ES2659180T3 - Procedimiento para producir el compuesto de 4,4,7-trifluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzazepina y producto intermedio para la síntesis del mismo - Google Patents

Procedimiento para producir el compuesto de 4,4,7-trifluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzazepina y producto intermedio para la síntesis del mismo Download PDF

Info

Publication number
ES2659180T3
ES2659180T3 ES13804693.3T ES13804693T ES2659180T3 ES 2659180 T3 ES2659180 T3 ES 2659180T3 ES 13804693 T ES13804693 T ES 13804693T ES 2659180 T3 ES2659180 T3 ES 2659180T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formula
compound
producing
produced
reaction scheme
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES13804693.3T
Other languages
English (en)
Inventor
Souichirou Kawazoe
Takahiro AKIBA
Kiichi Sato
Akio Miyafuji
Kazuyoshi Obitsu
Junji Itoh
Shun HIRASAWA
Hiroyuki Koshio
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tacurion
Original Assignee
Tacurion
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tacurion filed Critical Tacurion
Application granted granted Critical
Publication of ES2659180T3 publication Critical patent/ES2659180T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
    • C07C303/40—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids by reactions not involving the formation of sulfonamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/367—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/31—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D301/00—Preparation of oxiranes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Un procedimiento para producir un compuesto de fórmula (1) mostrado en el esquema de reacción a continuación, que comprende: una etapa de producción de un compuesto de fórmula (6) a partir de un compuesto de fórmula (8) producido mediante una reacción de Horner-Wadsworth-Emmons y un compuesto de fórmula (7); una etapa de producción de un compuesto de fórmula (5) a partir del compuesto de fórmula (6); una etapa de producción de un compuesto de fórmula (3) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (5) con cloruro de tionilo (4); y una etapa de amidación del compuesto de fórmula (3) haciéndolo reaccionar con 2-aminoetanol (2)**Fórmula** (en la fórmula, Me representa metilo y R1 representa un alquilo C1-6 lineal o ramificado).

Description

5
10
15
20
25
30
DESCRIPCION
Procedimiento para producir el compuesto de 4,4,7-trifluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzazepina y producto intermedio para la síntesis del mismo
Campo técnico
La presente invención se refiere a procedimientos para producir (2Z)-N-(2-hidroxietil)-2-{4,4,7-trifluoro-1-[4-{[(2R)-2- fluoropropil]oxi}-2-(trifluorometil)benzoil]-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzazepin-5-iliden}acetamida (a continuación en el presente documento denominado “compuesto de fórmula (1)” en algunos casos), y a productos intermedios sintéticos usados en los procedimientos.
Técnica anterior
Se ha notificado que el compuesto de fórmula (1) tiene una actividad agonista superior frente a un receptor V2 de arginina vasopresina y es útil como un principio activo de una composición farmacéutica para prevenir y/o tratar la frecuencia urinaria, incontinencia urinaria, enuresis, diabetes insípida central, nicturia, enuresis nocturna, o similares (documento de patente 1).
[Representación química 1]
imagen1
En referencia a los ejemplos de referencia y ejemplos descritos en el documento de patente 1, se encuentra que el procedimiento para producir un compuesto de fórmula (1) (ejemplo 55) descrito en el mismo es el mostrado en el esquema de reacción (I).
Además, con respecto a un procedimiento para producir un compuesto de fórmula (8-M) a partir de un compuesto de fórmula (16) a través de las etapas 10 a 15 mostradas en el esquema de reacción (I), el procedimiento se describe específicamente en el documento no de patente 1.
Esquema de reacción (I)
imagen2
[Representación química 3]
[Representación química 2]
"Y^OTs Columna ^ m®Y"0T8
Columna
Y^oh
Etapa i
Etapa 2
Etapa
(7e-F)
Etapa
Etapa
7i
M)
OTs
Co umna
Etapa
Etapa 7
(7f
M)
DAST/Columna
Etapa
Etapa 9
imagen3
imagen4
5 (en la fórmula, Ts representa p-toluenosulfonilo, Bn representa bencilo, Ac representa acetilo, Me representa metilo, DAST representa trifluoruro de (dietilamino)azufre y EDC representa clorhidrato de 1 -etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Sin embargo, el procedimiento para producir un compuesto de fórmula (1) divulgado en el documento de patente 1 requiere un gran número de etapas, es decir, dieciocho etapas en total, e incluye, por ejemplo, una etapa con un bajo rendimiento de productos tal como se describe más tarde, tal como una etapa con un rendimiento de aproximadamente el 30% o menos, y por tanto, el rendimiento global desde el compuesto de fórmula (16) hasta el compuesto de fórmula (1) como objetivo final es de aproximadamente el 6%. Con respecto a esto, puesto que el procedimiento presenta un gran reto en cuanto al rendimiento y el coste, desde un punto de vista industrial, no fue un procedimiento de producción enteramente satisfactorio. Además, el procedimiento de producción todavía necesita mejorarse adicionalmente en lo que se refiere a la producción industrial de un medicamento desde el punto de vista de que el procedimiento incluye una etapa (es decir, la etapa 8 en el esquema de reacción (I)) que usa trifluoruro de (dietilamino)azufre (DAST) que es un agente de fluoración nucleófila que no se maneja fácilmente debido a su toxicidad, corrosividad, peligro de explosión durante una reacción, o similares, una etapa (es decir, la etapa 18 en el esquema de reacción (I)) que usa clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) que presenta mutagenicidad, y etapas (es decir, etapas 1, 2, 7 y 8 en el esquema de reacción (I)) que requieren purificación mediante cromatografía en columna.
Técnica relacionada
Documento de patente
[Documento de patente 1] Documento de patente de WO2004/096775 [Documento no de patente 1] JIPII Journal of technical disclosure n.° 2004-504305 Divulgación de la invención Problemas que va a resolver la invención
La presente invención tiene el objeto de proporcionar procedimientos de producción de un compuesto de fórmula (1), que sean adecuados para la producción industrial de un medicamento debido a un número de etapas menor, a un rendimiento mayor y a un coste inferior, en comparación con los procedimientos en la técnica relacionada, y también de proporcionar productos intermedios sintéticos útiles para su uso en los procedimientos.
Medios para resolver los problemas
Los presentes inventores han realizado amplios estudios sobre procedimientos para la producción industrial del compuesto de fórmula (1), y como resultado, han encontrado procedimientos mejorados tal como se muestra a continuación:
(i) un procedimiento para producir el compuesto de fórmula (7) eficazmente en un número extremadamente pequeño de etapas sin una etapa que use DAST que suponga una preocupación sobre la seguridad, y además sin etapas que requieran purificación mediante cromatografía en columna, mediante el uso de materiales de partida apropiados y productos intermedios sintéticos,
(ii) un procedimiento para producir un compuesto de fórmula (8) con alto rendimiento mediante una reacción con un reactivo apropiado, y/o
(iii) un procedimiento para producir el compuesto de fórmula (1) con alto rendimiento sin usar EDC que suponga una preocupación sobre la toxicidad.
Han encontrado que el compuesto de fórmula (1) puede producirse mediante un procedimiento adecuado para la producción industrial con alto rendimiento y bajo coste con el uso de uno o más de estos procedimientos (i) a (iii), y en una realización, combinando todos los procedimientos (i) a (iii), por lo que han completado la presente invención.
Es decir, la presente invención proporciona procedimientos para producir el compuesto de fórmula (1) mostrado a continuación, y productos intermedios sintéticos usados en los procedimientos.
[1]
Un procedimiento para producir un compuesto de fórmula (1) mostrado en el esquema de reacción a continuación, que comprende:
una etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (5) con cloruro de tionilo (4) para producir un compuesto de fórmula (3); y
una etapa de amidación del compuesto de fórmula (3) haciéndolo reaccionar con 2-aminoetanol (2):
[Representación química 5]
5
imagen5
(en la fórmula, Me representa metilo).
[2]
10 Un procedimiento para producir un compuesto de fórmula (1) mostrado en el esquema de reacción a continuación, que comprende:
una etapa de producciónde un compuesto de fórmula (6) a partir de un compuesto de fórmula (8) y un compuesto de fórmula (7);
15
una etapa de producciónde un compuesto de fórmula (5) a partir del compuesto de fórmula (6);
una etapa de producción deun compuesto de fórmula (3) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (5) con cloruro de tionilo (4); y
20
una etapa de amidación del compuesto de fórmula (3) haciéndolo reaccionar con 2-aminoetanol (2):
[Representación química 6]
imagen6
(en la fórmula, R1 representa alquilo inferior, y Me representa metilo).
5 [3]
El procedimiento para producir el compuesto de fórmula (1) descrito en [2] anteriormente, usando el compuesto de fórmula (8) producido mediante:
10 (X-1) un procedimiento para producir el compuesto de fórmula (8) mostrado en el esquema de reacción a
continuación, que consiste en:
una etapa de producción de un compuesto de fórmula (9) a partir de un compuesto de fórmula (11) y ácido difenilfosfonoacético (10), y 15
una etapa de producción del compuesto de fórmula (8) a partir del compuesto de fórmula (9):
[Representación química 7]
5
10
15
20
25
30
35
imagen7
(en la fórmula, Ts representa p-toluenosulfonilo, Ph representa fenilo, y R1 representa alquilo inferior); o
(X-2) un procedimiento para producir el compuesto de fórmula (8) mostrado en el esquema de reacción a continuación, que consiste en:
una etapa de producción de un compuesto de fórmula (9-S) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (11) con ácido dietilfosfonoacético (18), y tratar el producto en bruto obtenido con diciclohexilamina (17) en metanol, y
una etapa de producción del compuesto de fórmula (8) a partir del compuesto de fórmula (9-S):
[Representación química 8]
imagen8
(en la fórmula, Ts representa p-toluenosulfonilo, Et representa etilo y R1 representa alquilo inferior).
[4]
El procedimiento para producir el compuesto de fórmula (1) descrito en [3] anteriormente, usando el compuesto de fórmula (11) producido mediante:
(Y-1) un procedimiento para producir el compuesto de fórmula (11) mostrado en el esquema de reacción a continuación, que consiste en:
una etapa de producción de un compuesto de fórmula (14) a partir de un compuesto de fórmula (16) y 4- clorobutirato de metilo (15),
una etapa de producción de un compuesto de fórmula (13) a partir del compuesto de fórmula (14), una etapa de producción de un compuesto de fórmula (12) a partir del compuesto de fórmula (13), y una etapa de producción del compuesto de fórmula (11) a partir del compuesto de fórmula (12):
[Representación química 9]
5
10
15
20
25
30
35
imagen9
[5]
El procedimiento para producir el compuesto de fórmula (1) descrito en [4] anteriormente, en el que en el procedimiento de producción (Y-1), se produce el compuesto de fórmula (13) sin aislar el compuesto de fórmula (14), y se produce el compuesto de fórmula (12) sin aislar el compuesto de fórmula (13).
[6]
El procedimiento para producir el compuesto de fórmula (1) descrito en [2] a [5] anteriormente, usando el compuesto de fórmula (7) producido mediante uno cualquiera de:
(Z-1) un procedimiento para producir el compuesto de fórmula (7) mostrado en el esquema de reacción a continuación, que consiste en:
una etapa de producción de un compuesto de fórmula (7a) a partir de un compuesto de fórmula (7c) y (2R)-2- fluoropropanol (7b), y
una etapa de producción del compuesto de fórmula (7) a partir del compuesto de fórmula (7a):
[Representación química 10]
imagen10
(en la fórmula, Lv representa un grupo saliente, Me representa metilo, iPr representa isopropilo y R representa isopropilo o (2R)-2-fluoropropil);
(Z-2) un procedimiento para producir el compuesto de fórmula (7) mostrado en el esquema de reacción a continuación, que es
una etapa de producción del compuesto de fórmula (7) a partir del compuesto de fórmula (7e) y (2R)-2- fluoropropanol (7b):
[Representación química 11]
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen11
(en la fórmula, Lv representa un grupo saliente y Me representa metilo); o
(Z-3) un procedimiento para producir el compuesto de fórmula (7) mostrado en el esquema de reacción a continuación, que consiste en:
una etapa de producción de un compuesto de fórmula (7g) a partir de un compuesto de fórmula (7i) y 3- nitrobencenosulfonato de (S)-glicidilo (7h),
una etapa de producción de un compuesto de fórmula (7f) mediante la reacción de hidrogenación del compuesto de fórmula (7g), y
una etapa de producción del compuesto de fórmula (7) a partir del compuesto de fórmula (7f):
[Representación química 12]
imagen12
(en la fórmula, R2 representa alquilo inferior y Me representa metilo).
[7]
El procedimiento para producir el compuesto de fórmula (1) que consiste en el procedimiento mostrado en (X-1) para producir el compuesto de fórmula (8) descrito en [3] anteriormente, el procedimiento mostrado en (Z-1) para producir el compuesto de fórmula (7) descrito en [6] anteriormente, y el procedimiento de producción descrito en [2] anteriormente.
[8]
El procedimiento para producir el compuesto de fórmula (1) que consiste en el procedimiento mostrado en (X-2) para producir el compuesto de fórmula (8) descrito en [3] anteriormente, el procedimiento mostrado en (Z-1) para producir el compuesto de fórmula (7) descrito en [6] anteriormente, y el procedimiento de producción descrito en [2] anteriormente.
[9]
El procedimiento para producir el compuesto de fórmula (1) que consiste en el procedimiento mostrado en (X-1) para producir el compuesto de fórmula (8) descrito en [3] anteriormente, el procedimiento mostrado en (Z-2) para producir el compuesto de fórmula (7) descrito en [6] anteriormente, y el procedimiento de producción descrito en [2] anteriormente.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
El procedimiento para producir el compuesto de fórmula (1) que consiste en el procedimiento mostrado en (X-2) para producir el compuesto de fórmula (8) descrito en [3] anteriormente, el procedimiento mostrado en (Z-2) para producir el compuesto de fórmula (7) descrito en [6] anteriormente, y el procedimiento de producción descrito en [2] anteriormente.
[11]
El procedimiento para producir el compuesto de fórmula (1) que consiste en el procedimiento mostrado en (X-1) para producir el compuesto de fórmula (8) descrito en [3] anteriormente, el procedimiento mostrado en (Z-3) para producir el compuesto de fórmula (7) descrito en [6] anteriormente, y el procedimiento de producción descrito en [2] anteriormente.
[12]
El procedimiento para producir el compuesto de fórmula (1) que consiste en el procedimiento mostrado en (X-2) para producir el compuesto de fórmula (8) descrito en [3] anteriormente, el procedimiento mostrado en (Z-3) para producir el compuesto de fórmula (7) descrito en [6] anteriormente, y el procedimiento de producción descrito en [2] anteriormente.
[13]
El procedimiento para producir el compuesto de fórmula (1) que consiste en el procedimiento mostrado en (Y-1) para producir el compuesto de fórmula (11) descrito en [4] anteriormente y el procedimiento de producción descrito en uno cualquiera de [7] a [12] anteriormente.
[14]
El procedimiento para producir el compuesto de fórmula (1) que consiste en el procedimiento mostrado en (Y-1) para producir el compuesto de fórmula (11) descrito en [5] anteriormente y el procedimiento de producción descrito en uno cualquiera de [7] a [12] anteriormente.
[15]
Cloruro de (2Z)-{4,4,7-trifluoro-1-[4-{[(2R)-2-fluoropropil]oxi}-2-(trifluorometil)benzoil]-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1- benzazepin-5-iliden}acetilo (compuesto de fórmula (3)).
[16]
5-Fluoro-2-{(4-metoxi-4-oxobutil)[(4-metilfenil)sulfonil]amino}benzoato de metilo (compuesto de fórmula (14)).
Y, el compuesto de fórmula (3) y el compuesto de fórmula (14) son ambos compuestos nuevos y productos intermedios sintéticos útiles en la presente invención.
Además, en los esquemas de reacción descritos en la presente memoria descriptiva, un “grupo saliente” representado por “Lv” es un grupo saliente usado frecuentemente, tal como fluoro, cloro, metanosulfoniloxilo, p- toluenosulfoniloxilo y trifluorometanosulfoniloxilo; en una realización, fluoro, cloro o metanosulfoniloxilo; en otra realización, fluoro o cloro; y en todavía en otra realización, fluoro. Además, el “alquilo inferior” representado por R y R2 es un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, específicamente, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, o similares; en una realización, metilo o etilo; y en otra realización, metilo.
La presente invención incluye no sólo los compuestos sino también sales de los mismos descritos en los esquemas de reacción (II) (i) a (iii) a continuación, y también los procedimientos de síntesis que los usan. En una realización de tales sales, los ejemplos específicos de las mismas incluyen sales de adición de ácido con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares; sales de adición de ácido con ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido aspártico, ácido glutámico, y similares; sales con bases inorgánicas que contienen metales tales como sodio, potasio, calcio, magnesio y similares o bases orgánicas tales como metilamina, etilamina, etanolamina, lisina, ornitina y diciclohexilamina y similares; y sales de amonio y similares.
Adicionalmente, la presente invención incluye además diversos hidratos, solvatos y sustancias cristalinas polimórficas de los compuestos y sales de los mismos descritos en los esquemas de reacción (II) (i) a (iii) a
5
10
15
20
25
30
35
continuación, y también los procedimientos de síntesis que los usan. Además, la presente invención también incluye compuestos marcados con diversos isótopos radiactivos y no reactivos, y los procedimientos de síntesis que los usan.
Efectos de la invención
El procedimiento de producción de la presente invención tiene un número de etapas menor, un rendimiento mayor y un coste inferior en comparación con los procedimientos en la técnica relacionada, y puede emplearse de manera adecuada para la producción industrial del compuesto de fórmula (1) como un medicamento. Además, los productos intermedios sintéticos en la presente invención son útiles como productos intermedios para su uso en los procedimientos de síntesis de la presente invención.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra un patrón de difracción de rayos X de polvo del cristal de tipo a del compuesto de fórmula (1) producido en el ejemplo 1.
La figura 2 muestra un diagrama de DSC del cristal de tipo a del compuesto de fórmula (1) producido en el ejemplo 1.
La figura 3 muestra un patrón de difracción de rayos X de polvo del cristal de tipo p del compuesto de fórmula (1) producido en el ejemplo 2 (procedimiento alternativo 2 para la etapa 12 del ejemplo 1).
La figura 4 muestra un diagrama de DSC del cristal de tipo p del compuesto de fórmula (1) producido en el ejemplo 2 (procedimiento alternativo 2 para la etapa 12 del ejemplo 1).
Realizaciones para llevar a cabo la invención
En el esquema de reacción (II) se muestra un procedimiento para producir un compuesto de 4,4,7-trifluoro-1,2,3,4- tetrahidro-5H-1-benzazepina de la presente invención (etapas 1 a 12), y a continuación se describirá una realización de cada etapa en el orden desde la etapa 1 hasta la etapa 12. Además, el compuesto de fórmula (16) puede producirse mediante el procedimiento descrito en el documento no de patente 1, y también pueden producirse otros compuestos de material de partida mediante un procedimiento que es evidente para un experto en la técnica.
Esquema de reacción (II)
imagen13

Claims (17)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    REIVINDICACIONES
    Un procedimiento para producir un compuesto de fórmula (1) mostrado en el esquema de reacción a continuación, que comprende:
    una etapa de producción de un compuesto de fórmula (6) a partir de un compuesto de fórmula (8) producido mediante una reacción de Horner-Wadsworth-Emmons y un compuesto de fórmula (7);
    una etapa de producción de un compuesto de fórmula (5) a partir del compuesto de fórmula (6);
    una etapa de producción de un compuesto de fórmula (3) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (5) con cloruro de tionilo (4); y
    una etapa de amidación del compuesto de fórmula (3) haciéndolo reaccionar con 2-aminoetanol (2)
    imagen1
    El procedimiento para producir el compuesto de fórmula (1) según la reivindicación 1, usando el compuesto de fórmula (8) producido mediante:
    (X-1) un procedimiento para producir el compuesto de fórmula (8) mostrado en el esquema de reacción a continuación, que consiste en:
    una etapa de producción de un compuesto de fórmula (9) a partir de un compuesto de fórmula (11) y ácido difenilfosfonoacético (10), y
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    una etapa de producción del compuesto de fórmula (8) a partir del compuesto de fórmula (9):
    imagen2
    1
    (en la fórmula, Ts representa p-toluenosulfonilo, Ph representa fenilo y R representa un alquilo C1-6 lineal o ramificado); o
    (X-2) un procedimiento para producir el compuesto de fórmula (8) mostrado en el esquema de reacción a continuación, que consiste en:
    una etapa de producción de un compuesto de fórmula (9-S) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (11) con ácido dietilfosfonoacético (18), y tratar el producto en bruto obtenido con diciclohexilamina (17) en metanol, y
    una etapa de producción del compuesto de fórmula (8) a partir del compuesto de fórmula (9-S):
    imagen3
    (en la fórmula, Ts representa p-toluenosulfonilo, Et representa etilo y R1 representa un alquilo C^ lineal o ramificado).
    El procedimiento para producir el compuesto de fórmula (1) según la reivindicación 2, usando el compuesto de fórmula (11) producido mediante:
    (Y-1) un procedimiento para producir el compuesto de fórmula (11) mostrado en el esquema de reacción a continuación, que consiste en:
    una etapa de producción de un compuesto de fórmula (14) a partir de un compuesto de fórmula (16) y 4- clorobutirato de metilo (15),
    una etapa de producción de un compuesto de fórmula (13) a partir del compuesto de fórmula (14), una etapa de producción de un compuesto de fórmula (12) a partir del compuesto de fórmula (13), y una etapa de producción del compuesto de fórmula (11) a partir del compuesto de fórmula (12):
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    imagen4
    El procedimiento para producir el compuesto de fórmula (1) según la reivindicación 3, en el que en el procedimiento de producción (Y-1), se produce el compuesto de fórmula (13) sin aislar el compuesto de fórmula (14), y se produce el compuesto de fórmula (12) sin aislar el compuesto de fórmula (13).
    El procedimiento para producir el compuesto de fórmula (1) según las reivindicaciones 1 a 4, usando el compuesto de fórmula (7) producido mediante uno cualquiera de:
    (Z-1) un procedimiento para producir el compuesto de fórmula (7) mostrado en el esquema de reacción a continuación, que consiste en:
    una etapa de producción de un compuesto de fórmula (7a) a partir de un compuesto de fórmula (7c) y (2R)-2-fluoropropanol (7b), y
    una etapa de producción del compuesto de fórmula (7) a partir del compuesto de fórmula (7a):
    imagen5
    (en la fórmula, Lv representa un grupo saliente, Me representa metilo, iPr representa isopropilo y R representa isopropilo o (2R)-2-fluoropropilo);
    (Z-2) un procedimiento para producir el compuesto de fórmula (7) mostrado en el esquema de reacción a continuación, que es
    una etapa de producción del compuesto de fórmula (7) a partir del compuesto de fórmula (7e) y (2R)-2- fluoropropanol (7b):
    imagen6
    (en la fórmula, Lv representa un grupo saliente y Me representa metilo); o
    (Z-3) un procedimiento para producir el compuesto de fórmula (7) mostrado en el esquema de reacción a continuación, que consiste en:
    una etapa de producción de un compuesto de fórmula (7g) a partir de un compuesto de fórmula (7i) y 3-
    10
  2. 6.
    15
  3. 7.
    20 8.
  4. 9.
    25
  5. 10.
    30
  6. 11.
    35
  7. 12.
    40 13.
  8. 14. 45
  9. 15.
    nitrobencenosulfonato de (S)-glicidilo (7h),
    una etapa de producción de un compuesto de fórmula (7f) mediante la reacción de hidrogenación del compuesto de fórmula (7 g), y
    una etapa de producción del compuesto de fórmula (7) a partir del compuesto de fórmula (7f):
    imagen7
    2
    (en la fórmula, R representa alquilo C1-6y Me representa metilo).
    El procedimiento para producir el compuesto de fórmula (1) según la reivindicación 1, usando el compuesto de fórmula (8) producido mediante el procedimiento mostrado en (X-1) según la reivindicación 2 y el compuesto de fórmula (7) producido mediante el procedimiento mostrado en (Z-1) según la reivindicación 5,
    El procedimiento para producir el compuesto de fórmula (1) según la reivindicación 1, usando el compuesto de fórmula (8) producido mediante el procedimiento mostrado en (X-2) según la reivindicación 2 y el compuesto de fórmula (7) producido mediante el procedimiento mostrado en (Z-1) según la reivindicación 5,
    El procedimiento para producir el compuesto de fórmula (1) según la reivindicación 1, usando el compuesto de fórmula (8) producido mediante el procedimiento mostrado en (X-1) según la reivindicación 2 y el compuesto de fórmula (7) producido mediante el procedimiento mostrado en (Z-2) según la reivindicación 5.
    El procedimiento para producir el compuesto de fórmula (1) según la reivindicación 1, usando el compuesto de fórmula (8) producido mediante el procedimiento mostrado en (X-2) según la reivindicación 2 y el compuesto de fórmula (7) producido mediante el procedimiento mostrado en (Z-2) según la reivindicación 5,
    El procedimiento para producir el compuesto de fórmula (1) según la reivindicación 1, usando el compuesto de fórmula (8) producido mediante el procedimiento mostrado en (X-1) según la reivindicación 2 y el compuesto de fórmula (7) producido mediante el procedimiento mostrado en (Z-3) según la reivindicación 5,
    El procedimiento para producir el compuesto de fórmula (1) según la reivindicación 1, usando el compuesto de fórmula (8) producido mediante el procedimiento mostrado en (X-2) según la reivindicación 2 y el compuesto de fórmula (7) producido mediante el procedimiento mostrado en (Z-3) según la reivindicación 5,
    El procedimiento para producir el compuesto de fórmula (1) según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 11, usando el compuesto de fórmula (11) producido mediante el procedimiento mostrado en (Y-1) según la reivindicación 3,
    El procedimiento para producir el compuesto de fórmula (1) según la reivindicación 12, en el que en el procedimiento de producción (Y-1), se produce el compuesto de fórmula (13) sin aislar el compuesto de fórmula (14), y se produce el compuesto de fórmula (12) sin aislar el compuesto de fórmula (13).
    Cloruro de (2Z)-{4,4,7-trifluoro-1 -[4-{[(2R)-2-fluoropropil]oxi}-2-(trifluorometil)benzoil]-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1 - benzazepin-5-iliden}acetilo.
    5-Fluoro-2-{(4-metoxi-4-oxobutil)[(4-metilfenil)sulfonil]amino}benzoato de metilo.
    imagen8
    Intensidad cps)
    10000
    6000
    2000
  10. 25.D
  11. 35.0
    ISO
    Fig.2
    i54.isr
    72,03_Vg
  12. -1.0
    1&1.21TC
    100
    20 0
    300
    E xo
    Temperatura (t)
    imagen9
    Fig.3
    intensidad fcps)
    140DC
    10000
    fH f ■ - A—t ‘ J ■—|H
    i ij i ij <j ífi 11 jt j\j
    2ÜÜ0
  13. 15.0
  14. 25.0
  15. 35.0
    Fig. 4
  16. 120.23T1
    O.CG54BJ/q
  17. -0.6 '
    200
    100
    30 Q
    Exo
    Temperatura (v)
ES13804693.3T 2012-06-11 2013-06-11 Procedimiento para producir el compuesto de 4,4,7-trifluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzazepina y producto intermedio para la síntesis del mismo Active ES2659180T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2012131504 2012-06-11
JP2012131504 2012-06-11
PCT/JP2013/066076 WO2013187406A1 (ja) 2012-06-11 2013-06-11 4,4,7-トリフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5h-1-ベンゾアゼピン化合物の製造方法及びその合成中間体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2659180T3 true ES2659180T3 (es) 2018-03-14

Family

ID=49758228

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES13804693.3T Active ES2659180T3 (es) 2012-06-11 2013-06-11 Procedimiento para producir el compuesto de 4,4,7-trifluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzazepina y producto intermedio para la síntesis del mismo

Country Status (15)

Country Link
US (3) US9598373B2 (es)
EP (1) EP2860175B1 (es)
JP (2) JPWO2013187406A1 (es)
CY (1) CY1119983T1 (es)
DK (1) DK2860175T3 (es)
ES (1) ES2659180T3 (es)
HR (1) HRP20180032T8 (es)
HU (1) HUE035391T2 (es)
LT (1) LT2860175T (es)
NO (1) NO2860175T3 (es)
PL (1) PL2860175T3 (es)
PT (1) PT2860175T (es)
RS (1) RS56804B1 (es)
SI (1) SI2860175T1 (es)
WO (1) WO2013187406A1 (es)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2642783C2 (ru) * 2012-12-26 2018-01-26 Санва Кагаку Кенкюсо Ко., Лтд. Новое производное бензоазепина и его медицинское применение

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2857760B2 (ja) * 1989-02-17 1999-02-17 第一製薬株式会社 プロポキシニトロベンゼン類の製法
AU4219997A (en) * 1996-09-18 1998-04-14 Daiso Co. Ltd. Process for the preparation of glycidyl ethers
AU2002349773B2 (en) * 2001-11-16 2007-12-13 Astellas Pharma Inc. 4,4-Difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepine derivatives or salts thereof
DK1619185T3 (da) 2003-04-28 2011-07-18 Astellas Pharma Inc 4,4-difluor-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepinderivat eller salt deraf
EA200700119A1 (ru) 2004-06-24 2007-10-26 Эли Лилли Энд Компани Соединения и способы лечения дислипидемии
JP4765545B2 (ja) * 2004-10-27 2011-09-07 アステラス製薬株式会社 ベンゾアゼピン誘導体を有効成分とする医薬組成物
JP4765546B2 (ja) * 2004-10-27 2011-09-07 アステラス製薬株式会社 ベンゾアゼピン誘導体又はその塩の製造法
MX2010008405A (es) * 2008-02-01 2010-09-28 Interdigital Patent Holdings Metodo y aparato para permitir la reseleccion de celda para la wtru que opera en recepcion discontinua.

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2013187406A1 (ja) 2016-02-04
US9598373B2 (en) 2017-03-21
PT2860175T (pt) 2018-02-02
HUE035391T2 (en) 2018-05-02
US20190062280A1 (en) 2019-02-28
US20150141641A1 (en) 2015-05-21
DK2860175T3 (da) 2018-01-29
RS56804B1 (sr) 2018-04-30
HRP20180032T8 (hr) 2018-12-14
JP2019014716A (ja) 2019-01-31
WO2013187406A1 (ja) 2013-12-19
US10508084B2 (en) 2019-12-17
PL2860175T3 (pl) 2018-07-31
LT2860175T (lt) 2018-03-26
CY1119983T1 (el) 2018-12-12
US9951022B2 (en) 2018-04-24
EP2860175B1 (en) 2017-11-29
NO2860175T3 (es) 2018-04-28
HRP20180032T1 (hr) 2018-03-23
SI2860175T1 (en) 2018-04-30
EP2860175A4 (en) 2015-12-09
EP2860175A1 (en) 2015-04-15
US20170158639A1 (en) 2017-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2630115T3 (es) Derivados de 5-fluoro-n-(piridin-2-il)piridin-2-amina con sulfoximina sustituida y su uso como inhibidores de quinasa cdk9
ES2587782T3 (es) Síntesis de compuesto antivírico
ES2539696T3 (es) 1,3-Tiazepinas condensadas con ciclopropilo, como inhibidores de BACE 1 y / ó BACE 2
Baraldi et al. Characterization of polymorphic ampicillin forms
ES2661125T3 (es) Procedimiento de preparación de un atropisómero de un derivado de pirrol
HRP20170964T1 (hr) Tiadiazolidindioni kao inhibitori gsk-3
ES2558856T3 (es) Síntesis de compuestos de pirrolidina
CA2940001A1 (en) Method for producing inhibitor of activated blood coagulation factor x (fxa)
CN110790817A (zh) 一种多肽类化合物、制剂、药物组合物及制备方法、应用
HRP20210503T1 (hr) Kristalni oblici soli tapentadola i postupci za njihovu pripremu
CN105849108A (zh) 磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的制备方法
ES2774363T3 (es) Proceso para preparar cicloserinas sustituidas
RU2008150616A (ru) Производные 5-фенилтиазол-2-илмочевины и применение в качестве ингибиторов киназы pi3
Xie et al. Large-scale Mannich-type reactions of (SS)-N-tert-butanesulfinyl-(3, 3, 3)-trifluoroacetaldimine with C-nucleophiles
Ghazy et al. Design, synthesis, and biological evaluation of dual targeting inhibitors of histone deacetylase 6/8 and bromodomain BRPF1
ES2826401T3 (es) Procedimiento de preparación de derivados de mostaza de nitrógeno
ES2659180T3 (es) Procedimiento para producir el compuesto de 4,4,7-trifluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzazepina y producto intermedio para la síntesis del mismo
AU2018378348A1 (en) Crystal forms and production methods thereof
ES2660988T3 (es) Procedimiento de producción de un derivado de pirrol y producto intermedio del mismo
ES2650139T3 (es) Compuestos 3-fenilsulfanilmetil-biciclo[3.1.0]hexano 4-sustituidos como antagonistas de mGluR 2/3
RU2349588C2 (ru) Способы получения производных изотиазола
JP2023545352A (ja) 結晶性ｅｄｇ－２受容体アンタゴニストおよび製造方法
PT1805169E (pt) Inibidores do receptor h3 de histamina, sua preparação e usos terapêuticos
BR112019010017A2 (pt) método para produção de composto de triazolopiridina
ES2671069T3 (es) Forma cristalina de la alogliptina