BG106854A - Кристална форма на 4-карбоксиамино-2-етил-1,2,3,4-тетрахидрохинолин като сетр инхибитор - Google Patents

Кристална форма на 4-карбоксиамино-2-етил-1,2,3,4-тетрахидрохинолин като сетр инхибитор Download PDF

Info

Publication number
BG106854A
BG106854A BG106854A BG10685402A BG106854A BG 106854 A BG106854 A BG 106854A BG 106854 A BG106854 A BG 106854A BG 10685402 A BG10685402 A BG 10685402A BG 106854 A BG106854 A BG 106854A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
crystal
trifluoromethyl
formula
ethyl
carboxylic acid
Prior art date
Application number
BG106854A
Other languages
English (en)
Inventor
Douglas Allen
Troy APPLETON
Lyne BROSTROM
Derek THICKNER
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of BG106854A publication Critical patent/BG106854A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до кристални форми на СЕТР инхибитор с формула до методи за получаване на кристалите, до методи за приложението им и до фармацевтични препарати, които ги съдържат.

Description

КРИСТАЛНА ФОРМА НА 4-КАРБОКСИАМИНО-2-ЕТИЛ-1,2,3,4-ТЕТРАХИДРОХИНОЛИН КАТО СЕТР ИНХИБИТОР
2153/02 PC
Предшествувани) състояние на техниката
Настоящето изобретение се отнася за инхибитори на белтък пренасящ холестерил естер (СЕТР), фармацевтични препарати съдържащи такива инхибитори и употребата на такива инхибитори за повишение някои нива на плазмени липиди, включително липопротеин с висока плътност (НО1_)-холестерол и за намаление нивата на някои други плазмени липиди, като липопротеин с ниска плътност (1_О1_)-холестерол и триглицериди, и съответно да се лекуват заболявания, които са повлияни от ниски нива на HDL холестерол и/или високи нива на LDL-холестерол и триглицериди, като атеросклероза и сърдечно-съдови заболявания при някои бозайници (т.е. тези, които имат СЕТР в тяхната плазма), включително хора.
По-специално, настоящето изобретение се отнася за кристали от СЕТР инхибитор, фармацевтични препарати, съдържащи тези кристали, процес за получаване на тези кристали и методи за лечение с тези кристали на атеросклероза, затлъстяване, и сродни заболявания и/или състояния.
Атеросклероза и свързаното с нея заболяване на коронарната артерия (CAD) е водещата причина за смъртност в индустриализирания свят. Независимо от усилията да се променят вторичните рискови фактори (тютюнопушене, затлъстяване, обездвижване) и лечение на дислипидемия с промени в диетата и лекарствена терапия, коронарната болест на сърцето (CHD) остава най-честата причина за смърт в САЩ, кьдето сърдечно-съдовите заболявания възлизат на 44% от всички случаи на смърт, като 53% от тези случаи са свързани с атеросклеротично коронарно сърдечно заболяване.
Показано е, че рискът от развитие на това състояние е силно зависим от някои плазмени нива на липиди. Докато повишен LDLхолестерол може да бъде най-признатата форма на дислипидемия, той по никакъв начин не е единственият значим липид свързан участие в CHD. Нисък HDL-холестерол също е известен рисков фактор за CHD (Gordon, D.J., et al.,:”High-density Lipoprotein Cholesterol and Cardiovascular Disease”, Circulation, (1989), 79: 8-15).
Q Високите нива на LDL-холестерол и триглицериди са положително корелирани, докато високи нива на HDL-холестерол са отрицателно корелирани с риск от развитие на сърдечно-съдови заболявания. Така, дислипидемията не е неразделен рисков профил за CHD, но може да бъде включен в едно или повече липидни отклонения.
Измежду многото фактори, контролиращи плазмените нива на тези болестно зависими принципи, активността на белтък пренасящ холестеролов естер (СЕТР) засяга всичките три. Ролята на този 70,000 далтона плазмен гликопротеин, открит в известен брой ф животински видове, включително хора, е да пренася холестеролов естер и триглицерид между липопротеинни частици, включително липопротеини с висока плътност (HDL), липопротеини с ниска плътност (LDL), липопротеини с много ниска плътност (VLDL) и хиломикрони. Чистият резултат от СЕТР активността е намаление на HDL холестерол и повишение на LDL холестерол. Този ефект върху липопротеинния профил се счита, че е про-атерогенен, по-специално у индивиди, чиято липиден профил съставлява повишен риск за CHD.
Няма напълно задоволителни HDL-повишаващи терапии.
Niacin може значимо да повиши HDL, но има сериозни различия по отношение на поносимостта, което намалява съгласието по
9
9 99 отношение неговото приложение. Фибрати и HMG СоА редуктазни инхибитори повишават HDL-C само умерено (-10-12%). В резултат, има значително несъответствие на медицинските нужди от добре поносим агент, който може значително да повиши плазмените HDL нива, при което да насочи обратно или да забави прогресирането на атеросклероза.
Общо определена U.S. application ser.No. 09/391,152 представена на 7 септември 1999, озаглавена 4-КАРБОКСИАМИНО-
2-ЗАМЕСТЕНИ-1,2,3,4-ТЕТРАХИДРОХИНОЛИНИ, представянето, на която тук е включено чрез цитат, е насочена към съединения със следната обща формула:
Специално, описано е съединението етилов естер на [2R,4S]
4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбонил-амино]-2-етил6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилова киселина.
Така, въпреки че има различни анти-склеротични лекарства, има непрекъсната нужда и продължаващо проучване в тази област за алтернативни терапии.
Техническа същност на изобретението
Настоящето изобретение е насочено към кристал от
Формула I.
Алтернативно, кристал от горната Формула I е обозначен като етилов естер на [2R.4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)метоксикарбонил-амино]-2-етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Нхинолин-1-карбоксилова киселина.
Друг аспект на настоящето изобретение е насочен към един безводен кристал от Формула I.
Друг аспект на настоящето изобретение е насочен към съответен безводен кристал, притежаващ характеристика на рентгено-струкгурен анализ на прах както е показано на Фигура 1.
Друг аспект на настоящето изобретение е насочен към етанолатен кристал от Формула I.
Друг аспект на настоящето изобретение е насочен към съответен етанолатен кристал притежаващ характеристика на рентгено-структурен анализ на прах както е показано на Фигура 2.
• · ··« · · · · ·· ····· ·· · : : ·: :: : ·: : $· ·· ·· · · ·· ··· ·
Друг аспект на настоящето изобретение е насочен към метод за лечение на атеросклероза при бозайник (включително човек), чрез въвеждане у бозайник, който се нуждае от такова лечение за атеросклероза на лечебно количество кристал от Формула I.
Друг аспект на настоящето изобретение е насочен към метод за лечение на периферно съдово заболяване у бозайник (включително човек) чрез въвеждане у бозайник, който се нуждае от такова лечение за периферно съдово заболяване на лечебно количество кристал от Формула I.
Друг аспект на настоящето изобретение е насочен към метод за лечение дислипидемия у бозайник (включително човек) чрез въвеждане у бозайник, който се нуждае от такова лечение за дислипидемия, на лечебно количество кристал от Формула I.
Друг аспект на настоящето изобретение е насочен към метод за лечение на хипербеталипопротеинемия у бозайник (включително човек), чрез въвеждане у бозайник, който се нуждае от такова лечение за хипербеталипопротеинемия, на лечебно количество кристал от Формула I.
Друг аспект на настоящето изобретение е насочен към метод за лечение на хипоалфалипопротеинемия у бозайник (включително човек), чрез въвеждане у бозайник, който се нуждае от лечение за хипоалфалипопротеинемия, на лечебно количество кристал от Формула I.
Друг аспект на настоящето изобретение е насочен към метод за лечение на хиперхолестеролемия у бозайник (включително човек), чрез въвеждане у бозайник, който се нуждае от такова лечение за хипорхолестеролемия, на лечебно количество кристал от Формула I.
Друг аспект на настоящето изобретение е насочен към метод за лечение на хипертриглицеридемия у бозайник (включително човек), чрез въвеждане у бозайник, който се нуждае от такова ···· ··· · · · · • · · · ···· · · · .· : : ·: :: : ·: : v ···· ♦ · ·· ·· ·· ···· лечение за хипертриглицеридемия на лечебно количество кристал от Формула I.
Друг аспект на настоящето изобретение е насочен към метод за лечение на фамилна-хиперхолестеролемия у бозайник (включително човек), чрез въвеждане у бозайник, който се нуждае от такова лечение за фамилна-хиперхолестеролемия на лечебно количество кристал от Формула I.
Друг аспект на настоящето изобретение е насочен към метод за лечение на сърдечно-съдови нарушения у бозайник (включително човек), чрез въвеждане у бозайник, който се нуждае от такова лечение за сърдечно-съдово нарушение на лечебно количество кристал от Формула I.
Друг аспект на настоящето изобретение е насочен към метод за лечение на ангина при бозайник (включително човек), чрез въвеждане у бозайник, който се нуждае от такова лечение за ангина, на лечебно количество кристал от Формула I.
Друг аспект на настоящето изобретение е насочен към метод за лечение на иехемия у бозайник (включително човек), чрез въвеждане у бозайник, който се нуждае от такова лечение за иехемично заболяване, на лечебно количество кристал от Формула I.
Друг аспект на настоящето изобретение е насочен към метод за лечение на сърдечна иехемия у бозайник (включително човек), чрез въвеждане у бозайник, който се нуждае от такова лечение за сърдечна иехемия, на лечебно количество кристал от Формула I.
Друг аспект на настоящето изобретение е насочен към метод за лечение на инсулт у бозайник (включително човек), чрез въвеждане у бозайник, който се нуждае от такова лечение за инсулт, на лечебно количество кристал от Формула I.
Друг аспект на настоящето изобретение е насочен към метод за лечение на миокарден инфаркт у бозайник (включително човек), чрез въвеждане у бозайник, който се нуждае от такова лечение за миокарден инфаркт, на лечебно количество кристал от Формула I.
Друг аспект на настоящето изобретение е насочен към метод за лечение на реперфузионно увреждане у бозайник (включително човек), чрез въвеждане у бозайник, който се нуждае от такова лечение за реперфузионно увреждане, на лечебно количество кристал от Формула I.
Друг аспект на настоящето изобретение е насочен към метод © за лечение на ангиопластична рестеноза у бозайник (включително човек), чрез въвеждане у бозайник, който се нуждае от такова лечение за ангиопластична рестеноза, на лечебно количество кристал от Формула I.
Друг аспект на настоящето изобретение е насочен към метод за лечение на хипертония у бозайник (включително човек), чрез въвеждане у бозайник, който се нуждае от такова лечение за хипертония, на лечебно количество кристал от Формула I.
Друг аспект на настоящето изобретение е насочен към метод за лечение на съдови усложнения при диабет у бозайник 0 (включително човек), чрез въвеждане у бозайник, който се нуждае от такова лечение за съдови усложнения при диабет, на лечебно количество кристал от Формула I.
Друг аспект на настоящето изобретение е насочен към метод за лечение на затлъстяване у бозайник (включително човек), чрез въвеждане у бозайник, който се нуждае от такова лечение за затлъстяване, на лечебно количество кристал от Формула I.
Друг аспект на настоящето изобретение е насочен към метод за лечение на ендотоксемия у бозайник (включително човек), чрез въвеждане у бозайник, който се нуждае от такова лечение за ендотоксемия, на лечебно количество кристал от Формула I.
. : .: :: : : ».· ···· ·· ·· ·· ·· ····
Настоящето изобретение е насочено към фармацевтични препарати, които съдържат терапевтично ефективно количество кристал от Формула I и фармацевтично приемлив носител, вехикулум или разредител.
Настоящето изобретение е насочено към фармацевтични препарати за лечение на атеросклероза, периферно съдово заболяване, дислипидемия, хипербеталипопротеинемия, хипоалфалипопротеинемия, хиперхолестеролемия, хипертриглицеридемия, фамилна-хипорхолестеролемия, сърдечно-съдови нарушения, © ангина, исхемия, сърдечна исхемия, инсулт, миокарден инфаркт, реперфузионно увреждане, ангиопластична рестеноза, хипертония, съдови усложнения при диабет, затлъстяване или ендотоксемия у бозайник (включително човек), които съдържат терапевтично ефективно количество кристал от Формула I и фармацевтично приемлив носител, вехикулум или разредител.
Настоящето изобретение е насочено към фармацевтични препарати за лечение на атеросклероза у бозайник (включително човек), които съдържат лечебно за атеросклероза количество кристал от Формула I и фармацевтично приемлив носител, вехикулум Ф или разредител.
Настоящето изобретение е насочено към фармацевтични препарати за лечение на периферно съдово заболяване у бозайник (включително човек), които съдържат лечебно за периферно съдово заболяване количество кристал от Формула I и фармацевтично приемлив носител, вехикулум или разредител.
Настоящето изобретение е насочено към фармацевтични препарати за лечение не дислипидемия у бозайник (включително човек), които съдържат лечебно за дислипидемия количество кристал от Формула I и фармацевтично приемлив носител, вехикулум или разредител.
• · • · . : .: :: : ·: : ια· ···· ·· ·· ·· ·· ····
Настоящето изобретение е насочено към фармацевтични препарати за лечение на хипербеталипопротеинемия у бозайник (включително човек), които съдържат лечебно за хипербеталипопротеинемия количество кристал от Формула I и фармацевтично приемлив носител, вехикулум или разредител.
Настоящото изобретение е насочено също към фармацевтични препарати за лечение на хипоалфалипопротеинемия у бозайник (включително човек), които съдържат лечебно за хипоалфалипопротеинемия количество кристал от Формула I и © фармацевтично приемлив носител, вехикулум или разредител.
Настоящото изобретение също е насочено към фармацевтични препарати за лечение на хиперхолестеролемия у бозайник (включително човек), които съдържат лечебно за хиперхолестеролемия количество кристал от Формула I и фармацевтично приемлив носител, вехикулум или разредител.
Настоящето изобретение също е насочено към фармацевтични препарати за лечение на хипертриглицеридемия у бозайник (включително човек), които съдържат лечебно за хипертриглицеридемия количество кристал от Формула I и Ф фармацевтично приемлив носител, вехикулум или разредител.
Настоящото изобретение също е насочено към фармацевтични препарати за лечение на фамилнахиперхолестеролемия у бозайник (включително човек), които съдържат лечебно за фамилна-хиперхолестеролемия количество кристал от Формула I и фармацевтично приемлив носител, вехикулум или разредител.
Настоящото изобретение също е насочено към фармацевтични препарати за лечение на ангина у бозайник (включително човек), които съдържат лечебно за ангина количество • · β · ··· ···· • · · · ···· · · · ···· ·· е· ·· ·· V· · · кристал от Формула I и фармацевтично приемлив носител, вехикулум или разредител.
Настоящото изобретение също е насочено към фармацевтични препарати за лечение на исхемия у бозайник (включително човек), които съдържат лечебно за исхемия количество кристал от Формула I и фармацевтично приемлив носител, вехикулум или разредител.
Настоящото изобретение също е насочено към фармацевтични препарати за лечение на сърдечна исхемия у бозайник (включително човек), които съдържат лечебно за сърдечна исхемия количество кристал от Формула I за лечение на и фармацевтично приемлив носител, вехикулум или разредител.
Настоящото изобретение също е насочено към фармацевтични препарати за лечение на инсулт у бозайник (включително човек), които съдържат лечебно за инсулт количество кристал от Формула I и фармацевтично приемлив носител, вехикулум или разредител.
Настоящото изобретение също е насочено към фармацевтични препарати за лечение на миокарден инфаркт у бозайник (включително човек), които съдържат лечебно за миокарден инфаркт количество кристал от Формула I и фармацевтично приемлив носител, вехикулум или разредител.
Настоящото изобретение също е насочено към фармацевтични препарати за лечение на сърдечно реперфузионно увреждане у бозайник (включително човек), които съдържат лечебно за сърдечно реперфузионно увреждане количество кристал от Формула I и фармацевтично приемлив носител, вехикулум или разредител.
Настоящото изобретение също е насочено към фармацевтични препарати за лечение на ангиопластична рестеноза у «мм бозайник (включително човек), които съдържат лечебно за ангиопластична рестеноза количество кристал от Формула I и фармацевтично приемлив носител, вехикулум или разредител.
Настоящото изобретение също е насочено към фармацевтични препарати за лечение на хипертония у бозайник (включително човек), които съдържат лечебно за хипертония количество кристал от Формула I и фармацевтично приемлив носител, вехикулум или разредител.
Настоящото изобретение също е насочено към фармацевтични препарати за лечение на съдови усложнения при диабет у бозайник (включително човек), които съдържат лечебно за съдови увреждания при диабет количество кристал от Формула I и фармацевтично приемлив носител, вехикулум или разредител.
Настоящото изобретение също е насочено към фармацевтични препарати за лечение на затлъстяване у бозайник (включително човек), които съдържат лечебно за затлъстяване количество кристал от Формула I и фармацевтично приемлив
носител, вехикулум или разредител.
Настоящото изобретение също е насочено към фармацевтични препарати за лечение на ендотоксемия у бозайник (включително човек), които съдържат лечебно за ендотоксемия количество кристал от Формула I и фармацевтично приемлив носител, вехикулум или разредител.
Настоящето изобретение е насочено също към комбинация на фармацевтичен препарат съдържаща: терапевтично ефективно количество от препарат включващо първо съединение, споменатото първо съединение е кристал от Формула I;
второ съединение, споменатото второ съединение е HMGСоА редуктазен инхибитор, микрозомален триглицерид пренасящ ·· ·· ·· ·· ·'- ·· • ••••· · ···· ··· · · ··· ·· · • ·· ···· · · 11 ···· ·· ·· ·· ·· ·· белтък (МТР)/инхибитор на Apo В секрецията, PPAR активатор, инхибитор на обратното поглъщане на жлъчна киселина, инхибитор на абсорбцията на холестерол, инхибитор на синтезата на холестерол, фибрат, niacin, йонообменна смола, антиоксидант, АСАТ инхибитор или секвестрант на жлъчна киселина; и/или по избор фармацевтичен носител, вехикулум или разредител.
Предпочитани измежду вторите съединения са HMG-CoA редуктазен инхибитор и инхибитор на МТР/Аро В секреция.
Особено предпочитан инхибитор на HMG-CoA редуктазата е Q lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin или rivastatin.
Друг аспект на настоящето изобретение е метод за лечение на атеросклероза у бозайник, характеризиращ се с това, че се въвежда на бозайник страдащ от атеросклероза едно първо съединене, спометатото първо съединение е кристал от Формула I; и второ съединение, споменатото второ съединение е инхибитор на HMG-CoA редуктаза, МТР/инхибитор на Аро В секреция, инхибитор на абсорбцията на холестерол, инхибитор на холестероловата синтеза, фибрат, niacin, йонообменна смола, 0 антиоксидант, АСАТ инхибитор или секвестрант на жлъчна киселина, кьдето количествата на първото и второто съединения водят до терапевтичен ефект.
Предпочитан аспект на горния метод е когато второто съединение е HMG-CoA редуктазен инхибитор или МТР/ инхибитор на Аро В секрецията.
Особено предпочитан аспект на горния метод е когато HMGCoA редуктазният инхибитор е lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin или rivastatin.
Друг аспект на настоящето изобретение е кит съдържащ:
a. първо съединение, споменатото първо съединение е кристал от Формула I и фармацевтично приемлив носител в една първа единица форма на дозировка;
b. второ съединение, споменатото второ съединение е HMG-CoA редукгазен инхибитор, МТР/ инхибитор на Аро В секреция, инхибитор на абсорбцията на холестерол, инхибитор на холестероловата синтеза, фибрат, niacin, йонообменна смола, антиоксидант, АСАТ инхибитор или секвестрант на жлъчна киселина
С и фармацевтично приемлив носител във втора единица форма на дозировка; и
c. начини за включване на споменатите първа и втора форми на дозировка, където количествата на първото и второто съединение водят до терапевтичен ефект.
Предпочитано второ съединение е HMG-CoA редуктазен инхибитор или МТР/ инхибитор на Аро В секрецията.
Особено предпочитан HMG-CoA редуктазен инхибитор е lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin или rivastatin.
Настоящето изобретение е насочено също към процеси за ф получаване на кристален безводен етилов естер на [2R, 4S] 4-((3,5бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбонил-амино]-2-етил-6трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -карбоксилова киселина чрез разтваряне или смесване на етилов естер на [2R,4S] 4-[(3,5-бистрифлуорометил-бензил)-метоксикарбонил-амино]-2-етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилова киселина в присъствието на подходящ органичен разтворител, предпочитано хексани.
Друг аспект на настоящето изобретение е насочен към процес за получаване на кристален етанолат на етилов естер на [2R.4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбонил-амино]-
2-етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилова ·· ·· ·· • · · · 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 999 9 99 • · · · ·· 99 1«·’ •999 ·· 99 ·· ·4*->···· киселина чрез разтваряне или смесване на етилов естер на [2R.4S] 4[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбонил-амино]-2-етил-6трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилова киселина в етанол/вода на стайна температура за около 0.5 до около 18 часа. Предпочитано етанол е използуван без вода.
Настоящото изобретение е насочено също към процес за получаване на кристален безводен етилов естер на [2R.4S] 4-[(3,5бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбонил-амино]-2-етил-6трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -карбоксилова киселина, © характеризиращ се с това че се разтваря или смесва етилов естер на [2R.4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбонил-амино]-
2-етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилова киселина в етанол на стайна температура за около 2 до около 24 часа.
Отбелязано е, че тъй като безводните и етанолатните кристали са с различни енергетични нива, зародишобразуване с безводния или етанолата ще определя получената изолирана кристална форма. Както е известно в тази област, наличието на кристали зародиши във въздуха на една лаборатория, може да бъде ф достатъчно “зародишообразуваща”. В едно изпълнение безводни кристали могат да бъдат получени като се използуват хексани и получените безводни кристали могат да бъдат използувани да зародишобразуване на следващи безводни кристали от етанол.
Както тук е използуван терминът бозайници се счита, че се отнася за всички бозайници, които съдържат СЕТР в тяхната плазма, например, зайци и примати, като маймуни и хора. Някои други бозайници, например, кучета, котки, говеда, кози, овци и коне, не съдържат СЕТР в тяхната плазма и не са включени тук.
Терминът етанолат се отнася за солватиращ етанол.
·· ·· ·· « · ♦ • · ···
• ·· •· · · •· · ф · ·· • · · ·16····
Терминът “третиране”, “третирам” или “лечение” както тук е използуван, включва превантивно (например, профилактично) и палиативно лечение.
С “фармацевтично приемлив” се означава, че носителят, вехикулумът, разредителят, ексципиентите и/или солта трябва да бъдат съвместими с други съставки на комбинацията и да не бъдат от това вредни за реципиента.
Както тук са използувани изразите “реакция-инертен ©разтворител” и “инертен разтворител” се отнасят за разтворител или смес от разтворители, които не взаимодействуват с изходните материали, реагенти, междинни продукти или продукти, по начин, който да повлиява неблагоприятно добива на желания продукт.
Ще се приеме, че съединението на настоящето изобретение може да съществува в изотопно белязана форма, т.е. споменатото съединение може да включва един или повече атоми, притежаващи атомна маса или масово число различно от атомната маса или масовото число, което обичайно се намира в природата. Радиоизотопи на водород, въглерод, фосфор, флуор и хлор включват 3Н, 14С, 32Р, 35S, 18F и ^Cl, съответно. Съединението на настоящето Q изобретение, което включва тези изотопи и/или други радиоизотопи на други атоми, е в обсега на настоящето изобретение. Тритиев, т.е. 3Н и въглерод-14, т.е., 14С, радиоизотопи са особено предпочитани поради лекотата на тяхното получаване и откриваемост. Радиоактивно белязано съединение на настоящето изобретение, може общо да бъде получено с добре известни методи от специалиста в тази област. Обичайно, такива радиоактивно белязани съединения могат да бъдат получени, като се изпълнят процедурите представени в Примерите по-долу, като един достъпен радиоактивно белязан реагент замества не-радиоактивен реагент.
Други особености и предимства ще бъдат очевидни от спецификацията и претенциите, които са описани в изобретението.
Кратко описание на Фигурите
Фиг.1 е характерна картина на рентгено-структурен анализ на прах показваща, че безводен етилов естер на [2R.4S] 4-[(3,5-бистрифлуорометил-бензил)-метоксикарбонил-амино]-2-етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилова киселина е кристален. (Вертикална ос: Интензитет (CPS); Хоризонтална ос: Два тета ® (градуси))
Фиг.2 е характерна картина от рентгено-структурен анализ на прах от етанолат на етилов естер на [2R.4S] 4-[(3,5-бистрифлуорометил-бензил)-метоксикарбонил-амино]-2-етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилова киселина като кристал Вертикална ос: Интензитет (CPS); Хоризонтална ос: Два тета (градуси))
Подробно описание на изобретението
Общо, съединението на настоящето изобретение може да © бъде получено с процеси, които включват процеси аналогични на известните в химичните техники, по-специално в светлината на описанието, което тук се съдържа. Някои процеси за производство на съединението на изобретението, са предоставени като следващи особености на изобретението и са описани по-долу, включително в Примерите.
Аморфната форма на съединението на настоящето изобретение, етилов естер на [2R.4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометилбензил)-метоксикарбонил-амино]-2-етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилова киселина е получена както е представено по-долу (виж Пример 1).
• * •18
Безводна кристална форма на горното съединение може да бъде получена от аморфно съединение, чрез прекристализация от хексани (разтворител включващ хексанови изомери (например, пхексан, циклохексан, метил пентан и др.)) при температура около 40°С до около 80°С, предпочитано 60°С, обикновено последвана от гранулиране, за около 2 до около 24 часа, след това филтруване на материала и последващо изсушаване на въздух.
Алтернативно, безводният кристал може да бъде получен от етанолатната кристална форма (описана по-долу), като се използуват аналогични процедури към непосредствено предшестващата процедура. В допълнение, добивът при тази процедура може да бъде повишен чрез ацеотропиране на етанола от хексаните.
Една етанолатна кристална форма на горното съединение може да бъде получена от аморфното съединение чрез прекристализация от етанол/вода при температура от около 20°С до около 25°С, предпочитано стайна температура за около 0.5 часа до около 18 часа. Обикновено диапазонът е около 3% до около 10% етанол и около 90% до около 97% вода. Предпочитано отношението е около 10% до около 90% етанол/вода.
© Алтернативно, етанолатна кристалната форма може да бъде получена като се използуват процедури аналогични на тези описани по-горе, но като се използува етанол самостоятелно. Филтруваните материали обикновено са гранулирани за около 2 часа до около 24 часа, последвани от изсушаване на въздух.
Следващата таблица 1 уточнява важни свойства за трите форми етилов естер на [2R.4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)метоксикарбонил-амино]-2-етиЛ-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Нхинолин-1-карбоксилова киселина: аморфната (А); и двете кристални форми етанолат (В) и кристална безводна (С).
ТАБЛИЦА 1
Термична Стабилност Кристалност Разтворимост Стабилност
Аморфен А М.Р. 21°С не-кристален най-разтворим във вода хигроскопичен
’Етанолат В (Фиг.2) Начало на топене 45°С кристален по-голяма разтворимост във водни отколкото безводни (С) не-хигроскопичен @ 90% относителна влажност за 24 часа
Безводен С (Фиг.1) М.Р. 89-90°С кристален незначително разтворим във вода не-хигроскопичен при 80% & 100% относителна влажност в продължение на 3 дни.
1 Губи известно к-во етанол в затворено шише на стайни условия, но остава кристален
Съединението на настоящето изобретение може да бъде въвеждано орално и съответно е използувано в комбинация с фармацевтично приемлив вехикулум, носител или разредител, подходяща за орални форми на дозировка. Подходящи фармацевтично-приемливи носители включват инертни твърди пълнители или разредители и стерилни водни или органични разтвори. Активното съединение ще присъства в такива фармацевтични комбинации в количества достатъчни да осигурят желаното количество доза в обсега описан по-долу. Така, за орално © приложение съединението може да бъде комбинирано с подходящ твърд или течен носител или разредител за образуване на капсули, таблетки, прахове, сиропи, разтвори, суспензии и подобни. Фармацевтичните препарати могат, ако това е желателно, да съдържат допълнителни компоненти като ароматизатори, подсладители, ексципиенти и подобни.
Таблетките, пилюлите, капсулите и подобни могат също да съдържат свързващо вещество като трагаканта смола, арабска гума, царевично нишесте или желатин; ексципиенти като дикалциев фосфат; дезинтегриращ агент като царевично нишесте, картофено нишесте, алгинова киселина, смазващо вещество като магнезиев
··
• · • •
• • ·
• • • ·
• • •
···· ·· ♦ · ·· • · · • · ··· • · · · • · · · ·· «· ··
стеарат; подсладител като захароза, лактоза или захарин. Когато единичната форма на дозировка е капсула, например гелна капсула, тя може да съдържа в допълнение на/ или вместо, материали от горния тип, един течен носител като мастен глицерид или смеси от мастни глицериди, като маслинено масло или Miglyol™ или Capmul™ глицериди. Дозираните форми могат да включват също суспензии за орално приложение.
Могат да участвуват различни други материали като покрития или за промяна на физичната форма на единицата © дозировка. Например, таблетките могат да бъдат покрити с шеллак, захар или и двете. Сироп или еликсир могат да съдържат, в допълнение на активната съставка, захароза като подслаждащ агент, метил или пропилпарабени като консерванти, оцветител и ароматизатор като черешов или портокалов аромат.
Съединението на настоящето изобретение може също да бъде въведено парентерално. За парентерално приложение съединението може да бъде комбинирано със стерилни водни или органични среди, за получаване на инжекционни разтвори или суспензии. Инжекционните разтвори изготвени по този начин могат ф след това да бъдат въвеждани интравенозно, интраперитонеално, подкожно или мускулно.
Фармацевтичните форми подходящи за инжекционна употреба, включват стерилни разтвори или дисперсии и стерилни прахове за ex tempore изготвяне на стерилни инжекционни разтвори или дисперсии. Във всички случаи, формата трябва да бъде стерилна и трябва да бъде течна до такава степен, че да е лесна за инжектиране. Тя трябва да бъде стабилна при условията на производство и съхранение и трябва да бъде протектирана срещу заразно действие на микроорганизми като бактерии и плесени. Те могат да бъдат стерилизирани, например чрез филтриране през • 9 • · ···· ·· ·· ·· ·»2ρ··· задържащ бактерии филтър, чрез включване на стерилизиращи агенти в препаратите или чрез облъчване или загряване на препаратите, където такова облъчване или загряване е подходящо и съвместимо с комбинацията на лекарството.
Допълнителни фармацевтични комбинации могат да включват, между другото, супозитории, подезични таблетки, форми на дозировки за топично приложение и подобни, и такива могат да бъдат получени съгласно методите, които обичайно са приети в тази област.
Могат да бъдат използувани орални или парентерални препарати с контролирано освобождаване, с продължително освобождаване и със забавено освобождаване.
Дозировката на съединението на настоящето изобретение което се въвежда, общо може да варира съгласно принципите известни в тази област, като се взима предвид тежестта на състоянието, което се лекува и начина на въвеждане. Общо, съединението може да се въвежда на топлокръвни животни (като хора, добитък или домашни любимци) така, че се приема ефективна доза, обикновено дневна доза, въведена наведнаж или на разпределени порции, например доза в диапазона от около 0.01 до около 100mg/kg телесно тегло, предпочитано около 0.1 до около IOmg/kg/дневно телесно тегло. Горните дозировки са примерни за среден случай; може, разбира се, да има индивидуални случаи, където има основание за по-високи или по-ниски дозировки и такива отклонения са в обсега на настоящето изобретение.
ПРИМЕРИ
Точките на топене са определяни с Thomas Hoover melting point apparatus или DSC apparatus. Ако не е указано по друг начин, CD3CI3 е използуван за NMR спектри. Проведен е микроанализ от Schwarzkopf Microanalytical Laboratory. Всички реактиви и • ·· · · · · · · · ...........*22···· разтворители са получени като търговски и са използувани без пречистване.
Пример 1
Етилов естер на цис-4-Г(3,5-Бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбонил-амино1-2-етил-6-триФлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1карбоксилова киселина:
Разтвор на етилов естер на щ7С-4-(3,5-бис-трифлуорометилбензиламино)-2-етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1карбоксилова киселина (2.0д, 3.7 mmol) и пиридин (0.58д, 7.4 mmol) в 100 ml дихлорометан е охлаждан на ледена водна баня докато бавно е добавян метил хпороформат (0.87 д, 9.2 mmol). След разбъркване за една нощ на стайна, реакционната смес е измита двукратно с 2N солна киселина, изсушена е над магнезиев сулфат, филтрувана е и е концентрирана in vacuo за получаване на суровия продукт, който е пречистен чрез хроматография със силикагел, като са използувани 510% етил ацетат/хексани като елюент за получаване на 1.8 g от главния продукт. MS m/z 601 (М++1); 1Н NMR (коалесцираща смес от конформери, CDCI3) δ 0.6-0.8 (bm, ЗН), 1.2-1.3 (bm, ЗН), 1.3-1.5 (bm, 2Н), 1.6-1.75 (bm, 1Н), 2.1-2.3 (bm, 1Н), 3.7-3.9 (bs, ЗН), 4.0-4.4 (bm, 4Н), 5.0-5.6 (bm, 2Н), 7.1 (s, 1Н), 7.4-7.6 (bm, 2H), 7.6-7.8 (bm, ЗН).
Етилов естер на [2Р,48]4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбонил-амино]-2-етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин1-карбоксилова киселина е получен в оптично обогатена форма чрез разлагане на съответния рацемат, или един междинен продукт на неговата синтеза, като са използувани стандартни методи.
Пример 2 (1-Бензотриазол-1-ил-пропил)-(4-трифлуорометил-фенил)-амин
Една дву-литрова, четиригърлена колба е напълнена в азотна атмосфера с бенозотриазол (36.96 д, 310 mmol, 1.0 еквива-
• a
лент) и сух толуол (400 ml). В рамките на една минута е добавен на стайна температура разтвор от 4-(трифлуорометил)анилин (39.1 ml, 310 mmol, 1.0 еквив.) и 50 ml толуол. След това в продължение на 20 минути е добавен на стайна температура разтвор от пропионалдехид (24.6 ml, 341 mmol, 1.0 еквив.) и 50 ml толуол. Има екзотермна реакция от 23°С до 30°С по време на това добавяне. След разбъркване в продължение на 24 часа, е добавен п-хептан (500 ml) и мътилката е разбърквана допълнително още 1 час. Суспензията е филтрувана, твърдите частици са измивани с п-хептан (1 х 100ml, след това 1 х 200 ml) и са изсушени. (1-Бензотриазол-1-ил-пропил)-(4трифлуорометил-фенил)-амин е изолиран като блестящи бели иглички (81.3 д, 82%). След 24 часа, е изолиран втори добив от филтрата (8.7 д, 9%), тр (точка на топене) 130-132°С; 1Н NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 0.82 (t, ЗН, J=7.5 Hz), 2.25 (m, 2H), 6.49 (m, 1H), 6.80 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.35 (m, 3H), 7.50 (m, 1H), 7.88 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.99 (m, 1H), 8.09 (d, 1H, J=8.5 Hz); 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ 149.19, 146.19, 131.46, 127.73, 126.8, 125.33 (q, J=270 Hz), 124.44, 119.88, 118.27 (q, J=31.7 Hz), 112.91, 111.56, 71.03, 28.08, 10.29; DEPT спектър: кватернерни въглеродни атоми δ 149.32, 146.19, 131.46, С 125.33, 118.27; СН въглеродни атоми δ 127.73, 126.8, 124.44, 119.88,
112.91, 111.56, 71.03; СН2 въглерод δ 28.08; СН3 въглерод δ 10.29; IR (инфрачервени) (отклонения) 3292 (s), 3038 (m), 2975 (m), 1621 (s), 1331 (s), 1320 (s), 1114 (vs); теорет. изчислени за тази формула Ci6Hi5N4F3: С, 59.99; Н, 4.72; N, 17.49. Намерено (първи добив): С, 60.16; Н, 4.74; N, 17.86. Намерено (втори добив): С, 59.97; Н, 4.66; N, 17.63.
Пример 3
Бензилов естер на цис-(2-етил-6-трифлуорометил-1,2,3,4-тетрахидрохинолин-4-ил)-карбамова киселина • ·
В еднолитрова, четири гърлена колба в азотна атмосфера е поставен бензилов естер на N-винил-карбамова киселина (27.66 д, 156 mmol, 1.0 еквив.) и сух толуол (500 ml). Добавени са (1-бензотриазол-1-илпропил)-(4-трифлуорометил-фенил)-амин (50.0 д, 156 mmol, 1.0 еквив.) и р-толуолсулфонова киселина монохидрат (297 mg, 1.56 mmol, 0.01 еквив.) и сместа е загрята до 70°С. След 2 часа, сместа е охладена до стайна температура и прехвърлена в делителна фуния. Добавен е етил ацетат (500 ml). Сместа е промита 1 х 200 ml 1N NaOH, 1 х 200 ml Н20,1 х 200 ml наситен разтвор на натриев хлорид и © изсушена (MgSO4). Сместа е филтрувана и твърдото вещество е измито с 1 х 50 ml с етил ацетат. Филтратът е концентриран до около 250 ml. Добавени са 500 ml толуол и сместа е концентрирана до около 500 ml. Добавен е 500 ml n-хептан, мътилката е разбърквана 1 час, филтрувана е през ВисИпеГова фуния и е изсушена. Изолиран е бензилов естер на цис-(2-Етил-6-трифлуорометил-1,2,3,4-тетрахидро-хинолин-4-ил)-карбамова киселина като бял прах (45.04 д, 76%): mp 155-157°С; 1Н NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 0.92 (t, ЗН, J=7.5
Hz), 1.5 (m, 3H), 2.00 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 5.07 (d, 1H, J=12.5 Hz), 5.15 (d, 1H, J=12.5 Hz), 6.35 (s, 1H), 6.61 (d, 1H, J=8.5 Hz), φ 7.12 (s, 1H), 7.18 (dd, 1H, J=1.9, 8.5 Hz), 7.4 (m, 5H), 7.70 (d, 1H, J=9.1
Hz); 13C NMR (DMSO-66, 100 MHz) δ 157.03, 149.02, 137.79, 128.82, 128.23, 128.03, 125.9 (q, J=270 Hz), 125.06, 123.50, 121.73, 115.2 (q, J=31.7 Hz), 113.33, 65.85, 52.09, 47.83, 34.02, 28.68, 9.93; DEPT спектър: кватернерни въглеродни атоми δ 157.03, 149.02, 137.79, 125.9, 121.73, 115.2; СН въглеродни атоми δ 128.82, 128.23, 128.03, 125.06, 123.50, 113.33, 52.09, 47.83; СН2 въглеродни атоми δ 65.85, 34.02, 28.68; СН3 въглерод δ 9.93; IR (отклонения) 3430 (m), 3303 (s), 2951 (m), 1686 (vs), 1542 (vs), 1088 (vs); MS (APCI+) m/z (относителен интензитет) 379 (M+H+, 53), 228 (100); теоретично изчислени за тази
• · • · · · · · · • ••· ·· ·· ·· формула C20H21N2O2F3: С, 63.48; Н, 5.59; N, 7.40; Намерено: С, 63.69; Н, 6.06, N, 7.36.
Пример 4
Етилов естер на цис-4-Банзилоксикарбониламино-2-етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -карбоксилова киселина
В три-литрова четиригърлена колба под азотна атмосфера е поставен бензилов естер на цис-(2-етил-6-трифлуорометил-1,2,3,4тетрахидро-хинолин-4-ил)-карбамова киселина (96.0 д, 254 mmol, 1.0 еквив.), сух дихлорметан (720 ml) и сух пиридин (103 ml, 1.27 mol, 5.0 еквив.). В продължение на четири часа е добавен разтвор на етил хлороформат (121 ml, 1.27 mol, 5.0 еквивалента) в сух дихлорометан (240 ml). Добавянето е екзотермно и изисква прилагане на обратен хладник. След привършване добавката на хлороформат, реакционната смес е охладена на ледена баня и са добавени 1350 ml 1N NaOH. Сместа е разбърквана 15 минути, след това е прехвърлена в делителна фуния. Слоевете са разделяни и водният слой е екстрахиран 1 х 1L дихлорметан. Комбинираните дихлорметанови слоеве са измити 1 х 1350 ml 1N HCI, 1 х 1L наситен воден р-р на NaHCO3, 1 х 1L наситен р-р на натриев хлорид и са изсушени (Na2SO4). Сместа е филтрувана и филтратът е концентриран до получаване на оранжево масло. Добавени са 570 ml абсол. етанол и разтворът е концентриран. Твърдото вещество е разтворено в 1370 ml абсол. етанол. Добавена е на капки в продължение на 45 минути 570 ml Н2О. Получената плътна мътилка е разбърквана за 18 часа и филтрувана. Твърдото вещество е промито със студен 7:3 абсол.етанол/вода (1 х 250 ml, след това 1 х 100 ml) и изсушено (вакуумна пещ, 45°С) за получаване етилов естер на цис-4бензилоксикарбониламино-2-етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Нхинолин-1-карбоксилова киселина като бял, кристален твърд продукт (94.54 g, 83%): mp 92-96°С; 1Н NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 0.84 (t, ЗН, • · · ····· ·· · ·· ··· ·· ··· · · • ♦ · · · · · ··· .......... *·2&·*·
J=7.4 Hz), 1.28 (t, 3H, J=7.0 Hz), 1.4 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 4.47 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 5.01 (d, 1H, J=9.2 Hz), 5.18 (m, 2H), 7.4 (m, 5H), 7.5 (m, 2H), 7.57 (m, 1H); 13C NMR (CDCI3, 100 MHz) δ 155.97, 154.43, 139.44, 136.21, 134.33, 128.61, 128.33, 128.22, 126.32 (q, J=31.7 Hz), 126.18, 124.22, 124.19, 124.12 (q, J=273 Hz), 120.74, 120.70, 67.22, 62.24, 53.47, 46.79, 37.75, 28.25, 14.38, 9.78; DEPT спектър: кватернерни въглеродни атоми δ 155.97, 154.43, 139.44,
136.21, 134.33, 126.32, 124.12; СН въглеродни атоми δ 128.61, 128.33,
128.22, 126.18, 124.22, 124.19, 120.74, 120.70, 53.47, 46.79; СН2 © въглеродни атоми δ 67.22, 62.24, 37.75, 28.25; СН3 въглеродни атоми δ 14.38, 9.78; IR (отклонения) 3304 (s), 3067 (m), 3033 (m), 2982 (m), 2932 (m), 1723 (s), 1693 (s), 1545 (s); MS (APCI+) m/z ( отн.интензитет) 451 (M+H+, 2), 300 (100); теоретично изчислени за формула C23H25N2O4F3; С, 61.33; Η, 5.60; Ν, 6.22. Намерено: С, 61.07; Η, 5.69; Ν, 6.22.
Пример 5
Етилов естер на цис-4-Амино-2-етил-6-триФлуорометил-3,4-дихидро2Н-хинолин-1-карбоксилова киселина
В еднолитрова, четири гърлена колба в азотна атмосфера е поставен Ф етилов естер на цис-4-бензилоксикарбониламино-2-етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилова киселина (40.1 д, 89 mmol, 1.0 еквив.), метанол (400 ml) и амониев формат (14.0 д, 223 mmol, 2.5 еквив.). Добавен е 10% Pd/C, 50% съдържание на влага (4.0 д) и мътилката е загрявана на 40°С за един час. След 1.5 часа сместа е охладена до стайна температура и филтрувана през Celite®. Втвърдената маса е измита с 2 х 100 ml метанол. Филтратът е концентриран до приблизително 75 ml, прехвърлен е в делителна фуния и е разреден с 400 ml етил ацетат. Сместа е измита 1 х 125 ml наситен воден р-р на NaHCO3, 1х 100 ml наситен р-р на натриев хлорид и изсушен (Na2SO4). Сместа е филтрувана и филтратът е
• · концентриран до бистро масло. Маслото е кристализирано от 100 ml n-хептан за получаване етилов естер на цис-4-амино-2-етил-6трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -карбоксилова киселина като бял кристално твърдо вещество (26.05g, 93%): тр 61.5-63.5°С; 1Н NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 0.79 (t, ЗН, J=7.5 Hz), 1.24 (m, 4H), 1.42 (m, 1H), 1.51 (br s, 2H), 1.62 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 4.17 (m, 2H), 4.36 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.66 (m, 1H); 13C NMR (CDCI3, 100 MHz) δ 154.6, 139.3, 138.9, 126.3 (q, J=32 Hz), 125.7, 124.3 (q, J=271 Hz), 123.5, 119.8, 61.96, 54.16, 46.91, 41.50, 28.85, 14.38, 9.60; DEPT © спектър: кватернерни въглеродни атоми δ 154.6, 139.3, 138.9, 126.3, 124.3; СН въглеродни атоми δ 125.7, 123.5, 119.8, 54.16, 46.91; СН2 въглеродни атоми δ 61.96, 41.50, 28.85; СН3 въглеродни атоми δ 14.38, 9.60; IR (отконения) 3350 (s), 3293 (m), 2972 (s), 1697(vs); MS (ES+) m/z (oth.интензитет) 358 (M+H+CH3CN+, 55), 317 (M+H+, 7), 300 (100); теоретично изчислени за формула Ci5H19N2O2F3: С, 56.96; Η, 6.06; Ν, 8.86, Намерено: С, 56.86; Η, 6.28; Ν, 8.82.
Пример 6
Хеми-(-)-дибензоил-!--тартаратна сол на етилов естер на (2R, 4S)-4амино-2-етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксиw лова киселина
В еднолитрова колба в азотна атмосфера е поставен етилов естер на цис-4-бензилоксикарбониламино-2-етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилова киселина (24.0 д, 75.9 mmol, 1.0 еквив.) и (-)дибензоил-1_-винена киселина (безводна) (27.19 д, 75.9 mmol, 1.0 еквив.). Добавени са 300 ml приблизително 97% етанол (получен чрез прибавяне на 10.5 ml Н2О към 500 ml абсолютен етанол, смесване и измерване на 300 ml). Сместа е разбърквана на стайна температура за 18 часа и след това е филтрувана. Твърдото вещество е измито с 1 х 48 ml приблизително 97% етанол и изсушено за получаване на хеми-(-)-дибензоил-1_-тартаратна сол на етилов естер на (2R, 48)-4-амино-2-етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Нхинолин-1-карбоксилова киселина като бяла кристална твърда маса (14.77 д, 39%): mp 189.5-191.5°С (dec); 1Н NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ
0.62 (t, ЗН, J=7.3 Hz), 1.16 (t, 3H, J=7.1 Hz), 1.3 (m, 3H), 2.5 (m, 1H), 4.1 (m, 4H), 5.63 (s, 1H, метинов протон в DBTA), 7.47 (m, 2H, DBTA ароматни H’s), 7.6 (m, 3H, DBTA ароматни H’s), 7.68 (s, 1H), 7.95 (m, 2H), 8.2 ( br s, NH3 +, не се интегрира); 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ 169.85, 165.53, 154.10, 140.14, 134.59, 133.51, 130.74, 129.69, 128.98,
126.74, 124.82 (q, J=31.7 Hz), 124.69 (q, J=271 Hz), 124.50, 120.90, © 74.49, 62.14, 53.51, 45.94, 38.81, 28.23, 14.63, 9.58; DEPT спектър:
кватернерни въглеродни атоми δ 169.85, 165.53, 154.10, 140.14,
134.59, 130.74, 124.82, 124.69; СН въглеродни атоми δ 133.51, 129.69,
128.98, 126.74, 124.50, 120.90, 74.49, 53.51, 45.94; СН2 въглеродни атоми δ 62.14, 38.81, 28.23; СН3 въглеродни атоми δ 14.63, 9.58; IR (отклонения) 3278 (m), 2400-3100 (широк), 1703 (vs); MS (ES+) m/z (отн.интензитет) 358(M+H+CH3CN+, 55), 317 (М+Н+, 7), 300 (100); теоретично изчислени за формула CisHw^C^Fs.CgHyCU: С, 58.18; Н, 5.29; N, 5.65. Намерено: С, 57.99; Н, 5.15; N, 5.64; Хирална HPLC: подвижна фаза 950:50:2 п-хексан:2-пропанол:НОАс, скорост на ф протичане 1.50т1/мин., температура на колоната 40°С, chiralpak™ AD
4.6 х 250 mm, концентрация на пробата приблизително 0.5 mg/ml в приблизително 1:1 п-хексан:2-пропанол. Автентичен рацемат показва ретенционни времена от 7.5 мин. и 10.0 мин. хеми-(-)-дибензоил-Ь тартаратна сол на етилов естер на (2R, 48И-Амино-2-етил-6трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -карбоксилова киселина:
10.0 мин., 88.9%, 7.5 мин.«1%, 2.0 мин (фронт на разтворителя)
11.1%; [a]D = -153 (с=1.07, СН3ОН).
··
Пример 7
Тозилатна сол на етилов естер на (-)-(2К48)-4-(3,5-Бис-трифлуорометил-бензил-амино)-2-етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Нхинолин-1-карбок-силова киселина
Хеми-(-)-дибензоил-1_-тартаратна сол на етилов естер на (2R,4S)-4амино-2-етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилова киселина (13.0д, 26.2 mmol, 1.0 еквив.) е суспендиран в 1,2дихлороетан (260 ml) в 500 ml делителна фуния. Сместа е измита 1 х 65 ml 1N NaOH, 2 х 65 ml наситен р-р на натриев хлорид и изсушена (MgSO4). Сместа е филтрувана, концентрирана до приблизително 80 ml и прехвърлена в 250 ml три гърлена колба. Добавен е 3,5-Бис (трифлуорометил)бензалдехид (4.53 ml, 27.5 mmol, 1.05 еквив.) и сместа е разбърквана 1 час на стайна температура в азотна атмосфера. Добавен е в една порция натриев триацетоксиборохидрид (11.1 д, 52.4 mmol, 2.0 еквив.) и бялата мътилка е разбърквана за 18 часа. Добавени са 50 ml 1,2-дихлороетан и 50 ml 2N NaOH и водният слой е екстрахиран 2 х 50 ml 1,2-дихлороетан. Комбинираните органични екстракти са измити 1 х 31 ml 1N HCI, 1 х 50 ml наситен воден р-р на NaHCO3, 1 х 50 ml наситен р-р на натриев хлорид и изсушени (Na2SO4). Сместа е филтрувана и концентрирана до бистро масло. Маслото е разтворено в метанол (71 ml). Добавена е р-толуолсулфонова киселина монохидрат (5.23 gm 27.5 mmol, 1.05 еквив.). След 5 мин. са добавени 284 ml изопропил етер. Разтворът е концентриран до приблизително 35 ml, прехвърлен е в 500 ml три гърлена колба (мех.бъркалка) и е разреден с 284 ml изопропил етер. В продължение на 10 минути се образува плътна бяла мътилка. След разбъркване в продължение на 3 часа, мътилката е филтрувана и втвърдената маса е измита 2 х 70 ml изопропил етер. След изсушаване, тозилатна сол на етилов естер на (-)-(2R, 4S)-4-(3,5-бистрифлуорометил-бензиламино)-2-етил-6-трифлуорометил-3,4 дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилова киселина е изолирана като бял прах (16.18 д, 86% общо): тр 191 -192°С; 1Н NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 0.78 (t, ЗН, J=7.5 Hz), 1.21 (t, 3H, J=7.0 Hz), 1.5 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 3.08 (m, 1H), 4.17 (m, 2H), 4.41 (m, 1H), 4.50 (m, 2H), 4.79 (m, 1H), 7.04 (d, 2H, J=7.9 Hz), 7.42 (d, 2H, J=7.9 Hz), 7.7 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.35 (s, 2H), 9.58 (br s, 1H), 9.83 (br s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ 154.00, 145.46, 140.21, 138.39, 135.33, 132.51, 131.62, 130.79 (q, J=33.2 Hz), 128.49, 127.40, 125.82, 125.36, 124.99 (q, J=31.7 Hz), 124.59 (q, J=271 Hz), 123.69 (q, J=273 Hz), 123.44, 120.33, 62.32, • 53.99, 53.79, 47.98, 33.30, 28.61, 21.13, 14.63, 9.58; DEPT спектър: кватернерни въглеродни атоми δ154.00, 145.46, 140.21, 138.39, 135.33, 130.79, 124.99, 124.59, 123.69; СН въглеродни атоми δ 132.51, 131.62, 128.49, 127.40, 125.82, 125.36, 123.44, 120.33, 53.99, 53.79;
СН2 въглеродни атоми δ 62.32, 47.98, 33.30, 28.61; СН3 въглеродни атоми δ 21.13, 14.63, 9.58: IR (отклонения) 2300-3100 (широк), 2974 (т), 2731 (т), 2620 (т), 2455 (т), 1714 (s), 1621 (т), 1283 (vs), 1169 (vs), 1126 (vs); MS (ES+) m/z (отн.интензитет) 584 (M+H+CH3CN+, 100), 543 (M+H+, 80); теорет. изчислен и за формула C24H23N2O2F9.C7H8O3S: С, 52.11; Н, 4.37; N, 3.92. Намерено: С, 52.15; Н, 4.22; N, 3.69; [a]D = - • 77.9(0=1.05, СНзОН).
Пример 8
Моно етанолат на етилов естер на (-H2R, 4S)-4-[(3,5-Encтрифлуорометил-бензил)-мет-оксикаобонил-амино1-2-етил-6-трисЬлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -карбоксилова киселина
Прибавен е Na2CO3 (s) (6.75 g, 63.7 mmol, 3.5 еквив.) на стайна температура към разтвор на тозилатна сол на етилов естер на (-)-(2R,4S )-4-(3,5-бис-трифлуорометил-бензиламино)-2-етил-6трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -карбоксилова киселина (13.0 д, 18.2 mmol, 1.0 еквив.) в сух THF (130 ml). Добавен е чист, метил хпороформат (3.51 ml, 45.5 mmol, 2.5 еквив.) на капки в • < 9· • · · • · • · • · · •51 ....
продължение на 2 минути. След 24 часа, сместа е концентрирана до 65 ml, разредена е с 260 ml етил ацетат и е прехвърлена в делителна фуния. Сместа е измита 1 х 90 ml 1N HCI (СО2 отделяне), 1 х 90 ml наситен воден р-р на NaHCO3, 1 х 90 ml наситен р-р на натриев хлорид и е изсушена (MgSO4). След филтруване и концентриране на филтрата се получава бистро масло, което е обработено 3 х 33 ml 2В етанол. Маслото е разтворено в 33 ml 2В етанол и е създадено зародишобразуване с няколко милиграма моно етанолат на етилов естер на (-)-(2R, 48)-4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метокси© карбонил-амино]-2-етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин1-карбоксилова киселина. След разбъркване 18 часа на стайна температура, мътилката е филтрувана и изсушена за получаване на моно етанолат на етилов естер на (-)-(2R,4S)-4-[(3,5-6mcтрифлуорометил-бензил)-метоксикарбонил-амино]-2-етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилова киселина като кристален бял прах (8.66 g, 74%): mp 54-58°С; 1Н NMR (CDCI3, 400 MHz, 55°С) δ 0.73 (t, ЗН, J=7.0 Hz), 1.20 (t, EtOH), 1.27 (t, 3H, J=7.1 Hz), 1.42 (m, 2H), 1.66 (m, 1H), 2.25 (brs, 1H), 3.67 (q, EtOH), 3.79(s, 3H), 4.2 (m, 3H), 4.33 (m, 1H), 5.2 (brs, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.49 (d, 1H, J=8.3 Hz), ф 7.57 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.73 (s, 2H), 7.78 (s, 1H); 13C NMR (CDCI3, 400
MHz) δ 157.74, 154.37, 141.73, 140.05, 133.83, 132.14 (q, J=33 Hz), 126.94, 124.49, 123.96 (q, J=273 Hz), 123.13 (q, J=273 Hz), 121.31, 119.17, 62.29, 58.28, 54.42, 53.71, 53.08, 46.67, 37.01, 29.02, 18.29, 14.32, 9.22, (забел.: четвъртата четворка изглежда покрита под 126.94 пик, с J приблизително 32 Hz); DEPT спектър: кватернерни въглеродни атоми δ 157.74, 154.37, 141.73, 140.05, 133.83, 132.14, 123.96, 123.13; СН въглеродни атоми δ 126.94, 124.49, 121.31, 119.17, 54.42, 53.08; СН2 въглеродни атоми δ 62.29, 58.28, 46.67, 37.01, 29.02;
СН3 въглеродни атоми δ 53.71, 18.29, 14.32, 9.22; IR (отклонения) 3489 (s), 2974 (s), 2884 (m), 1701 (vs), 1280 (vs), 1131 (vs); MS (ES+) • · · 9 ·· ·· m/z (отн.интензитет) 601 (М+Н+, 100); теорет.изчислени за формула C26H25N2O4F9.C2H6O: С, 52.01; Н, 4.83; N, 4.33. Намерено: С, 51.84; Н, 4.54; N, 4.33; хирална HPLC: подвижна фаза 950:50:2 п-хексан : 2пропанол: НОАс, скорост на протичане 1.0 ml/мин., 254 nm, chiralpak AD 4.6 х 250 mm температура на колоната 40°С, концентрация на пробата приблизително 0.5 mg/ml в 90:10 п-хексан : 2-пропанол, автентично ретенционно време на рацемата 3.6 и 4.6 мин. Моно етанолат на етилов естер на (-)-(2R, 4S )-4-((3,5-Бис-трифлуорометилбензил)-метокси-карбонил-амино]-2-етил-6-трифлуорометил-3,4® дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилова киселина показва 4.6 мин., 99.1% и 3.6 мин., не открит; [a]D = -93.3 (с=1.08, СН3ОН).
Пример 9
Безводен етилов естер на (-H2R, 48)-4-Г(3,5-Бис-трифлуорометилбензил)-метоксикарбонил-амино1-2-етил-6-триФлуорометил-3,4-ди| хидро-2Н-хинолин-1 -карбоксилова киселина.
Порция 2.6 g от етилов естер на 4(8)-[(3,5-бис-трифлуорометил! бензил )-метоксикарбонил-амино]-2(Р)-етил-6-трифлуорометил-3,4I дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилова киселина (смес от преимущеI ствено аморфен материал със следи от етанолат в кристална форма;
| ф главното съединение също е изготвено по аналогичен начин, започвайки от чист аморфен или чист етанолатен материал) е поставена към 13 ml хексани и е загрята за получаване на разтвор при около 60°С. Загряването е прекъснато и реакционната смес е оставена да се охлади до стайна температура за около един час. Реакционната смес е поставена за зародишобразуване с безводен етилов естер на (-)-(2Р,48)-4-((3,5-бис-трифлуорометил-бензил)метоксикарбонил-амино]-2-етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Нхинолин-1-карбоксилова киселина и е гранулирана за 18 часа при стайни условия. Алтернативно, безводните кристали могат да бъдат получени от хексани без зародишобразуване. Продуктът е събран !
ΐ !
·· чрез филтруване и изсушен на въздух. Рентгеноструктурната характеристика на изолирания продукт съответствува на изчислената характеристика на праха.
Плътност: 1.406
Кристална система: Тригонална
Микроскопия: Добре оформени пръчици и изометрични (напукани пръчици) кристали, демонстриращи високи стойности на двойно лъчепречупване, когато са наблюдавани перпендикулярно на С оста. Бидейки в Тригонална кристална система, кристалите не Ф демонстрират двойно лъчепречупване, когато се наблюдават успоредно на С оста. Кристалите демонстрират цепителност перпендикулярна на С оста.
Фузионна микроскопия: В тип А масло------разтваряне при 50°С.
Сух-------------------бистро разтапяне при 86°С.
NMR: Няма следи от етанолат
Степен на кристалност: Високо кристален
Хигроскопичност: Не хигроскопичен при 100% относителна влажност в продължение на 48 часа.
Външен вид: свободно издигащ се бял прах.
ф Рентгенодифрактометрично определено d-междуплоскостно разстояние е представено в Таблица 2.
WMUnUHIH'iTl
• · • ·
« · • · • · •
• • · • · ···
• • · • · · • ♦ ·
• • · • · • ·
• · · · • · ·· • *
• ·· • · · · • · · • · ·
ТАБЛИЦА 2
Анод: CU - Дължина на вълна 1:1.54056 Дължина на вълна 2:1.54439 (отн.интензитет 0.500
Обхват #1 - комбинирани: 3.000 до 40.000 размер на стъпката: 0.040 продължителност на стъпката: 1.00 ширина на изглаждане: 0.300 Праг: 1.0
d(A) 1(rel) d(A) l(rel) d(A) l(rel)
11.21659 34.8 5.52958 60.0 4.04469 36.6
10.50618 12.0 5.39152 75.7 3.89345 39.6
9.66890 11.0 5.24818 80.5 3.72038 80.7
8.88669 4.1 4.84992 13.2 3.64330 15.0
7.31083 3.7 4.44170 100.0 3.49463 5.9
6.34185 56.4 4.32558 16.8 3.44831 7.2
6.09484 5.9 4.25150 31.0 3.33631 14.7
5.92806 38.4 4.08413 42.7 3.22157 6.7
d(A) Krel) d(A) l(rel)
3.16983 8.3 2.57207 8.5
3.11970 14.0 2.49503 3.6
2.96985 16.3 2.44562
2;87051 8.7 2.42250
2.81002 6.8 2.38844
2.75539 6.8 2.36135
2.70226 3.6 2.32612
2.64524 8.9
Пример 10
Моноетанолат на етилов естер на (-H2R, 4S )-44(3, 5-Бис-триФлуорометил-бензил)-метоксикарбонил-амино1-2-етил-6-триФлуорометил-
3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -карбоксилова киселина
4.0 g етилов естер на (-)-(2К,43)~4-[(3,4-бис-трифлуорометил-бензил)метоксикарбо-нил-амино]-2-етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Нхинолин-1-кар-боксилова киселина са разтворени в 3.5 ml етанол и са третирани с ултразвук за две минути до пълно разтваряне. Образува се бяла твърда маса, към която се добавят 10 ml етанол и се разбърква на стайна температура за една нощ. Бял прах се
···· филтрува и се събира върху 0.22 цт LS филтърна хартия, след което се измива с около 15 ml етанол. Рентгеноструктурната картина на изолирания продукт съвпада с изчислената картина за праха. Плътност: 1.042
Кристална система: орторомбична
Микроскопия: кристални иглички с умерено двойно лъчепречупване. Фузионна микроскопия: При Тип А масло — стапяне и разтваряне на 43°С със загуба на вода
Сух-------------бистро стапяне на 43°С © NMR: показва етанол при солватиране
Степен на кристалност: високо кристален
Хигроскопичност: не-хигроскопичен Външен вид: свободно повдигащ се бял прах Рентгенодифракгометрично определяне на d-междуплоскостно пространство е представено в Таблица 3.
ТАБЛИЦА 3
Анод: CU-Дължина на вълна 1: 1.54056 Дължина на вълна 2:1.54439 (отн. интензитет: 0.500)
Обхват #1- комбинирани: 3.000 до 40.000 Размер на стъпката: 0.040 Продължителност на стъпката: 1.00
Ширина на изглаждане: 0.300 Праг: 1.0
d(A) 1 (rel) d(A) Krel) d(A) Krel)
22.15759 37.6 5.69284 6.9 4.18443 23.3
8.61222 15.1 5.45839 5.8 4.03073 30.9
8.15185 9.5 5.19975 19.0 3.96396 33.9
7.83462 47.0 4.90695 53.6 3.83314 35.0
7.47295 100.0 4.68527 42.1 3.77447 40.8
7.00403 9.6 4.80453 18.9 3.72125 33.1
6.46476 17.2 4.38780 16.3 3.62106 26.6
6.23035 14.8 4.30354 19.7 3.52462 17.1
5.90921 7.9
d(A) Krel) d(A) Krel)
3.44170 12.6 2.77147 5.0
3.35282 6.7 2.70399 7.5
3.25110 11.7 2.63859 4.6
3.12884 5.7 2.53872 6.4
3.03164 4.4 2.49493 5.3
2.94892 5.8 2.47186 5.0
2.86853 4.2 2.34837 4.7
2.79318 4.3 2.26951 4.1
Пример 11 Безводен етилов естер на (-H2R, 48)-4-Г(3,5-бис-трифлуорометилбензил)-метоксикарбонил-амино1-2-етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -карбоксилова киселина.
Необработен разтвор от около 42 g етилов естер на (-)-(2R,4S)-4-[(3,5бис-трифлуорометилбензил)-метоксикарбонил-амино]-2-етил-6-трифлуо-рометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилова киселина в ·· ·· 99 99
9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 999 • · 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 ···· 99 99 99
500 ml етил ацетат (получен с процеса описан в Пример 8) е концентриран под вакуум до обем 100-135 ml. Останалият етил ацетат е изместен с 3 х 220ml 2В EtOH до краен обем 100-135 ml. В този разтвор е създадено зародишобразуване с един кристал безводен етилов естер на (-)-(2И,4В)-4-[(3,5-бис-три-флуорометилбензил)-метоксикарбонил-амино]-2-етил-6-трифлуоро-метил-3,4дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилова киселина. След разбъркване в продължение на 18 часа на стайна температура, мътилката е филтрувана и изсушена на вакуум за получаване на 19.81 g безводен © етилов естер на (-)-(2Р,45)-4-[(3,5-бис-трифлуоро-метилбензил)метоксикарбонил-амино]-2-етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Нхинолин-1-карбоксилова киселина. Поведението при точката на топене е същото както при материалът получен по начина от Пример 9, което потвърждава безводната природа на материала.

Claims (21)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Кристална форма на съединението от формула I
  2. 2. Кристал, който е безводен етилов естер на [2R,4S] 4-[(3,5-бистрифлуорометил-бензил)-метоксикарбонил-амино]-2-етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -карбоксилова киселина.
  3. 3. Кристал, който е етанолат на етилов естер на [2R.4S] 4-[(3,5-бистрифлуорометил-бензил)-метоксикарбонил-амино]-2-етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -карбоксилова киселина.
  4. 4. Кристал съгласно претенция 1, който е безводен кристал притежаващ прахов рентгенодифракгометричен анализ на d-междуплоскостно разстояние.
    • 9
    9999 ··
    9 99 • · · · • · ·
    Анод: CU - Дължина на вълна 1:1.54056 Дължина на вълна 2:1.54439 (отн.интензитет 0.500
    Обхват #1 - комбинирани: 3.000 до 40.000 Размер на стъпката: 0.040 Продължителност на стъпката: 1.00 ширина на изглаждане: 0.300 Праг: 1.0
    d(A) 1Ш. d(A) l(rel) d(A) l(rel) 11.21659 34.8 5.52958 60.0 4.04469 36.6 10.50618 12.0 5.39152 75.7 3.89345 39.6 9.66890 11.0 5.24818 80.5 3.72038 80.7 8.88669 4.1 4.84992 13.2 3.64330 15.0 7.31083 3.7 4.44170 100.0 3.49463 5.9 6.34185 56.4 4.32558 16.8 3.44831 7.2 6.09484 5.9 4.25150 31.0 3.33631 14.7 5.92806 38.4 4.08413 42.7 3.22157 6.7
    d(A) Krel) d(A) Krel) 3.16983 8.3 2.57207 8.5 3.11970 14.0 2.49503 3.6 2.96985 16.3 2.44562 2.87051 8.7 2.42250 2.81002 6.8 2.38844 2.75539 6.8 2.36135 2.70226 3.6 2.32612 2.64524 8.9
    f.
    ·· ·· ·· ·· · «* ···· · · · ··«· • · · · · ··· · · · • ·· ···· · «40 ···· ·· ·· ·· «* i»»»
  5. 5. Кристал съгласно претенция 1, който е етанолатен кристал притежаващ прахов рентгенодифракгометричен анализ на d-междуплоскостно разстояние
    Анод: CU-Дължина на вълна Τ. 1.54056 Дължина на вълна 2:1.54439 (отн.интензитет: 0.500)
    Обхват #1- комбинирани: 3.000 до 40.000 Размер на стъпката: 0.040 продължителност на стъпката: 1.00
    Ширина на изглаждане: 0.300 Праг: 1.0
    d(A) 1(rel) d(A) l(rel) d(A) Krel) 22.15759 37.6 5.69284 6.9 4.18443 23.3 8.61222 15.1 5.45839 5.8 4.03073 30.9 8.15185 9.5 5.19975 19.0 3.96396 33.9 7.83462 47.0 4.90695 53.6 3.83314 35.0 7.47295 100.0 4.68527 42.1 3.77447 40.8 7.00403 9.6 4.80453 18.9 3.72125 33.1 6.46476 17.2 4.38780 16.3 3.62106 26.6 6.23035 14.8 4.30354 19.7 3.52462 17.1 5.90921 7.9
    d(A) . Krel) d(A) l(rel) 3.44170 12.6 2.77147 5.0 3.35282 6.7 2.70399 z 7.5 3.25110 11.7 2.63859 4.6 3.12884 5.7 2.53872 6.4 3.03164 4.4 2.49493 5.3 2.94892 5.8 2.47186 5.0 2.86853 4.2 2.34837 4.7 2.79318 4.3 2.26951 4.1
  6. 6. Фармацевтичен препарат съдържащ терапевтично ефективно количество от кристала, съгласно претенция 1 и фармацевтично приемлив носител, вехикулум или разредител.
    • · • ·
  7. 7. Фармацевтичен препарат, както е представен в претенция 6, където фармацевтичният препарат за лечение на атеросклероза, периферно съдово заболяване, дислипемия, хипербеталипопротеинемия, хипоалфалипопротеинемия, хиперхолестеролемия, хипертриглицеридемия, фамилна-хиперхолестеролемия, сърдечно-съдови нарушения, ангина, исхемия, сърдечна исхемия, инсулт, миокарден инфаркт, реперфузионно увреждане, ангиопластична рестеноза, хипертония, съдови нарушения при диабет, затлъстяване или ендотоксемия, включва лечебно количество от кристала съгласно претенция 1 и фармацевтично приемлив носител, вехикулум или разредител.
  8. 8. Фармацевтичен препарат, както е представен в претенция 6, за лечение на атеросклероза, включващ лечебно количество за атеросклероза кристал от Формула 1 и фармацевтично приемлив носител, вехикулум или разредител.
  9. 9. Фармацевтичен препарат както е представен в претенция 8, кьдето лечебното количество за атеросклероза кристал от Формула I е около 0.1 до IOmg/kg/дневно и фармацевтичният препарат е получен чрез разтваряне на кристала съгласно претенция 1 в масло.
  10. 10. Фармацевтичният препарат съгласно претенция 8, където кристалът от Формула I е безводен.
  11. 11. Фармацевтичен препарат съгласно претенция 8, където кристалът от Формула I е етанолатен кристал.
  12. 12. Метод за инхибиране СЕРТ у бозайник, който се нуждае от него, характеризиращ се с това, че се въвежда СЕРТ инхибиращо количество от кристала от Формула I, както е представено в претенция 1.
  13. 13. Метод съгласно претенция 12, характеризиращ се с това, че се лекуват атеросклероза, периферно съдово заболяване, дислипидемия, хипербеталипопротеинемия, хипоалфалипопротеинемия, хиперхолестеролемия, хипертриглицеридемия, фамилна-хиперхолестеролемия, сърдечно-съдови нарушения, ангина, исхемия, сърдечна исхемия, инсулт, миокарден инфаркт, реперфузионно увреждане, ангиопластична рестеноза, хипертония, съдови нарушения при диабет, затлъстяване или ендотоксемия чрез въвеждане у бозайник, който се нуждае от такова лечение, на терапевтично ефективно количество кристал от Формула I.
  14. 14. Метод съгласно претенция 13, където атеросклероза е лекувана с лечебно количество за атеросклероза от кристала от Формула I.
  15. 15. Метод съгласно претенция 14, където лечебното количество за атеросклероза на кристала от Формула I е около 0.1 до 10 mg/kg/дневно и кристалът от Формула I е разтворен в масло.
  16. 16. Метод съгласно претенция 15, където кристалът от Формула I е безводен.
  17. 17. Метод съгласно претенция 15, където солта от Формула I е етанолат.
    • ·· · · · · ··· ···· ·· ·· ·· ·· 4?у··
  18. 18. Процес за получаване кристален безводен етилов естер на [2R.4S]
    4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбонил-амино]-2етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилова киселина, характеризиращ се с това, че се разтваря или смесва етилов естер на [2R.4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)метоксикарбонил-амино]-2-етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро2Н-хинолин-1-карбоксилова киселина в хексани на стайна температура за около 2 до около 24 часа, където споменатият предшественик не е безводна кристална форма.
  19. 19. Процес за получаване кристален етанолат на етилов естер на [2R.4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбонил-амино]-2-етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилова киселина чрез разтваряне или смесване на етилов естер на [2R,4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбонил-амино]-2-етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилова киселина в етанол/вода на стайна температура за около 0.5 до около 18 часа, където споменатият предшественик не е кристална етанолатна форма.
  20. 20. Процес съгласно претенция 19, където етанол е използуван без вода.
  21. 21. Процес за получаване на кристален безводен етилов естер на [2R.4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбонил-амино]-2-етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилова киселина, характеризиращ се с това, че се разтваря или смесва етилов естер на [2R.4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометилбензил)-метоксикарбонил-амино]-2-етил-6-трифлуорометил-3,4дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилова киселина в етанол на стайна ·· ···· ·· • · · · ·· · ·· · ····· • · · · ·· · • ·· ···· ··· ······ ·· ·· ·· 44··· температура за около 2 до около 24 часа, където споменатият предшественик не е безводна кристална форма.
BG106854A 1999-11-30 2002-06-20 Кристална форма на 4-карбоксиамино-2-етил-1,2,3,4-тетрахидрохинолин като сетр инхибитор BG106854A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16805199P 1999-11-30 1999-11-30
PCT/IB2000/001650 WO2001040190A1 (en) 1999-11-30 2000-11-14 4-carboxyamino-2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline crystal as cetp inhibitor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG106854A true BG106854A (bg) 2002-12-29

Family

ID=22609901

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG106854A BG106854A (bg) 1999-11-30 2002-06-20 Кристална форма на 4-карбоксиамино-2-етил-1,2,3,4-тетрахидрохинолин като сетр инхибитор

Country Status (28)

Country Link
EP (1) EP1246804A1 (bg)
JP (1) JP2003515592A (bg)
KR (1) KR20020058057A (bg)
CN (1) CN1402711A (bg)
AP (1) AP2002002531A0 (bg)
AU (1) AU1048801A (bg)
BG (1) BG106854A (bg)
BR (1) BR0015836A (bg)
CA (1) CA2392979A1 (bg)
CO (1) CO5271716A1 (bg)
EA (1) EA200200510A1 (bg)
EC (1) ECSP003792A (bg)
EE (1) EE200200277A (bg)
GT (1) GT200000199A (bg)
HU (1) HUP0203521A2 (bg)
IL (1) IL149097A0 (bg)
IS (1) IS6338A (bg)
MA (1) MA26845A1 (bg)
MX (1) MXPA02005354A (bg)
NO (1) NO20022558L (bg)
OA (1) OA12099A (bg)
PA (1) PA8506301A1 (bg)
PE (1) PE20010904A1 (bg)
PL (1) PL355892A1 (bg)
TN (1) TNSN00231A1 (bg)
TR (1) TR200201446T2 (bg)
UY (1) UY26454A1 (bg)
WO (1) WO2001040190A1 (bg)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7115279B2 (en) 2000-08-03 2006-10-03 Curatolo William J Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
CZ20033341A3 (cs) * 2001-06-21 2004-10-13 Pfizeráproductsáinc Samoemulgující se kompozice inhibitorů přenosového proteinu cholesterylesteru
GT200200170A (es) 2001-09-28 2003-05-23 Preparacion de inhibidor de cetp anhidro
MXPA04007438A (es) 2002-02-01 2004-10-11 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de dispersiones amorfas de farmacos y materiales que forman microfases lipofilas.
EP1920766B1 (en) * 2002-02-01 2017-08-23 Bend Research, Inc Pharmaceutical compositions of amorphous dispersions of drugs and lipophilic microphase-forming materials
EP1469833B1 (en) * 2002-02-01 2021-05-19 Bend Research, Inc. Method for making homogeneous spray-dried solid amorphous drug dispersions utilizing modified spray-drying apparatus
PT1533292E (pt) 2002-08-30 2007-05-31 Japan Tobacco Inc Compostos de dibenzilamina e sua utilização farmacêutica.
JP2006508077A (ja) 2002-10-04 2006-03-09 ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 炎症疾患を治療するためのｐｇｄ２レセプタアンタゴニスト
US7504508B2 (en) 2002-10-04 2009-03-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. PGD2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
MXPA05005813A (es) 2002-12-20 2005-12-12 Pfizer Prod Inc Formas de dosificacion que comprenden un inhibidor de la cetp y un inhibidor de la hmg-coa reductasa.
US20040132771A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Inc Compositions of choleseteryl ester transfer protein inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors
EP1622872A1 (en) * 2003-03-28 2006-02-08 Pfizer Products Inc. 1,2,4-substituerte 1,2,3,4-tetrahydro-and 1,2 dihydro-quinoline and 1,2,3,4-tetrahydro-quinoxaline derivatives as cetp inhibitors for the treatment of atherosclerosis and obesity
EP1653927B1 (en) 2003-08-04 2012-01-11 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drugs and lipophilic microphase-forming materials
CN1863778A (zh) 2003-10-08 2006-11-15 伊莱利利公司 用于治疗血脂异常的化合物及方法
CA2562082C (en) * 2004-04-13 2013-06-25 Merck & Co., Inc. Cetp inhibitors for the treatment and prevention of atherosclerosis
JP2008504266A (ja) * 2004-06-24 2008-02-14 イーライ リリー アンド カンパニー 異脂肪血症を治療するための化合物及び方法
WO2006033004A1 (en) * 2004-09-23 2006-03-30 Pfizer Products Inc. Quinoline compounds as cetp inhibitors
WO2006033001A1 (en) * 2004-09-23 2006-03-30 Pfizer Products Inc. Quinoline compounds
RU2007135224A (ru) 2005-02-24 2009-03-27 Милленниум Фармасьютикалз, Инк. (Us) Антагонисты рецептора pgd2 для лечения воспалительных заболеваний
WO2006098394A1 (ja) * 2005-03-14 2006-09-21 Japan Tobacco Inc. 脂質吸収抑制方法および脂質吸収抑制剤
US7737155B2 (en) 2005-05-17 2010-06-15 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
TW200901959A (en) 2007-03-09 2009-01-16 Indigene Pharmaceuticals Inc Combination of metformin R-(+) lipoate and antihyperlipidemic agents for the treatment of diabetic hyperglycemia and diabetic complications
WO2010075068A1 (en) 2008-12-16 2010-07-01 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof
US20110243940A1 (en) 2008-12-16 2011-10-06 Schering Corporation Bicyclic pyranone derivatives and methods of use thereof
AR077208A1 (es) 2009-06-30 2011-08-10 Lilly Co Eli Derivados del acido trans-4-[[(5s)-5-[[[3,5-bis(trifluorometil) fenil] metil] (2-metil-2h-tetrazol-5-il) amino) -2,3,4,5-tetrahidro-7,9-dimetil-1h-1-benzazepin-1-il) metil)-ciclohexancarboxilico y sus formas cristalinas, composiciones farmaceuticas que los comprenden, su uso para preparar un medicam
KR102456013B1 (ko) 2014-07-30 2022-10-18 에프. 호프만-라 로슈 아게 고밀도 지질단백질(hdl)-상승 제제 또는 hdl-모방 제제에 의한 치료법에 대한 반응성을 예측하기 위한 유전 표지

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5231102A (en) * 1989-03-08 1993-07-27 Merck Sharp & Dohme, Ltd. Tetrahydroquinoline derivatives useful for neurodegenerative disorders
WO1998033775A1 (en) * 1997-02-03 1998-08-06 American Home Products Corporation 2-substituted-1-acyl-1,2-dihydroquinoline derivatives to increase hdl-cholesterol level
US6197786B1 (en) * 1998-09-17 2001-03-06 Pfizer Inc 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines

Also Published As

Publication number Publication date
PL355892A1 (en) 2004-05-31
EA200200510A1 (ru) 2002-10-31
WO2001040190A1 (en) 2001-06-07
TR200201446T2 (tr) 2002-11-21
EP1246804A1 (en) 2002-10-09
NO20022558D0 (no) 2002-05-29
IS6338A (is) 2002-04-12
AU1048801A (en) 2001-06-12
JP2003515592A (ja) 2003-05-07
UY26454A1 (es) 2001-07-31
CN1402711A (zh) 2003-03-12
ECSP003792A (es) 2002-04-23
KR20020058057A (ko) 2002-07-12
IL149097A0 (en) 2002-11-10
PA8506301A1 (es) 2002-08-26
GT200000199A (es) 2002-05-23
AP2002002531A0 (en) 2002-06-30
CO5271716A1 (es) 2003-04-30
CA2392979A1 (en) 2001-06-07
MA26845A1 (fr) 2004-12-20
MXPA02005354A (es) 2002-12-11
TNSN00231A1 (fr) 2002-05-30
OA12099A (en) 2006-05-04
HUP0203521A2 (hu) 2003-02-28
PE20010904A1 (es) 2001-09-10
NO20022558L (no) 2002-05-29
BR0015836A (pt) 2002-08-06
EE200200277A (et) 2003-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG106854A (bg) Кристална форма на 4-карбоксиамино-2-етил-1,2,3,4-тетрахидрохинолин като сетр инхибитор
US6313142B1 (en) Method for making 4-carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinoline
DE69926582T2 (de) Anellierte 4-Carboxyamino-2-Methyl-1,2,3,4-Tetrahydrochinoline als CETP-Hemmer
DE69925845T2 (de) 4-carboxamino-2-subsitutierte-1,2,3,4-tetrahydrochinoline als cetp inhibitoren
DE69917400T2 (de) 4-Carboxyamino-2-Methyl-1,2,3,4-Tetrahydrochinoline als CETP-Hemmer
US8003665B2 (en) Salts and polymorphs of a potent antidiabetic compound
CA2344248C (en) 4-amino substituted-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines as cetp inhibitors
CS418891A3 (en) Dihydropyridine derivatives, process of their preparation andpharmaceuticals containing said derivatives
JP2008542266A (ja) ６−アルキルアミノキノリン誘導体の合成方法
JP2002526477A (ja) Ｃｅｔｐ阻害剤としての４−カルボキシアミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン類
RU2541475C2 (ru) 5-(3,4-дихлорфенил)-n-(2-гидроксициклогексил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамид и его соли в качестве средств, повышающих концентрацию лвп холестерина
JP2002517495A (ja) ホスホジエステラーゼ４の阻害剤としてのテトラヒドロフラニルオキシ置換基を有するベンズアミド
US4357333A (en) N-Substituted 2-(8-halo and trifluoromethyl 4-quinolylamino)benzamides and analgesic use thereof
AU2004255930B2 (en) Tacrine derivatives as inhibitors of acetylcholinesterase
CN114315689B (zh) 二硫烷基邻苯二甲酰亚胺类化合物、其制备方法和用途
MXPA00011855A (en) Method for making (-)-(2r,4s)-4- [(3,5-bis- trifluoromethyl-benzyl)- methoxycarbonylamino]- 2-ethyl-6- trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2h-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester
JP2013528172A (ja) ２−フェニルベンゾイルアミド