体实例的替代方案、改进和等效方案，都包括权利要求的范围内。
每个各别步骤的最佳反应条件和反应温度可以随采用的特定反应物和在使用的反应物中存在的取代基而变化。除非另有说明，本领域普通技术人员可以容易地选择溶剂、温度和其它反应条件。在实施例部分中提供了具体操作。可以以常规方式处理反应物，例如，通过从残余物消除溶剂，并根据本领域通常已知的方法进一步纯化，所述方法诸如，但不限于，结晶、蒸馏、萃取、研磨和色谱法。除非另有描述，原料和试剂可商业上得到，或可以由本领域技术人员使用化学文献所述的方法从可商业上得到材料制备。
常规实验，包括反应条件、试剂和合成途径的次序的适当处理、可能与反应条件不相容的任意化学官能团的保护和在该方法的反应次序的适当时机去保护，都包括在本发明的范围内。合适的保护基和使用这些合适的保护基保护和去保护不同取代基的方法，是本领域技术人员熟知的；它们的实例可以参见T.Greene和P.Wuts，Protecting Groups inChemical Synthesis(第3版)，John Wiley & Sons，NY(1999)，它通过参考整体并入本文。通过与在上面和在具体实施例中所述的合成方案所述的那些相类似的方法，可以合成本发明的化合物。
原料如果不可商业上获得，可以通过选自下述的方法来制备：标准的有机化学技术，与已知的、结构上类似的化合物合成类似的技术，或与上述方案或在合成实施例部分中所述的方法类似的技术。
当需要本发明的化合物的旋光形式时，通过使用旋光性原料(例如，通过不对称诱导合适的反应步骤来制备)执行本文所述的方法之一，或通过使用标准方法(诸如色谱分离、重结晶或酶法拆分)拆分化合物或中间体的立体异构体的混合物，可以得到它。
类似地，当需要本发明的化合物的纯的几何异构体时，通过使用纯的几何异构体作为原料执行上述方法之一，或通过使用标准方法(诸如色谱分离)拆分化合物或中间体的几何异构体的混合物，可以得到它。
实施例
参考下面的实施例和参照实施例，会更好地理解本发明的化合物和方法，它们意在解释而不是限制本发明的范围。
实施例1
N-(3，5-二甲苯基)-6-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)吡嗪-2- 甲酰胺
实施例1A
(3aR，6aS)-5-苄基四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1，3(2H，3aH)-二酮
将N-苄基-N-甲氧基甲基-N-(三甲基甲硅烷基甲基)胺(76.68g，0.29mol，按照Organic Syntheses (1989)，67，133-140制备)在二氯甲烷(130mL)中的溶液，在40min内加入冰冷却的马来酰亚胺(25.53.g，0.26mol)和三氟醋酸(2.2mL，0.028mol)在二氯甲烷(350ml)中的混合物中，使得反应温度保持在0-5℃。使得到的亮黄色溶液逐渐温热，并在室温搅拌27h。用饱和的NaHCO3(aq)(80mL)洗涤混合物，干燥(MgSO4)有机相，并在真空下浓缩。将残余的油与10％EtOAc-庚烷(300mL)一起搅拌15h，通过过滤分离得到的沉淀物，用10％EtOAc-庚烷(150mL)洗涤，并在50℃在真空下干燥，得到粗的标题化合物，为白色固体(54.25g)。将它与甲醇(500mL)和50％H2NOH水溶液(4.2mL)一起在室温搅拌20h。在真空下浓缩混合物，并将残余物吸收入EtOAc(500mL)，并过滤，以去除一些不溶物。在真空下浓缩滤液，得到纯的标题化合物，为灰白色固体(49.9g，83％产率)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 2.32-2.43(m，2H)，3.18(d，J＝9.8Hz，2H)，3.20-3.26(m，2H)，3.59(s，2H)，7.13-7.35(m，5H)；MS(DCI/NH3)m/z 231(M+H)+。
实施例1B
(3aR，6aS)-叔丁基5-苄基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯
给配有机械搅拌器、温度计和加料漏斗的3-颈2L烧瓶装入LiAlH4(16.9g，0.445mol)和THF(200mL)。一边在氮气氛下在冰中冷却该料浆，一边在20min内逐滴加入来自实施例1A的产物(49.0g，0.202mol)在THF(250mL)中的溶液，使得温度保持低于14℃。加入结束后，在冰冷却下搅拌反应混合物40min，然后回流加热3h。再次在冰中冷却混合物，并通过小心地、连续地加入水(17mL)、15％NaOH(aq)(17mL)和水(51mL)，进行猝灭。过滤得到的料浆，并用EtOAc(2×400mL)充分洗涤滤饼。在真空下浓缩合并的滤液和洗液，得到无色油(43.5g)，将其溶于二氯甲烷(200mL)中。一边在冰冷却下搅拌该溶液，一边逐渐加入二碳酸二叔丁酯(46.3g，0.212mol)(析气)，并使得到的溶液温热至环境温度，并搅拌1h。加入天冬氨酸(5.3g，0.04mol)，并将混合物搅拌30min，然后转移至分液漏斗，并用1N NaOH(aq)(100mL)洗涤。干燥(Na2SO4)有机层，并浓缩，得到标题化合物，为无色油，其具有足以用于下一步骤的纯度(64.73g，108％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.45(s，9H)，2.34(dd，J＝9.3，3.9Hz，2H)，2.69-2.78(m，2H)，2.78-2.88(m，2H)，3.20-3.30(m，2H)，3.39-3.50(m，2H)，3.59(s，2H)，7.15-7.39(m，5H)；MS(DCI/NH3)m/z 303(M+H)+。
实施例1C
(3aR，6aS)-叔丁基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯
将来自实施例1B的粗产物(64.70g，0.212mol)溶于甲醇(250mL)中。加入Pearlman氏催化剂(Pd(OH)2，20％，碳载，6.5g)，并在氢(60psi)下在50℃搅拌该混合物4h。将混合物冷却至室温，在氮下过滤，以去除催化剂，并在真空下将滤液浓缩成苍色油(46.55g)。将它溶于醚(150mL)，上硅胶柱(300g)，并用醚(1L)洗脱。然后用甲醇(2L)洗脱硅胶，并在真空下浓缩甲醇级分。将残余物吸收入EtOAc(500mL)，过滤，以去除不溶物，并在真空下浓缩，得到标题化合物，为灰白色固体(33.84g，步骤B和C是75％)，其具有足以用于后续操作的纯度。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.45(s，9H)，2.65(dd，J＝11.5，4.4Hz，2H)，2.75-2.89(m，2H)，3.01-3.11(m，2H)，3.20(dd，J＝11.5，3.7Hz，2H)，3.47-3.58(m，2H)。
实施例1D
4-氧-2-吡嗪甲酸甲酯
将2-吡嗪甲酸甲酯(Pyrazine Specialists，10.04g，72.2mmol)悬浮于1，2-二氯乙烷(100mL)中。向该反应混合物中加入mCPBA(32.35g，77％，144mmol)。在60℃搅拌反应物16h。然后使反应物冷却至环境温度，并用CH2Cl2(300mL)稀释。滤出沉淀物，并用额外的CH2Cl2(3×35mL)洗涤。合并滤液，经K2CO3干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物悬浮于己烷(50mL)。通过过滤分离标题化合物，用额外的己烷(2×50mL)洗涤，得到浅黄色固体(7.22g，64％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δppm 3.91(s，3H)，8.54(dd，J＝4.07，1.69Hz，1H)，8.64-8.67(m，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 155(M+H)+。
实施例1E
6-氯-2-吡嗪甲酸甲酯
将来自实施例1D的产物(7.18g，45.9mmol)溶于SOCl2(50mL，687mmol)中。将反应物加热至回流8h，然后冷却至环境温度。在减压下去除SOCl2，并用0℃的水(50mL)冷浸残余物。通过加入1M K2CO3(aq)，中和混合物，并用CH2Cl2(5×100mL)萃取。合并有机萃取物，用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。通过硅胶色谱法(5％EtOAc在CH2Cl2中，Rf＝0.35)纯化残余物，得到标题化合物，为浓油，其缓慢固化(7.16g，67％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δppm3.94(s，3H)，9.07(s，1H)，9.19(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 190(M+NH4)+。
实施例1F
(3aR，6aS)-叔丁基5-(6-(甲氧基羰基)吡嗪-2-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯 -2(1H)-甲酸酯
将来自实施例1E的产物(1.74g，10.08mmol)溶于DMSO(10mL)中。将来自实施例1C的产物(2.29g，10.79mmol)和碳酸钠(1.61g，15.19mmol)加入该反应混合物。在120℃搅拌反应物16h。然后使反应物冷却至环境温度，用水(100mL)稀释，并用CH2Cl2(4×100mL)萃取。合并有机萃取物，并用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。通过硅胶色谱法(EtOAc，Rf＝0.36)纯化残余物，得到标题化合物，为浓油，其缓慢固化(2.78g，78％)。MS(DCI/NH3)m/z 349(M+H)+。
实施例1G
6-((3aR，6aS)-5-(叔丁氧基羰基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)吡嗪-2- 甲酸
将来自实施例1F的产物(1.13g，3.24mmol)溶于EtOH(16mL)中。加入1M NaOH(16mL)，并在环境温度搅拌反应物1h。用1M HCl(aq)将反应混合物酸化至pH≈3。然后用水(100mL)稀释混合物，并用CH2Cl2(3×100mL)萃取。合并有机萃取物，用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到标题化合物，为无定形固体(1.05g，97％)。MS(DCI/NH3)m/z 335(M+H)+。
实施例1H
(3aR，6aS)-叔丁基5-(6-(3，5-二甲苯基氨甲酰基)吡嗪-2-基)六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯
将来自实施例1G的产物(101.9mg，0.30mmol)溶于CH2Cl2(3mL)中。将3，5-二甲基苯胺(110μL，0.88mmol)、HOBt(53.5mg，0.40mmol)、DMAP(10.4mg，0.085mmol)和EDCI(94.3mg，0.49mmol)加入反应混合物。在环境温度搅拌反应物5h。在真空下浓缩反应混合物，并使用10％至100％乙腈(在10mM醋酸铵水溶液中)的梯度，通过在Waters
Figure BPA00001253696700211
HR C18 6μm
Figure BPA00001253696700212
Figure BPA00001253696700213
筒柱(40mm×100mm)上的制备HPLC纯化残余物12min，流速为70mL/min，得到标题化合物(109.0mg，83％)。MS(DCI/NH3)m/z 438(M+H)+。
实施例1I
N-(3，5-二甲苯基)-6-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)吡嗪-2- 甲酰胺
将来自实施例1H的产物(106.8mg，0.24mmol)溶于CH2Cl2(5mL)中。将TFA(1mL，13mmol)加入该反应混合物。在环境温度搅拌反应物1h，然后在真空下浓缩。将残余物溶于微量的MeOH中，然后通过缓慢加入9∶1Et2O/MeOH进行研磨。通过过滤分离产物，用额外的Et2O(5×1mL)洗涤，并在真空干燥箱中干燥过夜，得到标题化合物的TFA盐，为白色粉末(74.6mg，69％)。1H NMR(CD3OD，400MHz)δppm 2.32(s，6H)，3.29-3.35(m，4H)，3.63-3.68(m，2H)，3.74-3.84(m，4H)，6.83(s，1H)，7.34(s，2H)，8.17(s，1H)，8.53(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 338(M+H)+。
实施例2
6-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-N-(3-碘苯基)吡嗪-2-甲酰 胺
实施例2A
(3aR，6aS)-叔丁基5-(6-(3-碘苯基氨甲酰基)吡嗪-2-基)六氢吡咯并[3，4-c] 吡咯-2(1H)-甲酸酯
如实施例1H所述，使来自实施例1G的产物与3-碘苯胺、EDCI、HOBt和DMAP在CH2Cl2中反应，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z536(M+H)+。
实施例2B
6-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-N-(3-碘苯基)吡嗪-2-甲酰 胺
如实施例1I所述，使来自实施例2A的产物与TFA在CH2Cl2中反应，得到标题化合物，为TFA盐。1H NMR(CD3OD，300MHz)δppm3.26-3.38(m，4H)，3.63-3.69(m，2H)，3.76-3.87(m，4H)，7.15(t，J＝8.1Hz，1H)，7.51-7.54(m，1H)，7.76-7.79(m，1H)，8.20-8.21(m，2H)，8.55(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 338(M+H)+。
实施例3
N-(4-氯苯基)-6-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)吡 嗪-2-甲酰 胺
实施例3A
(3aR，6aS)-叔丁基5-(6-(4-氯苯基氨甲酰基)吡嗪-2-基)六氢吡咯并[3，4-c] 吡咯-2(1H)-甲酸酯
如实施例1H所述，使来自实施例1G的产物与4-氯苯胺、EDCI、HOBt和DMAP在CH2Cl2中反应，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z444(M+H)+。
实施例3B
N-(4-氯苯基)-6-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)吡嗪-2-甲酰 胺
如实施例1I所述，使来自实施例3A的产物与TFA在CH2Cl2中反应，得到标题化合物，为TFA盐。1H NMR(CD3OD，300MHz)δppm3.26-3.38(m，4H)，3.63-3.69(m，2H)，3.76-3.87(m，4H)，7.36-7.41(m，2H)，7.74-7.79(m，2H)，8.21(s，1H)，8.55(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 344(M+H)+。
实施例4
N-(3，5-二氟苯基)-6-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)吡嗪-2- 甲酰胺
实施例4A
(3aR，6aS)-叔丁基5-(6-(3，5-二氟苯基氨甲酰基)吡嗪-2-基)六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯
如实施例1H所述，使来自实施例1G的产物与3，5-二氟苯胺、EDCI、HOBt和DMAP在CH2Cl2中反应，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z446(M+H)+。
实施例4B
N-(3，5-二氟苯基)-6-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)吡嗪-2- 甲酰胺
如实施例1I所述，使来自实施例4A的产物与TFA在CH2Cl2中反应，得到标题化合物，为TFA盐。1H NMR(CD3OD，300MHz)δppm3.26-3.36(m，4H)，3.63-3.69(m，2H)，3.77-3.84(m，4H)，6.75(tt，J＝9.11，2.25Hz，1H)7.47-7.54(m，2H)，8.22(s，1H)，8.55(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 346(M+H)+。
实施例5
N-(3，4-二氯苄基)-6-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)吡嗪-2- 甲酰胺
实施例5A
(3aR，6aS)-叔丁基5-(6-(3，4-二氯苄基氨甲酰基)吡嗪-2-基)六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯
如实施例1H所述，使来自实施例1G的产物与3，4-二氯苄胺、EDCI、HOBt和DMAP在CH2Cl2中反应，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z492(M+H)+。
实施例5B
N-(3，4-二氯苄基)-6-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)吡嗪-2- 甲酰胺
如实施例1I所述，使来自实施例5A的产物与TFA在CH2Cl2中反应，得到标题化合物，为TFA盐。1H NMR(CD3OD，300MHz)δppm3.21-3.34(m，4H)，3.59-3.66(m，2H)，3.70-3.80(m，4H)，4.58(d，J＝6.44Hz，2H)，7.28(dd，J＝8.14，2.03Hz，1H)，7.46-7.50(m，2H)，8.17(s，1H)，8.48(s，1H)，9.11(t，J＝6.43)；MS(DCI/NH3)m/z 346(M+H)+。
实施例6
N-(3-氯苯基)-6-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)吡嗪-2-甲酰 胺
实施例6A
(3aR，6aS)-叔丁基5-(6-(3-氯苯基氨甲酰基)吡嗪-2-基)六氢吡咯并[3，4-c] 吡咯-2(1H)-甲酸酯
如实施例1H所述，使来自实施例1G的产物与3-氯苯胺、EDCI、HOBt和DMAP在CH2Cl2中反应，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z444(M+H)+。
实施例6B
N-(3-氯苯基)-6-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)吡嗪-2-甲酰 胺
如实施例1I所述，使来自实施例6A的产物与TFA在CH2Cl2中反应，得到标题化合物，为TFA盐。1H NMR(CD3OD，300MHz)δppm3.26-3.36(m，4H)，3.63-3.69(m，2H)，3.76-3.87(m，4H)，7.16-7.19(m，1H)，7.36(t，J＝8.14Hz，1H)，7.64-7.67(m，1H)，7.91-7.92(m，1H)，8.22(s，1H)，8.55(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 344(M+H)+。
实施例7
6-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-N-苯乙基吡嗪-2-甲酰胺
实施例7A
(3aR，6aS)-叔丁基5-(6-(苯乙基氨甲酰基)吡嗪-2-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡 咯-2(1H)-甲酸酯
如实施例1H所述，使来自实施例1G的产物与苯乙胺、EDCI、HOBt和DMAP在CH2Cl2中反应，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 438(M+H)+。
实施例7B
6-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-N-苯乙基吡嗪-2-甲酰胺
如实施例1I所述，使来自实施例7A的产物与TFA在CH2Cl2中反应，得到标题化合物，为TFA盐。1H NMR(CD3OD，300MHz)δppm 2.92(t，J＝2.92Hz，2H)，3.21-3.34(m，4H)，3.62-3.75(m，8H)，7.20-7.33(m，5H)，8.15(s，1H)，8.43(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 338(M+H)+。
实施例8
6-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-N-(3-异丙基苯基)吡嗪-2- 甲酰胺
实施例8A
(3aR，6aS)-叔丁基5-(6-(3-异丙基苯基氨甲酰基)吡嗪-2-基)六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯
如实施例1H所述，使来自实施例1G的产物与3-异丙基苯胺、EDCI、HOBt和DMAP在CH2Cl2中反应，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z452(M+H)+。
实施例8B
6-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-N-(3-异丙基苯基)吡嗪-2- 甲酰胺
将来自实施例8A的产物(71.7mg，0.16mmol)溶于CH2Cl2(5mL)中。将TFA(0.5mL，6.5mmol)加入该反应混合物。在环境温度搅拌反应物1h，并浓缩。使残余物在1M NaOH(50mL)和CH2Cl2(3×35mL)之间分配。合并的有机层经Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。将残余物溶于Et2O/MeOH 9.1(10mL)中，并用富马酸处理，得到标题化合物，为富马酸盐。1H NMR(CD3OD，300MHz)δppm 1.28(d，J＝6.78，6H)，2.93(七重峰，J＝6.88Hz，1H)，3.26-3.37(m，4H)，3.60-3.67(m，2H)，3.76-3.87(m，4H)，6.66(s，2H)7.07(d，J＝7.46Hz，1H)，7.30(t，J＝7.97Hz，1H)，7.55-7.57(m，1H)，7.62(t，J＝1.86Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.55(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 352(M+H)+。
实施例9
N-苄基-6-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)吡嗪-2-甲酰胺
实施例9A
(3aR，6aS)-叔丁基5-(6-(苄基氨甲酰基)吡嗪-2-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯 -2(1H)-甲酸酯
将来自实施例1F的产物(201.4mg，0.58mmol)和MgCl2(112.7mg，1.18mmol)悬浮于THF(6mL)中，并在环境温度搅拌5min。加入苄胺(150μL，1.37mmol)，并在40℃搅拌反应物18小时。然后将反应混合物倒入水(50mL)中，并用CH2Cl2(3×35mL)萃取。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。使用10％至100％乙腈(在10mM醋酸铵水溶液中)的梯度，通过在Waters
Figure BPA00001253696700271
HR C18筒柱(40mm×100mm)上的制备HPLC纯化残余物12min，流速为70mL/min，得到标题化合物(183.8mg，75％)。MS(DCI/NH3)m/z424(M+H)+。
实施例9B
N-苄基-6-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-C]吡咯-2(1H)-基)吡嗪-2-甲酰胺
如实施例1I所述，使来自实施例9A的产物与TFA在CH2Cl2中反应，得到标题化合物，为TFA盐。1H NMR(CD3OD，300MHz)δppm3.21-3.34(m，4H)，3.58-3.64(m，2H)，3.69-3.78(m，4H)，4.61(s，2H)，7.24-7.36(m，5H)，8.16(s，1H)，8.48(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 324(M+H)+。
实施例10
6-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-N-(1-苯乙基)吡 嗪-2-甲酰 胺
实施例10A
(3aR，6aS)-叔丁基5-(6-(1-苯乙基氨甲酰基)吡嗪-2-基)六氢吡咯并[3，4-c] 吡咯-2(1H)-甲酸酯
如实施例9A所述，使来自实施例1F的产物与α-甲基苄胺和MgCl2在THF中反应，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 438(M+H)+。
实施例10B
6-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-N-(1-苯乙基)吡嗪-2-甲酰 胺
如实施例1I所述，使来自实施例10A的产物与TFA在CH2Cl2中反应，得到标题化合物，为TFA盐。1H NMR(CD3OD，300MHz)δppm 1.60(d，J＝7.12Hz，6H)，3.23-3.33(m，4H)，3.60-3.82(m，6H)，5.19-5.29(m，1H)，7.23-7.41(m，5H)，8.17(s，1H)，8.44(s，1H)，8.51(d，J＝8.45Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 338(M+H)+。
实施例11
N-苄基-6-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-N-甲基吡嗪-2-甲 酰胺
实施例11A
(3aR，6aS)-叔丁基5-(6-(苄基(甲基)氨甲酰基)吡嗪-2-基)六氢吡咯并[3，4-c] 吡咯-2(1H)-甲酸酯
如实施例9A所述，使来自实施例1F的产物与N-苄基甲胺和MgCl2在THF中反应，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 438(M+H)+。
实施例11B
N-苄基-6-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-N-甲基吡嗪-2-甲 酰胺
如实施例8B所述，使来自实施例11A的产物与TFA在CH2Cl2中反应，并处理，得到标题化合物，为富马酸盐。1H NMR(CD3OD，300MHz)δppm 3.01(d，J＝5.09Hz，3H)，3.07-3.74(m，10H)，4.67-4.75(m，2H)，6.68(s，2H)，7.29-7.39(m，5H)，8.01-8.07(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 338(M+H)+。
实施例12
6-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-N-(2-甲基苄基)吡嗪-2-甲 酰胺
实施例12A
6-氯-吡嗪-2-甲酸2-甲基-苯甲酰胺
将来自实施例1E的产物(1.00g，5.79mmol)和MgCl2(1.11g，11.7mmol)悬浮于THF(25mL)中，并在环境温度搅拌5min。加入2-甲基苄胺(1.8mL，14.5mmol)，并在环境温度搅拌反应物16h。用水(150mL)稀释反应混合物，并用CH2Cl2(4×100mL)萃取。合并有机萃取物，并用0.25M HCl(aq)(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物，为白色固体(1.35g，89％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δppm 2.33(s，3H)，4.48(d，J＝6.10Hz，2H)，7.12-7.26(m，4H)，9.02(s，1H)，9.15(s，1H)9.33(t，J＝5.76，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 262(M+H)+。
实施例12B
(3aR，6aS)-叔丁基5-(6-(2-甲基苄基氨甲酰基)吡嗪-2-基)六氢吡咯并[3，4-c] 吡咯-2(1H)-甲酸酯
如实施例1F所述，使来自实施例12A的产物与来自实施例1C的产物和碳酸钠在DMSO中反应，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 438(M+H)+。
实施例12C
6-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-N-(2-甲基苄基)吡嗪-2-甲 酰胺
如实施例1I所述，使来自实施例12B的产物与TFA在CH2Cl2中反应，得到标题化合物，为TFA盐。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δppm2.33(s，3H)，3.09-3.16(m，4H)，3.46-3.49(m，2H)，3.59-3.64(m，2H)，3.68-3.75(m，2H)，4.49(d，J＝6.10Hz，2H)，7.13-7.21(m，4H)，8.21(s，1H)，8.39(s，1H)，8.86-8.93(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 338(M+H)+。
实施例13
6-((3aS，6aS)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基)-N-(2-甲基苄基)吡嗪-2-甲 酰胺
实施例13A
(3aS，6aS)-叔丁基5-(6-(2-甲基苄基氨甲酰基)吡嗪-2-基)六氢吡咯并[3，4-b] 吡咯-1(2H)-甲酸酯
如实施例1F所述，使来自实施例12A的产物与(3aS，6aS)-叔丁基六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-甲酸酯(如WO2001081347所述制备)和碳酸钠在DMSO中反应，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 438(M+H)+。
实施例13B
6-((3aS，6aS)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基)-N-(2-甲基苄基)吡嗪-2-甲 酰胺
如实施例1I所述，使来自实施例13A的产物与TFA在CH2Cl2中反应，得到标题化合物，为TFA盐。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δppm1.87-1.95(m，1H)，2.14-2.26(m，1H)，2.33(s，3H)，3.18-3.57(m，4H)，3.71-3.78(m，2H)，4.01-4.05(m，1H)，4.32-4.36(m，1H)，4.43-4.57(m，2H)，7.13-7.21(m，4H)，8.26(s，1H)，8.43(s，1H)，8.86-8.96(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 338(M+H)+。
实施例14
6-((3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-N-(2-甲基苄基)吡嗪-2-甲 酰胺
实施例14A
(3aR，6aR)-叔丁基1-(6-(2-甲基苄基氨甲酰基)吡嗪-2-基)六氢吡咯并 [3，4-b]吡咯-5(1H)-甲酸酯
如实施例1F所述，使来自实施例12A的产物与(3aR，6aR)-叔丁基六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-甲酸酯(如WO2001081347所述制备)和碳酸钠在DMSO中反应，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 438(M+H)+。
实施例14B
6-((3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-N-(2-甲基苄基)吡嗪-2-甲 酰胺
如实施例1I所述，使来自实施例14A的产物与TFA在CH2Cl2中反应，得到标题化合物，为TFA盐。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δppm1.96-2.01(m，1H)，2.13-2.20(m，1H)，2.34(s，3H)，3.15-3.19(m，2H)，3.35-3.72(m，5H)，4.50(d，J＝6.10Hz，2H)，7.13-7.20(m，4H)，8.28(s，1H)，8.42(s，1H)，8.94(t，J＝6.44Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 338(M+H)+。
实施例15
6-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-N-间甲苯基吡嗪-2-甲酰 胺
实施例15A
6-氯吡嗪-2-甲酸
将来自实施例1E的产物(1.78g，10.3mmol)溶于EtOH(25mL)中。加入1M NaOH(25mL)，并在环境温度搅拌反应物2h。用1M HCl(aq)将反应混合物酸化至pH≈3。然后用水(150mL)稀释混合物，并用EtOAc(4×100mL)萃取。合并有机萃取物，用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到标题化合物，为白色固体(1.54g，94％)。MS(DCI/NH3)m/z 176(M+NH4)+。
实施例15B
6-氯吡嗪-2-羰基氯
将来自实施例15A的产物(1.47g，9.27mmol)悬浮于CH2Cl2(50mL)中。加入草酰氯(1.40mL，16.0mmol)和DMF(35μL，0.45mmol)，并在环境温度搅拌反应物3h。在真空下浓缩反应混合物，并放在高真空线上，得到粗产物(1.62g，99％)，为黑色油，其不经进一步纯化即使用。
实施例15C
6-氯-N-间甲苯基吡嗪-2-甲酰胺
将来自实施例15B的产物(950mg，5.37mmol)溶于CH2Cl2(20mL)中。加入三乙胺(1.10mL，7.89mmol)和间甲苯胺(0.70mL，6.46mmol)，并在环境温度搅拌反应物2h。用0.1M HCl(100mL)稀释反应混合物，并用CH2Cl2(3×50mL)萃取。合并有机萃取物，用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。通过硅胶色谱法(2.5％EtOAc在CH2Cl2中，Rf＝0.39)纯化残余物，得到标题化合物，为白色固体(1.11g，83％)。MS(DCI/NH3)m/z 248(M+H)+。
实施例15D
(3aR，6aS)-叔丁基5-(6-(间甲苯基氨甲酰基)吡嗪-2-基)六氢吡咯并[3，4-c] 吡咯-2(1H)-甲酸酯
如实施例1F所述，使来自实施例15C的产物与来自实施例1C的产物和碳酸钠在DMSO中反应，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 424(M+H)+。
实施例15E
6-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-N-间甲苯基吡嗪-2-甲酰 胺
如实施例1I所述，使来自实施例15D的产物与TFA在CH2Cl2中反应，得到标题化合物，为TFA盐。1H NMR(CD3OD，300MHz)δppm 2.37(s，3H)，3.27-3.38(m，4H)，3.62-3.69(m，2H)，3.79-3.87(m，4H)，7.01(d，J＝7.46Hz，1H)，7.23-7.29(m，1H)，7.54(s，2H)，8.20(s，1H)，8.55(s，1H)，9.90(br s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 324(M+H)+。
实施例16
6-((3aS，6aS)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基)-N-间甲苯基吡嗪-2-甲酰 胺
实施例16A
(3aS，6aS)-叔丁基5-(6-(间甲苯基氨甲酰基)吡嗪-2-基)六氢吡咯并[3，4-b] 吡咯-1(2H)-甲酸酯
如实施例1F所述，使来自实施例15C的产物与(3aS，6aS)-叔丁基六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-甲酸酯(如WO2001081347所述制备)和碳酸钠在DMSO中反应，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 424(M+H)+。
实施例16B
6-((3aS，6aS)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基)-N-间甲苯基吡嗪-2-甲酰 胺
如实施例1I所述，使来自实施例16A的产物与TFA在CH2Cl2中反应，得到标题化合物，为TFA盐。1H NMR(CD3OD，300MHz)δppm2.09-2.17(m，1H)，2.34-2.47(m，4H)，3.39-3.46(m，3H)，3.71-3.91(m，3H)，4.21(dd，J＝13.22，
1.70Hz，1H)，4.46-4.51(m，1H)，7.01(d，J＝8.14Hz，1H)，7.24-7.30(m，1H)，7.53-7.55(m，2H)，8.25(s，1H)，8.60(s，1H)，9.91(br s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 324(M+H)+。
实施例17
N-(3，5-二甲氧基苯基)-6-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)吡 嗪-2-甲酰胺
实施例17A
6-氯-N-(3，5-二甲氧基苯基)吡嗪-2-甲酰胺
如实施例15C所述，使来自实施例15B的产物与3，5-二甲氧基苯胺和TEA在CH2Cl2中反应，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 294(M+H)+。
实施例17B
(3aR，6aS)-叔丁基5-(6-(3，5-二甲氧基苯基氨甲酰基)吡嗪-2-基)六氢吡咯 并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯
如实施例1F所述，使来自实施例17A的产物与来自实施例1C的产物和碳酸钠在DMSO中反应，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 470(M+H)+。
实施例17C
N-(3，5-二甲氧基苯基)-6-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)吡 嗪-2-甲酰胺
如实施例1I所述，使来自实施例17B的产物与TFA在CH2Cl2中反应，得到标题化合物，为TFA盐。1H NMR(CD3OD，300MHz)δppm3.26-3.38(m，4H)，3.62-3.69(m，2H)，3.76-3.87(m，10H)，6.33(t，J＝2.2Hz，1H)，7.00(d，J＝2.3Hz，2H)，8.21(s，1H)，8.55(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z370(M+H)+。
实施例18
6-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-N-(3-异丙氧基苯基)吡嗪 -2-甲酰胺
实施例18A
6-氯-N-(3-异丙氧基苯基)吡嗪-2-甲酰胺
如实施例15C所述，使来自实施例15B的产物与3-异丙氧基苯胺和TEA在CH2Cl2中反应，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 309(M+H)+。
实施例18B
(3aR，6aS)-叔丁基5-(6-(3-异丙氧基苯基氨甲酰基)吡嗪-2-基)六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯
如实施例1F所述，使来自实施例18A的产物与来自实施例1C的产物和碳酸钠在DMSO中反应，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 468(M+H)+。
实施例18C
6-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-N-(3-异丙氧基苯基)吡嗪 -2-甲酰胺
如实施例8B所述，使来自实施例18B的产物与TFA在CH2Cl2中反应，并处理，得到标题化合物，为富马酸盐。1H NMR(CD3OD，300MHz)δppm 1.33(d，J＝6.1Hz，6H)，3.26-3.38(m，4H)，3.63-3.67(m，2H)，3.76-3.85(m，4H)，4.62(七重峰，J＝6.1Hz，1H)，6.66(s，2H)，6.71-6.75(m，1H)，7.19-7.29(m，2H)，7.46(t，J＝2.2Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.54(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 368(M+H)+。
实施例19
(3aR，6aS)-2-(6-(3，5-二氟苄氧基)吡嗪-2-基)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯
实施例19A
(3aR，6aS)-叔丁基5-(6-氯吡嗪-2-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯
将2，6-二氯吡嗪(1.02g，6.85mmol)溶于DMSO(7mL)中。将来自实施例1C的产物(1.61g，7.58mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.5mL，8.61mmol)加入该反应混合物。在环境温度搅拌反应物23h。用水(200mL)稀释反应物，并用CH2Cl2(4×100mL)萃取。合并有机萃取物，并用盐水(150mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。通过硅胶色谱法(EtOAc，Rf＝0.38)纯化残余物，得到标题化合物，为白色固体(1.99g，89％)。MS(DCI/NH3)m/z 325(M+H)+。
实施例19B
(3aR，6aS)-叔丁基5-(6-(3，5-二氟苄氧基)吡嗪-2-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡 咯-2(1H)-甲酸酯
将在无水DMSO(1mL)中的3，5-二氟苯甲醇(200μL，1.77mmol)和叔丁醇钾(90mg，0.80mmol)在室温搅拌1h。加入来自实施例19A的产物(101.3mg，0.31mmol)，并在室温搅拌反应混合物过夜(17H)。用MeOH(1mL)稀释反应混合物，并使用10％至100％乙腈(在10mM醋酸铵水溶液中)的梯度，通过在Waters
Figure BPA00001253696700351
HR C18 6μm
Figure BPA00001253696700352
Figure BPA00001253696700353
筒柱(40mm×100mm)上用制备HPLC纯化12min，流速为70mL/min，得到希望的化合物。MS(DCI/NH3)m/z 433(M+H)+。
实施例19C
(3aR，6aS)-2-(6-(3，5-二氟苄氧基)吡嗪-2-基)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯
如实施例8B所述，使来自实施例19B的产物与TFA在CH2Cl2中反应，并处理，得到标题化合物，为富马酸盐。1H NMR(CD3OD，300MHz)δppm 3.18-3.33(m，4H)，3.55-3.67(m，6H)，5.39(s，2H)，6.67(s，2H)，6.87(tt，J＝9.2，2.4Hz，1H)，7.01-7.07(m，2H)，7.47(s，1H)，7.52(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 333(M+H)+。
实施例20
(3aR，6aS)-2-(6-(4-氟苯乙氧基)吡嗪-2-基)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯
实施例20A
(3aR，6aS)-叔丁基5-(6-(4-氟苯乙氧基)吡嗪-2-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯 -2(1H)-甲酸酯
如实施例19B所述，使在无水DMSO(1mL)中的4-氟苯乙醇(125μL，1.00mmol)和叔丁醇钾(67.5mg，0.60mmol)与来自实施例19A的产物(96.2mg，0.30mmol)反应，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 429(M+H)+。
实施例20B
(3aR，6aS)-2-(6-(4-氟苯乙氧基)吡嗪-2-基)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯
如实施例1I所述，使来自实施例20A的产物与TFA在CH2Cl2中反应，得到标题化合物，为TFA盐。1H NMR(CD3OD，300MHz)δppm 3.06(t，J＝7.0Hz，1H)，3.20-3.34(m，4H)，3.56-3.70(m，6H)，4.50(t，J＝7.0Hz，1H)，6.98-7.05(m，2H)，7.25-7.31(m，2H)，7.41(s，1H)，7.44(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 329(M+H)+。
实施例21
(3aR，6aS)-2-(6-(2，2，2-三氟-1-苯基乙氧基)吡嗪-2-基)八氢吡咯并[3，4-c]吡 咯
实施例21A
(3aR，6aS)-叔丁基5-(6-(2，2，2-三氟-1-苯基乙氧基)吡嗪-2-基)六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯
如实施例19B所述，使在无水DMSO(1mL)中的α-(三氟甲基)苯甲醇(200μL，1.47mmol)和叔丁醇钾(107.5mg，0.96mmol)与来自实施例19A的产物反应，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 465(M+H)+。
实施例21B
(3aR，6aS)-2-(6-(2，2，2-三氟-1-苯基乙氧基)吡嗪-2-基)八氢吡咯并 [3，4-c]吡 咯
如实施例1I所述，使来自实施例21A的产物与TFA在CH2Cl2中反应，得到标题化合物，为TFA盐。1H NMR(CD3OD，300MHz)δppm3.12-3.25(m，4H)，3.43-3.68(m，6H)，6.50(q，J＝7.0Hz，1H)，7.39-7.41(m，3H)，7.51(s，1H)，7.55-7.58(m，2H)，7.61(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 365(M+H)+。
实施例22
(3aR，6aS)-2-(6-(苄氧基)吡嗪-2-基)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯
实施例22A
2-(苄氧基)-6-氯吡嗪
如实施例19B所述，使在无水DMSO(1mL)中的苯甲醇(500μL，7.83mmol)和叔丁醇钾(222.4mg，1.82mmol)与2，6-二氯吡嗪(149.7mg，1.00mmol)反应，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 221(M+H)+。
实施例22B
(3aR，6aS)-叔丁基5-(6-(苄氧基)吡嗪-2-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)- 甲酸酯
如实施例19A所述，使来自实施例22A的产物(80.2g，0.36mmol)与来自实施例1C的产物(129mg，0.61mmol)和N，N-二异丙基乙胺(100μL)在DMSO中反应，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 397(M+H)+。
实施例22C
(3aR，6aS)-2-(6-(苄氧基)吡嗪-2-基)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯
如实施例8B所述，使来自实施例22B的产物与TFA在CH2Cl2中反应，并处理，得到标题化合物，为富马酸盐。1H NMR(CD3OD，300MHz)δppm 3.19-3.35(m，4H)，3.57-3.69(m，6H)，5.38(s，2H)，6.67(s，2H)，7.26-7.41(m，5H)，7.43(s，1H)，7.47(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 297(M+H)+。
实施例23
(3aR，6aS)-2-(6-(4-氟苄氧基)吡嗪-2-基)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯
实施例23A
2-氯-6-(4-氟苄氧基)吡嗪
如实施例19B所述，使在无水DMSO(1mL)中的4-氟苯甲醇(200μL，1.85mmol)和叔丁醇钾(122.1mg，1.00mmol)与2，6-二氯吡嗪(156.8mg，1.05mmol)反应，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 239(M+H)+。
实施例23B
(3aR，6aS)-叔丁基5-(6-(4-氟苄氧基)吡嗪-2-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯 -2(1H)-甲酸酯
如实施例19A所述，使来自实施例23A的产物(127.9mg，0.54mmol)与来自实施例1C的产物(147.5mg，0.69mmol)和N，N-二异丙基乙胺(100μL)在DMSO中反应，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 415(M+H)+。
实施例23C
(3aR，6aS)-2-(6-(4-氟苄氧基)吡嗪-2-基)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯
如实施例8B所述，使来自实施例23B的产物与TFA在CH2Cl2中反应，并处理，得到标题化合物，为富马酸盐。1H NMR(CD3OD，300MHz)δppm 3.20-3.35(m，4H)，3.57-3.69(m，6H)，5.35(s，2H)，6.67(s，2H)，7.05-7.11(m，2H)，7.44-7.48(m，4H)；MS(DCI/NH3)m/z 315(M+H)+；分析(C12H19FN4O·1.05C4H4O4)C，H，N。
实旋例24
N-(6-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)吡嗪-2-基)-3-甲基苯甲 酰胺
实施例24A
N-(6-氯吡嗪-2-基)-3-甲基苯甲酰胺
将2-氨基-6-氯吡嗪(496.0mg，3.83mmol)溶于吡啶(15mL)中。将3-甲基苯甲酰氯(760μL，5.77mmol)加入该反应混合物。将反应物加热至100℃ 16h，然后在真空下浓缩。使残余物在1M K2CO3(50mL)和CH2Cl2(4×50mL)之间分配。合并有机萃取物，和用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。通过硅胶色谱法(5％EtOAc在CH2Cl2中，Rf＝0.39)纯化残余物，得到标题化合物，为白色固体(919.0mg，97％)。MS m/z 248(M+H)+。
实施例24B
(3aR，6aS)-叔丁基5-(6-(3-甲基苯甲酰氨基)吡嗪-2-基)六氢吡咯并[3，4-c] 吡咯-2(1H)-甲酸酯
如实施例19A所述，使来自实施例24A的产物(130.5mg，0.53mmol)与来自实施例1C的产物(149.6mg，0.70mmol)和N，N-二异丙基乙胺(110μL)在DMSO中反应，但是将混合物加热至110℃过夜，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 424(M+H)+。
实施例24C
N-(6-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)吡嗪-2-基)-3-甲基苯甲 酰胺
如实施例1I所述，使来自实施例24B的产物(175.3mg，0.41mmol)与TFA在CH2Cl2中反应，得到标题化合物，为TFA盐。1H NMR(CD3OD，300MHz)δppm 2.44(s，3H)，3.22-3.28(m，4H)，3.59-3.69(m，6H)，7.38-7.42(m，2H)，7.72-7.77(m，3H)，8.74(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 324(M+H)+。
实施例25
N-苄基-5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶-3-胺
实施例25A
N-苄基-5-溴吡啶-3-胺
将3，5-二溴吡啶(20.0g，84.4mmol)和苄胺(9.23mL，84.4mmol)溶于甲苯(100mL)中。将Pd2(dba)3(1.55g，1.69mmol)、BINAP(2.10g，3.38mmol)和叔丁醇钠(12.2g，127mmol)加入该反应混合物。将反应物加热至80℃ 16h，然后冷却至环境温度，用醚(400mL)稀释，并用盐水(3×100mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。通过硅胶色谱法(25％EtOAc在己烷中)纯化残余物，得到标题化合物，为浅黄色固体(14.75g，66％)。MS(DCI/NH3)m/z 263(M+H)+。
实施例25B
(3aR，6aS)-叔丁基5-(5-(苄基氨基)吡啶-3-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯 -2(1H)-甲酸酯
将来自实施例25A的产物(201.7mg，0.77mmol)溶于甲苯(7.7mL)中。向该反应混合物中，加入来自实施例1C的产物(204.6mg，0.96mmol)、Pd2(dba)3(27.0mg，0.029mmol)、BINAP(60.7mg，0.097mg)和叔丁醇钠(105.3mg，1.10mmol)。将反应物加热至90℃过夜(18h)，然后冷却至环境温度，用水(100mL)稀释，并用CH2Cl2(3×50mL)萃取。合并有机萃取物，并用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。使用10％至100％乙腈(在10mM醋酸铵水溶液中)的梯度，通过在Waters
Figure BPA00001253696700401
HR C18 6μm
Figure BPA00001253696700402
Figure BPA00001253696700403
筒柱(40mm×100mm)上用制备HPLC纯化残余物12min，流速为70mL/min，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 395(M+H)+。
实施例25C
N-苄基-5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶-3-胺
如实施例1I所述，使来自实施例25B的产物(86.6mg，0.41mmol)与TFA在CH2Cl2中反应，得到标题化合物，为TFA盐。1H NMR(CD3OD，300MHz)δppm 3.21-3.28(m，4H)，3.38-3.51(m，4H)，3.57-3.63(m，2H)，4.43(s，2H)，6.66(t，J＝2.2Hz，1H)，7.24-7.40(m，7H)；MS(DCI/NH3)m/z295(M+H)+。
实施例26
(3aR，6aS)-2-(5-苯乙烯基吡啶-3-基)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯
实施例26A
(3aR，6aS)-叔丁基5-(5-溴吡啶-3-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯
将来自实施例1C的产物(1.01g，4.76mmol)和3，5-二溴吡啶(1.22g，5.15mmol)溶于甲苯(20mL)中。将Pd2(dba)3(86.8mg，0.095mmol)、BINAP(175.0mg，0.28mmol)和叔丁醇钠(665.4mg，1.460mmol)加入该反应混合物。将反应物加热至80℃ 22h，然后冷却至环境温度，用水(100mL)稀释，并用CH2Cl2(3×100mL)萃取。合并有机萃取物，并用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。通过硅胶色谱法(EtOAc，Rf＝0.33)纯化残余物，得到标题化合物，为白色固体(1.17g，67％)。MS(DCI/NH3)m/z 370(M+H)+。
实施例26B
(3aR，6aS)-叔丁基5-(5-苯乙烯基吡啶-3-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)- 甲酸酯
将来自实施例26A的产物(762.8mg，2.07mmol)和苯乙烯(460μL，4.00mmol)溶于乙腈(6mL)和三乙胺(5mL)中。将Pd(OAc)2(43.4mg，0.19mmol)和P(邻-甲苯基)3(256.7mg，0.84mmol)加入该反应混合物。使反应物回流过夜(20h)，然后冷却至环境温度，用饱和的NaHCO3(aq)(100mL)稀释，并用CH2Cl2(3×100mL)萃取。合并有机萃取物，并用盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。通过硅胶色谱法(40％丙酮在CH2Cl2中，Rf＝0.30)纯化残余物，得到标题化合物，为白色固体(773.2mg，95％)。MS(DCI/NH3)m/z 392(M+H)+。
实施例26C
(3aR，6aS)-2-(5-苯乙烯基吡啶-3-基)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯
如实施例8B所述，使来自实施例26B的产物与TFA在CH2Cl2中反应，并处理，得到标题化合物，为富马酸盐。1H NMR(CD3OD，300MHz)δppm 3.20-3.35(m，4H)，3.39-3.45(m，2H)，3.53-3.64(m，4H)，6.66(s，2H)，7.15(d，J＝16.3Hz，1H)，7.25-7.39(m，5H)，7.57-7.59(m，2H)，7.91(d，J＝2.7Hz，1H)，8.11(d，J＝1.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 292(M+H)+。
实施例27
(3aR，6aS)-2-(5-(4-氟苯乙烯基)吡啶-3-基)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯
实施例27A
(3aR，6aS)-叔丁基5-(5-(4-氟苯乙烯基)吡啶-3-基)六氧吡咯并[3，4-c]吡咯 -2(1H)-甲酸酯
如实施例26B所述，使用Pd(OAc)2(23.8mg，0.11mmol)和P(邻-甲苯基)3(121.2mg，0.40mmol)，使来自实施例26A的产物(369.1mg，1.00mmol)和4-氟苯乙烯(240μL，2.00mmol)在乙腈(3mL)和三乙胺(2.5mL)中反应，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 410(M+H)+。
实施例27B
(3aR，6aS)-2-(5-(4-氟苯乙烯基)吡啶-3-基)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯
如实施例8B所述，使来自实施例27A的产物与TFA在CH2Cl2中反应，并处理，得到标题化合物，为富马酸盐。1H NMR(CD3OD，300MHz)δppm 3.15-3.27(m，4H)，3.39-3.45(m，2H)，3.50-3.59(m，4H)，6.65(s，1H)，7.06-7.13(m，3H)，7.26-7.32(m，2H)，7.58-7.63(m，2H)，7.90(d，J＝2.7Hz，1H)，8.09(d，J＝1.4Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 310(M+H)+。
实施例28
(3aR，6aS)-2-(6-苯乙烯基吡嗪-2-基)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯
实施例28A
(3aR，6aS)-叔丁基5-(6-苯乙烯基吡嗪-2-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)- 甲酸酯
如实施例26B所述，使用Pd(OAc)2(36.3mg，0.16mmol)和P(邻-甲苯基)3(193.9mg，0.64mmol)，使来自实施例19A的产物(473.1mg，1.46mmol)和苯乙烯(350μL，3.04mmol)在乙腈(6mL)和三乙胺(5mL)中反应，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 393(M+H)+。
实施例28B
(3aR，6aS)-2-(6-苯乙烯基吡嗪-2-基)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯
如实施例8B所述，使来自实施例28A的产物与TFA在CH2Cl2中反应，并处理，得到标题化合物，为富马酸盐。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δppm 3.24-3.30(m，4H)，3.59-3.66(m，2H)，3.73-3.75(m，4H)，6.68(s，2H)，7.14(d，J＝15.9Hz，1H)，7.28-7.40(m，3H)，7.58-7.61(m，2H)，7.73(d，J＝15.9Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.90(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 293(M+H)+。
实施例29
(3aR，6aS)-2-(5-苯乙基吡啶-3-基)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯
实施例29A
(3aR，6aS)-叔丁基5-(5-苯乙基吡啶-3-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲 酸酯
将来自26B的产物(200mg，0.51mmol)溶于MeOH(10mL)中。将Pd/C(10wt％，20mg)加入该反应混合物，并通过气舱引入氢气气氛。在环境温度搅拌反应物16h。过滤反应物，并在真空下浓缩。使用10％至100％乙腈(在10mM醋酸铵水溶液中)的梯度，通过在Waters
Figure BPA00001253696700431
HR C18 6μm
Figure BPA00001253696700432
Figure BPA00001253696700433
筒柱(40mm×100mm)上用制备HPLC纯化残余物12min，流速为70mL/min，得到标题化合物MS(DCI/NH3)m/z 394(M+H)+。
实施例29B
(3aR，6aS)-2-(5-苯乙基吡啶-3-基)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯
如实施例8B所述，使来自实施例29A的产物与TFA在CH2Cl2中反应，并处理，得到标题化合物，为富马酸盐。1H NMR(CD3OD，300MHz)δppm 2.89-2.93(m，4H)，3.10-3.25(m，4H)，3.38-3.42(m，2H)，3.50-3.56(m，4H)，6.65(s，1H)，6.89-6.90(m，1H)，7.13-7.17(m，3H)，7.21-7.26(m，2H)，7.70(d，J＝1.7Hz，1H)，7.81(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 294(M+H)+；分析(C19H23N3·0.5C4H4O4)C，H，N。
实施例30
(3aR，6aS)-2-(5-(4-氟苯乙基)吡啶-3-基)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯
实施例30A
(3aR，6aS)-叔丁基5-(5-(4-氟苯乙基)吡啶-3-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯 -2(1H)-甲酸酯
如实施例29A所述，使来自实施例27A的产物(169.8mg，0.41mmol)与Pd/C和氢在MeOH中反应，得到标题化合物MS(DCI/NH3)m/z412(M+H)+。
实施例30B
(3aR，6aS)-2-(5-(4-氟苯乙基)吡啶-3-基)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯
如实施例8B所述，使来自实施例30A的产物与TFA在CH2Cl2中反应，并处理，得到标题化合物，为富马酸盐。1H NMR(CD3OD，300MHz)δppm 2.89-2.93(m，4H)，3.13-3.22(m，4H)，3.28-3.34(m，2H)，3.40-3.44(m，2H)，3.52-3.57(m，2H)，6.65(s，2H)，6.90-7.00(m，3H)，7.11-7.17(m，2H)7.70(d，J＝1.7Hz，1H)，7.82(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 312(M+H)+。
实施例31
5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-N-(2-甲基苄基)烟酰胺
实施例31A
5-溴-N-(2-甲基苄基)烟酰胺
使用如实施例1H所述的操作，从5-溴烟酸和2-甲基苄胺制备。MS(APCI)m/z 305，307(M+H)+。
实施例31B
(3aR，6aS)-叔丁基5-(5-(2-甲基苄基氨甲酰基)吡啶-3-基)六氢吡咯并[3，4-c] 吡咯-2(1H)-甲酸酯
将来自实施例1C的产物(80mg，0.38mmol)、来自实施例31A的产物(155mg，0.51mmol)、(R)-(+)-2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘(34mg，0.034mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(10.4mg，0.011mmol)和叔丁醇钠(54.2mg，0.054mmol)与甲苯(5mL)相混合。将该悬浮液抽真空，并用氮吹扫。在氮下在95℃加热混合物4h。使残余物在饱和的碳酸氢钠溶液(aq)(100mL)和EtOAc(2×50mL)之间分配。用盐水(100mL)洗涤合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，并在真空下浓缩。通过快速色谱法在二氧化硅上(用EtOAc洗脱)纯化残余物，得到标题化合物(150mg，91％)。MS(APCI)m/z 437(M+H)+。
实施例31C
5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-N-(2-甲基苄基)烟酰胺
将来自实施例31B的产物(150mg，0.34mmol)溶于CH2Cl2(5mL)中。加入TFA(10mL)。在环境温度搅拌反应混合物1h，然后在真空下浓缩。将残余物吸收入1.0M Na2CO3(aq)(100mL)，并用CHCl3-异丙醇(4∶1，2×50mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机萃取物，并在真空下浓缩。通过二氧化硅快速色谱柱纯化残余物，并用NH4OH-CH3CN(10∶90至20∶80)洗脱。合并产物级分，并浓缩至干燥。将残余物溶于微量的甲醇中。缓慢加入富马酸(80mg，0.69mmol)在乙醚-甲醇(10∶1，8.0mL)中的溶液。搅拌1h后，通过过滤收集沉淀物，用乙醚冲洗，并干燥，得到标题化合物，为富马酸盐(129mg，86％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 2.37(s，3H)，3.20-3.28(m，3H)，3.38-3.73(m，7H)，4.59(s，2H)，6.70(s，2H；C4H4O4)，7.11-7.21(m，3H)，7.24-7.32(m，1H)，7.50-7.57(m，1H)，8.14(d，J＝2.7Hz，1H)，8.37(d，J＝1.7Hz，1H)；MS(ESI)m/z 337(M+H)+；分析(C20H24N4O·1.3C4H4O4·0.5H2O)
实施例32
5-((3aS，6aS)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-N-(2-甲基苄基)烟酰胺
实施例32A
(3aS，6aS)-叔丁基1-(5-(2-甲基苄基氨甲酰基)吡啶-3-基)六氢吡咯并[3，4-b] 吡咯-5(1H)-甲酸酯
使用如实施例31B所述的操作，从(3aS，6aS)-叔丁基六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-甲酸酯(如WO2001081347所述制备)和来自实施例31A的产物制备。MS(APCI)m/z 437(M+H)+。
实施例32B
5-((3aS，6aS)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-N-(2-甲基苄基)烟酰 胺
如实施例31C所述，处理来自实施例32A的产物，得到标题化合物，为富马酸盐。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.95-2.11(m，1H)，2.24-2.37(m，1H)，2.38(s，3H)，3.27-3.38(m，2H)，3.40-3.63(m，4H)，3.68-3.80(m，1H)，4.48(ddd，J＝7.5，5.5，2.0Hz，1H)，4.59(s，2H)，6.69(s，2H；C4H4O4)，7.11-7.21(m，3H)，7.24-7.34(m，1H)，7.45(dd，J＝2.9，1.9Hz，1H)，8.10(d，J＝2.7Hz，1H)，8.39(d，J＝2.0Hz，1H)；MS(ESI)m/z 337(M+H)+。
实施例33
5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-N-(2-(三氟甲基)苄基)烟 酰胺
实施例33A
(3aR，6aS)-叔丁基5-(5-(乙氧基羰基)吡啶-3-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯 -2(1H)-甲酸酯
将来自实施例1C的产物(2.00g，9.42mmol)、5-溴烟酸乙酯(2.80g，12.0mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(259mg，0.283mmol)、4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(491mg，0.848mmol)和碳酸铯(4.91g，15.1mmol)在无水二
Figure BPA00001253696700461
烷(50mL)中的悬浮液，在90℃加热72小时。冷却反应混合物，并穿过玻璃粉(glass frit)过滤。浓缩滤液，并通过硅胶色谱法(用50％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化残余物，得到标题化合物(3.2g，94％)。MS(APCI)m/z 362(M+H)+。
实施例33B
5-((3aR，6aS)-5-(叔丁氧基羰基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)烟酸
将来自实施例33A的产物(3.20g，8.90mmol)溶于乙醇(40mL)和水(20mL)的溶剂混合物中。加入氢氧化钠(2.0M，13mL)，在环境温度搅拌反应混合物1小时。然后用醋酸乙酯(100mL)稀释混合物，并在醋酸乙酯(250mL)和水(30mL)之间分配。将水层酸化至pH 4，并在二氯甲烷(200mL)和水(250mL)之间重新分配。干燥(Na2SO4)有机层，并在真空下浓缩，得到标题化合物(3.0g，102％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.45(s，9H)，3.06-3.14(br s，2H)，3.27-3.34(m，4H)，3.61(dd，J＝10.0，7.5Hz，2H)，3.64-3.71(m，2H)，7.57(dd，J＝2.8，1.8Hz，1H)，8.04(d，J＝1.5Hz，1H)，8.39(s，1H)。MS(APCI)m/z 334(M+H)+。
实施例33C
(3aR，6aS)-叔丁基5-(5-(2-(三氟甲基)苄基氨甲酰基)吡啶-3-基)六氢吡咯 并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯
将来自实施例33B的产物(52.5mg，0.16mmol)、2-三氟甲基苄胺(33.3mg，0.19mmol)、1-羟基苯并三唑(30.1mg，0.20mmol)、4-二甲氨基吡啶(4mg，0.03mmol)和N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸化物(34.3mg，0.24mmol)在吡啶(7.0mL)中的悬浮液，在33℃搅拌18h。穿过玻璃微纤维粉(glass microfiber frit)过滤反应混合物，并用甲醇冲洗。浓缩滤液，并通过硅胶色谱法(EtOAc，Rf＝0.2)纯化残余物，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 491(M+H)+。
实施例33D
5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-N-(2-(三氟甲基)苄基)烟 酰胺
如实施例31C所述，处理来自实施例33C的产物，得到标题化合物，为富马酸盐。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 2.37(s，3H)，3.20-3.28(m，3H)，3.38-3.73(m，7H)，4.59(s，2)，6.70(s，2H；C4H4O4)，7.11-7.21(m，3H)，7.24-7.32(m，1H)，7.50-7.57(m，1H)，8.14(d，J＝2.7Hz，1H)，8.37(d，J＝1.7Hz，1H)；MS(ESI)m/z 337(M+H)+。
实施例34
N-(2-氟苯乙基)-5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)烟酰胺
实施例34A
(3aR，6aS)-叔丁基5-(5-(2-氟苯乙基氨甲酰基)吡啶-3-基)六氢吡咯并[3，4-c] 吡咯-2(1H)-甲酸酯
如实施例33C所述，处理来自实施例33B的产物和2-(2-氟苯基)乙胺，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 455(M+H)+。
实施例34B
N-(2-氟苯乙基)-5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)烟酰胺
如实施例1I所述，处理来自实施例34A的产物，得到标题化合物，为TFA盐。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.89(t，J＝7.1Hz，2H)，3.04-3.24(m，4H)，3.33-3.48(m，9H)，7.08-7.21(m，2H)，7.22-7.36(m，2H)，7.38-7.45(m，1H)，8.14(d，J＝3.1Hz，1H)，8.33(d，J＝1.7Hz，1H)，8.74(t，J＝5.8Hz，1H)，8.82(br s，2H；TFA)；MS(ESI)m/z 355(M+H)+。
实施例35
N-(3，5-二甲氧基苯基)-5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c1吡咯-2(1H)-基)烟 酰胺
实施例35A
(3aR，6aS)-叔丁基5-(5-(3，5-二甲氧基苯基氨甲酰基)吡啶-3-基)六氢吡咯 并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯
如实施例33C所述，处理来自实施例33B的产物和3，5-二甲氧基苯胺，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 469(M+H)+。
实施例35B
N-(3，5-二甲氧基苯基)-5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)烟 酰胺
如实施例31C所述，处理来自实施例35A的产物，得到标题化合物，为富马酸盐。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 3.20-3.29(m，4H)，3.42-3.68(m，6H)，3.79(s，6H)，6.32(t，J＝1.9Hz，1H)，6.66(s，2H；C4H4O4)，6.97(d，J＝2.0Hz，2H)，7.55-7.60(m，1H)，8.17(d，J＝2.7Hz，1H)，8.43(s，1H)；MS(APCI)m/z 369(M+H)+；分析(C20H24N4O3·1.5C4H4O4)C，H，N。
实施例36
5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-N-(2-甲氧基苄基)烟酰胺
实施例36A
(3aR，6aS)-叔丁基5-(5-(2-甲氧基苄基氨甲酰基)吡啶-3-基)六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯
如实施例33C所述，处理来自实施例33B的产物和2-甲氧基苄胺，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 453(M+H)+。
实施例36B
5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-N-(2-甲氧基苄基)烟酰胺
如实施例31C所述，处理来自实施例36A的产物，得到标题化合物，为富马酸盐。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 3.13-3.35(m，4H)，3.40-3.66(m，6H)，3.87(s，3H)，4.58(s，2H)，6.66(s，2H；C4H4O4)，6.90(td，J＝7.5，1.0Hz，1H)，6.95-7.01(m，1H)，7.16-7.34(m，2H)，7.51(dd，J＝2.9，1.9Hz，1H)，8.13(d，J＝2.7Hz，1H)，8.35(d，J＝2.0Hz，1H)。MS(ESI)m/z353(M+H)+。
实施例37
5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-N-((R)-1-苯乙基)烟酰胺
实施例37A
(3aR，6aS)-叔丁基5-(5-((R)-1-苯乙基氨甲酰基)吡啶-3-基)六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯
如实施例33C所述，处理来自实施例33B的产物和(R)-1-苯基乙胺，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 437(M+H)+。
实施例37B
5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-N-((R)-1-苯乙基)烟酰胺
如实施例31C所述，处理来自实施例37A的产物，得到标题化合物，为富马酸盐。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.57(d，J＝6.8Hz，3H)，3.17-3.28(m，4H)，3.39-3.66(m，6H)，5.24(q，J＝7.0Hz，1H)，6.66(s，2H；C4H4O4)，7.20-7.27(m，1H)，7.29-7.42(m，4H)，7.48(dd，J＝2.9，1.9Hz，1H)，8.12(d，J＝2.7Hz，1H)，8.36(d，J＝1.7Hz，1H)；MS(ESI)m/z 337(M+H)+；[α]D＝+11.7°(25℃.，c＝0.105)；分析(C20H24N4O·1.1C4H4O4·0.2H2O)C，H，N。
实施例38
5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-N-((S)-1-苯乙基)烟酰胺
实施例38A
(3aR，6aS)-叔丁基5-(5-((S)-1-苯乙基氨甲酰基)吡啶-3-基)六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯
如实施例33C所述，处理来自实施例33B的产物和(S)-1-苯基乙胺，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 437(M+H)+。
实施例38B
5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-N-((S)-1-苯乙基)烟酰胺
如实施例31C所述，处理来自实施例38A的产物，得到标题化合物，为富马酸盐。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.57(d，J＝6.8Hz，3H)，3.16-3.28(m，4H)，3.39-3.65(m，6H)，5.24(q，J＝7.0Hz，1H)，6.66(s，2H；C4H4O4)，7.20-7.27(m，1H)，7.29-7.42(m，4H)，7.48(dd，J＝2.9，1.9Hz，1H)，8.12(d，J＝2.7Hz，1H)，8.36(d，J＝1.7Hz，1H)；MS(ESI)m/z 337(M+H)+；[α]D＝-11.2°(25℃，c＝0.10)；分析(C20H24N4O·1.5C4H4O4·0.1H2O)C，H，N。
实施例39
5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-N-间甲苯基烟酰胺
实施例39A
(3aR，6aS)-叔丁基5-(5-(间甲苯基氨甲酰基)吡啶-3-基)六氢吡咯并[3，4-c] 吡咯-2(1H)-甲酸酯
如实施例33C所述，处理来自实施例33B的产物和间甲苯胺，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 423(M+H)+。
实施例39B
5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-N-间甲苯基烟酰胺
如实施例31C所述，处理来自实施例39A的产物，得到标题化合物，为富马酸盐。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 2.36(s，3H)，3.21-3.35(m，4H)，3.43-3.53(m，2H)，3.54-3.68(m，4H)，6.69(s，2H；C4H4O4)，6.95-7.03(m，1H)，7.25(t，J＝7.8Hz，1H)，7.45-7.53(m，2H)，7.59(dd，J＝2.9，1.9Hz，1H)，8.18(d，J＝2.7Hz，1H)，8.45(d，J＝2.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 323(M+H)+；分析(C20H24N4O 0.95 C4H4O4)C，H，N。
实旋例40
N-(3，5-二甲苯基)-5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)烟酰胺
实施例40A
(3aR，6aS)-叔丁基5-(5-(3，5-二甲苯基氨甲酰基)吡啶-3-基)六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯
如实施例33C所述，处理来自实施例33B的产物和3，5-二甲基苯胺，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 337(M+H)+。
实施例40B
N-(3，5-二甲苯基)-5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)烟酰胺
如实施例31C所述，处理来自实施例40A的产物，得到标题化合物，为富马酸盐。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 2.31(s，6H)，3.22-3.36(m，4H)，3.44-3.69(m，6H)，6.69(s，2H；C4H4O4)，6.83(s，1H)，7.31(s，2H)，7.58(dd，J＝2.7，2.0Hz，1H)，8.17(d，J＝3.1Hz，1H)，8.44(d，J＝1.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 337(M+H)+；分析(C20H24N4O·1.5C4H4O4)C，H，N。
实施例41
5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-N-(2-(噻吩-2-基)乙基)烟 酰胺
实施例41A
(3aR，6aS)-叔丁基5-(5-(2-(噻吩-2-基)乙基氨甲酰基)吡啶-3-基)六氢吡咯 并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯
如实施例33C所述，处理来自实施例33B的产物和噻吩-2-乙胺，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 443(M+H)+。
实施例41B
5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-N-(2-(噻吩-2-基)乙基)烟 酰胺
如实施例31C所述，处理来自实施例41A的产物，得到标题化合物，为富马酸盐。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 3.15(t，J＝7.0Hz，2H)，3.20-3.35(m，4H)，3.40-3.67(m，8H)，6.69(s，2H；C4H4O4)，6.87-6.91(m，1H)，6.91-6.96(m，1H)，7.21(dd，J＝4.9，1.2Hz，1H)，7.47(dd，J＝2.7，1.7Hz，1H)，8.13(d，J＝3.1Hz，1H)，8.29(d，J＝1.7Hz，1H)；MS(ESI)m/z 343(M+H)+；分析(C18H22N4OS·1.55 C4H4O4)C，H，N。
实施例42
N-(3，5-二氟苯基)-5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)烟酰胺
实施例42A
(3aR，6aS)-叔丁基5-(5-(3，5-二氟苯基氨甲酰基)吡啶-3-基)六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯
如实施例33C所述，处理来自实施例33B的产物和3，5-二氟苯胺，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 445(M+H)+。
实施例42B
N-(3，5-二氟苯基)-5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)烟酰胺
如实施例31C所述，处理来自实施例42A的产物，得到标题化合物，为富马酸盐。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 3.23-3.26(m，1H)，3.28-3.35(m，3H)，3.44-3.68(m，6H)，6.68(s，2H；C4H4O4)，6.75(tt，J＝9.2，2.4Hz，1H)，7.36-7.50(m，2H)，7.59(dd，J＝2.9，1.9Hz，1H)，8.19(d，J＝2.7Hz，1H)，8.45(d，J＝1.7Hz，1H)，8.29(d，J＝1.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z345(M+H)+。
实施例43
N-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基) 烟酰胺
实施例43A
(3aR，6aS)-叔丁基5-(5-(2，3-二氢-1H-茚-1-基氨甲酰基)吡啶-3-基)六氢吡 咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯
如实施例33C所述，处理来自实施例33B的产物和1-氨基1，2-二氢化茚，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 449(M+H)+。
实施例43B
N-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基) 烟酰胺
如实施例31C所述，处理来自实施例43A的产物，得到标题化合物，为富马酸盐。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.93-2.12(m，1H)，2.52-2.66(m，1H)，2.85-2.99(m，1H)，3.01-3.13(m，1H)，3.20-3.35(m，4H)，3.41-3.66(m，6H)，5.65(t，J＝7.8Hz，1H)，6.67(s，2H；C4H4O4)，7.15-7.32(m，4H)，7.55(dd，J＝2.9，1.9Hz，1H)，8.13(d，J＝3.1Hz，1H)，8.37(d，J＝2.0Hz，1H)；MS(ESI)m/z 349(M+H)+。
实施例44
5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-N-(3-异丙氧基苯基)烟酰 胺
实施例44A
(3aR，6aS)-叔丁基5-(5-(3-异丙氧基苯基氨甲酰基)吡啶-3-基)六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯
如实施例33C所述，处理来自实施例33B的产物和3-异丙氧基苯胺，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 467(M+H)+。
实施例44B
5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-N-(3-异丙氧基苯基)烟酰 胺
如实施例31C所述，处理来自实施例44A的产物，得到标题化合物，为富马酸盐。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.33(d，J＝6.1Hz，6H)，3.19-3.37(m，4H)，3.42-3.69(m，6H)，4.60(hept，J＝6.1Hz，1H)，6.66(s，2H；C4H4O4)，6.72(td，J＝4.6，2.4Hz，1H)，7.16-7.29(m，2H)，7.38(t，J＝1.9Hz，1H)，7.58(dd，J＝2.7，2.0Hz，1H)，8.17(d，J＝2.7Hz，1H)，8.44(d，J＝1.7Hz，1H)；MS(ESI)m/z 367(M+H)+；分析(C21H26N4O2·1.1 C4H4O4·0.1H2O)C，H，N。
实施例45
5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-N-(3-碘苯基)烟酰胺
实施例45A
(3aR，6aS)-叔丁基5-(5-(3-碘苯基氨甲酰基)吡啶-3-基)六氢吡咯并[3，4-c] 吡咯-2(1H)-甲酸酯
如实施例33C所述，处理来自实施例33B的产物和3-碘苯胺，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 535(M+H)+。
实施例45B
5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-N-(3-碘苯基)烟酰胺
如实施例31C所述，处理来自实施例45A的产物，得到标题化合物，为富马酸盐。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 3.23-3.35(m，4H)，3.42-3.68(m，6H)，6.69(s，2H；C4H4O4)，7.13(t，J＝8.1Hz，1H)，7.52(ddd，J＝7.9，1.6，1.0Hz，1H)，7.59(dd，J＝2.7，2.0Hz，1H)，7.69(ddd，J＝8.1，2.0，1.0Hz，1H)，8.15-8.25(m，2H)，8.44(d，J＝2.0Hz，1H)；MS(ESI)m/z 435(M+H)+。
实施例46
N-苄基-5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-N-甲基烟酰胺
实施例46A
(3aR，6aS)-叔丁基5-(5-(苄基(甲基)氨甲酰基)吡啶-3-基)六氢吡咯并[3，4-c] 吡咯-2(1H)-甲酸酯
如实施例33C所述，处理来自实施例33B的产物和N-甲基苄胺，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 437(M+H)+。
实施例46B
N-苄基-5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-N-甲基烟酰胺
如实施例31C所述，处理来自实施例46A的产物，得到标题化合物，为富马酸盐。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 2.92，3.07(s，s，3H；旋转异构体)，3.20-3.33(m，4H)，3.36-3.67(m，6H)，4.55，4.76(s，s，2H；旋转异构体)，6.70(s，3H；C4H4O4)，7.07-7.24(m，2H)，7.27-7.42(m，4H)，7.99(s，1H)，8.04-8.14(m，J＝10.9，1.7Hz，1H)；MS(ESI)m/z 337(M+H)+。
实施例47
N-(苯并[d]噻唑-6-基)-5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)烟 酰胺
实施例47A
(3aR，6aS)-叔丁基5-(5-(苯并[d]噻唑-6-基氨甲酰基)吡啶-3-基)六氢吡咯 并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯
如实施例33C所述，处理来自实施例33B的产物和6-氨基苯并噻唑，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 466(M+H)+。
实施例47B
N-(苯并[d]噻唑-6-基)-5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)烟 酰胺
如实施例31C所述，处理来自实施例47A的产物，得到标题化合物，为半富马酸盐。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 3.20-3.35(m，4H)，3.42-3.66(m，6H)，6.61(s，1H；C4H4O4)，7.62(dd，J＝2.7，1.7Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，8.04(d，J＝8.8Hz，1H)，8.17(d，J＝2.7Hz，1H)，8.47(d，J＝1.7Hz，1H)，8.61(d，J＝1.7Hz，1H)，9.18(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z366(M+H)+。
实施例48
N-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基) 烟酰胺
实施例48A
(3aR，6aS)-叔丁基5-(5-(3，5-二(三氟甲基)苯基氨甲酰基)吡啶-3-基)六氢 吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯
如实施例33C所述，处理来自实施例33B的产物和3，5-二(三氟甲基)苯胺，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 545(M+H)+。
实施例48B
N-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基) 烟酰胺
如实施例31C所述，处理来自实施例48A的产物，得到标题化合物，为富马酸盐。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 3.23-3.35(m，4H)，3.45-3.67(m，6H)，6.75(s，2H；C4H4O4)，7.65(dd，J＝2.7，2.0Hz，1H)，7.71-7.74(m，1H)，8.22(d，J＝3.1Hz，1H)，8.41(br s，2H)，8.51(d，J＝1.7Hz，1H)；MS(ESI)m/z 445(M+H)+。
实施例49
N-(4-氯苯基)-5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)烟酰胺
实施例49A
(3aR，6aS)-叔丁基5-(5-(4-氯苯基氨甲酰基)吡啶-3-基)六氢吡咯并[3，4-c] 吡咯-2(1H)-甲酸酯
如实施例33C所述，处理来自实施例33B的产物和4-氯苯胺，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 443(M+H)+。
实施例49B
N-(4-氯苯基)-5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)烟酰胺
如实施例31C所述，处理来自实施例49A的产物，得到标题化合物，为富马酸盐。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 3.22-3.35(m，4H)，3.43-3.68(m，6H)，6.70(s，3H；C4H4O4)，7.33-7.41(m，2H)，7.59(dd，J＝2.7，2.0Hz，1H)，7.67-7.80(m，2H)，8.18(d，J＝2.7Hz，1H)，8.45(d，J＝1.7Hz，1H)；MS(ESI)m/z 343(M+H)+。
实施例50
5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-N-(4-苯氧基苯基)烟酰胺
实施例50A
(3aR，6aS)-叔丁基5-(5-(4-苯氧基苯基氨甲酰基)吡啶-3-基)六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯
如实施例33C所述，处理来自实施例33B的产物和4-苯氧基苯胺，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 501(M+H)+。
实施例50B
5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-N-(4-苯氧基苯基)烟酰胺
如实施例31C所述，处理来自实施例50A的产物，得到标题化合物，为游离碱。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 2.89(dd，J＝11.5，3.7Hz，2H)，3.03-3.13(m，2H)，3.20-3.35(m，2H)，3.36-3.44(m，2H)，3.47-3.56(m，2H)，6.95-7.04(m，4H)，7.10(tt，J＝7.4，1.1Hz，1H)，7.29-7.40(m，2H)，7.55(dd，J＝2.7，2.0Hz，1H)，7.63-7.72(m，2H)，8.13(d，J＝2.7Hz，1H)，8.39(d，J＝1.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 401(M+H)+；分析(C24H24N4O2·0.5H2O)C，H，N。
实施例51
N-(3，4-二氯苯乙基)-5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)烟酰 胺
实施例51A
(3aR，6aS)-叔丁基5-(5-(3，4-二氯苯乙基氨甲酰基)吡啶-3-基)六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯
如实施例33C所述，处理来自实施例33B的产物和3，4-二氯苯乙胺，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 505(M+H)+。
实施例51B
N-(3，4-二氯苯乙基)-5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)烟酰 胺
如实施例31C所述，处理来自实施例51B的产物，得到标题化合物，为富马酸盐。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 2.91(t，J＝7.0Hz，2H)，3.21-3.35(m，4H)，3.40-3.67(m，8H)，6.69(s，2H；C4H4O4)，7.19(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.41(dd，J＝2.7，1.7Hz，1H)，7.41-7.45(m，2H)，8.12(d，J＝2.7Hz，1H)，8.25(d，J＝1.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 405(M+H)+。
实施例52
N-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)-5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)- 基)烟酰胺
实施例52A
(3aR，6aS)-叔丁基5-(5-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基氨甲酰基)吡啶-3-基)六氢 吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯
如实施例33C所述，处理来自实施例.33B的产物和3-氟-5-三氟甲基苄胺，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 509(M+H)+。
实施例52B
N-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)-5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)- 基)烟酰胺
如实施例31C所述，处理来自实施例52A的产物，得到标题化合物，为富马酸盐。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 3.20-3.35(m，4H)，3.41-3.67(m，6H)，4.65(s，2H)，6.68(s，3H；C4H4O4)，7.33-7.43(m，2H)，7.51(br s，1H)，7.54(dd，J＝2.7，2.0Hz，1H)，8.16(d，J＝2.7Hz，1H)，8.38(d，J＝2.0Hz，1H)；MS(ESI)m/z 409(M+H)+；分析(C20H20F4N4O·1.55C4H4O4)C，H，N。
实施例53
N-(3，5-二氟苯基)-5-((3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)烟酰胺
实施例53A
5-溴-N-(3，5-二氟苯基)烟酰胺
将草酰氯(1.2mL)和DMF(25μL)加入悬浮于CH2Cl2(30mL)中的5-溴烟酸(1.0g，4.95mmol)中。将得到的混合物在室温搅拌12min。然后浓缩至干燥，并与甲苯一起共沸。然后将残余物溶于甲苯(30mL)中。加入3，5-二氟苯胺(1.0g，7.8mmol)，随后加入三乙胺(1.1mL，7.5mmol)。将得到的悬浮液在室温搅拌10min。将反应混合物吸收入5％醋酸(aq)(300mL)，并用醋酸乙酯(2×200mL)萃取。用1.0M Na2CO3(aq)(2×100mL)和盐水洗涤合并的有机萃取物。合并有机层，干燥(Na2SO4)，并浓缩至干燥，得到标题化合物(1.4g，93％)。MS(APCI)m/z 313，315(M+H)+。
实施例53B
(3aR，6aR)-叔丁基1-(5-(3，5-二氟苯基氨甲酰基)吡啶-3-基)六氢吡咯并 [3，2-c]吡咯-5(1H)-甲酸酯
将(3aR，6aR)-叔丁基六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-甲酸酯(85mg，0.40mmol，如WO2001081347所述制备)、来自实施例53A的产物(97mg，0.37mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(13.4mg，0.015mmol)、4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(25mg，0.044mmol)和碳酸铯(190mg，0.58mmol)在无水二烷(4mL)中的悬浮液，在90℃加热18小时。冷却反应混合物，并穿过玻璃粉过滤。浓缩滤液，并通过硅胶色谱法(EtOAc，Rf＝0.4)纯化残余物，得到标题化合物。MS(APCI)m/z＝445(M+H)+。
实施例53C
N-(3，5-二氟苯基)-5-((3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)烟酰胺
如实施例31C所述，处理来自实施例53B的产物，得到标题化合物，为富马酸盐。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.95-2.11(m，1H)，2.23-2.46(m，1H)，3.25-3.37(m，2H)，3.38-3.61(m，4H)，3.76(dt，J＝9.6，6.9Hz，1H)，4.45-4.54(m，1H)，6.66(s，2H；C4H4O4)，6.73(tt，J＝9.2，2.4Hz，1H)，7.39-7.49(m，2H)，7.52(dd，J＝2.7，2.0Hz，1H)，8.15(d，J＝3.1Hz，1H)，8.45(d，J＝1.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 345(M+H)+；分析(C18H18F2N4O·1C4H4O4·0.65H2O)C，H，N。
实施例54
N-(3，5-二氟苯基)-5-((3aS，6aS)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)烟酰胺
实施例54A
(3aS，6aS)-叔丁基1-(5-(3，5-二氟苯基氨甲酰基)吡啶-3-基)六氯吡咯并 [3，2-c]吡咯-5(1H)-甲酸酯
如实施例53B所述，处理来自实施例53A的产物和(3aS，6aS)-叔丁基六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-甲酸酯(如WO2001081347所述制备)，得到标题化合物。MS(APCI)m/z＝445(M+H)+。
实施例54B
N-(3，5-二氟苯基)-5-((3aS，6aS)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)烟酰胺
如实施例31C所述，处理来自实施例54A的产物，得到标题化合物，为富马酸盐。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.97-2.13(m，1H)，2.28-2.43(m，1H)，3.27-3.39(m，2H)，3.40-3.66(m，4H)，3.72-3.83(m，1H)，4.47-4.55(m，1H)，6.74(tt，J＝9.2，2.4Hz，1H)，6.74(s，2H；C4H4O4)，7.38-7.49(m，2H)，7.53(dd，J＝3.1，1.7Hz，1H)，8.16(d，J＝3.1Hz，1H)，8.48(d，J＝1.7Hz，1H)；MS(ESI)m/z 345(M+H)+。
实施例55
N-(3，5-二氟苯基)-5-((3aS，6aS)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基)烟酰胺
实施例55A
(3aS，6aS)-叔丁基5-(5-(3，5-二氟苯基氨甲酰基)吡啶-3-基)六氢吡咯并 [2，3-c]吡咯-1(2H)-甲酸酯
如实施例53B所述，处理来自实施例53A的产物和(3aS，6aS)-叔丁基六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-甲酸酯(如WO2001081347所述制备)，得到标题化合物。MS(APCI)m/z＝445(M+H)+。
实施例55B
N-(3，5-二氟苯基)-5-((3aS，6aS)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基)烟酰胺
如实施例31C所述，处理来自实施例55A的产物，得到标题化合物，为富马酸盐。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 2.00-2.14(m，1H)，2.36(ddd，J＝15.4，13.4，7.8Hz，1H)，3.25-3.39(m，2H)，3.42-3.59(m，4H)，3.92(dd，J＝11.9，1.7Hz，1H)，4.41(ddd，J＝7.5，6.1，1.4Hz，1H)，6.64(s，2H；C4H4O4)，6.73(tt，J＝9.2，2.4Hz，1H)，7.38-7.51(m，2H)，7.62(dd，J＝2.9，1.9Hz，1H)，8.21(d，J＝3.1Hz，1H)，8.47(d，J＝2.0Hz，1H)；MS(ESI)m/z345(M+H)+；分析(C18H18F2N4O·1.05C4H4O4·0.4H2O)C，H，N。
实施例56
(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)(5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基) 吡啶-3-基)甲酮
实施例56A
(3aR，6aS)-叔丁基5-(5-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)吡啶-3-基)六氢吡咯 并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯
如实施例33C所述，处理来自实施例33B的产物和1，2，3，4-四氢异喹啉，得到标题化合物：MS(APCI)m/z 449(M+H)+。
实施例56B
(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)(5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基) 吡啶-3-基)甲酮
如实施例31C所述，处理来自实施例56A的产物，得到标题化合物，为富马酸盐。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 2.86-3.02(m，2H)，3.19-3.29(m，4H)，3.39-3.72(m，8H)，3.91-4.05(m，1H)，4.61(br s，1H)，6.68(s，2H；C4H4O4)，7.04-7.25(m，5H)，8.00(br s，1H)，8.12(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(APCI)m/z 349(M+H)+；分析(C21H24N4O·1.4C4H4O4)C，H，N。
实施例57
N-(3，5-二氟苯基)-5-((3aR，6aS)-5-(吡啶-3-基甲基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯 -2(1H)-基)烟酰胺
将来自实施例42B的产物(40mg，0.087mmol)溶于MeOH(10mL)中。加入三乙酰氧基硼氢化钠(123mg，0.58mmol)和烟碱醛(64mg，0.58mmol)，并将反应混合物在环境温度搅拌1h。然后在减压下浓缩，并通过制备HPLC[
Figure BPA00001253696700611
XTerra RP18柱，5μm，30×100mm，流速40mL/分钟，5-95％乙腈在缓冲液(0.1M碳酸氢铵水溶液，用氢氧化铵调至pH 10)中的梯度]纯化得到的物质，得到产物，为它的游离碱。将它溶于乙醚/甲醇(10∶1)中，并用富马酸处理，得到标题化合物，为富马酸盐。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 3.02-3.12(m，2H)，3.21-3.35(m，2H)，3.36-3.45(m，2H)，3.47-3.61(m，4H)，4.25-4.27(m，2H)，6.69-6.80(m，1H)，6.74(s，2H；C4H4O4)，7.39-7.49(m，2H)，7.53(dd，J＝8.0，4.9Hz，1H)，7.58-7.64(m，1H)，7.98(ddd，J＝8.0，1.9，1.7Hz，1H)，8.21(d，J＝2.7Hz，1H)，8.45(d，J＝1.7Hz，1H)，8.60(dd，J＝4.9，1.2Hz，1H)，8.65(d，J＝2.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 436(M+H)+。
实施例58
(3aS，6aS)-1-(5-(苄氧基)吡啶-3-基)八氢吡咯并[3，4-b]吡咯
实施例58A
(3aS，6aS)-叔丁基1-(5-(苄氧基)吡啶-3-基)六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)- 甲酸酯
如实施例53B所述，处理3-(苄氧基)-5-溴吡啶和(3aS，6aS)-叔丁基六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-甲酸酯(如WO2001081347所述制备)，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 396(M+H)+。
实施例58B
(3aS，6aS)-1-(5-(苄氧基)吡啶-3-基)八氢吡咯并[3，4-b]吡咯
如实施例31C所述，处理来自实施例58A的产物，得到标题化合物，为富马酸盐。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.91-2.05(m，1H)，2.22-2.38(m，1H)，3.22-3.37(m，4H)，3.40-3.51(m，2H)，3.66(ddd，J＝9.2，7.1，6.8Hz，1H)，4.33-4.43(m，1H)，5.17(s，2H)，6.65(t，J＝2.4Hz，1H)，6.68(s，2H；C4H4O4)，7.28-7.41(m，3H)，7.42-7.47(m，2H)，7.57(d，J＝2.4Hz，1H)，7.73(d，J＝2.4Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 296(M+H)+。
实施例59
(3aR，6aS)-2-(5-(苄氧基)吡啶-3-基)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯
实施例59A
(3aR，6aS)-叔丁基5-(5-(苄氧基)吡啶-3-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)- 甲酸酯
如实施例53B所述，处理3-(苄氧基)-5-溴吡啶和来自实施例1C的产物，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 396(M+H)+。
实施例59B
(3aR，6aS)-2-(5-(苄氧基)吡啶-3-基)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯
如实施例31C所述，处理来自实施例59A的产物，得到标题化合物，为富马酸盐。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 3.17-3.39(m，6H)，3.43-3.66(m，4H)，5.15(s，2H)，6.68(s，2H；C4H4O4)，6.76(t，J＝2.4Hz，1H)，7.31-7.46(m，3H)，7.64(d，J＝2.4Hz，1H)，7.72(d，J＝2.4Hz，1H)；MS(ESI)m/z 296(M+H)+。
实施例60
(3aR，6aS)-2-(5-(苄氧基)吡啶-3-基)-5-甲基八氢吡咯并[3，4-c]吡咯
如实施例57所述，使来自实施例59B的产物与三乙酰氧基硼氢化钠和甲醛(37％水溶液)反应，得到标题化合物，为富马酸盐。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 2.89(s，3H)，3.21-3.35(m，6H)，3.48-3.56(m，2H)，3.56-3.66(m，2H)，5.15(s，2H)，6.69(s，3H；C4H4O4)，6.80(t，J＝2.4Hz，1H)，7.28-7.46(m，5H)，7.68(d，J＝2.4Hz，1H)，7.74(d，J＝2.4Hz，1H)；MS(ESI)m/z 310(M+H)+；分析(C19H23N3O·1.7C4H4O4)C，H，N。
实施例61
(3aR，6aS)-2-(5-(苄氧基)吡啶-3-基)-5-(吡啶-2-基甲基)八氢吡咯并[3，4-c] 吡咯
如实施例57所述，使来自实施例59B的产物与三乙酰氧基硼氢化钠和2-吡啶甲醛反应，得到标题化合物，为富马酸盐。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 3.07-3.16(m，2H)，3.19-3.35(m，6H)，3.45-3.51(m，2H)，3.55-3.67(m，2H)，4.37(s，2H)，5.15(s，2H)，6.71(s，3H；C4H4O4)，6.79(t，J＝2.4Hz，1H)，7.30-7.50(m，7H)，7.66(d，J＝2.4Hz，1H)，7.72(d，J＝2.4Hz，1H)，7.86(td，J＝7.7，1.9Hz，1H)，8.61(ddd，J＝4.9，1.7，0.8Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 387(M+H)+。
实施例62
(3aR，6aS)-2-(5-(苄氧基)吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基甲基)八氢吡咯并[3，4-c] 吡咯
如实施例57所述，使来自实施例59B的产物与三乙酰氧基硼氢化钠和烟碱醛反应，得到标题化合物，为富马酸盐。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 2.89(dd，J＝10.5，5.1Hz，2H)，3.08-3.21(m，2H)，3.24-3.35(m，4H)，3.37-3.44(m，2H)，4.08(s，2H)，5.15(s，2H)，6.72(s，3H；C4H4O4)，6.78(t，J＝2.4Hz，1H)，7.29-7.52(m，6H)，7.64(d，J＝1.4Hz，1H)，7.70(d，J＝1.7Hz，1H)，7.92(dt，J＝7.9，2.0Hz，1H)，8.55(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H)，8.60(d，J＝1.4Hz，1H)；MS(ESI)m/z 387(M+H)+。
实施例63
N-(3，5-二氟苯基)-5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶-3- 硫代甲酰胺
实施例63A
(3aR，6aS)-叔丁基5-(5-(3，5-二氟苯基硫代氨甲酰基)吡啶-3-基)六氢吡咯 并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯
将来自实施例42A的产物(60mg，0.14mmol)和Lawesson氏试剂(27mg，0.068mmol)与甲苯(3mL)合并在一起，并在110℃搅拌18h。冷却至室温后，在减压下浓缩反应混合物，并通过硅胶快速色谱法(EtOAc，Rf＝0.35)纯化，得到标题化合物(60mg，97％)。MS(APCI)m/z 387(M+H)+。
实施例63B
N-(3，5-二氟苯基)-5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶-3- 硫代甲酰胺
如实施例31C所述，处理来自实施例63A的产物，得到标题化合物，为富马酸盐。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 3.22-3.34(m，4H)，3.43-3.51(m，2H)，3.52-3.68(m，4H)，6.72-6.78(m，3H)，6.88(tt，J＝9.0，2.4Hz，1H)，7.50-7.58(m，1H)，7.60-7.73(m，2H)，8.11(d，J＝2.7Hz，1H)，8.27(s，1H)；MS(ESI)m/z 361(M+H)+。
实施例64
(3aR，6aS)-5-(5-(4-氯苯氧基亚胺基)甲基)吡啶-3-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡 咯
实施例64A
(3aR，6aS)-叔丁基5-(5-溴吡啶-3-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯
在100mL烧瓶中，将来自实施例1C的产物(541mg，2.55mmol)和3，5-二溴吡啶(724mg，3.06mmol)与甲苯(14mL)混合到一起。一边在室温搅拌该溶液，一边加入叔丁醇钠(367mg，3.82mmol)固体。在试管中，将外消旋的-2，2’-二(二苯基膦基-1，1’-联萘)(31mg，0.05mmol)和三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(22mg，0.024mmol)与甲苯(2mL)混合到一起，并在70℃加热该混合物5min，然后冷却至室温。用甲苯(2mL)将该混合物冲洗进100mL烧瓶，将反应烧瓶抽真空，并用氮吹扫(3个循环)。在80℃加热混合物20h，然后冷却至室温，并装载上硅胶柱(45g)，并用己烷-EtOAc(1∶1)洗脱，得到标题化合物，为灰白色固体(0.51g，54％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.45(s，9H)，3.00-3.14(m，2H)，3.20-3.28(m，2H)，3.26-3.31(m，2H)，3.50-3.59(m，2H)，3.59-3.71(m，2H)，7.14-7.19(m，1H)，7.79-7.90(m，2H)。
实施例64B
O-(4-氯苯基)羟胺盐酸化物
向空气敞开地搅拌N-羟基酞酰亚胺(664mg，4.07mmol)、4-氯苯基硼酸(635mg，4.06mmol)和粉末化的
Figure BPA00001253696700651
分子筛(1.02g)在二氯甲烷(20mL)中的混合物。加入吡啶(0.37mL，4.6mmol)和Cu(OAc)2·H2O(812mg，4.07mmol)，并继续搅拌18h。加入硅胶(10g)，并将混合物浓缩至干燥。将残余物加至硅胶色谱柱的顶部，并用己烷-EtOAc(4∶1)洗脱，得到2-(4-氯苯氧基)酞酰亚胺，为白色固体(820mg)。将它溶于氯仿(37mL)和甲醇(4mL)，并加入肼水合物(0.56mL，12mmol)。在室温搅拌该溶液24h。加入硅胶(10g)，并将料浆浓缩至干燥。将固体加至硅胶色谱柱的顶部，并用己烷-EtOAc(4∶1)洗脱，得到O-(4-氯苯基)羟胺，为黄色油(416mg)。将它溶于乙醇(5mL)中，并用HCl/二
Figure BPA00001253696700652
烷(4N，1mL)处理，随后逐渐加入EtOAc(50mL)，以沉淀产物。过滤混合物，并在真空下干燥，得到标题盐，为灰白色晶体固体(442mg，60％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 7.15-7.22(m，2H)，7.42-7.49(m，2H)。
实施例64C
(3aR，6aS)-叔丁基5-(5-(4-氯苯氧基亚胺基)甲基)吡啶-3-基)六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯
在氮下，将来自实施例64A的产物(115mg，0.31mmol)在干燥的THF(8mL)中的溶液冷却至-70℃。在5min内逐滴加入叔丁基锂(1.18M在戊烷中，0.61mL，0.72mmol)，将得到的琥珀色溶液在-70℃搅拌20min。加入N，N-二甲基甲酰胺(0.1mL)，并使混合物温热至室温。加入来自实施例64B的产物(42mg，0.23mmol)在甲醇(1mL)中的溶液，在环境温度搅拌混合物2h，然后在真空下浓缩。通过快速色谱法(硅胶，用己烷-EtOAc 4∶1洗脱)纯化残余物，得到标题化合物，为无色胶(32mg，23％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.46(s，9H)，3.01-3.16(m，2H)，3.03-3.17(m，4H)，3.25-3.31(m，2H)，3.55-3.76(m，4H)，7.20-7.26(m，2H)，7.30-7.36(m，2H)，7.95-8.01(m，2H)，8.13-8.18(m，1H)，8.52(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 443(M+H)+。
实施例64D
(3aR，6aS)-5-(5-(4-氯苯氧基亚胺基)甲基)吡啶-3-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡 咯
将HCl/二
Figure BPA00001253696700661
烷溶液(4N，1mL)加入来自实施例64C的产物(32mg)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，并在室温搅拌40h。在真空下浓缩混合物，并使残余物从EtOAc-EtOH(5∶1)中结晶，得到标题化合物的盐酸化物盐，为灰白色固体(16mg，12％产率)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 3.10-3.24(m，2H)，3.34-3.53(m，4H)，3.60-3.78(m，4H)，7.26-7.32(m，2H)，7.31-7.40(m，2H)，7.83-7.96(m，1H)，8.07(d，J＝2.7Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.66(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 343(M+H)+。
实施例65
(3aR，6aS)-5-(5-(4-苄氧基亚胺基)甲基)吡啶-3-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯
根据实施例64C和64D的操作，但是用O-苄基羟胺盐酸化物替换O-(4-氯苯基)羟胺盐酸化物，以15％产率从来自实施例64A的产物制备。得到标题化合物的盐酸化物盐，为白色固体。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 3.25-3.38(m，4H)，3.52-3.60(m，2H)，3.59-3.70(m，4H)，5.27(s，2H)，7.29-7.43(m，5H)，7.81-7.85(m，1H)，8.08(d，J＝2.7Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.31(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 323(M+H)+。
实施例66
1-(5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶-3-基)乙酮O-4-氯 苯基肟
实施例66A
((3aR，6aS)-叔丁基5-(5-(1-乙氧基乙烯基)吡啶-3-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡 咯-2(1H)-甲酸酯
在100mL锥形瓶中，将来自实施例64A的产物(107mg，0.29mmol)和三丁基-(1-乙氧基乙烯基)锡烷(157mg，0.43mmol)与甲苯(4mL)混合到一起。加入四(三苯基膦)钯(0)(19.7mg，0.017mmol)，并在氮下在90℃加热混合物22h。将黑色混合物冷却至室温，上硅胶柱，并用己烷-EtOAc(1∶1)洗脱，得到标题化合物，为琥珀色胶(含有三苯基氧化膦杂质，47mg，47％纯度，21％产率)。MS(DCI/NH3)m/z 360(M+H)+。
实施例66B
1-(5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶-3-基)乙酮O-4-氯 苯基肟
将来自实施例66A的产物(47mg，0.06mmol)溶于乙醇(2mL)和水(0.5mL)中。加入O-(4-氯苯基)羟胺盐酸化物(14mg，0.08mmol)，并在环境温度搅拌溶液21h。在真空下去除溶剂，并将残余物吸收入二氯甲烷(5mL)，一边在环境温度搅拌，一边加入三氟醋酸(0.5mL)。10min后，在真空下浓缩溶液，并通过快速色谱法(硅胶，用二氯甲烷-甲醇-氢氧化铵(90∶10∶1)洗脱)纯化残余物，得到标题化合物的游离碱(15mg)。将它溶于乙醚-MeOH(9∶1，3mL)中，并在搅拌下向其中加入富马酸(5.7mg)在相同溶剂(1mL)中的溶液。30秒后开始形成沉淀物，将混合物搅拌2h，以完成结晶。过滤固体，用乙醚-MeOH(9∶1)洗涤，并在50℃在真空下干燥，得到标题盐，为半延胡索酸盐(12.5mg，49％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 2.47(s，3H)，3.04-3.19(m，2H)，3.31-3.37(m，4H)，3.43-3.56(m，4H)，6.67(s，1H)，7.21-7.29(m，2H)，7.29-7.36(m，2H)，7.40-7.52(m，1H)，8.08(d，J＝2.7Hz，1H)，8.30(d，J＝1.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 357(M+H)+；分析(C19H21N4OCl·0.5C4H4O4·0.7H2O)C，H，N。
化合物及其药物组合物
本发明的化合物可以具有如上所述的通式(I)。
式(I)化合物中的可变基团的具体值如下。在相适宜的情况下，可以与在上文中或在下文中定义的任意其它值、定义、权利要求或实施方案一起使用这些值。
如在式(I)化合物的概述中一般描述的，m和q各自独立地是1或2；且n和p各自独立地是0、1或2。在某些实施方案中，m、n、p和q是1。本发明的化合物的实例因而包括、但不限于：具有式(Ia)的那些
Figure BPA00001253696700681
其中X、L1、R1、R2和R3如在概述中所述。
在其它实施方案中，m和n是1，q是2，且p是0。本发明的化合物的实例因而包括、但不限于：具有式(Ib)的那些
Figure BPA00001253696700682
其中X、L1、R1、R2和R3如在概述中所述。
在又其它实施方案中，p和q是1，m是2，且n是0。本发明的化合物的实例因而包括、但不限于：具有式(Ic)的那些
Figure BPA00001253696700691
其中X、L1、R1、R2和R3如在概述中所述。
在本申请中包括一组式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物，其中X是CH。预见到的化合物的其它组包括、但不限于：式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物(其中X是N)。
因而，本发明的一个方面涉及一组具有式(I)的化合物，其中X是N，且m、n、p和q是1，且L1、R1、R2和R3如在概述中所述。
本发明的另一个方面涉及一组具有式(I)的化合物，其中X是N，m和n是1，q是2，且p是0，且L1、R1、R2和R3如在概述中所述。
本发明的又另一个方面涉及一组具有式(I)的化合物，其中X是N，p和q是1，m是2，且n是0，且L1、R1、R2和R3如在概述中所述。
本发明的又另一个方面因而涉及一组具有式(I)的化合物，其中X是CH，且m、n、p和q是1，且L1、R1、R2和R3如在概述中所述。
本发明的还其它方面涉及一组具有式(I)的化合物，其中X是CH，m和n是1，q是2，且p是0，且L1、R1、R2和R3如在概述中所述。
本发明的进一步的方面涉及一组具有式(I)的化合物，其中X是CH，p和q是1，m是2，且n是0，且L1、R1、R2和R3如在概述中所述。
对于每个前述组的式(I)、(Ia)、(Ib)和(Ic)的化合物，实例包括这样的化合物，其中L1是-C(＝Y)N(Ra)-；Y是O；Ra是氢；且R3是G2，其中G2是芳基。其它实例包括这样的化合物，其中L1是-C(＝Y)N(Ra)-；Y是O；Ra是氢；R3是-(CRdRe)t-G3或G2；其中G2和G3各自独立地是杂芳基，且Rd和Re是氢。其它实例包括这样的化合物，其中L1是-C(＝Y)N(Ra)-；Y是O；Ra是氢或烷基；R3是-(CRdRe)t-G3，其中G3是芳基；且Rd和Re在每次出现时各自独立地是氢或烷基。在本申请中包括的每个前述组的又其它实例是这样的化合物，其中L1是O；R3是-(CRdRe)t-G3，其中G3是芳基；且Rd和Re在每次出现时各自独立地是氢、烷基或卤代烷基。还其它实例包括这样的化合物，其中L1是-N(Ra)C(＝Y)-；Y是O；Ra是氢；且R3是G2，其中G2是芳基。还其它实例包括这样的化合物，其中L1是化学键，且R3是-C2-4亚烯基-G1，其中G1是芳基。另外包括这样的实例，其中L1是N(Rb)；Rb是氢；R3是-(CRdRe)t-G3，其中G3是芳基；且Rd和Re是氢。还其它实例包括这样的化合物，其中L1是化学键，且R3是-(CRdRe)t-G3，其中G3是芳基；且Rd和Re是氢。其它实例包括这样的化合物，其中L1是-C(＝Y)N(Ra)-；Y是S，Ra是氢，且R3是G2，其中G2是芳基。还有其它实例包括这样的化合物，其中L1是-C(Rc)＝N-O-；Rc是氢或烷基；且R3是G2，其中G2是芳基。还有其它实例包括这样的化合物，其中L1是-C(Rc)＝N-O-；Rc是氢；且R3是-(CRdRe)t-G3；其中G3是芳基；且Rd和Re是氢。还有其它实例包括这样的化合物，其中L1是C(＝Y)，Y是O，且R3是G2，其中G2是杂环。
对于具有式(I)、(Ia)、(Ib)和(Ic)的化合物的每个前述实例，R1的实例包括、但不限于：氢、烷基(例如甲基)，和杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)，其中所述杂芳基部分如在概述中公开地那样任选地被取代。优选地，R1是氢。
本发明的实施方案包括如前面段落所述的任一种式(I)、(Ia)、(Ib)和(Ic)的化合物，其中R2是氢。
本发明的化合物可以表现出互变异构或结构异构现象。由于本说明书中的图仅能代表一种可能的互变异构或结构异构形式，应当理解，本发明包括具有调节α4β2NNR活性的任意互变异构或结构异构形式或其混合物，且不限于在图中使用的任意一种互变异构或结构异构形式。
含有碳-碳双键和碳-氮双键的几何异构体的化合物意在包括在本发明中。在碳-碳或碳-氮双键周围的取代基指定为Z或E构型，且在环烷基或杂环烷基周围的取代基指定为顺式或反式构型。
在本发明的化合物中存在不对称中心。如下制备化合物的单个立体异构体：通过从手性原料合成，或通过制备外消旋混合物和分离，其中转化成非对映异构体的混合物，随后是分离或重结晶、色谱技术，或在手性色谱柱上直接分离对映异构体。特定立体化学的原料可商业上得到，或通过本文所述的方法制备，并通过本领域熟知的技术拆分。
本发明的化合物含有至少1个手性立体中心，且可以作为单个立体异构体(例如单个对映异构体)、立体异构体的混合物(例如对映异构体或非对映异构体的任意混合物)或其外消旋混合物存在。结果，本发明的化合物的所有立体异构体意在包含在本发明中，包括外消旋混合物、非对映异构体的混合物、对映异构体的混合物以及单个光学异构体，包括，本发明化合物的对映异构体和单个非对映异构体，其基本上不含有它们的对映异构体或其它非对映异构体。“基本上不含有”是指大于约80％不含有所述化合物的其它对映异构体或非对映异构体、更优选大于约90％不含有所述化合物的其它对映异构体或非对映异构体、甚至更优选大于约95％不含有所述化合物的其它对映异构体或非对映异构体、甚至更高优选大于约98％不含有所述化合物的其它对映异构体或非对映异构体、且最优选大于约99％不含有所述化合物的其它对映异构体或非对映异构体。当没有指定在本文所述的化学结构中存在的手性立体中心的立体化学时，所述化学结构意在包括含有化合物中存在的每个立体中心的任一种立体异构体的化合物。
本发明化合物的一些可能的立体异构形式的实例包括、但不限于式(I-i)、(I-ii)、(I-iii)和(I-iv)的化合物：
Figure BPA00001253696700711
应当理解，如式(I)中所述的R1、R2、L1、m、n、p、q和R3的实施方案和实施方案的组合，包括优选的、更优选的和最优选的实施方案也预期适用于式(I-i)、(I-ii)、(I-iii)和(I-iv)的化合物。
当式(I-iii)和(I-iv)的化合物指定为反式异构体时，式(I-i)和(I-ii)的化合物指定为顺式异构体。因而理解，在本发明的范围内，当m、n、p和q中的至少1个不是1时，式(I)的化合物的顺式形式通常包含式(I-i)和(I-ii)的单个异构体或混合物。式(I)的化合物的反式形式通常包含式(I-iii)和(I-iv)的单个异构体或混合物。
本文所述化合物的式(I)化合物的所有顺式、反式异构体形式和其各种混合物，意在包括在本发明的范围内。
本文使用的术语“药学上可接受的载体”是指无毒惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、胶囊用材料或任何类型的制剂用助剂。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例是：糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉状西黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；可可脂和栓剂用蜡；油脂，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二元醇类；例如丙二醇；酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热源水；等渗盐水；林格氏液；乙醇和磷酸盐缓冲液、以及其它无毒相容性润滑剂，例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁。按照制剂领域的熟练技术人员的判断，着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于组合物中。
通过口腔给药，通过注射，包括静脉内、皮下、肌肉内、腹膜内、动脉内和真皮内注射，可以将本发明的药物组合物施用给人和其它哺乳动物。可以局部地(作为应用于皮肤的散剂、洗剂、软膏剂或滴剂)、经颊地或吸入地(作为口腔或鼻腔喷雾剂)，将本发明的药物组合物施用给人和其它哺乳动物。可以直肠内地或阴道内地将本发明的药物组合物施用给人和其它哺乳动物。本文使用的术语“肠胃外地”是指包括静脉内的、肌肉内的、腹膜内的、胸骨内的、皮下的和关节内的给药模式。
供胃肠外注射用的药物组合物包含药学上可接受的无菌的水溶液剂或非水溶液剂、分散剂、混悬剂或乳剂，以及用于重建到无菌注射用溶液或分散体中的无菌粉剂。合适的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等，及其合适的混合物)、植物油(例如橄榄油)、注射用有机酯类(例如油酸乙酯)或其合适的混合物。例如可以通过使用包衣材料(例如卵磷脂)、通过在分散剂的情况下维持所需粒径、和通过使用表面活性剂，来维持组合物的适当流动性。
这些组合物也可含有辅料，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可以通过各种抗菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等，确保防止微生物作用。可能还希望包含等渗剂，例如糖、氯化钠等。通过使用延迟吸收的试剂(例如单硬脂酸铝和明胶)，可以达到注射药物形式的延迟吸收。
在某些情况下，为了延长药效，常常期望使皮下或肌内注射的药物吸收放缓。可通过使用含有水溶性差的晶体或无定形材料的液体混悬剂，来达到该目的。药物吸收速率则取决于其溶出率，而溶出率又可以取决于晶体大小和晶型。或者，可以通过将药物溶解或悬浮在油性赋形剂中，来实现胃肠外给药的药物形式的延迟吸收。
混悬剂中除了含有活性化合物外，还可含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨聚糖酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、皂土、琼脂、西黄蓍胶及其混合物。
如有必要，以及为了更有效的分布，可以将本发明化合物掺入到缓释或靶向给药系统例如聚合物基质、脂质体和微球体中。它们可以被灭菌处理，例如通过用阻截细菌的滤器进行过滤，或者通过加入无菌固体组合物形式的消毒剂，所述组合物可以在临用前立即溶于无菌水或某些其它无菌注射用介质中。
注射用储剂(depot)形式是通过在生物可降解聚合物中形成药物的微囊基质而制得，所述生物可降解聚合物例如聚交酯-聚乙醇酸交酯。根据药物与聚合物的比例和所用的特定聚合物性质，可以控制药物释放速率。其它生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。储剂的注射剂也可通过将药物包封在脂质体或机体组织相容性微乳剂中而制得。
注射制剂可以进行灭菌处理，例如通过用阻截细菌的滤器进行过滤，或者通过加入无菌固体组合物形式的消毒剂，所述组合物可以就在临用前溶于无菌水或其它无菌注射用介质中。
注射制剂例如无菌注射含水或含油混悬剂，可以按照已知技术、采用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌注射制剂也可以是溶于无毒的、胃肠外可接受的稀释剂或溶剂(例如1，3-丁二醇溶液)的无菌注射溶液剂、混悬剂或乳剂。在可接受的赋形剂和溶剂中，可以使用的有水、林格氏液、美国药典(U.S.P)和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的固定油类被常规用作溶剂或悬浮介质。为了该目的，可以使用任何温合(bland)的固定油，包括合成的单甘油酯或甘油二酯。另外，脂肪酸如油酸可用于制备注射制剂。
供口服给药用固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在所述固体剂型中，一种或多种本发明化合物与至少一种惰性的、药学上可接受的载体(例如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或以下成分混合：a)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和水杨酸；b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂，例如甘油；d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂例如石蜡；f)吸收加速剂，例如季铵化合物；g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂，例如高岭土和皂土粘土；和i)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物。就胶囊剂、片剂和丸剂而论，该剂型也可包含缓冲剂。使用乳糖或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇，相似类型的固体组合物也可用作软质和硬质填充明胶胶囊剂的填充剂。
片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可通过包衣和壳(例如肠溶衣和药物制剂领域众所周知的其它包衣)来制备。它们可任选含有遮光剂，也可以是仅仅或优选在肠道的某部位以延迟的方式释放活性成分的组合物。可用于延迟释放活性剂的材料的实例包括聚合物和蜡。
用于直肠或阴道给药的组合物优选地是栓剂，其可以通过混合本发明的化合物和合适的无刺激的载体(诸如可可脂、聚乙二醇)或栓剂蜡来制备，所述载体在环境温度是固体，但是在体温是液体，因此在直肠或阴道腔中熔化，并释放活性化合物。
供口服给药用液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微型乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。液体剂型中除了含有活性化合物外，还可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯及其混合物。
口服用组合物中除了含有惰性稀释剂外，也可包括辅料例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。
用于局部或透皮施用本发明的化合物的剂型包括软膏剂、糊剂、乳剂、洗剂、凝胶、散剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。在无菌条件下，将希望的本发明的化合物与药学上可接受的载体和任意需要的防腐剂或缓冲剂(根据需要)相混合。眼制剂、滴耳剂、眼膏剂、散剂和溶液，也预见到在本发明的范围内。
软膏剂、糊剂、乳剂和凝胶除了含有本发明的活性化合物以外，还可以含有动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、皂粘土、硅酸、滑石粉和氧化锌或其混合物。
散剂和喷雾剂除了含有本发明的化合物以外，还可以含有乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂可以另外含有常用的抛射剂诸如氯氟烃。
本发明的化合物也可以脂质体形式给药。正如本领域已知的，脂质体通常衍生自磷脂或其它脂质物质。脂质体是通过分散在水性介质中的单层或多层水合液晶而形成。任何无毒的、生理上可接受和可代谢的并能形成脂质体的脂质都可以使用。脂质体形式的本发明组合物除了含有本发明化合物外，还可含有稳定剂、防腐剂等。优选的脂质为天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)，单独使用或一起使用。
用于局部施用本发明的化合物的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏剂和吸入剂。在无菌条件下，将活性化合物与药学上可接受的载体和任意需要的防腐剂、缓冲剂或抛射剂(根据需要)相混合。眼制剂、滴眼剂、散剂和溶液，也预见到在本发明的范围内。也预见到包含本发明化合物的水性液体组合物。
本发明的化合物可以以衍生自无机酸或有机酸的药学上可接受的盐、酯或酰胺的形式来使用。本文使用的术语“药学上可接受的盐、酯和酰胺”是指式(I)化合物的羧酸盐、氨基酸加成盐、两性离子、酯和酰胺，在合理的医学判断范围内，其适用于接触人体和低等动物组织，而没有过高毒性、刺激性、过敏反应等，且具有合理的利益/风险比，并且对其预期用途有效。
术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内，适用于接触人体和低等动物组织而没有过高毒性、刺激性、过敏反应等，并具有合理的利益/风险比的那些盐。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。所述盐可以在本发明化合物的最终分离和纯化期间就地制备，或者分别地通过使游离碱官能基(function)与合适的有机酸反应而制得。
适合与本发明的化合物相组合形成加成盐的代表性的酸包括、但不限于：抗坏血酸、(D)-酒石酸、(L)-酒石酸、马来酸、磷酸、柠檬酸、氢氯酸、硫酸和三氟醋酸。其它酸包括醋酸、己二酸、天门冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、樟脑磺酸、丙酸、氢溴酸、葡糖醛酸、甲磺酸、乙磺酸、萘磺酸、乳酸、延胡索酸、草酸和琥珀酸。
另外，碱性含氮基团可以用诸如以下的试剂季铵化：低级烷基卤，例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯，例如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸酯；长链卤化物，例如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物；芳基烷基卤，例如苄基和苯乙基的溴化物等等。因而得到水溶性或油溶性或可分散的产物。
碱加成盐可以在本发明化合物的最终分离和纯化期间就地制备，即通过使含羧酸的部分与合适的碱例如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐反应，或者与氨或有机伯、仲或叔胺反应。药学上可接受的盐包括但不限于基于碱金属或碱土金属的阳离子的盐，例如锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铝盐等，以及无毒季铵和胺阳离子，包括铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。可用于构成碱加成盐的其它的代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。
本文使用的术语“药学上可接受的酯”是指能在体内水解的本发明化合物的酯，包括易于在人体内分解并释放母体化合物或其盐的酯。本发明的药学上可接受的无毒酯的实例包括C1-C6烷基酯和C5-C7环烷基酯，尽管优选C1-C4烷基酯。式(I)化合物的酯可按照常规方法来制备。例如，这样的酯可以通过使含有羟基的化合物与酸和烷基羧酸(例如乙酸)或与酸和芳基羧酸(例如苯甲酸)反应而连接到羟基上。对含有羧酸基团的化合物而言，药学上可接受的酯由含有羧酸基团的化合物来制备，即通过使所述化合物与碱(例如三乙胺)和烷基卤、三氟甲磺酸烷基酯，例如与甲基碘、苄基碘、环戊基碘反应。它们也可通过使具有羧酸部分的化合物与酸(例如盐酸)和醇(例如甲醇或乙醇)反应来制备。
本文使用的术语“药学上可接受的酰胺”是指本发明的无毒酰胺，其衍生自氨、C1-C6烷基伯胺和C1-C6二烷基仲胺。就仲胺而言，胺也可以呈含有一个氮原子的5或6元杂环形式。优选衍生自氨、C1-C3烷基伯酰胺和C1-C2二烷基仲酰胺的酰胺。式(I)化合物的酰胺可以按照常规方法来制备。药学上可接受的酰胺可以由含有伯胺或仲胺基团的化合物来制备，即通过使含有氨基的化合物与烷基酸酐、芳基酸酐、酰卤或芳酰卤反应。就含有羧酸基团的化合物而言，药学上可接受的酯可以由含有羧酸基团的化合物来制备，即通过使所述化合物与碱(例如三乙胺)、脱水剂(例如二环己基碳化二亚胺或羰基二咪唑)和烷基胺、二烷基胺(例如与甲胺、二乙胺、哌啶)反应。它们也可以通过在脱水条件下、在加入分子筛时，使所述化合物与酸(例如硫酸)和烷基羧酸(例如乙酸)或者与酸和芳基羧酸(例如苯甲酸)进行反应而制备。组合物可含有呈药学上可接受的前药形式的本发明化合物。
本文使用的术语“药学上可接受的前药”或“前药”是指本发明化合物的那些前药，其在合理的医疗判断范围内，适用于接触人体和低等动物组织而没有过高毒性、刺激性、过敏反应等，且具有合理的利益/风险比，并且就其预期用途有效。本发明的前药可以在体内快速转化为式(I)的母体化合物，例如通过在血液中水解。详细讨论提供于：T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，A.C.S.会议论文集第14卷，和Edward B.Roche编辑，Bioreversible Carriers in Drug Design，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press(1987)，它们通过参考并入此处。
本发明预见到药学活性化合物，无论是化学合成的还是体内生物转化成式(I)化合物所形成的。
生物学数据
[ 3 H]-野靛碱结合
根据从以下文献所述操作修改而来的条件，测定与α4β2nAChRs亚型的结合：Pabreza LA，Dhawan，S，Kellar KJ，[3H]-Cytisine Binding toNicotinic Cholinergic Receptors in Brain，Mol.Pharm.39：9-12，1991。将来自大鼠脑(去掉小脑)的膜浓缩部分(ABS Inc.，Wilmington，DE)在4℃缓慢融化，洗涤，并重新悬浮于30倍体积的BSS-Tris缓冲液(120mMNaCl/5mM KCl/2mM CaCl2/2mM MgCl2/50mM Tris-Cl，pH 7.4，4℃)中。在500μl终体积中，将含有100-200μg蛋白和0.75nM[3H]-野靛碱(30Ci/mmol；Perkin Elmer/NEN Life Science Products，Boston，MA)的样品在4℃温育75分钟。一式两份地测定每种化合物的7个对数稀释浓度。在10μM(-)-烟碱存在下，测定非特异性结合。通过使用96孔过滤设备(Packard Instruments，Meriden，CT)，将其真空过滤到预先润湿的玻璃纤维滤板(Millipore，Bedford，MA)上，分离结合的放射性，然后用2ml冰冷的BSS缓冲液(120mM NaCl/5mM KCl/2mM CaCl2/2mM MgCl2)快速漂清。向各孔中加入Packard MicroScint-
Figure BPA00001253696700781
闪烁混合液(40μL)，用Packard Top
Figure BPA00001253696700782
仪器测定放射性。通过在Microsoft
Figure BPA00001253696700783
软件上进行非线性回归，测定IC50值。使用Cheng-Prusoff方程，从IC50计算Ki值：其中Ki＝IC50/1+[配体]/KD]。
在本申请中包含的化合物具有0.01nM至1.0μM(10-11至10-6M)的Ki值。

Claims (28)

1.具有式(I)的化合物
Figure FPA00001253696600011
或药学上可接受的盐、前药、前药的盐，或其组合，其中
X是N或CH；
R1是氢、烷基、链烯基或杂芳基烷基；其中所述杂芳基烷基的杂芳基部分任选地被1、2、3、4或5个用Rx表示的取代基取代；
m和q各自独立地是1或2；
n和p各自独立地是0、1或2；
R2是氢、卤素、C1-3卤代烷基、C1-3烷基、CN、NO2、C(O)H、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基或NH2；
L1是化学键、-C(＝Y)N(Ra)-、-N(Ra)C(＝Y)-、O、N(Rb)、S、S(O)、S(O)2、C(＝Y)、-C(Rc)＝N-O-、-C(Rc)＝N-N(Rc’)或-C(Rc)＝N-N(Rc”)C(O)-；其中Y的每次出现独立地是O或S；
R3是-C2-4亚烯基-G1、G2或-(CRdRe)t-G3；条件是，当R3是G2时，则L1不是化学键；
t是1、2、3或4；
Rd和Re在每次出现时独立地是氢、烷基、卤代烷基、卤素、ORf、N(Rf)(Rg)、-(C1-6亚烷基)-ORf或-(C1-6亚烷基)-N(Rf)(Rg)；
Ra、Rb、Rc、Rc’、Rc”、Rf和Rg在每次出现时各自独立地是氢、烷基或卤代烷基；
G1、G2和G3各自独立地是芳基、杂芳基、杂环、环烷基或环烯基，其中由G1、G2和G3代表的每个环各自独立地是未取代的或被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自：烷基、链烯基、炔基、卤素、氧代、CN、NO2、O(R4)、S(R4)、S(O)R5、S(O)2R5、S(O)2N(R6)(R7)、OC(O)(R4)、C(O)R4、C(O)O(R4)、C(O)N(R6)(R7)、N(R6)(R7)、N(R6)S(O)2(R5)、N(R6)C(O)O(R4)、N(R6)C(O)N(R6)(R7)、N(R6)S(O)2N(R6)(R7)、卤代烷基、-(C1-6亚烷基)-CN、-(C1-6亚烷基)-NO2、-(C1-6亚烷基)-O(R4)、-(C1-6亚烷基)-S(R4)、-(C1-6亚烷基)-S(O)R5、-(C1-6亚烷基)-S(O)2R5、-(C1-6亚烷基)-S(O)2N(R6)(R7)、-(C1-6亚烷基)-OC(O)(R4)、-(C1-6亚烷基)-C(O)R4、-(C1-6亚烷基)-C(O)O(R4)、-(C1-6亚烷基)-C(O)N(R6)(R7)、-(C1-6亚烷基)-N(R6)(R7)、-(C1-6亚烷基)-N(R6)S(O)2(R5)、-(C1-6亚烷基)-N(R6)C(O)O(R4)、-(C1-6亚烷基)-N(R6)C(O)N(R6)(R7)、-(C1-6亚烷基)-N(R6)S(O)2N(R6)(R7)、G4或-(C1-6亚烷基)-G4；
R4和R7在每次出现时各自独立地是氢、烷基、卤代烷基、G5或-(C1-6亚烷基)-G5；
R5在每次出现时独立地是烷基、卤代烷基、G5或-(C1-6亚烷基)-G5；
R6在每次出现时独立地是氢、烷基或卤代烷基；
G4和G5各自独立地是芳基、杂芳基、杂环、环烷基或环烯基；它们各自独立地是未取代的或被1、2、3、4或5个用R8表示的取代基取代；且
每次出现的R8和Rx独立地是烷基、链烯基、炔基、卤素、氧代、CN、NO2、O(R9)、S(R9)、S(O)R10、S(O)2R10、S(O)2N(R11)(R12)、OC(O)(R9)、C(O)R9、C(O)O(R9)、C(O)N(R11)(R12)、N(R11)(R12)、N(R11)S(O)2(R10)、N(R11)C(O)O(R9)、N(R11)C(O)N(R11)(R12)、N(R11)S(O)2N(R11)(R12)、卤代烷基、-(C1-6亚烷基)-CN、-(C1-6亚烷基)-NO2、-(C1-6亚烷基)-O(R9)、-(C1-6亚烷基)-S(R9)、-(C1-6亚烷基)-S(O)R10、-(C1-6亚烷基)-S(O)2R10、-(C1-6亚烷基)-S(O)2N(R11)(R12)、-(C1-6亚烷基)-OC(O)(R9)、-(C1-6亚烷基)-C(O)R9、-(C1-6亚烷基)-C(O)O(R9)、-(C1-6亚烷基)-C(O)N(R11)(R12)、-(C1-6亚烷基)-N(R11)(R12)、-(C1-6亚烷基)-N(R11)S(O)2(R10)、-(C1-6亚烷基)-N(R11)C(O)O(R9)、-(C1-6亚烷基)-N(R11)C(O)N(R11)(R12)或-(C1-6亚烷基)-N(R11)S(O)2N(R11)(R12)；其中R9、R11和R12在每次出现时各自独立地是氢、烷基或卤代烷基；且R10在每次出现时独立地是烷基或卤代烷基。
2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
X是N；且
m、n、p和q是1。
3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中
L1是-C(＝Y)N(Ra)-；
Y是O；
Ra是氢；且
R3是G2；其中G2是芳基。
4.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中
L1是-C(＝Y)N(Ra)-；
Y是O；
Ra是氢或烷基；
R3是-(CRdRe)t-G3；其中G3是芳基；
Rd和Re在每次出现时各自独立地是氢或烷基；且
t是如在权利要求1中所述。
5.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中
L1是O；
R3是-(CRdRe)t-G3；其中G3是芳基；
Rd和Re在每次出现时各自独立地是氢、烷基或卤代烷基；且
t是如在权利要求1中所述。
6.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中
L1是-N(Ra)C(＝Y)-；
Y是O；
Ra是氢；且
R3是G2；其中G2是芳基。
7.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中
L1是化学键；且
R3是-C2-4亚烯基-G1；其中G1是芳基。
8.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
X是CH；且
m、n、p和q是1。
9.权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，其中
L1是N(Rb)；
Rb是氢；
R3是-(CRdRe)t-G3；其中G3是芳基；
Rd和Re是氢；且
t是如在权利要求1中所述。
10.权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，其中
L1是化学键；且
R3是-C2-4亚烯基-G1；其中G1是芳基。
11.权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，其中
L1是化学键；
R3是-(CRdRe)t-G3；其中G3是芳基；
Rd和Re是氢；且
t是如在权利要求1中所述。
12.权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，其中
L1是-C(＝Y)N(Ra)-；
Y是O；
Ra是氢或烷基；
R3是-(CRdRe)t-G3，其中G3是芳基；
Rd和Re在每次出现时各自独立地是氢或烷基；且
t是如在权利要求1中所述。
13.权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，其中
L1是-C(＝Y)N(Ra)-；
Y是O；
Ra是氢；
R3是-(CRdRe)t-G3或G2；其中G2和G3各自独立地是杂芳基；
Rd和Re是氢；且
t是如在权利要求1中所述。
14.权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，其中
L1是-C(＝Y)N(Ra)-；
Y是O；
Ra是氢；且
R3是G2；其中G2是芳基。
15.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
X是CH；
m和n是1；
q是2；
p是0；
L1是-C(＝Y)N(Ra)-；
Y是O；
Ra是氢；
R3是G2或-(CRdRe)t-G3；其中G2和G3各自独立地是芳基；
Rd和Re是氢；且
t是如在权利要求1中所述。
16.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
X是CH；
M、n、p和q是1；
L1是O；
R3是-(CRdRe)t-G3；其中G3是芳基；
Rd和Re在每次出现时各自独立地是氢、烷基或卤代烷基；且
t是如在权利要求1中所述。
17.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
X是CH；
m、n、p和q是1；
L1是-C(＝Y)N(Ra)-；
Y是S；
Ra是氢；且
R3是G2；其中G2是芳基。
18.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
X是CH；
m、n、p和q是1；
L1是-C(Rc)＝N-O-；
Rc是氢或烷基；且
R3是G2；其中G2是芳基。
19.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
X是CH；
m、n、p和q是1；
L1是-C(Rc)＝N-O-；
Rc是氢；
R3是-(CRdRe)t-G3，其中G3是芳基；
Rd和Re是氢；且
t是如在权利要求1中所述。
20.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
X是CH；
m、n、p和q是1；
L1是C(＝Y)；
Y是O；且
R3是G2；其中G2是杂环。
21.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
X是CH；
m和n是1；
p是0；
q是2；
L1是O；
R3是-(CRdRe)t-G3，其中G3是芳基；
Rd和Re在每次出现时各自独立地是氢、烷基或卤代烷基；且
t是如在权利要求1中所定义。
22.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
X是CH；
p和q是1；
m是2；
n是0；
L1是-C(＝Y)N(Ra)-；
Ra是氢；
Y是O；且
R3是G2，其中G2是芳基。
23.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
X是N；
p和q是1；
m是2；
n是0；
L1是-C(＝Y)N(Ra)；
Y是O；
Ra是氢；
R3是G2或-(CRdRe)t-G3，其中G2和G3各自独立地是芳基；
Rd和Re是氢；且
t是如在权利要求1中所定义。
24.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
X是N；
m和n是1；
q是2；
p是0；
L1是-C(＝Y)N(Ra)；
Y是O；
Ra是氢或烷基；
R3是-(CRdRe)t-G3，其中G3是芳基；
Rd和Re在每次出现时各自独立地是氢或烷基；且
t是如在权利要求1中所定义。
25.根据权利要求1的化合物，它选自：
N-(3，5-二甲苯基)-6-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)吡嗪-2-甲酰胺；
6-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-N-(3-碘苯基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-6-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-(3，5-二氟苯基)-6-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-(3，4-二氯苄基)-6-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-(3-氯苯基)-6-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)吡嗪-2-甲酰胺；
6-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-N-苯乙基吡嗪-2-甲酰胺；
6-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-N-(3-异丙基苯基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-苄基-6-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)吡嗪-2-甲酰胺；
6-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-N-(1-苯基乙基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-苄基-6-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-N-甲基吡嗪-2-甲酰胺；
6-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-N-(2-甲基苄基)吡嗪-2-甲酰胺；
6-((3aS，6aS)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基)-N-(2-甲基苄基)吡嗪-2-甲酰胺；
6-((3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-N-(2-甲基苄基)吡嗪-2-甲酰胺；
6-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-N-间甲苯基吡嗪-2-甲酰胺；
6-((3aS，6aS)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基)-N-间甲苯基吡嗪-2-甲酰胺；
N-(3，5-二甲氧基苯基)-6-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)吡嗪-2-甲酰胺；
6-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-N-(3-异丙氧基苯基)吡嗪-2-甲酰胺；
(3aR，6aS)-2-(6-(3，5-二氟苄氧基)吡嗪-2-基)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯；
(3aR，6aS)-2-(6-(4-氟苯乙氧基)吡嗪-2-基)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯；
(3aR，6aS)-2-(6-(2，2，2-三氟-1-苯基乙氧基)吡嗪-2-基)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯；
(3aR，6aS)-2-(6-(苄氧基)吡嗪-2-基)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯；
(3aR，6aS)-2-(6-(4-氟苄氧基)吡嗪-2-基)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯；
N-(6-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)吡嗪-2-基)-3-甲基苯甲酰胺；
N-苄基-5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶-3-胺；
(3aR，6aS)-2-(5-苯乙烯基吡啶-3-基)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯；
(3aR，6aS)-2-(5-(4-氟苯乙烯基)吡啶-3-基)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯；
(3aR，6aS)-2-(6-苯乙烯基吡嗪-2-基)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯；
(3aR，6aS)-2-(5-苯乙基吡啶-3-基)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯；
(3aR，6aS)-2-(5-(4-氟苯乙基)吡啶-3-基)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯；
5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-N-(2-甲基苄基)烟酰胺；
5-((3aS，6aS)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-N-(2-甲基苄基)烟酰胺；
5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-N-(2-(三氟甲基)苄基)烟酰胺；
N-(2-氟苯乙基)-5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)烟酰胺；
N-(3，5-二甲氧基苯基)-5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)烟酰胺；
5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-N-(2-甲氧基苄基)烟酰胺；
5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-N-((R)-1-苯基乙基)烟酰胺；
5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-N-((S)-1-苯基乙基)烟酰胺；
5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-N-间甲苯基烟酰胺；
N-(3，5-二甲苯基)-5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)烟酰胺；
5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-N-(2-(噻吩-2-基)乙基)烟酰胺；
N-(3，5-二氟苯基)-5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)烟酰胺；
N-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)烟酰胺；
5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-N-(3-异丙氧基苯基)烟酰胺；
5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-N-(3-碘苯基)烟酰胺；
N-苄基-5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-N-甲基烟酰胺；
N-(苯并[d]噻唑-6-基)-5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)烟酰胺；
N-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)烟酰胺；
N-(4-氯苯基)-5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)烟酰胺；
5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-N-(4-苯氧基苯基)烟酰胺；
N-(3，4-二氯苯乙基)-5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)烟酰胺；
N-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)-5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)烟酰胺；
N-(3，5-二氟苯基)-5-((3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)烟酰胺；
N-(3，5-二氟苯基)-5-((3aS，6aS)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)烟酰胺；
N-(3，5-二氟苯基)-5-((3aS，6aS)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基)烟酰胺；
(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)(5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶-3-基)甲酮；
N-(3，5-二氟苯基)-5-((3aR，6aS)-5-(吡啶-3-基甲基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)烟酰胺；
(3aS，6aS)-1-(5-(苄氧基)吡啶-3-基)八氢吡咯并[3，4-b]吡咯；
(3aR，6aS)-2-(5-(苄氧基)吡啶-3-基)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯；
(3aR，6aS)-2-(5-(苄氧基)吡啶-3-基)-5-甲基八氢吡咯并[3，4-c]吡咯；
(3aR，6aS)-2-(5-(苄氧基)吡啶-3-基)-5-(吡啶-2-基甲基)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯；
(3aR，6aS)-2-(5-(苄氧基)吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基甲基)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯；
N-(3，5-二氟苯基)-5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶-3-硫代甲酰胺；
(3aR，6aS)-5-(5-(4-氯苯氧基亚胺基)甲基)吡啶-3-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯；
(3aR，6aS)-5-(5-(4-苄氧基亚胺基)甲基)吡啶-3-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯；和
1-(5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶-3-基)乙酮O-4-氯苯基肟；
或其药学上可接受的盐。
26.药物组合物，其包含权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体。
27.治疗具有病症的哺乳动物的方法，在所述病症中，α4β2 NNR活性的调节具有治疗益处，所述方法包含，给具有或易感所述障碍的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
28.权利要求27的方法，其中所述病症选自：轻度认知损害、年龄相关的记忆缺陷(AAMI)、老年性痴呆、AIDS痴呆、皮克病、与Lewy小体有关的痴呆、与唐氏综合症有关的痴呆、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿病、戒烟、情感性分裂症、双极和狂躁障碍、与外伤性脑损伤有关的减少的CNS功能、急性疼痛、术后疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、注意缺陷障碍、注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)、阿尔茨海默氏病(AD)、精神分裂症或与精神分裂症有关的认知缺陷(CDS)。
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