DE69917400T2 - 4-Carboxyamino-2-Methyl-1,2,3,4-Tetrahydrochinoline als CETP-Hemmer - Google Patents

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft Cholesterylestertransferprotein(CETP)inhibitoren, pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche Inhibitoren enthalten, und die Verwendung solcher Inhibitoren, um bestimmte Plasmalipidspiegel zu erhöhen, einschließlich hochdichtes Lipoprotein(HDL)cholesterin, und um bestimmte andere Plasmalipidspiegel zu senken, wie niederdichtes Lipoprotein(LDL)cholesterin und Triglyceride, und folglich um Erkrankungen zu behandeln, die durch niedrige HDL-Cholesterinspiegel und/oder hohe LDL-Cholesterin- und Triglyceridspiegel beeinflusst werden, wie Arteriosklerose und cardiovaskuläre Erkrankungen bei bestimmten Säugern (d. h. jene, die CETP in ihrem Plasma aufweisen), einschließlich Menschen.
  • Arteriosklerose und ihre zugehörige Herzarterienerkrankung (CAD) ist die führende Todesursache in der industrialisierten Welt. Trotz Versuchen zum Modifizieren sekundärer Risikofaktoren (Rauchen, Fettsucht, Mangel an körperlicher Bewegung) und Behandlung von Dyslipidämie mit Nahrungsumstellung und Arzneimitteltherapie bleibt die koronare Herzkrankheit (CHD) die üblichste Todesursache in den USA, wo sich cardiovaskuläre Erkrankung auf 44% der gesamten Todesfälle beläuft, wobei 53% von diesen mit arteriosklerotischer koronarer Herzkrankheit verbunden sind.
  • Das Risiko für die Entwicklung dieses Zustands erwies sich als stark korreliert mit bestimmten Plasmalipidspiegeln. Obwohl erhöhtes LDL-C die bekannteste Form von Dyslipidämie sein mag, ist es keinesfalls das einzige wesentliche, damit verbundene Lipid, das zur CHD beiträgt. Niedriges HDL-C ist auch als ein Risikofaktor für CHD bekannt (Gordon, D. J., et al.,: „High-density Lipoprotein Cholesterol and Cardiovascular Disease", Circulation, (1989), 79: 8–15).
  • Hohe LDL-Cholesterin- und Triglyceridspiegel korrelieren mit dem Risiko zum Entwickeln von cardiovaskulären Erkrankungen positiv, während hohe Spiegel an HDL-Cholesterin negativ korrelieren. Somit ist Dyslipidämie kein einheitliches Risikoprofil für CHD, kann jedoch eine oder mehrere Lipidabweichungen umfassen.
  • Unter den vielen Faktoren zum Steuern von Plasmaspiegeln von diesen krankheitsbedingten Prinzipien beeinflusst Cholesterylestertransferprotein(CETP)aktivität alle drei. Die Rolle von diesem 70000-Dalton-Plasma-Glycoprotein, das in einer Vielzahl von Tierspezies, einschließlich Menschen, vorkommt, besteht darin, Cholesterylester und Triglycerid zwischen Lipoproteinteilchen, einschließlich hochdichten Lipoproteinen (HDL), niederdichten Lipoproteinen (LDL), sehr niederdichten Lipoproteinen (VLDL) und Chylomicronen, zu übertragen. Das Gesamtergebnis der CETP-Aktivität ist eine Senkung des HDL-Cholesterins und eine Erhöhung an LDL-Cholesterin. Diese Wirkung auf das Lipoproteinprofil wird insbesondere für Personen, deren Lipidprofil ein erhöhtes Risiko für CHD darstellt, als pro-atherogen angenommen.
  • Es gibt keine vollständig befriedigenden HDL-erhöhenden Therapien. Niacin kann HDL wesentlich erhöhen, hat jedoch schwere Toleranzprobleme, die die Annahme vermindern. Fibrate und die HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren erhöhten HDL-C nur maßvoll (~10–12%). Im Ergebnis gibt es einen wesentlichen nicht erfüllten medizinischen Bedarf für ein gut toleriertes Mittel, welches wesentlich Plasma-HDL-Spiegel erhöhen kann, wodurch der Fortschritt von Arteriosklerose umgekehrt oder verlangsamt wird.
  • Somit gibt es, obwohl eine Vielzahl von Antiarteriosklerose-Therapien bekannt ist, einen fortgesetzten Bedarf und eine fortgesetzte Suche auf diesem Fachgebiet nach alternativen Therapien.
  • EP 0818448 (970624) offenbart die Herstellung von bestimmten 5,6,7,8-substituierten Tetrahydrochinolinen und Analogen als Cholesterylestertransferproteininhibitoren.
  • US-Patent 5231102 offenbart eine Klasse von 4-substituierten 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinen, die eine saure Gruppe (oder in vivo darin umwandelbare Gruppe) an der 2-Position besitzen, die spezifische Antagonisten von N-Methyl-D-aspartat(NMDA)rezeptoren darstellen und deshalb bei der Behandlung und/oder Verhinderung von neurodegenerativen Störungen verwendbar sind.
  • US-Patent 5288725 offenbart Pyrrolochinolinbradykininantagonisten.
  • KURZDARSTELLUNG DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
    Figure 00030001
    und pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindungen;
    wobei R1 für Wasserstoff, Y, W-X, W-Y steht;
    wobei W für ein Carbonyl, Thiocarbonyl, Sulfinyl oder Sulfonyl steht;
    X für -O-Y, -S-Y, -N(H)-Y oder -N-(Y)2 steht:
    wobei Y jedes Mal, wenn es vorkommt, unabhängig für Z steht oder eine vollständig gesättigte, teilweise ungesättigte oder vollständig ungesättigte ein- bis zehngliedrige gerade oder verzweigte Kohlenstoff kette ist, wobei die Kohlenstoffatome, bei denen es sich nicht um den verbindenden Kohlenstoff handelt, gegebenenfalls durch ein oder zwei Heteroatome ersetzt werden können, die unabhängig voneinander unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt werden und der Kohlenstoff gegebenenfalls unabhängig mit Halogen mono-, di- oder trisubstituiert ist, der Kohlenstoff gegebenenfalls mit Hydroxy monosubstituiert ist, der Kohlenstoff gegebenenfalls mit Oxo monosubstituiert ist, der Schwefel gegebenenfalls mit Oxo mono- oder disubstituiert ist, der Stickstoff gegebenenfalls mit Oxo mono- oder disubstituiert ist und die Kohlenstoffkette gegebenenfalls mit Z monosubstituiert ist;
    wobei Z ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter drei- bis achtgliedriger Ring, der gegebenenfalls ein bis vier Heteroatome aufweist, die unabhängig voneinander unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt werden, oder ein bicyclischer Ring ist, der aus zwei kondensierten teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten drei- bis sechsgliedrigen Ringen besteht, die unabhängig voneinander genommen gegebenenfalls ein bis vier Heteroatome aufweisen, die unabhängig unter Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt werden;
    wobei der Z-Substituent gegebenenfalls unabhängig mit Halogen, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxyl, (C1-C6)-Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)-alkylamino mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei der (C1-C6)-Alkylsubstituent gegebenenfalls unabhängig mit Halogen, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxyl, (C1-C6)-Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)-alkylamino mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei der (C1-C6)-Alkylsubstituent ebenfalls gegebenenfalls mit einem bis neun Fluoratomen substituiert ist;
    R3 für Wasserstoff oder Q steht;
    wobei Q eine vollständig gesättigte, teilweise ungesättigte oder vollständig ungesättigte ein- bis sechsgliedrige gerade oder verzweigte Kohlenstoffkette ist, wobei die Kohlenstoffatome, bei denen es sich nicht um den verbindenden Kohlenstoff handelt, gegebenenfalls durch ein Heteroatome ersetzt werden kann, das unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt wird und der Kohlenstoff gegebenenfalls unabhängig mit Halogen mono-, di- oder trisubstituiert ist, der Kohlenstoff gegebenenfalls mit Hydroxy monosubstituiert ist, der Kohlenstoff gegebenenfalls mit Oxo monosubstituiert ist, der Schwefel gegebenenfalls mit Oxo mono- oder disubstituiert ist, der Stickstoff gegebenenfalls mit Oxo mono- oder disubstituiert ist und die Kohlenstoffkette gegebenenfalls mit V monosubstituiert ist;
    wobei V ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter drei- bis achtgliedriger Ring, der gegebenenfalls ein bis vier Heteroatome aufweist, die unabhängig voneinander unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt werden, oder ein bicyclischer Ring ist, der aus zwei kondensierten teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten drei- bis sechsgliedrigen Ringen besteht, die unabhängig voneinander genommen gegebenenfalls ein bis vier Heteroatome aufweisen, die unabhängig unter Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt werden;
    wobei der V-Substituent gegebenenfalls unabhängig mit Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carbamoyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)-alkylcarbamoyl, Carboxyl, (C1-C6)-Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)-alkylamino mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiert ist, wobei das (C1-C6)-Alkyl oder der (C2-C6)-Alkenylsubstituent gegebenenfalls unabhängig mit Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxyl, (C1-C6)-Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)-alkylamino mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei die (C1-C6)-Alkyl- oder (C2-C6)-Alkenylsubstituenten ebenfalls gegebenenfalls mit einem bis neun Fluoratomen substituiert sind;
    R4 für Q1 oder V1 steht;
    wobei Q1 eine vollständig gesättigte, teilweise ungesättigte oder vollständig ungesättigte ein- bis sechsgliedrige gerade oder verzweigte Kohlenstoffkette ist, wobei die Kohlenstoffatome, bei denen es sich nicht um den verbindenden Kohlenstoff handelt, gegebenenfalls durch ein Heteroatom ersetzt werden können, das unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt wird und der Kohlenstoff gegebenenfalls unabhängig mit Halogen mono-, di- oder trisubstituiert ist, der Kohlenstoff gegebenenfalls mit Hydroxy monosubstituiert ist, der Kohlenstoff gegebenenfalls mit Oxo monosubstituiert ist, der Schwefel gegebenenfalls mit Oxo mono- oder disubstituiert ist, der Stickstoff gegebenenfalls mit Oxo mono- oder disubstituiert ist und die Kohlenstoff kette gegebenenfalls mit V1 monosubstituiert ist;
    wobei V1 ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter drei- bis sechsgliedriger Ring ist, der gegebenenfalls ein bis zwei Heteroatome aufweist, die unabhängig unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt werden;
    wobei der V1-Substituent gegebenenfalls unabhängig mit Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Amino, Nitro, Cyano, (C1-C6)-Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)-alkylamino mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiert ist, wobei der (C1-C6)-Alkylsubstituent gegebenenfalls mit Oxo monosubstituiert ist, wobei der (C1-C6)-Alkylsubstituent ebenfalls gegebenenfalls mit einem bis neun Fluoratomen substituiert ist;
    wobei entweder R3 V enthalten muss oder R4 V1 enthalten muss und R5, R6, R7 und R8 jeweils unabhängig für Wasserstoff, Hydroxy oder Oxy stehen, wobei das Oxy mit T oder einer teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten ein- bis zwölfgliedrigen geraden oder verzweigten Kohlenstoffkette substituiert ist, wobei die Kohlenstoffatome, bei denen es sich nicht um den verbindenden Kohlenstoff handelt, gegebenenfalls durch ein oder zwei Heteroatome ersetzt werden können, die unabhängig voneinander unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt werden und der Kohlenstoff gegebenenfalls unabhängig mit Halogen mono-, di- oder trisubstituiert ist, der Kohlenstoff gegebenenfalls mit Hydroxy monosubstituiert ist, der Kohlenstoff gegebenenfalls mit Oxo monosubstituiert ist, der Schwefel gegebenenfalls mit Oxo mono- oder disubstituiert ist, der Stickstoff gegebenenfalls mit Oxo mono- oder disubstituiert ist und die Kohlenstoffkette gegebenenfalls mit T monosubstituiert ist;
    wobei T ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter drei- bis achtgliedriger Ring, der gegebenenfalls ein bis vier Heteroatome aufweist, die unabhängig voneinander unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt werden, oder ein bicyclischer Ring ist, der aus zwei kondensierten teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten drei- bis sechsgliedrigen Ringen besteht, die unabhängig voneinander genommen gegebenenfalls ein bis vier Heteroatome aufweisen, die unabhängig unter Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt werden;
    wobei der T-Substituent gegebenenfalls unabhängig mit Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxy, (C1-C6)-Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)-alkylamino mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei der (C1-C6)-Alkylsubstituent gegebenenfalls unabhängig mit Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxy, (C1-C6)-Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)-alkylamino mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei der (C1-C6)-Alkylsubstituent ebenfalls gegebenenfalls mit einem bis neun Fluoratomen substituiert ist.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen, bezeichnet als die Gruppe A, enthält jene Verbindungen der Formel I, wie vorstehend gezeigt,
    worin das C2-Methyl beta ist;
    der C4-Stickstoff beta ist;
    R1 für W-X steht;
    W für Carbonyl, Thiocarbonyl oder Sulfonyl steht;
    X für -O-Y-, S-Y-, -N(H)-Y- oder -N-(Y)2- steht;
    Y jedes Mal, wenn es vorkommt, unabhängig für Z steht oder (C1-C4)-Alkyl ist, wobei das (C1-C4)-Alkyl gegebenenfalls ein bis neun Fluoratome aufweist oder das (C1-C4)-Alkyl gegebenenfalls mit Z monosubstituiert ist, wobei Z ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter drei- bis sechsgliedriger Ring ist, der gegebenenfalls ein bis zwei Heteroatome aufweist, die unabhängig unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt werden;
    wobei der Z-Substituent gegebenenfalls unabhängig mit Halogen, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Nitro, Cyano, Oxo oder (C1-C6)-Alkyloxycarbonyl mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei der (C1-C4)-Alkylsubstituent ebenfalls gegebenenfalls mit einem bis neun Fluoratomen substituiert ist;
    R3 für Q-V steht, wobei Q für (C1-C4)-Alkylen steht und V ein fünf- oder sechsgliedriger teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter Ring ist, der gegebenenfalls ein bis drei Heteroatome aufweist, die unabhängig unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt werden; wobei der V-Ring gegebenenfalls mit Halogen, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Nitro, Cyano oder Oxo mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiert ist, wobei der (C1-C6)-Alkylsubstituent gegebenenfalls unabhängig mit (C1-C6)-Alkoxy oder (C1-C4)-Alkylthio mono-, di- oder trisubstituiert ist oder das (C1-C6)-Alkyl gegebenenfalls ein bis neun Fluoratome aufweist;
    R4 für (C1-C4)-Alkyl steht;
    R6 und R7 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkoxy stehen, das (C1-C6)-Alkoxy gegebenenfalls ein bis neun Fluoratome aufweist oder das (C1-C6)-Alkoxy gegebenenfalls mit T monosubstituiert ist;
    wobei T ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter fünf- bis sechsgliedriger Ring ist, der gegebenenfalls ein bis zwei Heteroatome aufweist, die unabhängig voneinander unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt werden;
    wobei der T-Substituent gegebenenfalls unabhängig mit Halogen, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Amino, Oxo, Carboxy, (C1-C6)-Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)-alkylamino mono-, di- oder trisubstitu iert ist, wobei der (C1-C6)-Alkylsubstituent gegebenenfalls ein bis neun Fluoratome aufweist; und
    R5 und R8 für H stehen, und pharmazeutisch akzeptable Salze derselben.
  • Eine Gruppe von Verbindungen, die unter den Verbindungen der Gruppe A bevorzugt ist, bezeichnet als die Gruppe B, enthält jene Verbindungen,
    worin W für Carbonyl steht;
    X für O-Y steht, wobei Y für (C1-C4)-Alkyl steht, wobei das (C1-C4)-Alkyl gegebenenfalls ein bis neun Fluoratome aufweist;
    Q für (C1-C4)-Alkylen steht und V für Phenyl, Pyridinyl oder Pyrimidinyl steht;
    wobei der V-Ring gegebenenfalls unabhängig mit Halogen, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Nitro, Cyano oder Oxo mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei der (C1-C6)-Alkylsubstituent gegebenenfalls ein bis neun Fluoratome aufweist;
    R6 und R7 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkoxy stehen, wobei das (C1-C3)-Alkoxy gegebenenfalls ein bis sieben Fluoratome aufweist, und pharmazeutisch akzeptable Salze derselben.
  • Eine Gruppe von Verbindungen, die unter den Verbindungen der Gruppe B bevorzugt ist, bezeichnet als Gruppe C, enthält jene Verbindungen,
    worin Q für Methylen steht und V für Phenyl oder Pyridinyl steht;
    wobei der V-Ring gegebenenfalls unabhängig mit Halogen, Nitro oder (C1-C2)-Alkyl mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei der (C1-C2)-Alkylsubstituent gegebenenfalls ein bis fünf Fluoratome aufweist, oder pharmazeutisch akzeptable Salze derselben.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind die Verbindungen
    [2R,4S]4-[(3,5-Dichlorbenzyl)methoxycarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester;
    [2R,4S]4-[(3,5-Dinitrobenzyl)methoxycarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester;
    [2R,4S]4-[(2,6-Dichlorpyridin-4-ylmethyl)methoxycarbonylamino]-6,7,-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester;
    [2R,4S]4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester;
    [2R,4S]4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester; oder
    [2R,4S]4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-7-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester, und pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindungen.
  • Weitere besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind die Verbindungen
    [2R,4S]4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureisopropylester;
    [2R,4S]4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)ethoxycarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester;
    [2R,4S]4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-2,2,2-trifluorethylester;
    [2R,4S]4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäurepropylester;
    [2R,4S]4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-tert.-butylester; oder
    [2R,4S]4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-2-methyl-6-trifluormethoxy-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester,
    und pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindungen.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen innerhalb der Verbindungen der Gruppe C sind Verbindungen, worin
    • a. Y für Ethyl steht; R3 für 3,5-Dichlorphenylmethyl steht; R4 für Methyl steht und R6 und R7 jeweils für Methoxy stehen;
    • b. Y für Ethyl steht; R3 für 3,5-Dinitrophenylmethyl steht; R4 für Methyl steht und R6 und R7 jeweils für Methoxy stehen;
    • c. Y für Ethyl steht; R3 für 2,6-Dichlorpyridin-4-ylmethyl steht; R4 für Methyl steht und R6 und R7 jeweils für Methoxy stehen;
    • d. Y für Ethyl steht; R3 für 3,5-Bistrifluormethylphenylmethyl steht; R4 für Methyl steht und R6 und R7 jeweils für Methoxy stehen;
    • e. Y für Ethyl steht; R3 für 3,5-Bistrifluormethylphenylmethyl steht; R4 für Methyl steht; R6 für Methoxy steht und R7 für Wasserstoff steht;
    • f. Y für Ethyl steht; R3 für 3,5-Bistrifluormethylphenylmethyl steht; R4 für Methyl steht; R6 für Wasserstoff steht und R7 für Methoxy steht;
    • g. Y für Isopropyl steht; R3 für 3,5-Bistrifluormethylphenylmethyl steht; R4 für Methyl steht und R6 und R7 jeweils für Methoxy stehen;
    • h. Y für Ethyl steht; R3 für 3,5-Bistrifluormethylphenylmethyl steht; R4 für Ethyl steht und R6 und R7 jeweils für Methoxy stehen;
    • i. Y für 2,2,2-Trifluorethyl steht; R3 für 3,5-Bistrifluormethylphenylmethyl steht; R4 für Methyl steht und R6 und R7 jeweils für Methoxy stehen;
    • j. Y für n-Propyl steht; R3 für 3,5-Bistrifluormethylphenylmethyl steht; R4 für Methyl steht und R6 und R7 jeweils für Methoxy stehen;
    • k. Y für tert.-Butyl steht; R3 für 3,5-Bistrifluormethylphenylmethyl steht; R4 für Methyl steht und R6 und R7 jeweils für Methoxy stehen;
    • l. Y für Ethyl steht; R3 für 3,5-Bistrifluormethylphenylmethyl steht; R4 für Methyl steht; R6 für Trifluormethoxy steht und R7 für Wasserstoff steht; und pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindungen.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen, bezeichnet als Gruppe D, enthält jene Verbindungen der Formel I, wie vorstehend gezeigt,
    worin das C2-Methyl beta ist;
    der C4-Stickstoff beta ist;
    R1 für W-Y steht;
    W für Carbonyl, Thiocarbonyl oder Sulfonyl steht;
    Y für (C1-C6)-Alkyl steht, wobei das (C1-C6)-Alkyl gegebenenfalls ein bis neun Fluoratome aufweist oder das (C1-C6)-Alkyl gegebenenfalls mit Z monosubstituiert ist;
    wobei Z ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter drei- bis sechsgliedriger Ring ist, der gegebenenfalls ein bis zwei Heteroatome aufweist, die unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt werden;
    wobei der Z-Substituent gegebenenfalls unabhängig mit Halogen, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Nitro, Cyano, Oxo oder (C1-C6)-Alkyloxycarbonyl mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei der (C1-C4)-Alkylsubstituent gegebenenfalls mit einem bis neun Fluoratomen substituiert ist;
    R3 für Q-V steht, wobei Q für (C1-C4)-Alkyl steht und V ein fünf- oder sechsgliedriger teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter Ring ist, der gegebenenfalls ein bis drei Heteroatome aufweist, die unabhängig unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt werden;
    wobei der V-Ring gegebenenfalls mit Halogen, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Nitro, Cyano oder Oxo mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiert ist, wobei der (C1-C6)-Alkylsubstituent gegebenenfalls unabhängig mit (C1-C6)-Alkoxy oder (C1-C4)-Alkylthio mono-, di- oder trisubstituiert ist oder das (C1-C6)-Alkyl gegebenenfalls ein bis neun Fluoratome aufweist;
    R4 für (C1-C4)-Alkyl steht;
    R6 und R7 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkoxy stehen, das (C1-C6)-Alkoxy gegebenenfalls ein bis neun Fluoratome aufweist oder das (C1-C6)-Alkoxy gegebenenfalls mit T monosubstituiert ist;
    wobei T ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter fünf- bis sechsgliedriger Ring ist, der gegebenenfalls ein bis zwei Heteroatome aufweist, die unabhängig voneinander unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt werden;
    wobei der T-Substituent gegebenenfalls unabhängig mit Halogen, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Amino, Oxo, Carboxy, (C1-C6)-Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)-alkylamino mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei der (C1-C6)-Alkylsubstituent gegebenenfalls ein bis neun Fluoratome aufweist;
    und R5 und R8 für H stehen;
    und pharmazeutisch akzeptable Salze derselben.
  • Eine Gruppe von Verbindungen, die unter den Verbindungen der Gruppe D bevorzugt ist, bezeichnet als Gruppe E, enthält jene Verbindungen,
    worin W für Carbonyl steht;
    Y für (C1-C4)-Alkyl steht, wobei das (C1-C4)-Alkyl gegebenenfalls ein bis neun Fluoratome aufweist;
    Q für (C1-C4)-Alkylen steht und V für Phenyl, Pyridinyl oder Pyrimidinyl steht;
    wobei der V-Ring gegebenenfalls unabhängig mit Halogen, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Nitro, Cyano oder Oxo mono-, di-, trisubstituiert ist, wobei der (C1-C6)-Alkylsubstituent gegebenenfalls ein bis neun Fluoratome aufweist;
    R6 und R7 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkoxy stehen, das (C1-C3)-Alkoxy gegebenenfalls ein bis sieben Fluoratome aufweist; und pharmazeutisch akzeptable Salze derselben.
  • Eine besonders bevorzugte Verbindung der Formel I ist die Verbindung [2R,4S](3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-(1-butyryl-6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl)carbamidsäuremethylester oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung.
  • Eine besonders bevorzugte Verbindung innerhalb der Verbindungen der Gruppe E ist die Verbindung, worin
    Y für n-Propyl steht;
    R3 für 3,5-Bis-trifluormethylphenylmethyl steht;
    R4 für Methyl steht; und
    R6 und R7 jeweils Methoxy bedeuten oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen, bezeichnet als Gruppe F, enthält jene Verbindungen der wie vorstehend gezeigten Formel I,
    worin das C2-Methyl beta ist;
    der C4-Stickstoff beta ist;
    R1 für Y steht;
    Y für (C2-C6)-Alkenyl oder (C1-C6)-Alkyl steht, wobei das (C2-C6)-Alkenyl oder (C1-C6)-Alkyl gegebenenfalls ein bis neun Fluoratome aufweist oder das (C2-C6)-Alkenyl oder (C1-C6)-Alkyl gegebenenfalls mit Z monosubstituiert ist;
    wobei Z ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter drei- bis sechsgliedriger Ring ist, der gegebenenfalls ein bis zwei Heteroatome aufweist, die unabhängig unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt werden;
    wobei der Z-Substituent gegebenenfalls unabhängig mit Halogen, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Nitro, Cyano, Oxo oder (C1-C6)-Alkyloxycarbonyl mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei das (C1-C4)-Alkyl gegebenenfalls mit einem bis neun Fluoratomen substituiert ist;
    R3 für Q-V steht, wobei Q für (C1-C4)-Alkyl steht und V ein fünf- oder sechsgliedriger teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter Ring ist, der gegebenenfalls ein bis drei Heteroatome aufweist, die unabhängig unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt werden;
    wobei der V-Ring gegebenenfalls mit Halogen, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Nitro, Cyano oder Oxo mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiert ist, wobei der (C1-C6)-Alkylsubstituent gegebenenfalls unabhängig mit (C1-C6)-Alkoxy oder (C1-C4)-Alkylthio mono-, di- oder trisubstituiert ist oder das (C1-C6)-Alkyl gegebenenfalls ein bis neun Fluoratome aufweist;
    R4 für (C1-C4)-Alkyl steht;
    R6 und R7 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkoxy stehen, das (C1-C6)-Alkoxy gegebenenfalls ein bis neun Fluoratome aufweist oder das (C1-C6)-Alkoxy gegebenenfalls mit T monosubstituiert ist;
    wobei T ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter fünf- bis sechsgliedriger Ring ist, der gegebenenfalls ein bis zwei Heteroatome aufweist, die unabhängig voneinander unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt werden;
    wobei der T-Substituent gegebenenfalls unabhängig mit Halogen, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Amino, Oxo, Carboxy, (C1-C6)-Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)-alkylamino mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei der (C1-C6)-Alkylsubstituent gegebenenfalls ein bis neun Fluoratome aufweist;
    und R5 und R8 für H stehen, und oder pharmazeutisch akzeptable Salze derselben.
  • Eine Gruppe von Verbindungen, die unter den Verbindungen der Gruppe F bevorzugt ist, bezeichnet als die Gruppe G, enthält jene Verbindungen,
    worin Y für (C1-C4)-Alkyl steht, wobei das (C1-C4)-Alkyl gegebenenfalls ein bis neun Fluoratome aufweist;
    Q für (C1-C4)-Alkylen steht und V für Phenyl, Pyridinyl, oder Pyrimidinyl steht;
    wobei der V-Ring gegebenenfalls unabhängig mit Halogen, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Nitro, Cyano oder Oxo mono-, di-, trisubstituiert ist, wobei der (C1-C6)-Alkylsubstituent gegebenenfalls ein bis neun Fluoratome aufweist;
    und R6 und R7 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkoxy stehen, das (C1-C3)-Alkoxy gegebenenfalls ein bis sieben Fluoratome aufweist, und pharmazeutisch akzeptable Salze derselben.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind die Verbindungen [2R,4S](3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-(1-butyl-6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl)carbamidsäuremethylester;
    [2R,4S](3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-[1-(2-ethylbutyl)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl]carbamidsäuremethylester, Hydrochlorid und pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindungen.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen innerhalb der Verbindungen der Gruppe G sind Verbindungen, worin
    • a. Y für n-Butyl steht; R3 für 3,5-Bistrifluormethylphenylmethyl steht; R4 für Methyl steht und R6 und R7 jeweils für Methoxy stehen und
    • b. Y für 2-Ethylbutyl steht; R3 für 3,5-Bistrifluormethylphenylmethyl steht; R4 für Methyl steht und R6 und R7 jeweils für Methoxy stehen, und pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindungen.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen, bezeichnet als die Gruppe H, enthält jene Verbindungen mit der wie vorstehend gezeigten Formel I, worin
    das C2-Methyl beta ist;
    der C4-Stickstoff beta ist;
    R1 für Z steht;
    wobei Z ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter drei- bis sechsgliedriger Ring ist, der gegebenenfalls ein bis zwei Heteroatome aufweist, die unabhängig unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt werden;
    wobei der Z-Substituent gegebenenfalls unabhängig mit Halogen, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Nitro, Cyano, Oxo oder (C1-C6)-Alkyloxycarbonyl mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei das (C1-C4)-Alkyl gegebenenfalls ein bis neun Fluoratome aufweist;
    R3 für Q-V steht;
    wobei Q für (C1-C4)-Alkyl steht und V ein fünf- oder sechsgliedriger teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter Ring ist, der gegebenenfalls ein bis drei Heteroatome aufweist, die unabhängig unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt werden;
    wobei der V-Ring gegebenenfalls unabhängig mit Halogen, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Nitro, Cyano oder Oxo mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiert ist, wobei der (C1-C6)-Alkylsubstituent gegebenenfalls unabhängig mit (C1-C6)-Alkoxy oder (C1-C4)-Alkylthio mono-, di- oder trisubstitu iert ist oder das (C1-C6)-Alkyl gegebenenfalls ein bis neun Fluoratome aufweist;
    R4 für (C1-C4)-Alkyl steht;
    R6 und R7 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkoxy stehen, das (C1-C6)-Alkoxy gegebenenfalls ein bis neun Fluoratome aufweist oder das (C1-C6)-Alkoxy gegebenenfalls mit T monosubstituiert ist;
    wobei T ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter fünf- bis sechsgliedriger Ring ist, der gegebenenfalls ein bis zwei Heteroatome aufweist, die unabhängig voneinander unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt werden; wobei der T-Substituent gegebenenfalls unabhängig mit Halogen, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Amino, Oxo, Carboxy, (C1-C6)-Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)-alkylamino mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei der (C1-C6)-Alkylsubstituent gegebenenfalls ein bis neun Fluoratome aufweist; und
    R5 und R8 für H stehen; und pharmazeutisch akzeptable Salze derselben.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen, bezeichnet als die Gruppe I, enthält jene Verbindungen der wie vorstehend gezeigten Formel I, worin
    das C2-Methyl beta ist;
    der C4-Stickstoff beta ist;
    R1 für W-Z steht;
    W für Carbonyl, Thiocarbonyl oder Sulfonyl steht;
    Z ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter drei- bis sechsgliedriger Ring ist, der gegebenenfalls ein bis zwei Heteroatome aufweist, die unabhängig unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt werden;
    wobei der Z-Substituent gegebenenfalls unabhängig mit Halogen, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Nitro, Cyano, Oxo oder (C1-C6)-Alkyloxycarbonyl mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei das (C1-C4)-Alkyl gegebenenfalls ein bis neun Fluoratome aufweist;
    R3 für Q-V steht;
    wobei Q für (C1-C4)-Alkyl steht und V ein fünf- oder sechsgliedriger teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter Ring ist, der gegebenenfalls ein bis drei Heteroatome aufweist, die unabhängig unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt werden;
    wobei der V-Ring gegebenenfalls mit Halogen, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Nitro, Cyano oder Oxo mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiert ist, wobei der (C1-C6)-Alkylsubstituent gegebenenfalls unabhängig mit (C1-C6)-Alkoxy oder (C1-C4)-Alkylthio mono-, di- oder trisubstituiert ist oder das (C1-C6)-Alkyl gegebenenfalls ein bis neun Fluoratome aufweist;
    R4 für (C1-C4)-Alkyl steht;
    R6 und R7 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkoxy stehen, das (C1-C6)-Alkoxy gegebenenfalls ein bis neun Fluoratome aufweist oder das (C1-C6)-Alkoxy gegebenenfalls mit T monosubstituiert ist;
    wobei T ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter fünf- bis sechsgliedriger Ring ist, der gegebenenfalls ein bis zwei Heteroatome aufweist, die unabhängig voneinander unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt werden;
    wobei der T-Substituent gegebenenfalls unabhängig mit Halogen, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Amino, Oxo, Carboxy, (C1-C6)-Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)-alkylamino mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei der (C1-C6)-Alkylsubstituent gegebenenfalls ein bis neun Fluoratome aufweist;
    und R5 und R8 für H stehen; und pharmazeutisch akzeptable Salze derselben.
  • Ein zusätzlicher Aspekt dieser Erfindung ist gerichtet auf die Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung für die Zubereitung eines Medikaments für die Behandlung der Arteriosklerose, peripheren Verschlusskrankheit, Dyslipidämie, Hyperbetalipoproteinämie, Hypoalphalipoproteinämie, Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie, der primären Hypercholesterinämie, von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, der Angina, Ischämie, Herzischämie, des Schlaganfalls, Herzinfarkts, Reperfusionssyndroms, der angioplastischen Restenose, des Bluthochdrucks, von vaskulären Komplikationen bei Diabetes, der Fettleibigkeit oder der Endotoxämie bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen, bei dem es sich entweder um eine männliche oder weibliche Person handelt).
  • Ein zusätzlicher Aspekt dieser Erfindung ist gerichtet auf die Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung für die Zubereitung eines Medikaments für die Behandlung von Arteriosklerose bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen).
  • Ein zusätzlicher Aspekt dieser Erfindung ist gerichtet auf die Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung für die Zubereitung eines Medikaments für die Behandlung von peripherer vaskulärer Verschlusskrankheit bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen, bei dem es sich entweder um eine männliche oder weibliche Person handelt).
  • Ein zusätzlicher Aspekt dieser Erfindung ist gerichtet auf die Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung für die Zubereitung eines Medikaments für die Behandlung von Dyslipidämie bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen, bei dem es sich entweder um eine männliche oder weibliche Person handelt).
  • Ein zusätzlicher Aspekt dieser Erfindung ist gerichtet auf die Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung für die Zubereitung eines Medikaments für die Behandlung von Hyperbetalipoproteinämie bei einem Säuger (ein schließlich eines Menschen, bei dem es sich entweder um eine männliche oder weibliche Person handelt).
  • Ein zusätzlicher Aspekt dieser Erfindung ist gerichtet auf die Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung für die Zubereitung eines Medikaments für die Behandlung von Hyperalphalipoproteinämie bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen, bei dem es sich entweder um eine männliche oder weibliche Person handelt).
  • Ein zusätzlicher Aspekt dieser Erfindung ist gerichtet auf die Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung für die Zubereitung eines Medikaments für die Behandlung von Hypercholesterinämie bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen, bei dem es sich entweder um eine männliche oder weibliche Person handelt).
  • Ein zusätzlicher Aspekt dieser Erfindung ist gerichtet auf die Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung für die Zubereitung eines Medikaments für die Behandlung von Hypertriglyceridämie bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen, bei dem es sich entweder um eine männliche oder weibliche Person handelt).
  • Ein zusätzlicher Aspekt dieser Erfindung ist gerichtet auf die Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung für die Zubereitung eines Medikaments für die Behandlung von primärer Hypercholesterinämie bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen, bei dem es sich entweder um eine männliche oder weibliche Person handelt).
  • Ein zusätzlicher Aspekt dieser Erfindung ist gerichtet auf die Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung für die Zubereitung eines Medikaments für die Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen, bei dem es sich entweder um eine männliche oder weibliche Person handelt).
  • Ein zusätzlicher Aspekt dieser Erfindung ist gerichtet auf die Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung für die Zubereitung eines Medikaments für die Behandlung von Angina bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen, bei dem es sich entweder um eine männliche oder weibliche Person handelt).
  • Ein zusätzlicher Aspekt dieser Erfindung ist gerichtet auf die Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung für die Zubereitung eines Medikaments für die Behandlung von Ischämie bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen, bei dem es sich entweder um eine männliche oder weibliche Person handelt).
  • Ein zusätzlicher Aspekt dieser Erfindung ist gerichtet auf die Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung für die Zubereitung eines Medikaments für die Behandlung von Herzischämie bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen, bei dem es sich entweder um eine männliche oder weibliche Person handelt).
  • Ein zusätzlicher Aspekt dieser Erfindung ist gerichtet auf die Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung für die Zubereitung eines Medikaments für die Behandlung von Schlaganfall bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen, bei dem es sich entweder um eine männliche oder weibliche Person handelt).
  • Ein zusätzlicher Aspekt dieser Erfindung ist gerichtet auf die Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung für die Zubereitung eines Medikaments für die Behandlung von Herzinfarkt bei einem Säuger (einschließlich ei nes Menschen, bei dem es sich entweder um eine männliche oder weibliche Person handelt).
  • Ein zusätzlicher Aspekt dieser Erfindung ist gerichtet auf die Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung für die Zubereitung eines Medikaments für die Behandlung von Reperfusionssyndrom bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen, bei dem es sich entweder um eine männliche oder weibliche Person handelt).
  • Ein zusätzlicher Aspekt dieser Erfindung ist gerichtet auf die Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung für die Zubereitung eines Medikaments für die Behandlung von angioplastischer Restenose bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen, bei dem es sich entweder um eine männliche oder weibliche Person handelt).
  • Verbindung der Formel I, ein Prodrug derselben oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung oder des Prodrugs.
  • Ein zusätzlicher Aspekt dieser Erfindung ist gerichtet auf die Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung für die Zubereitung eines Medikaments für die Behandlung von Bluthochdruck bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen, bei dem es sich entweder um eine männliche oder weibliche Person handelt).
  • Ein zusätzlicher Aspekt dieser Erfindung ist gerichtet auf die Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung für die Zubereitung eines Medikaments für die Behandlung von vaskulären Komplikationen bei Diabetes bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen, bei dem es sich entweder um eine männliche oder weibliche Person handelt).
  • Ein zusätzlicher Aspekt dieser Erfindung ist gerichtet auf die Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung für die Zubereitung eines Medikaments für die Behandlung von Fettleibigkeit bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen, bei dem es sich entweder um eine männliche oder weibliche Person handelt).
  • Ein zusätzlicher Aspekt dieser Erfindung ist gerichtet auf die Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung für die Zubereitung eines Medikaments für die Behandlung von Endotoxinämie bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen, bei dem es sich entweder um eine männliche oder weibliche Person handelt).
  • Eine bevorzugte Dosierung ist etwa 0,001 bis 100 mg/kg/Tag einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung. Eine besonders bevorzugte Dosierung ist etwa 0,01 bis 10 mg/kg/Tag einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung.
  • Diese Erfindung ist auch gerichtet auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfassen.
  • Diese Erfindung ist auch gerichtet auf pharmazeutische Zusammensetzungen für die Behandlung von Arteriosklerose, der peripheren Verschlusskrankheit, Dyslipidämie, Hyperbetalipoproteinämie, Hypoalphalipoproteinämie, Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie, primären Hypercholesterinämie, von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, der Angina, Ischämie, Herzischämie, des Schlaganfalls, Herzinfarkts, Reperfusionssyndroms, der angioplastischen Restenose, des Bluthochdrucks, von vaskulären Komplikationen bei Diabetes, der Fettleibigkeit oder der Endotoxämie bei einem Säuger, die eine therapeutische wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  • Diese Erfindung ist auch auf pharmazeutische Zusammensetzungen für die Behandlung von Arteriosklerose bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen) gerichtet, die eine Arteriosklerose behandelnde Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  • Diese Erfindung ist auch gerichtet auf pharmazeutische Zusammensetzungen für die Behandlung von peripherer Verschlusskrankheit bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen), die eine periphere Verschlusskrankheiten behandelnde Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  • Diese Erfindung ist auch gerichtet auf pharmazeutische Zusammensetzungen für die Behandlung von Dyslipidämie bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen), die eine Dyslipidämie behandelnde Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  • Diese Erfindung ist auch gerichtet auf pharmazeutische Zusammensetzungen für die Behandlung von Hyperbetalipoproteinämie bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen), die eine Hyperbetalipoproteinämie behandelnde Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  • Diese Erfindung ist auch gerichtet auf pharmazeutische Zusammensetzungen für die Behandlung von Hypoalphalipoproteinämie bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen), die eine Hypoalphalipoproteinämie behandelnde Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  • Diese Erfindung ist auch gerichtet auf pharmazeutische Zusammensetzungen für die Behandlung von Hypercholesterinämie bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen), die eine Hypercholesterinämie behandelnde Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  • Diese Erfindung ist auch gerichtet auf pharmazeutische Zusammensetzungen für die Behandlung von Hypertriglyceridämie bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen), die eine Hypertriglyceridämie behandelnde Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  • Diese Erfindung ist auch gerichtet auf pharmazeutische Zusammensetzungen für die Behandlung von primärer Hypercholesterinämie bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen), die eine familiäre Hypercholesterinämie behandelnde Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  • Diese Erfindung ist auch gerichtet auf pharmazeutische Zusammensetzungen für die Behandlung von Angina bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen), die eine Angina behandelnde Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  • Diese Erfindung ist auch gerichtet auf pharmazeutische Zusammensetzungen für die Behandlung von Ischämie bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen), die eine Ischämie behandelnde Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  • Diese Erfindung ist auch gerichtet auf pharmazeutische Zusammensetzungen für die Behandlung von Herzischämie bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen), die eine Herzischämie behandelnde Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  • Diese Erfindung ist auch gerichtet auf pharmazeutische Zusammensetzungen für die Behandlung von Schlaganfall bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen), die eine Schlaganfall behandelnde Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  • Diese Erfindung ist auch gerichtet auf pharmazeutische Zusammensetzungen für die Behandlung von Herzinfarkt bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen), die eine Herzinfarkt behandelnde Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  • Diese Erfindung ist auch gerichtet auf pharmazeutische Zusammensetzungen für die Behandlung von Reperfusionssyndrom bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen), die eine Reperfusionssyndrom behandelnde Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  • Diese Erfindung ist auch gerichtet auf pharmazeutische Zusammensetzungen für die Behandlung von angioplastischer Restenose bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen), die eine angioplastische Restenose behandelnde Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  • Diese Erfindung ist auch gerichtet auf pharmazeutische Zusammensetzungen für die Behandlung von Bluthochdruck bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen), die eine Bluthochdruck behandelnde Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  • Diese Erfindung ist auch gerichtet auf pharmazeutische Zusammensetzungen für die Behandlung von vaskulären Komplikationen bei Diabetes bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen), die eine behandelnde Menge für vaskuläre Kom plikationen bei Diabetes einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  • Diese Erfindung ist auch gerichtet auf pharmazeutische Zusammensetzungen für die Behandlung von Fettleibigkeit bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen), die eine Fettleibigkeit behandelnde Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  • Diese Erfindung ist auch gerichtet auf pharmazeutische Zusammensetzungen für die Behandlung von Endotoxämie bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen), die eine Endotoxämie behandelnde Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  • Diese Erfindung ist auch gerichtet auf eine pharmazeutische Kombinationszusammensetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Zusammensetzung, umfassend
    eine erste Verbindung, wobei es sich bei der ersten Verbindung um eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung handelt;
    eine zweite Verbindung, wobei es sich bei der zweiten Verbindung um einen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor, einen MTP/Apo-B-Sekretionsinhibitor, einen PPAR-Aktivator, einen Gallensäurewiederaufnahmeinhibitor, einen Cholesterinabsorptionsinhibitor, einen Cholesterinsyntheseinhibitor, ein Fibrat, Niacin, ein Ionenaustauschharz, ein Antioxidationsmittel, einen ACAT-Inhibitor oder ein Gallensäuresequestriermittel handelt;
    und einen pharmazeutischen Träger.
  • Bevorzugt unter den zweiten Verbindungen sind ein HMG-CoA-Reduktaseinhibitor und ein MTP/Apo-B-Sekretionsinhibitor.
  • Ein besonders bevorzugter HMG-CoA-Reduktaseinhibitor ist Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin oder Rivastatin.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung ist ein Verfahren zum Behandeln von Arteriosklerose bei einem Säuger, umfassend Verabreichen an den Säuger, der an Arteriosklerose leidet;
    einer ersten Verbindung, wobei es sich bei der ersten Verbindung um eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung handelt, und
    einer zweiten Verbindung, wobei es sich bei der zweiten Verbindung um einen HMG-CoA-Reduktaseinhibitor, einen MTP/Apo-B-Sekretionsinhibitor, einen Cholesterinabsorptionsinhibitor, einen Cholesterinsyntheseinhibitor, ein Fibrat, Niacin, ein Ionenaustauschharz, ein Antioxidationsmittel, einen ACAT-Inhibitor oder ein Gallensäuresequestriermittel handelt, wobei die Mengen der ersten und zweiten Verbindungen einen therapeutischen Effekt ergeben.
  • Ein bevorzugter Aspekt von dem vorstehend genannten Verfahren ist eines, worin die zweite Verbindung ein HMG-CoA-Reduktaseinhibitor oder ein MTP/Apo-B-Sekretionsinhibitor ist.
  • Ein besonders bevorzugter Aspekt von dem vorstehenden Verfahren ist eines, worin der HMG-CoA-Reduktaseinhibitor Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin oder Rivastatin ist.
  • Ein zusätzlicher Aspekt von dieser Erfindung ist ein Kit, umfassend:
    • a. eine erste Verbindung, wobei es sich bei der ersten Verbindung um eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger in einer ersten Einheitsdosisform handelt;
    • b. eine zweite Verbindung, wobei es sich bei der zweiten Verbindung um einen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor, einen MTP/Apo-B-Sekretionsinhibitor, einen Cholesterinabsorptionsinhibitor, einen Cholesterinsyntheseinhibitor, ein Fibrat, Niacin, ein Ionenaustauschharz, ein Antioxidationsmittel, einen ACAT-Inhibitor oder ein Gallensäuresequestriermittel und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger in einer zweiten Einheitsdosierform handelt, und
    • c. eine Vorrichtung für das Halten der ersten und zweiten Dosierformen, wobei die Mengen der ersten und zweiten Verbindungen zu einer therapeutischen Wirkung führen.
  • Eine bevorzugte zweite Verbindung ist ein HMG-CoA-Reduktaseinhibitor oder ein MTP/Apo-B-Sekretionsinhibitor.
  • Ein besonders bevorzugter HMG-CoA-Reduktaseinhibitor ist Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin oder Rivastatin.
  • Der hierin verwendete Begriff Säuger bezieht sich auf alle Säuger, die CETP in ihrem Plasma enthalten, beispielsweise Kaninchen und Primaten, wie Affen und Menschen. Bestimmte andere Säuger, beispielsweise Hunde, Katzen, Rinder, Ziegen, Schafe und Pferde, enthalten in ihrem Plasma kein CETP und sind nicht hierin eingeschlossen.
  • Der hierin verwendete Begriff „behandeln", „behandelt" oder „Behandlung" schließt präventive (beispielsweise prophylaktische) und palliative Behandlung ein.
  • Mit „pharmazeutisch akzeptabel" ist gemeint, dass der Träger, das Verdünnungsmittel, die Exzipienten und/oder ein Salz mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel sein müssen und nicht dessen Rezipienten beeinträchtigen.
  • Die nachstehenden Absätze beschreiben beispielhafte Ring(e) für die hierin enthaltenen generischen Ringbeschreibungen.
  • Beispielhafte fünf- bis sechsgliedrige aromatische Ringe, gegebenenfalls mit einem oder zwei Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, schließen Phenyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyridinyl, Pyridiazinyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl ein.
  • Beispielhafte teilweise gesättigte, vollständig gesättigte oder vollständig ungesättigte fünf- bis achtgliedrige Ringe mit gegebenenfalls einem bis vier Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, schließen Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl und Phenyl ein. Weitere beispielhafte fünfgliedrige Ringe schließen 2H-Pyrrolyl, 3H-Pyrrolyl, 2-Pyrrolinyl, 3-Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, 1,3-Dioxolanyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, 2H-Imidazolyl, 2-Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyrazolyl, 2-Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, 1,2-Dithiolyl, 1,3-Dithiolyl, 3H-1,2-Oxathiolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,3,4-Oxatriazolyl, 1,2,3,5-Oxatriazolyl, 3H-1,2,3-Dioxazolyl, 1,2,4-Dioxazolyl, 1,3,2-Dioxazolyl, 1,3,4-Dioxazolyl, 5H-1,2,5-Oxathiazolyl und 1,3-Oxathiolyl ein.
  • Weitere beispielhafte sechsgliedrige Ringe schließen 2H-Pyranyl, 4H-Pyranyl, Pyridinyl, Piperidinyl, 1,2-Dioxinyl, 1,3-Dioxinyl, 1,4-Dioxanyl, Morpholinyl, 1,4-Dithianyl, Thiomorpholinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Piperazinyl, 1,3,5-Triazinyl, 1,2,4-Triazinyl, 1,2,3-Triazinyl, 1,3,5-Trithianyl, 4H-1,2-Oxazinyl, 2H-1,3-Oxazinyl, 6H-1,3-Oxazinyl, 6H-1,2-Oxazinyl, 1,4-Oxazinyl, 2H-1,2-Oxazinyl, 4H-1,4-Oxazinyl, 1,2,5-Oxathiazinyl, 1,4-Oxazinyl, o-Isoxazinyl, p-Isoxazinyl, 1,2,5-Oxathiazinyl, 1,2,6-Oxathiazinyl, 1,4,2-Oxadiazinyl und 1,3,5,2-Oxadiazinyl ein.
  • Weitere beispielhafte siebengliedrige Ringe schließen Azepinyl, Oxepinyl und Thiepinyl ein.
  • Weitere beispielhafte achtgliedrige Ringe schließen Cyclooctyl, Cyclooctenyl und Cyclooctadienyl ein.
  • Beispielhafte bicyclische Ringe, die aus zwei kondensierten teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten fünf- oder sechsgliedrigen Ringen bestehen, die unabhängig genommen, gegebenenfalls ein bis vier Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, aufweisen, schließen Indolizinyl, Indolyl, Isoindolyl, 3H-Indolyl, 1H-Isoindolyl, Indolinyl, Cyclopenta(b)pyridinyl, Pyrano(3,4-b)pyrrolyl, Benzofuryl, Isobenzofuryl, Benzo(b)thienyl, Benzo(c)thienyl, 1H-Indazolyl, Indoxazinyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Benzthiazo lyl, Purinyl, 4H-Chinolizinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, 1,8-Naphthyridinyl, Pteridinyl, Indenyl, Isoindenyl, Naphthyl, Tetralinyl, Decalinyl, 2H-1-Benzopyranyl, Pyrido(3,4-b)-pyridinyl, Pyrido(3,2-b)-pyridinyl, Pyrido(4,3-b)-pyridinyl, 2H-1,3-Benzoxazinyl, 2H-1,4-Benzoxazinyl, 1H-2,3-Benzoxazinyl, 4H-3,1-Benzoxazinyl, 2H-1,2-Benzoxazinyl und 4H-1,4-Benzoxazinyl ein.
  • Mit Alkylen ist gesättigter Kohlenwasserstoff (geradkettig oder verzweigt) gemeint, worin ein Wasserstoffatom von jedem der endständigen Kohlenstoffatome entfernt ist. Beispielhaft für solche Gruppen (unter der Annahme, dass die ausgewiesene Länge das jeweilige Beispiel umfasst) sind Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen, Pentylen, Hexylen, Heptylen).
  • Mit Halogen ist Chlor, Brom, Jod oder Fluor gemeint.
  • Mit Alkyl ist geradkettiger gesättigter Kohlenwasserstoff oder verzweigtkettiger gesättigter Kohlenwasserstoff gemeint. Beispielhaft für solche Alkylgruppen (unter der Annahme, das die ausgewiesen Länge das besondere Beispiel umfasst) sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec-Butyl, tertiäres Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, tertiäres Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl und Octyl.
  • Mit Alkoxy ist geradkettiges gesättigtes Alkyl oder verzweigtkettiges gesättigtes Alkyl, das durch ein Oxy verbunden ist, gemeint. Beispielhaft für solche Alkoxygruppen (unter der Annahme, dass die ausgewiesene Länge das besondere Beispiel umfasst) sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tertiäres Butoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Neopentoxy, tertiäres Pentoxy, Hexoxy, Isohexoxy, Heptoxy und Octoxy.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff Mono-N- oder Di-N,N-(C1-Cx)alkyl ... auf die (C1-Cx)-Alkyleinheit, die unabhängig genommen wird, wenn sie Di-N,N-(C1-Cx)alkyl ... darstellt (x bezieht sich auf ganze Zahlen).
  • Es ist selbstverständlich, dass wenn eine carbocyclische oder heterocyclische Einheit an das ausgewiesene Substrat über sich unterscheidende Ringatome gebunden oder andersartig angebracht sein kann, dann, ohne einen speziellen Bindungspunkt zu nennen, alle möglichen Punkte beabsichtigt sind, ob über ein Kohlenstoffatom oder beispielsweise ein dreibindiges Stickstoffatom. Beispielsweise bedeutet der Begriff „Pyridyl" 2-, 3- oder 4-Pyridyl, der Begriff „Thienyl) bedeutet 2- oder 3-Thienyl und so weiter.
  • Bezüge (beispielsweise Anspruch 1) auf „das Kohlenstoffatom" in der Wortgruppe „das Kohlenstoffatom ist gegebenenfalls unabhängig mit Halogen mono-, di- oder trisubstituiert, das Kohlenstoffatom ist gegebenenfalls mit Hydroxy monosubstituiert, das Kohlenstoffatom ist gegebenenfalls mit Oxo monosubstituiert" beziehen sich jeweils auf die Kohlenstoffatome in der Kohlenstoffkette einschließlich des verbindenden Kohlenstoffatoms.
  • Bezüge auf „Stickstoff ... disubstituiert mit Oxo" hierin (beispielsweise Anspruch 1) beziehen sich auf ein endständiges Stickstoffatom, das eine Nitrofunktionalität ausmacht.
  • Der Begriff „pharmazeutisch akzeptables Salz" bezieht sich auf nicht toxische anionische Salze, die Anionen, wie (jedoch nicht darauf begrenzt) Chlorid, Bromid, Jodid, Sulfat, Bisulfat, Phosphat, Acetat, Maleat, Fumarat, Oxalat, Lactat, Tartrat, Zitrat, Gluconat, Methansulfonat und 4-Toluolsulfonat, enthalten. Der Ausdruck bezieht sich auch auf nicht toxische kationische Salze, wie (jedoch nicht darauf begrenzt) Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Ammonium und protoniertes Benzathin (N,N'-Dibenzylethylendiamin), Cholin, Ethanolamin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Meglamin (N-Methylglucamin), Benethamin (N-Benzylphenethylamin), Piperazin oder Tromethamin (2-Amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol).
  • Wie hierin verwendet, beziehen sich die Begriffe „reaktionsinertes Lösungsmittel" und „inertes Lösungsmittel" auf ein Lösungsmittel oder ein Gemisch davon, das nicht mit den Ausgangsmaterialen, Reagenzien, Zwischenprodukten oder Produkten in einer Weise, die sich negativ auf die Ausbeute des gewünschten Produkts auswirkt, in Wechselwirkung tritt.
  • Der Begriff „cis" bezieht sich auf die Orientierung der zwei Substituenten mit Bezug auf einander und die Ringebene (entweder beide „oben" oder beide „unten"). Analog bezieht sich der Begriff „trans" auf die Orientierung von zwei Substituenten mit Bezug zueinander und die Ringebene (die Substituenten sind auf entgegengesetzten Seiten des Rings).
  • Alpha und Beta beziehen sich auf die Orientierung eines Substituenten mit Bezug auf die Ringebene (d. h. Seite). Beta ist oberhalb der Ringebene (d. h. Seite) und Alpha ist unterhalb der Ringebene (d. h. Seite).
  • Der Durchschnittschemiker wird erkennen, dass bestimmte Verbindungen dieser Erfindung ein oder mehrere Atome enthalten werden, die in einer besonderen stereochemischen oder geometrischen Konfiguration vorliegen können, wodurch sich Stereoisomere und Konfigurationsisomere ergeben. Alle solchen Isomeren und Gemische davon sind in diese Erfindung eingeschlossen. Hydrate und Sulfate der erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch eingeschlossen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können selbstverständlich auch in radiomarkierter Form vorliegen, d. h., die Verbindungen können ein oder mehrere Atome enthalten, die eine Atommasse oder Massenzahl aufweisen, die sich von der Atommasse oder Massenzahl, die gewöhnlich in der Natur gefunden wird, unterscheidet. Radioisotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Phosphor, Fluor und Chlor schließen 3H, 14C, 32P, 35S, 18F bzw. 36Cl ein. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, ein Prodrug derselben oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung oder des Prodrugs, die diese Radioisotope und/oder andere Radioisotope von anderen Atomen enthalten, liegen innerhalb des Umfangs dieser Erfindung. Tritiierte, d. h. 3H, und Kohlenstoff-14, d. h. 14C, Radioisotope sind besonders aufgrund von ihrer einfachen Herstellung und Nachweisbarkeit bevorzugt. Radiomarkierte Verbindungen der Formel I dieser Erfindung und Prodrugs derselben können im Allgemeinen durch dem Fachmann gut bekannte Verfahren hergestellt werden. Geeigneterweise können solche radiomarkierten Verbindungen durch Ausführen der in den Schemata und/oder in den Beispielen und Herstellungen nachstehend offenbarten Verfahren durch Austauschen eines leicht zugänglichen radiomarkierten Reagenz gegen ein nicht radiomarkiertes Reagenz hergestellt werden.
  • DTT bedeutet Dithiothreitol. DMSO bedeutet Dimethylsulfoxid. EDTA bedeutet Ethylendiamintetraessigsäure.
  • Andere Merkmale und Vorteile dieser Erfindung werden aus dieser Beschreibung und den beigefügten Ansprüchen, die diese Erfindung beschreiben, deutlich.
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG IM EINZELNEN
  • Im Allgemeinen können die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Verfahren hergestellt werden, die Verfahren, analog zu jenen, die auf dem chemischen Fachgebiet vorliegen, einschließen, insbesondere im Lichte der hierin enthaltenen Beschreibung. Bestimmte Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen werden als weitere erfindungsgemäße Merkmale bereitgestellt und werden durch die nachstehenden Reaktionsschemata erläutert. Andere Verfahren können in dem experimentellen Abschnitt beschrieben werden.
  • SCHEMA I
    Figure 00360001
  • SCHEMA II
    Figure 00370001
  • SCHEMA III
    Figure 00380001
  • SCHEMA IV
    Figure 00390001
  • Wie anfänglich angemerkt, wird bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I beobachtet, dass einige der für die Herstellung von hierin beschriebenen Verbindungen verwendbaren Herstellungsverfahren Schutz von weiter liegender Funktionalität (beispielsweise primäres Amin, sekundäres Amin, Carboxyl in Vorstufen der Formel I) erfordern können. Der Bedarf für solchen Schutz wird in Abhängigkeit von der Beschaffenheit der weiter liegenden Funktionalität und den Herstellungsverfahrensbedingungen schwanken. Der Bedarf für solchen Schutz wird leicht durch den Fachmann bestimmt. Die Verwendung von solchen Schutz-/Schutzgruppenentfernungsverfahren liegt auch innerhalb des Fachgebiets. Für eine allgemeine Beschreibung von Schutzgruppen und deren Verwendung siehe T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
  • Beispielsweise enthalten in Reaktionsschemata I und II bestimmte Verbindungen der Formel I primäre Amine oder Carbonsäurefunktionalitäten, die, falls ungeschützt, bei Reaktionen an anderen Stellen des Moleküls stören können. Folglich können solche Funktionalitäten durch eine geeignete Schutzgruppe geschützt werden, die in einem anschließenden Schritt entfernt werden kann. Geeignete Schutzgruppen für Amin- und Carbonsäureschutz schließen jene Schutzgruppen, die üblicherweise in der Peptidsynthese verwendet werden (wie N-t-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl und 9-Fluorenylmethylenoxycarbonyl für Amine und Niederalkyl- oder Benzylester für Carbonsäuren), die im Allgemeinen unter den beschriebenen Reaktionsbedingungen chiral nicht reaktiv sind, ein und können typischerweise ohne chemisches Verändern anderer Funktionalität in der Verbindung der Formel I entfernt werden.
  • Gemäß Reaktionsschema I können Verbindungen der Formel III, worin R5, R6, R7 und R8 wie vorstehend beschrieben sind, und P2 eine geeignete Schutzgruppe darstellt, aus dem geeigneten aromatischen Amin der Formel II, worin R5, R6, R7 und R8 wie vorstehend beschrieben sind, hergestellt werden.
  • Das Tetrahydrochinolin der Formel III wird durch Behandeln des geeigneten aromatischen Amins der Formel II mit dem geeigneten Acetaldehyd in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Kohlenwasserstoff (beispielsweise Hexane, Pentane oder Cyclohexan), einem aromatischen Kohlenwasserstoff (beispielsweise Benzol, Toluol oder Xylol), einem Halogenkohlenwasserstoff (beispielsweise Dichlormethan, Chloroform, Tetra chlorkohlenstoff oder Dichlorethan), einem Ether (beispielsweise Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, Dioxan, Dimethoxyethan, Methyl-tert-butylether usw.), einem Nitril (beispielsweise Acetonitril oder Propionitril), einem Nitroalkan (beispielsweise Nitromethan oder Nitrobenzol), vorzugsweise Dichlormethan mit einem Entwässerungsmittel (beispielsweise Natriumsulfat oder Magnesiumsulfat), bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 100°C (vorzugsweise Umgebungstemperatur) für 1 bis 24 Stunden (vorzugsweise 1 Stunde) hergestellt. Die erhaltene Lösung wird mit einer geeignet substituierten (beispielsweise Benzyloxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Formyl-, Acetyl-, Diallyl- oder Dibenzyl-), vorzugsweise Carboxybenzyloxy-, N-Vinyl-Spezies und mit einer Lewis-Säure (beispielsweise Bortrifluorid, Bortrifluoridetherat, Zinkchlorid, Titantetrachlorid, Eisentrichlorid, Aluminiumtrichlorid, Alkylaluminiumdichlorid, Dialkylaluminiumchlorid oder Ytterbium(III)triflat, vorzugsweise Bortrifluoridetherat) oder einer protischen Säure, wie Halogenwasserstoffsäure (beispielsweise Fluor, Chlor, Brom oder Jod), einer Alkylsulfonsäure (beispielsweise p-Toluol, Methan oder Trifluormethan) oder Carbonsäure (beispielsweise Ameisen-, Essig-, Trifluoressig- oder Benzoe-) bei einer Temperatur von etwa –78°C bis etwa 50°C (vorzugsweise Umgebungstemperatur) für 0,1 bis 24 Stunden (vorzugsweise 1 Stunde) hergestellt.
  • Alternativ können das Amin der Formel II und Acetaldehyd durch Behandeln einer Lösung des Amins und einer Alkylaminbase (vorzugsweise Triethylamin) in einem polaren aprotischen Lösungsmittel (vorzugsweise Dichlormethan) mit Titantetrachlorid in einem polaren aprotischen Lösungsmittel (vorzugsweise in Dichlormethan) bei einer Temperatur zwischen etwa –78°C bis etwa 40°C (vorzugsweise 0°C), gefolgt von Behandlung mit Acetaldehyd bei einer Temperatur zwischen etwa –78°C bis etwa 40°C (vorzugsweise 0°C) kondensiert werden. Die Reaktion wird für etwa 0,1 bis etwa 10 Stunden (vorzugsweise 1 Stunde) bei einer Temperatur zwischen etwa 0°C bis etwa 40°C (vorzugsweise Raumtemperatur) ablaufen lassen unter Gewinnung des Imins, das mit N-Vinyl-Spezies, wie vorstehend, umgesetzt wird.
  • Die Verbindungen der Formel IV, worin R1, R5, R6, R7 und R8 wie vorstehend beschrieben sind und P1 und P2 Schutzgruppen darstellen, können aus dem entsprechendem Amin der Formel III durch verschiedene Aminreaktionswege, die dem Fachmann bekannt sind, hergestellt werden.
  • Somit werden Verbindungen der Formel IV, worin R1, R5, R6, R7 und R8 wie vorstehend beschrieben sind und P1 und P2 geeignete verschiedene Schutzgruppen für die Amineinheiten darstellen, aus dem entsprechenden Tetrahydrochinolin der Formel III unter Anwenden von Standardverfahren zum Derivatisieren von Aminen in die funktionellen Gruppen, die vorstehend für R1 beschrieben wurden, hergestellt, siehe Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc., New York, 1989 und Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons, New York, 1985. Beispielsweise wird eine Verbindung der Formel III mit dem geeigneten Thiocarbonylchlorid, Sulfonylchlorid oder Sulfinylchlorid, Isocyanat oder Thioisocyanat in einem polaren aprotischen Lösungsmittel (vorzugsweise Dichlormethan) in Gegenwart einer Base (vorzugsweise Pyridin) bei einer Temperatur von etwa –78°C bis etwa 100°C (vorzugsweise beginnend bei 0°C und erwärmen lassen auf Raumtemperatur) für einen Zeitraum von 1 bis 24 Stunden (vorzugsweise 12 Stunden) behandelt.
  • Carbamat- und Harnstoffverbindungen der Formel IV (worin R1 gleich W=C(O), X=O-Y, S-Y, N(H)-Y oder NY2) können aus Aminen der Formel III über die entsprechenden Carbamoylchloride durch Behandeln des Amins der Formel III mit einer Phosgenlösung in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel (vorzugsweise Toluol) bei einer Temperatur zwischen etwa 0°C und etwa 200°C (vorzugsweise unter Rückfluss) für zwischen 0,1 und 24 Stunden (vorzugsweise 2 Stunden) hergestellt werden.
  • Die entsprechenden Harnstoffe können durch Behandeln einer Lösung der Carbamoylchloride (hergestellt wie vorstehend beschrieben) mit dem geeigneten Amin in einem polaren Lösungsmittel (vorzugsweise Dichlormethan) bei einer Temperatur zwischen etwa –78°C und etwa 100°C (vorzugsweise Umgebungstemperatur) zwischen 1 und 24 Stunden (vorzugsweise 12 Stunden) hergestellt werden.
  • Das entsprechende Carbamat kann durch Behandeln einer Lösung der Carbamoylchloride (hergestellt wie vorstehend beschrieben) mit dem geeigneten Alkohol und einer geeigneten Base (vorzugsweise Natriumhydrid) in einem polaren Lösungsmittel (vorzugsweise Dioxan) bei einer Temperatur zwischen etwa –78°C und etwa 100°C (vorzugsweise Umgebungstemperatur) für zwischen 1 und 24 Stunden (vorzugsweise 12 Stunden) hergestellt werden.
  • Alternativ kann das entsprechende Carbamat durch Behandeln einer Lösung der Carbamoylchloride bei einer Temperatur zwischen etwa 0°C und etwa 200°C in dem geeigneten Alkohol für zwischen 1 und 240 Stunden (vorzugsweise 24 Stunden) hergestellt werden.
  • Die Verbindung der Formel IV, worin R1 Y darstellt, kann unter Verwendung von dem Fachmann bekannten Verfahren durch Einführen von Substituenten Y, wie einem Alkyl oder Alkyl-gebundenen Substituenten, hergestellt werden. Verfahren schließen beispielsweise die Bildung des Amids aus dem Amin der Formel III und einer aktivierten Carbonsäure, gefolgt von Reduktion des Amins mit Boran in einem etherischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, ein. Alternativ kann das Alkyl oder der Alkyl-gebundene Substituent durch Reduktion nach Kondensieren des Amins der Formel III mit dem erforderlichen Carbonyl-enthaltenden Reaktanten angehängt werden. Auch kann das Amin der Formel III mit dem geeigneten Alkyl- oder Arylhalogenid gemäß dem Fachmann bekannten Verfahren umgesetzt werden.
  • Somit werden das Amin der Formel III und eine Säure (beispielsweise Halogen, Schwefel, Sulfon oder Carbon, vor zugsweise Essig) mit dem geeigneten Carbonyl-enthaltenden Reaktanten in einem polaren Lösungsmittel (vorzugsweise Ethanol) bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 100°C (vorzugsweise Raumtemperatur) für etwa 0,1 bis 24 Stunden (vorzugsweise eine Stunde), gefolgt von Behandlung mit einer Hydridquelle (beispielsweise Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, vorzugsweise Natriumtriacetoxyborhydrid) bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 100°C (vorzugsweise Umgebungstemperatur) für 0,1 bis 100 Stunden (vorzugsweise 100 Stunden) behandelt.
  • Das Amin der Formel V, worin R1, R5, R6, R7 und R8 wie vorstehend beschrieben sind und P1 eine Schutzgruppe darstellt, kann aus der entsprechenden Verbindung der Formel IV durch Schutzgruppenentfernung (P2) unter Verwendung von dem Fachmann bekannten Verfahren, einschließlich Hydrogenolyse, Behandlung mit einer Säure (beispielsweise Trifluoressigsäure, Bromwasserstoffsäure), einer Base (Natriumhydroxid) oder Reaktion mit einem Nucleophil (beispielsweise Natriummethylthiolat, Natriumcyanid usw.), hergestellt werden und für die Trialkylsilylethoxycarbonylgruppe wird ein Fluorid verwendet (beispielsweise Tetrabutylammoniumfluorid). Zur Entfernung einer Benzyloxycarbonylgruppe wird Hydrogenolyse durch Behandeln der Verbindung der Formel IV mit einer Hydridquelle (beispielsweise 1 bis 10 Atmosphären Wasserstoffgas: Cyclohexen oder Ammoniumformiat in Gegenwart eines geeigneten Katalysators (beispielsweise 5 bis 20% Palladium-auf-Kohlenstoff, Palladiumhydroxid (vorzugsweise 10% Palladium-auf-Kohlenstoff) in einem polaren Lösungsmittel (beispielsweise Methanol, Ethanol oder Essigsäureethylester, vorzugsweise Ethanol) bei einer Temperatur zwischen etwa –78°C und etwa 100°C, vorzugsweise Umgebungstemperatur, für 0,1 bis 24 Stunden, vorzugsweise 1 Stunde, ausgeführt.
  • Die Verbindungen der Formel VI, worin R1, R3, R5, R6, R7 und R8 wie vorstehend beschrieben sind und P1 eine wie vorstehend beschriebene Schutzgruppe darstellt, können aus den entsprechenden Aminen der Formel V durch verschiedene Aminre aktionswege, die dem Fachmann bekannt sind, hergestellt werden.
  • Das sekundäre Amin der Formel VI, worin R3 wie vorstehend beschrieben ist, kann unter Verwendung von dem Fachmann bekannten Verfahren zur Einführung von Substituenten R3, wie einem Alkyl oder Alkyl-gebundenen Substituenten, hergestellt werden. Verfahren schließen beispielsweise die Bildung eines Amids aus dem Amin und einer aktivierten Carbonsäure, gefolgt von Reduktion des Amids mit Boran in einem etherischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, ein. Alternativ kann ein Alkyl oder ein Alkyl-gebundener Substituent durch Reduktion des geeigneten Amins angehängt werden, wobei das Imin durch Kondensieren des Amins mit dem erforderlichen Carbonyl-enthaltenden Reaktanten gebildet wird. Auch kann das Amin mit dem geeigneten Alkylhalogenid gemäß dem Fachmann bekannten Verfahren umgesetzt werden.
  • Somit werden das Amin der Formel V und eine Säure (beispielsweise Halogen, Schwefel, Sulfon oder Carbon, vorzugsweise Chlorwasserstoff) mit dem geeigneten Carbonyl-enthaltenden Reagenz in einem polaren Lösungsmittel (vorzugsweise Dichlormethan) bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 100°C (vorzugsweise Raumtemperatur) für etwa 0,1 bis 24 Stunden (vorzugsweise eine Stunde), gefolgt von Behandlung mit einer Hydridquelle (beispielsweise Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid, vorzugsweise Natriumtriacetoxyborhydrid) bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 100°C (vorzugsweise Umgebungstemperatur) für 0,1 bis 100 Stunden (vorzugsweise 5 Stunden) behandelt.
  • Die Verbindung der Formel VII, worin R1, R3, R5, R6, R7 und R8 wie vorstehend beschrieben sind und P1 und P2 Schutzgruppen darstellen, kann aus der entsprechenden Verbindung der Formel IV durch dem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt werden, beispielsweise die für die Einführung des vorstehenden Substituenten R3 in die Überführung der Verbindung der Formel V zu der Verbindung der Formel VI beschriebenen Verfahren. Gemäß diesem kann die entsprechende Verbindung der Formel VI aus der Verbindung der Formel VII durch geeignete Schutzgruppenentfernung wie in vorstehend beschriebenen Verfahren für die Überführung der Verbindung der Formel IV zu der Verbindung der Formel V hergestellt werden.
  • Wenn R3 H darstellt und R4 wie vorstehend beschrieben ist, kann R4 durch R3 in den Formeln VI und VII in Schema I wiedergegeben werden unter Bereitstellen eines Syntheseschemas für solche Verbindungen.
  • Gemäß Schema II können Dihydrochinolonverbindungen der Formel XI, worin R5, R6, R7, R8 und Y wie vorstehend beschrieben sind und P1 eine Schutzgruppe darstellt, aus den entsprechenden Chinolinen der Formel X durch Behandlung mit einer Metallomethylspezies und einem Chlorameisenester, gefolgt von Hydrolyse, hergestellt werden.
  • Somit wird ein Gemisch des Chinolins der Formel X und eines Überschusses (vorzugsweise 1,5 Äquivalente) einer Methylmagnesiumspezies (Grignard-Reagenz) in einem polaren aprotischen Lösungsmittel (beispielsweise Diethylether oder Dichlormethan, vorzugsweise Tetrahydrofuran) mit einem Überschuss (vorzugsweise 1,5 Äquivalente) von einem Y- oder P1-Chlorameisenester bei einer Temperatur zwischen etwa –100°C und etwa 70°C (vorzugsweise –78°C) behandelt, gefolgt von Erwärmen auf eine Temperatur zwischen etwa 0°C und etwa 70°C (vorzugsweise Umgebungstemperatur) bei zwischen 0,1 und 24 Stunden (vorzugsweise 1 Stunde). Das erhaltene Gemisch wird mit einem Überschuss (vorzugsweise 2 Äquivalente), einer wässrigen Säure (vorzugsweise 1 Mol Salzsäure) kombiniert und für zwischen 0,1 und 24 Stunden (vorzugsweise 1 Stunde oder bis Hydrolyse des Zwischenprodukt-Enolethers als vollständig bestimmt ist) sorgfältig vermischt.
  • Natürlich sind die Verbindungen der Formel XI die fertigen Verbindungen der Formel XVI, worin R1 -C(O)OY darstellt oder P1 -C(O)OP1 darstellt, ohne weitere Überführung.
  • Die Verbindungen der Formel XV, worin R5, R6, R7 und R8 wie vorstehend beschrieben sind, können aus dem entsprechenden Dihydrochinolon der Formel XI durch geeignete Schutz gruppenentfernung (einschließlich spontane Decarboxylierung), wie für die Überführung der Verbindung der Formel IV zu der Verbindung der Formel V beschrieben, hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel XVI, worin R1, R5, R6, R7 und R8 wie vorstehend beschrieben sind und P1 eine Schutzgruppe darstellt, können aus dem entsprechenden Dihydrochinolon der Formel XV, wie für die Überführung der Verbindung der Formel III zu der Verbindung der Formel IV beschrieben, hergestellt werden. In bestimmten Fällen, wo das Reagenz auch an der 4-Position von Carbonylsauerstoff umgesetzt wird, kann der Substituent geeigneterweise durch Behandlung mit Säure (beispielsweise wässrige HCl) oder Base (beispielsweise wässriges Natriumhydroxid) entfernt werden.
  • Wiederum wird für jene Verbindungen der Formel XVI, worin R1 oder P1 das Gleiche wie für die Verbindung der Formel XI darstellt, solche Überführung, wie vorstehend beschrieben, nicht benötigt.
  • Die Aminverbindungen der Formel VI, worin R1, R3, R5, R6, R7 und R8 wie vorstehend beschrieben sind und P1 eine Schutzgruppe darstellt, können aus dem entsprechenden Dihydrochinolon der Formel XVI durch eine reduktive Aminierungsfolge hergestellt werden. Das Dihydrochinolon der Formel XVI, ein Überschuss (vorzugsweise 1,1 Äquivalente) eines R3-Amins und ein Überschuss (vorzugsweise 7 Äquivalente) einer Aminbase (vorzugsweise Triethylamin) in einem polaren Lösungsmittel (vorzugsweise Dichlormethan) werden mit 0,5 bis 1,0 Äquivalenten (vorzugsweise 0,55 Äquivalenten) Titantetrachlorid als eine Lösung in einem geeigneten polaren Lösungsmittel (vorzugsweise Dichlormethan) bei einer Temperatur zwischen etwa 0°C und etwa 40°C (vorzugsweise Umgebungstemperatur) für zwischen 1 bis 24 Stunden (vorzugsweise 12 Stunden) behandelt. Das erhaltene Imin der Formel XII wird durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel (vorzugsweise Natriumborhydrid) in einem geeigneten polaren Lösungsmittel (vorzugsweise Ethanol) bei einer Temperatur zwischen etwa 0°C und etwa 80°C (vorzugsweise Raumtemperatur) für zwischen 1 und 24 Stunden (vorzugsweise 12 Stunden) reduziert unter Gewinnen eines Gemisches von diastereomeren Aminen der Formel VI, im Allgemeinen unter Bevorzugung des trans-Isomers. Alternativ kann die Reduktion durch Behandeln des Amins der Formel XII direkt mit einem Überschuss (vorzugsweise 5 Äquivalente) Zinkborhydrid als eine Lösung in Ether (vorzugsweise 0,2 molar) bei einer Temperatur zwischen etwa 0°C und etwa 40°C (vorzugsweise Umgebungstemperatur) für zwischen 1 und 24 Stunden (vorzugsweise 12 Stunden) unter Ergeben eines Gemisches von diastereomeren Aminen der Formel VI, im Allgemeinen unter Bevorzugung des cis-Isomers, ausgeführt werden.
  • Alternativ kann das Amin der Formel VI, worin R1, R3, R5, R6, R7 und R8 wie vorstehend beschrieben sind und P1 eine Schutzgruppe darstellt, aus den entsprechenden Dihydrochinolonen der Formel XVI durch Bildung eines Oxims, Reduktion und Substitution des Amins hergestellt werden. Somit werden das Dihydrochinolon der Formel XVI, überschüssiges (vorzugsweise 3 Äquivalente) Hydroxylaminhydrochlorid und ein Überschuss (vorzugsweise 2,5 Äquivalente) an Base (vorzugsweise Natriumacetat) bei einer Temperatur zwischen etwa 0°C und etwa 100°C (vorzugsweise unter Rückfluss) für zwischen 1 und 24 Stunden (vorzugsweise 2 Stunden) in einem polaren Lösungsmittel (vorzugsweise Ethanol) umgesetzt. Das erhaltene Oxim der Formel XIII wird mit überschüssiger (vorzugsweise 6 Äquivalente) wässriger Base (vorzugsweise 2 N Kaliumhydroxid) in einem polaren Lösungsmittel (vorzugsweise Ethanol) und einem Überschuss (vorzugsweise 4 Äquivalente) einer Nickel-Aluminium-Legierung (vorzugsweise 1 : 1 auf das Gewicht) bei einer Temperatur zwischen etwa 0°C und etwa 100°C (vorzugsweise Umgebungstemperatur) für zwischen 0,25 und 24 Stunden (vorzugsweise 1 Stunde) behandelt. Das erhaltene Amin der Formel V wird als ein Diastereomerengemisch im Allgemeinen erhalten (unter Begünstigung des cis-Isomers).
  • Das sekundäre Amin der Formel VI, worin R1, R3, R5, R6, R7 und R8 wie vorstehend beschrieben sind und P1 eine Schutzgruppe darstellt, kann aus dem geeigneten Amin der For mel V, wie in Schema I für die Überführung der Verbindung der Formel V zu der Verbindung der Formel VI beschrieben, hergestellt werden.
  • Gemäß Schema III können Verbindungen der Formel I, wie vorstehend beschrieben, aus den geeigneten Verbindungen der Formel VI durch Umwandlung zu dem gewünschten Carbamat hergestellt werden. Somit wird das Amin der Formel VI mit dem geeigneten aktivierten Carbonat (beispielsweise Chlorameisenester, Dicarbonat oder Carbonyldiimidazol, gefolgt von dem geeigneten Alkohol) in einem polaren Lösungsmittel (vorzugsweise Dichlormethan) in Gegenwart eines Überschusses an Aminbase (vorzugsweise Pyridin) bei einer Temperatur zwischen etwa –20°C und etwa 40°C (vorzugsweise Umgebungstemperatur) für zwischen 1 und 24 Stunden (vorzugsweise 12 Stunden) behandelt unter Gewinnung der Verbindung der Formel I.
  • Alternativ kann gemäß Schema III, falls geeignet, wenn die Funktionalität an R1 mit der Reaktion zur Bildung der Verbindung der Formel I inkompatibel ist, dann die P1-geschützte Verbindung der Formel VI zu der Verbindung der Formel I durch Schutz/Schutzgruppenentfernungsfolgen und Einführung der gewünschten Substituenten überführt werden. Somit wird das Amin der Formel VI mit dem geeigneten Reagenz (beispielsweise Schutzgruppenvorstufe, aktiviertes Carbonat (beispielsweise Chlorameisenester, Dicarbonat oder Carbonylimidazol)) in einem polaren Lösungsmittel (vorzugsweise Dichlormethan) in Gegenwart eines Überschusses an Aminbase (vorzugsweise Pyridin) bei einer Temperatur zwischen etwa –20°C und etwa 40°C (vorzugsweise Umgebungstemperatur) für zwischen 1 und 24 Stunden (vorzugsweise 12 Stunden) behandelt unter Gewinnung der Verbindung der Formel XX.
  • Auch können die Verbindungen der Formel XX, worin P2 vorliegt, wie in Schema I für Verbindungen der Formel VII gezeigt (mit P1), erhalten werden.
  • Die Amine der Formel XXI, worin R3, R5, R6, R7, R8 und R4 wie vorstehend beschrieben sind und P2 eine Schutzgruppe darstellt, können aus der Verbindung der Formel XX durch selektive Schutzgruppenentfernung von P1 hergestellt werden.
  • Wenn P1 beispielsweise t-Butoxycarbonyl darstellt, wird die Verbindung der Formel XXI geeigneterweise durch Behandlung mit einer Säure (vorzugsweise Trifluoressigsäure) bei einer Temperatur zwischen etwa 0°C und etwa 100°C (vorzugsweise Raumtemperatur) für 0,1 bis 24 Stunden (vorzugsweise 1 Stunde) hergestellt.
  • Die Verbindungen der Formel I oder Verbindungen der Formel XXII (worin R1 wie vorstehend beschrieben ist) können aus dem entsprechenden Amin der Formel XXI (worin R1 bzw. P2 vorliegen) durch verschiedene Aminreaktionswege, die dem Fachmann bekannt sind, beispielsweise jene, die in Schema I für die Überführung der Verbindung der Formel III zu der Verbindung der Formel IV beschrieben sind, hergestellt werden.
  • Die Amine der Formel XXIII können aus Verbindungen der Formel XXII durch geeignete Schutzgruppenentfernung hergestellt werden. Wenn P2 beispielsweise Benzyloxycarbonyl darstellt, wird die Verbindung der Formel XXIII durch Behandlung mit einem Überschuss einer Hydridquelle (beispielsweise Cyclohexen, Wasserstoffgas oder vorzugsweise Ammoniumformiat) in Gegenwart von 0,01 bis 2 Äquivalenten (vorzugsweise 0,1 Äquivalent) eines geeigneten Katalysators (vorzugsweise 10% Palladium-auf-Kohlenstoff) in einem polaren Lösungsmittel (vorzugsweise Ethanol) bei einer Temperatur zwischen etwa 0°C und etwa 100°C (vorzugsweise Raumtemperatur) für 0,1 bis 24 Stunden (vorzugsweise 1 Stunde) hergestellt.
  • Die Verbindung der Formel I, worin R4 wie vorstehend beschrieben ist, kann unter Verwendung von für die Umwandlung der Verbindung der Formel VI zu der Verbindung der Formel I in vorstehendem Schema III beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Gemäß Schema IV können Verbindungen der Formel V, worin R1, R5, R7 und R8 wie vorstehend beschrieben sind und R6 eine Ether-gebundene Einheit darstellt, aus den Chinolonen der Formel XXX mit einer Einheit OP3, worin P3 eine Schutz gruppe darstellt, an der Position R6 unter Anwendung der nachstehenden Verfahren erhalten werden. Zusätzlich können in einer analogen Weise solche Verfahren zum Herstellen der entsprechenden Verbindungen, worin R5, R7 oder R4 eine Ether-gebundene Einheit darstellen, ausgehend von der entsprechenden Verbindung der Formel XXX, mit einer Einheit OP3 an entweder den R5-, R7- oder R8-Positionen verwendet werden.
  • Somit wird das Chinolon der Formel XXX mit Hydroxylaminhydrochlorid und einer Mineralbase (vorzugsweise Natriumacetat) in einem polaren Lösungsmittel (vorzugsweise Ethanol) bei einer Temperatur zwischen etwa 0°C und 100°C (vorzugsweise unter Rückfluss) für zwischen 1 und 24 Stunden (vorzugsweise 2 Stunden) kombiniert unter Gewinnung des Oxims der Formel XXXI.
  • Das Oxim der Formel XXXI wird mit einem Überschuss (vorzugsweise 6 Äquivalente) einer wässrigen Base (vorzugsweise 2 N Kaliumhydroxid) und einem Überschuss (vorzugsweise 4 Äquivalente) einer Nickel-Aluminium-Legierung (vorzugsweise 1 : 1 auf das Gewicht) in einem polaren Lösungsmittel (vorzugsweise Ethanol) bei einer Temperatur zwischen etwa 0°C und etwa 100°C (vorzugsweise Umgebungstemperatur) für zwischen 0,25 und 24 Stunden (vorzugsweise 2 Stunden) unter Herstellung des entsprechenden Amins der Formel XXXII behandelt. Falls erforderlich, kann die P3-Schutzgruppe unter Verwendung von Standardverfahren entfernt werden, wenn die Oximüberführung keine solche Spaltung ergibt.
  • Alternativ kann die Verbindung der Formel XXX von den Schutzgruppen befreit werden (Entfernung von dem P3) durch dem Fachmann bekannte Verfahren zur Bildung des Oxims der Formel XXXI, welches dann unter Bildung des Amins der Formel XXXII reduziert werden kann.
  • Die Verbindung der Formel V, worin R6 eine Oxy-gebundene Einheit darstellt, kann durch Behandeln des Alkohols der Formel XXXII unter beispielsweise Mitsunobu-Bedingungen hergestellt werden. Somit wird das geeignete Phenol mit einem Phosphin (vorzugsweise Triphenylphosphin) und einem Azodicarboxylat (vorzugsweise Bis-(N-methylpiperazinyl)azodicarboxamid) und dem erforderlichen Alkohol in einem polaren Lösungsmittel (vorzugsweise Benzol) behandelt.
  • Natürlich kann über Schemata I und II die erhaltene Verbindung der Formel V in die Vorstufen der Formel VI für die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I überführt werden.
  • Alternativ kann die Verbindung der Formel XX, worin R6 eine Ether-gebundene Einheit darstellt und worin R1, R3 und R4 wie vorstehend beschrieben sind (sekundäre Amine) und P1 und P2 Schutzgruppen darstellen, aus den Alkoholen der Formel XXXII, wie nachstehend beschrieben, hergestellt werden. Zusätzlich können in analoger Weise solche Verfahren zum Herstellen der entsprechenden Verbindungen, worin R5, R7 oder R8 eine Ether-gebundene Einheit darstellen, verwendet werden, die von der entsprechenden Verbindung der Formel XXXII und somit letztendlich der Verbindung der Formel XXX (d. h. die Verbindung der Formel XXX mit einem P3O- an entweder den R5-, R7- oder R8-Positionen) ausgehen.
  • Das sekundäre Amin der Formel XXXIII, worin R3 wie vorstehend beschrieben ist, kann aus der entsprechenden Verbindung der Formel XXXII gemäß den in vorstehendem Schema I beschriebenen Verfahren für die Umwandlung der Verbindung der Formel V zu der Verbindung der Formel VI hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel XXXIV, worin R4 wie vorstehend beschrieben ist, können aus Aminen der Formel XXXIII durch analog zu jenen in Schema III für die Umwandlung der Verbindung der Formel VI zu der Verbindung der Formel XX beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Das Phenol der Formel XXXV kann selektiv von den Schutzgruppen befreit werden, beispielsweise wenn R4O2CO- vorliegt, durch Behandeln des Carbonats der Formel XXXIV mit Kaliumcarbonat in einem polaren Lösungsmittel (vorzugsweise Methanol) bei einer Temperatur zwischen etwa 0°C und etwa 100°C (vorzugsweise Umgebungstemperatur) für zwischen 1 und 24 Stunden (vorzugsweise 12 Stunden).
  • Die entsprechenden Ether XX können aus dem Phenol der Formel XXXV unter Verwendung von beispielsweise vorstehend beschriebenen Mitsunobu-Bedingungen für die Umwandlung von den Verbindungen der Formel XXXII zu den Verbindungen der Formel V hergestellt werden. Natürlich wird der Fachmann einschätzen, dass das Phenol zu einer Vielzahl von funktionellen Gruppen unter Verwendung von Standardverfahren, beispielsweise wie in March oder Larock beschrieben, oder durch Umwandlung zu dem entsprechenden Triflat zur Verwendung in einer Vielzahl von Reaktionen unter Einbeziehen von Übergangsmetallkatalyse derivatisiert werden kann.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Verbindung mit anderen pharmazeutischen Mitteln (beispielsweise LDL-Cholesterin-senkenden Mitteln, Triglycerid-senkenden Mitteln) für die Behandlung von der hierin beschriebenen Erkrankung/Zuständen verwendet werden. Beispielsweise können sie in Kombination mit Cholesterinsyntheseinhibitoren, Cholesterinabsorptionsinhibitoren, MTP/Apo-B-Sekretionsinhibitoren und anderen Cholesterin-senkenden Mitteln, wie Fibraten, Niacin, Ionenaustauschharzen, Antioxidanzien, ACAT-Inhibitoren und Gallensäuresequestriermitteln, angewendet werden. Bei der Kombinationstherapiebehandlung werden sowohl die erfindungsgemäßen Verbindungen als auch andere Arzneimitteltherapien an Säuger (beispielsweise Menschen, männlich oder weiblich) durch herkömmliche Verfahren verabreicht.
  • Jeder HMG-CoA-Reduktaseinhibitor kann als die zweite Verbindung in dem Kombinationsaspekt dieser Erfindung verwendet werden. Der Begriff HMG-CoA-Reduktaseinhibitor bezieht sich auf Verbindungen, die die Bioumwandlung von Hydroxymethylglutarylcoenzym A zu Mevalonsäure, katalysiert durch das Enzym HMG-CoA-Reduktase, inhibieren. Solche Inhibierung wird leicht durch den Fachmann gemäß Standardassays (beispielsweise Meth. Enzymol. 1981; 71: 455–509 und hierin zitierten Literaturstellen) bestimmt. Eine Vielzahl von diesen Verbindungen wird beschrieben und nachstehend angeführt, jedoch werden andere HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren dem Fachmann bekannt sein. US-Patent 4231938 (dessen Offenbarung hierin durch Hinweis einbezogen ist) offenbart bestimmte Verbindungen, die nach Kultivierung eines Mikroorganismus, der zur Gattung Aspergillus gehört, wie Lovastatin, isoliert werden. Auch offenbart US-Patent 4444784 (die Offenbarung davon ist hierin durch Hinweis einbezogen) Synthesederivate der vorstehend erwähnten Verbindungen, wie Simvastatin. Auch offenbart US-Patent 4739073 (die Offenbarung davon ist durch Hinweis einbezogen) bestimmte substituierte Indole, wie Fluvastatin. Auch offenbart US-Patent 4346227 (die Offenbarung davon ist durch Hinweis einbezogen) ML-236B-Derivate, wie Pravastatin. Auch offenkbart EP-491226A (die Offenbarung ist davon durch Hinweis einbezogen) bestimmte Pyridyldihydroxyheptensäuren, wie Rivastatin. Außerdem offenbart US-Patent 5273995 (die Offenbarung davon ist durch Hinweis einbezogen) bestimmte 6-[2-(substituierte-Pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one, wie Atorvastatin.
  • Beliebige MTP/Apo-B-Sekretion(mikrosomales Triglyceridtransferprotein und/oder Apolipoprotein B)-Inhibitor können als die zweite Verbindung in dem Kombinationsaspekt dieser Erfindung verwendet werden. Der Begriff MTP/Apo-B-Sekretionsinhibitor bezieht sich auf Verbindungen, die die Sekretion von Triglyceriden, Cholesterylester und Phosphorlipiden inhibieren. Solche Inhibierung wird leicht durch den Fachmann gemäß Standardassays (beispielsweise Wetterau, J. R. 1992; Science 258: 999) bestimmt. Eine Vielzahl von diesen Verbindungen wird beschrieben und nachstehend angeführt, jedoch sind andere MTP/Apo-B-Sekretionsinhibitoren dem Fachmann bekannt. WO 96/40640 und WO 98/23593 sind zwei beispielhafte Veröffentlichungen. Beispielsweise sind die nachstehenden MTP/Apo-B-Sekretionsinhibitoren besonders verwendbar:
    4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäure-[2-(1H-[1,2,4]triazol-3-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid;
    4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäure-[2-(2-acetylaminoethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid;
    (2-{6-[(4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl)amino]-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl}ethyl)carbaminsäuremethylester;
    4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäure-[2-(1H-imidazol-2-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid;
    4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäure-[2-(2,2-diphenylethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid und
    4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäure-[2-(2-ethoxyethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid.
  • Jeder HMG-CoA-Synthaseinhibitor kann als die zweite Verbindung in dem Kombinationsaspekt dieser Erfindung verwendet werden. Der Begriff HMG-CoA-Synthaseinhibitor bezieht sich auf Verbindungen, die die Biosynthese des Hydroxymethylglutarylcoenzyms A aus Acetylcoenzym A und Acetoacetylcoenzym A, katalysiert durch die Enzym-HMG-CoA-Synthese, inhibieren. Solche Inhibierung wird leicht durch den Fachmann gemäß Standardassays (Meth Enzymol. 1975; 35: 155–160: Meth. Enzymol. 1985; 110: 19–26 und darin zitierten Literaturstellen) bestimmt. Eine Vielzahl von diesen Verbindungen werden beschrieben und nachstehend angeführt, jedoch andere HMG-CoA-Synthaseinhibitoren werden dem Fachmann bekannt sein. US-Patent 5120729 (die Offenbarung davon ist hierin durch Hinweis einbezogen) offenbart bestimmte Beta-Lactamderivate. US-Patent 5064856 (die Offenbarung davon ist hierin durch Hinweise einbezogen) offenbart bestimmte Spirolactonderivate, hergestellt durch Kultivieren eines Mikroorganismus (MF5253). US-Patent 4847271 (die Offenbarung davon ist hierin durch Hinweis einbezogen) offenbart bestimmte Oxethanverbindungen, wie 11-(3-Hydroxymethyl-4-oxo-2-oxetayl)-3,5,7-trimethyl-2,4-undecadiensäurederivate.
  • Eine beliebige Verbindung, die HMG-CoA-Reduktasegenexpression senkt, kann als die zweite Verbindung in dem erfindungsgemäßen Kombinationsaspekt verwendet werden. Diese Mittel können HMG-CoA-Reduktasetranskriptionsinhibitoren sein, die die Transkription von DNA blockieren, oder Translationsinhibitoren, die die Translation von mRNA unter Codieren von HMG-CoA-Reduktase in Protein verhindern. Solche Verbindungen können entweder die Transkription oder Translation direkt beeinflussen oder können zu Verbindungen biotransformiert werden, die die vorstehend erwähnten Aktivitäten durch ein oder mehrere Enzyme in der Cholesterinbiosynthesekaskade aufweisen, oder können zu der Akkumulation eines Isoprenmetaboliten führen, der die vorstehend erwähnten Aktivitäten aufweist. Solche Regulierung wird leicht durch den Fachmann gemäß Standardassays (Meth. Enzymol. 1985; 110: 9–19) bestimmt. Verschiedene Verbindungen werden beschrieben und nachstehend angeführt, jedoch werden andere Inhibitoren von HMG-CoA-Reduktasegenexpression dem Fachmann bekannt sein. US-Patent 5041432 (die Offenbarung davon ist durch Hinweis einbezogen) offenbart bestimmte 15-substituierte Lanosterolderivate. Andere oxygenierte Sterole, die die Synthese von HMG-CoA-Reduktase unterdrücken, werden von E. I. Mercer (Prog. Lip. Res. 1993; 32: 357–416) diskutiert.
  • Ein beliebiger Squalensynthetaseinhibitor kann als die zweite erfindungsgemäße Verbindung verwendet werden. Der Begriff Squalensynthaseinhibitor bezieht sich auf Verbindungen, die die Kondensation von 2 Molekülen Famesylpyrophosphat unter Bildung von Squalen, katalysiert durch die Enzymsqualensynthetase, inhibieren. Solche Inhibierung wird leicht durch den Fachmann gemäß Standardassays (Meth. Enzymol. 1969; 15: 393–454 und Meth. Enzymol. 1985; 110: 359–373 und hierin enthaltene Literaturstellen) bestimmt. Eine Vielzahl von diesen Verbindungen werden in den nachstehenden Druckschriften angeführt und darin beschrieben, jedoch andere Squalensynthetaseinhibitoren sind dem Fachmann bekannt. US-Patent 5026554 (die Offenbarung davon ist durch Hinweis einbezogen) offenbart Fermentationsprodukte des Mikroorganismus MF5465 (ATCC 74011) einschließlich Saragossasäure. Eine Zusammenfassung von anderen patentierten Squalensynthetaseinhibitoren wurde zusammengestellt (Curr. Op. Ther. Patents (1993) 861–4).
  • Ein beliebiger Squalenepoxidaseinhibitor kann als die zweite Verbindung in dem erfindungsgemäßen Kombinationsaspekt verwendet werden. Der Begriff Squalenepoxidaseinhibitor bezieht sich auf Verbindungen, die die Bioumwandlung von Squalen und molekularem Sauerstoff in Squalen-2,3-epoxid, katalysiert durch die Enzymsqualenepoxidase, inhibieren. Solche Inhibierung wird leicht durch den Fachmann gemäß Standardassays (Biochim. Biophys. Acta 1984; 794: 466–471) bestimmt. Eine Vielzahl von diesen Verbindungen werden beschrieben und nachstehend angeführt, jedoch werden andere Squalenepoxidaseinhibitoren dem Fachmann bekannt sein. US-Patente 5011859 und 5064864 (die Offenbarungen davon sind hierin durch Hinweis einbezogen) offenbaren bestimmte Fluoranaloge von Squalen. EP-Veröffentlichung 395768 A (die Offenbarung davon ist hierin durch diesen Hinweis einbezogen) offenbart bestimmte substituierte Allylaminderivate. PCT-Veröffentlichung WO 9312069 A (die Offenbarung davon ist hierin durch diesen Hinweis einbezogen) offenbart bestimmte Aminoalkoholderivate. US-Patent 5051534 (die Offenbarung davon ist hierin durch diesen Hinweis einbezogen) offenbart bestimmte Cyclopropyloxysqualenderivate.
  • Ein beliebiger Squalencyclaseinhibitor kann als die zweite Komponente in dem erfindungsgemäßen Kombinationsaspekt verwendet werden. Der Begriff Squalencyclaseinhibitor bezieht sich auf Verbindungen, die die Bioumwandlung von Squalen-2,3-epoxid zu Lanosterol, katalysiert durch die Enzymsqualencyclase, inhibieren. Solche Inhibierung wird leicht durch den Fachmann gemäß Standardassays (FEBS Lett. 1989; 244: 347–350) bestimmt. Zusätzlich sind die beschriebenen und nachstehend angeführten Verbindungen Squalencyclaseinhibitoren, jedoch werden andere Squalencyclaseinhibitoren dem Fachmann auch bekannt sein. PCT-Veröffentlichung WO 9410150 (die Offenbarung davon ist hierin durch diesen Hinweis einbezogen) offenbart bestimmte 1,2,3,5,6,7,8,8α-Octahydro-5,5,8α(beta)trimethyl-6-isochinolinaminderivate, wie N-Trifluoracetyl-1,2,3,5,6,7,8,8α-octahydro-2-allyl-5,5,8α(beta)trimethyl-6-(beta)isochinolinamin. Die französische Patentveröffentlichung 2697250 (die Offenbarung davon ist hierin durch diesen Hinweis einbezogen) offenbart bestimmte beta,beta-Dimethyl-4-piperidinethanolderivate, wie 1-(1,5,9-Trimethyldecyl)-beta,beta-dimethyl-4-piperidinethanol.
  • Ein beliebiger kombinierte Squalenepoxidase-/Squalencyclaseinhibitor kann als die zweite Komponente in dem erfindungsgemäßen Kombinationsaspekt verwendet werden. Der Begriff kombinierter Squalenepoxidase-/Squalencyclaseinhibitor bezieht sich auf Verbindungen, die die Bioumwandlung von Squalen zu Lanosterol über ein Squalen-2,3-epoxidzwischenprodukt inhibieren. In einigen Assays ist es nicht möglich, zwischen Squalenepoxidaseinhibitoren und Squalencyclaseinhibitoren zu unterscheiden, jedoch werden diese Assays von dem Fachmann erkannt. Somit wird die Inhibierung durch kombinierte Squalenepoxidase-/Squalencyclaseinhibitoren leicht durch den Fachmann gemäß den vorstehend erwähnten Standardassays für Squalencyclase- oder Squalenepoxidaseinhibitoren bestimmt. Eine Vielzahl von diesen Verbindungen werden beschrieben und nachstehend angeführt, jedoch werden andere Squalenepoxidase-/Squalencyclaseinhibitoren dem Fachmann bekannt sein. US-Patente 5084461 und 5278171 (die Offenbarungen davon sind hierin durch Hinweis einbezogen) offenbaren bestimmte Azadecalinderivate. Die EP-Veröffentlichung 468434 (die Offenbarung davon wird durch Hinweis einbezogen) offenbart bestimmte Piperidylether- und Thioetherderivate, wie 2-(1-Piperidyl)pentylisopentylsulfoxid und 2-(1-Piperidyl)ethylethylsulfid. Die PCT-Veröffentlichung WO 9401404 (die Offenbarung davon ist hierin durch Hinweis einbezogen) offenbart bestimmte Acylpiperidine, wie 1-(1-Oxopentyl-5-phenylthio)4-(2-hydroxy-1-methyl)ethyl)piperidin. US-Patent 5102915 (die Offenbarung davon ist hierin durch diesen Hinweis einbezogen) offenbart bestimmte Cyclopropyloxysqualenderivate.
  • Die Ausgangsmaterialien und Reagenzien für die vorstehend beschriebenen Verbindungen der Formel I sind auch leicht erhältlich oder können leicht durch den Fachmann unter Verwendung von herkömmlichen Verfahren der organischen Synthese beschrieben werden. Beispielsweise sind viele von den hierin verwendeten Verbindungen bekannt oder sind abgeleitet von Verbindungen, bei denen es ein großes wissenschaftliches Interesse und kommerziellen Bedarf gibt, und folglich sind viele solche Verbindungen kommerziell erhältlich oder werden in der Literatur beschrieben oder werden leicht aus anderen kommerziell erhältlichen Substanzen durch in der Literatur angeführte Verfahren hergestellt.
  • Einige erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I oder Zwischenprodukte in ihrer Synthese haben asymmetrische Kohlenstoffatome und sind Enantiomere oder Diasteromere. Diastereomerengemische können in ihre einzelnen Diastereomeren auf der Grundlage ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede durch an sich bekannte Verfahren, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, getrennt werden. Enantiomere können durch beispielsweise chirale HPLC-Verfahren oder durch Umwandeln des Enantiomerengemisches in ein diastereomeres Gemisch durch Reaktion mit einer geeigneten optisch aktiven Verbindung (beispielsweise Alkohol), Abtrennen der Diastereomeren und Umwandeln (beispielsweise Hydrolysieren) der einzelnen Diastereomeren in die entsprechenden reinen Enantiomeren getrennt werden. Auch ein Enantiomerengemisch der Verbindung der Formel I oder ein Zwischenprodukt bei ihrer Synthese, die eine saure oder basische Einheit enthalten, können in deren entsprechende reine Enantiomeren durch Bilden eines diastereomeren Salzes mit einer optisch reinen chiralen Base oder Säure (beispielsweise 1-Phenylethylamin oder Weinsäure) und Abtrennen der Diastereomeren durch fraktionierte Kristallisation, gefolgt von Neutralisation zum Aufbrechen des Salzes unter somit Bereitstellen der entsprechenden reinen Enantiomeren getrennt werden. Alle solche Isomeren, einschließlich Diastereomeren, Enantiomeren und Gemische davon, werden als Teil dieser Erfindung betrachtet. Auch einige der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Atropisomere (beispielsweise substituierte Biaryle) und werden als Teil dieser Erfindung betrachtet.
  • Insbesondere können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I in enantiomer angereicherter Form durch Auftrennen des Racemats der Endverbindung oder eines Zwischenprodukts bei seiner Synthese (vorzugsweise der Endverbindung) unter Anwenden von Chromatographie (vorzugsweise Hochdruckflüssigchromatographie [HPLC]) an einem asymmetrischen Harz (vorzugsweise ChiralcelTM AD oder OD [erhalten von Chiral Technologies, Exton, Pennsylvania]) mit einer aus einem Kohlenwasserstoff (vorzugsweise Heptan oder Hexan), enthaltend zwischen 0 und 50% Isopropanol (vorzugsweise zwischen 2 und 20%) und zwischen 0 und 5% eines Alkylamins (vorzugsweise 0,1% Diethylamin), bestehenden mobilen Phase erhalten werden. Aufkonzentrierung der das Produkt enthaltenden Fraktionen liefert die gewünschten Materialien.
  • Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind sauer und sie bilden ein Salz mit einem pharmazeutisch akzeptablen Kation. Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind basisch und sie bilden ein Salz mit einem pharmazeutisch akzeptablen Anion. Alle solche Salze sind innerhalb des Umfangs dieser Erfindung und sie können durch herkömmliche Verfahren, wie Kombinieren von sauren und basischen Einheiten, gewöhnlich in einem stöchiometrischen Verhältnis, in entweder einem wässrigen, nicht wässrigen oder teilweise wässrigen Medium, falls geeignet, hergestellt werden. Die Salze werden entweder durch Filtration, durch Ausfällung mit einem Nicht-Lösungsmittel, gefolgt von Filtration durch Verdampfung des Lösungsmittels oder im Fall von wässrigen Lösungen durch Lyophilisierung, falls geeignet, gewonnen. Die Verbindungen können in kristalliner Form durch Auflösung in einem geeigneten Lösungsmittel(n), wie Ethanol, Hexanen oder Wasser/Ethanol-Gemischen, erhalten werden.
  • Wenn zusätzlich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I Hydrate oder Solvate bilden, sind sie auch innerhalb des Umfangs der Erfindung.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und die Salze solcher Verbindungen werden alle zur therapeuti schen Verwendung als Mittel angepasst, die Cholesterinestertransferproteinaktivität bei Säugern, insbesondere Menschen, inhibieren. Somit erhöhen die erfindungsgemäßen Verbindungen Plasma-HDL-Cholesterin, seine zugehörigen Komponenten und die durch sie in Säugern, insbesondere Menschen, ausgeführten Funktionen. Aufgrund ihrer Aktivität senken diese Mittel auch Plasmaspiegel von Triglyceriden, LDL-Cholsterin, VLDL-Cholesterin und deren zugehörigen Komponenten bei Säugern, insbesondere Menschen.
  • Folglich sind die Verbindungen für die Behandlung und Korrektur der verschiedenen Dyslipidämien, die mit der Entwicklung und dem Auftreten von Arteriosklerose und Herzkrankheit, einschließlich Hypoalphalipoproteinämie, Hyperbetalipoproteinämie, Hypertriglyceridämie und familiäre Hypercholesterolämie, verbunden sind, verwendbar.
  • Weiterhin ergibt Einführung eines funktionellen CETP-Gens in ein Tier, das an CETP mangelt (Maus), verminderte HDL-Spiegel (Agellon, L. B., et al: J. Biol. Chem. (1991) 266: 10796–10801), erhöhte Anfälligkeit für Arteriosklerose (Marotti, K. R., et al.: Nature (1993) 364: 73–75). Auch Inhibierung von CETP-Aktivität in einem Inhibitorantikörper erhöht HDL-Cholesterin beim Hamster (Evans, G. F., et al.: J. of Lipid Research (1994) 35: 1634–1645) und Kaninchen (Whitlock, M. E., et al: J. Clin. Invest. (1989) 84: 129–137). Absenkung von erhöhtem Plasma-CETP durch intravenöse Injektion mit Antisenseoligodesoxynucleotiden gegen CETP mRNA vermindert Arteriosklerose bei Cholesterin-gefütterten Kaninchen (Sugano, M., et al: J. of Biol. Chem. (1998) 273: 5033–5036). Von besonderer Bedeutung ist, dass Menschen, die einen Plasma-CETP-Mangel aufweisen, aufgrund einer genetischen Mutation, bemerkenswert erhöhte Spiegel von Plasma-HDL-Cholesterin und Apolipoprotein A-I, die Hauptapoproteinkomponente von HDL, besitzen. Außerdem zeigen die meisten starke gesenkte Plasma-LDL-Cholesterin und Apolipoprotein B-Spiegel (die Hauptapolipoproteinkomponente von LDL (Inazu, A., et al.: N. Engl. J. Med. (1990) 323: 1234–1238).
  • Betrachtet man die negative Korrelation zwischen den Spiegeln von HDL-Cholesterin und HDL-verbundenen Lipoproteinen und die positive Korrelation zwischen Triglyceriden, LDL-Cholesterin und deren verbundenen Apolipoproteinen im Blut mit der Entwicklung von Herz-Kreislauf-, cerebralen Verschluss- und peripheren Verschlusskrankheiten, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, deren Prodrugs und Salze solcher Verbindungen und Prodrugs aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkung für die Verhinderung, Verzögerung und/oder Regression von Arteriosklerose und seinen verbundenen Krankheitszuständen nützlich. Diese schließen Herz-Kreislauf-Krankheiten (beispielsweise Angina, Herzischämie und Herzinfarkt), Komplikationen aufgrund von Herz-Kreislauf-Erkrankungstherapien (beispielsweise Reperfusionssyndrome und angioplastische Restenose), Bluthochdruck, Schlaganfall und Arteriosklerose, verbunden mit Organtransplantation, ein.
  • Aufgrund der vorteilhaften Wirkungen, die breit mit erhöhten HDL-Spiegeln verbunden sind, stellt ein Mittel, das die CETP-Wirksamkeit bei Menschen inhibiert, aufgrund von seiner HDL-erhöhenden Fähigkeit auch wertvolle Wege für die Therapie in einer Vielzahl von anderen Erkrankungsgebieten ebenfalls bereit.
  • Somit unter Ergeben der Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und der Salze von solchen Verbindungen zum Verändern von Lipoproteinzusammensetzung über Inhibierung von Cholesterinesterübertragung sind sie verwendbar bei der Behandlung von Verschlusskomplikationen verbunden mit Diabetes. Hyperlipidämie liegt bei den meisten Patienten mit Diabetes mellitus vor (Howard, B. V. 1987. J. Lipid Res. 28, 613). Auch in Gegenwart von normalen Lipidspiegeln erfahren diabetische Patienten ein größeres Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen (Kannel, W. B. und McGee, D. L. 1979. Diabetes Care 2, 120). CETP-bedingte Cholesterylesterübertragung ist bekannt, bei sowohl insulinabhängigem (Bagdade, J. D., Subbaiah, P. V. und Ritter, M. C. 1991. Eur. J. Clin. Invest. 21, 161) als auch nicht insulinabhängigem Diabetes (Bagdade. J. D., Ritter, M. C., Lane, J. und Subbaiah. 1993. Atherosclerosis 104, 69) abnorm erhöht zu sein. Es wurde vorgeschlagen, dass die abnormale Erhöhung von Cholesterinübertragung Veränderungen in der Lipoproteinzusammensetzung, insbesondere für VLDL und LDL, ergibt, was atherogener ist (Bagdade, J. D., Wagner, J. D., Rudel, L. L. und Clarkson, T. B. 1995. J. Lipid Res. 36, 759). Diese Veränderungen würden nicht notwendigerweise während des Routinelipidscreenings beobachtet werden. Somit wird die vorliegende Erfindung beim Vermindern des Risikos von vaskulären Komplikationen im Ergebnis eines diabetischen Zustands nützlich sein.
  • Die beschriebenen Mittel sind bei der Behandlung von Fettleibigkeit verwendbar. Bei sowohl Menschen (Radeau, T., Lau, P., Robb, M., McDonnell, M., Ailhaud, G. und McPherson, R., 1995. Journal of Lipid Research. 36 (12): 2552–61) als auch nicht menschlichen Primaten (Chinet, E., Tall, A., Ramakrishnan, R. und Rudel, L., 1991. Journal of Clinical Investigation. 87 (5): 1559–66) ist mRNA für CETP bei erhöhten Spiegeln in adipösem Gewebe deutlich (Martin, L. J., Connelly, P. W., Nancoo, D., Wood, N., Zhang, Z. J., Maguire, G., Chinet, E., Tall, A. R., Marcel, Y. L, und McPherson, R., 1993. Journal of Lipid Research. 34 (3): 437–46) und wird in funktionelles Übertragungsprotein translatiert und trägt durch Sekretion signifikant zu Plasma-CETP-Spiegeln bei. In humanen Adipocyten wird die Masse an Cholesterin durch Plasma-LDL und -HDL bereitgestellt (Fong, B. S. und Angel, A., 1989. Biochimica et Biophysica Acta. 1004 (1): 53–60). Die Aufnahme von HDL-Cholesterylester ist zum großen Teil von CETP abhängig (Benoist, F., Lau, P., McDonnell, M., Doelle, H., Milne, R. und McPherson, R., 1997. Journal of Biological Chemistry. 272 (38): 23572–7). Diese Fähigkeit von CETP zum Stimulieren der HDL-Cholesterylaufnahme, gekuppelt mit verstärktem Binden von HDL an Adipozyten bei fettleibigen Patienten (Jimenez, J. G., Fong, B., Julien, P., Despres, J. P., Rotstein, L. und Angel, A., 1989. International Journal of Obesity. 13 (5): 699–709) lässt eine Rolle für CETP, nicht nur beim Erzeugen des niedrigen HDL-Phenotyps für diese Patienten, sondern bei der Entwicklung von Fettleibigkeit selbst durch Fördern der Cholesterinakkumulation vermuten. Inhibitoren von CETP-Aktivität, die diesen Prozess blockieren, dienen deshalb als nützliche Hilfsmittel für eine Diättherapie zur Gewichtsverminderung.
  • CETP-Inhibitoren sind bei der Behandlung von Entzündung aufgrund von Gram-negativer Sepsis und septischem Schock nützlich. Beispielsweise ist die systemische Toxizität von Gram-negativer Sepsis zum großen Teil auf Endotoxin, einem Lipopolysaccharid (LPS), zurückzuführen, das von der äußeren Oberfläche der Bakterien freigesetzt wird, welches eine starke entzündliche Reaktion verursacht. Lipopolysaccharid kann Komplexe mit Lipoproteinen bilden (Ulevitch, R. J., Johhston, A. R. und Weinstein, D. B., 1981. J. Clin. Invest. 67, 827–37). In-vitro-Studien haben gezeigt, dass das Binden von LPS an HDL im Wesentlichen die Erzeugung vermindert und Entzündungsmediatoren freisetzt (Ulevitch, R. J., Johhston, A. R., 1978. J. Clin. Invest. 62, 1313–24). In-vivo-Studien zeigen, dass transgene Maus exprimierendes Humanapo-AI und erhöhte HDL-Spiegel vor septischem Schock schützen (Levine, D. M., Parker, T. S., Donnelly, T. M., Walsh, A. M. und Rubin, A. L. 1993. Proc. Natl. Acad. Sci. 90, 12040–44). Von Bedeutung ist, dass die Verabreichung von wieder aufgebautem HDL an Endotoxin exponierte Menschen eine verminderte Entzündungsreaktion ergab (Pajkrt, D., Doran, J. E., Koster, F., Lerch, P. G., Arnet, B., van der Poll, T., ten Cate, J. W. und van Deventer, S. J. H. 1996. J. Exp. Med. 184, 1601–08). Die CETP-Inhibitoren vermindern aufgrund der Tatsache, dass sie HDL-Spiegel erhöhen, die Entwicklung von Entzündung und septischem Schock.
  • Die Nützlichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und deren Salze von solchen Verbindungen als Medikamentenmittel bei der Behandlung von vorstehend beschriebenen Erkrankung/Zuständen bei Säugern (beispielsweise Menschen, männlich oder weiblich) wird durch die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen in herkömmlichen Assays und dem nachstehend beschriebenen In-vivo-Assay gezeigt. Das In-vivo-Assay (mit geeigneten Modifizierungen innerhalb des Fachgebiets) kann zum Bestimmen der Wirksamkeit von anderen Lipid- oder Triglycerid-steuernden Mitteln sowie den erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden. Das nachstehend beschriebene Kombinationsprotokoll ist zum Aufzeigen der Anwendbarkeit der Kombinationen von den Lipid- und Triglyceridmitteln, die hierin beschrieben werden (beispielsweise den erfindungsgemäßen Verbindungen) verwendbar. Solche Assays stellen auch ein Mittel bereit, wodurch die Wirksamkeiten der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, deren Prodrugs und die Salze von solchen Verbindungen und Prodrugs (oder die anderen hierin beschriebenen Mittel) miteinander und mit den Aktivitäten von anderen bekannten Verbindungen verglichen werden können. Die Ergebnisse dieser Vergleiche sind zum Bestimmen von Dosierungsspiegeln bei Säugern, einschließlich Menschen, für die Behandlung solcher Erkrankungen verwendbar.
  • Die nachstehenden Protokolle können natürlich durch den Fachmann variiert werden.
  • Die hyperalphacholesterolämische Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I kann durch Bewerten der Wirkung von diesen Verbindungen auf die Wirkung von Cholesterylestertransferprotein durch Messen des relativen Transferverhältnisses von radiomarkierten Lipiden zwischen Lipoproteinfraktionen, im Wesentlichen wie vorstehend von Morton in J. Biol. Chem. 256, 11992, 1981 und von Dias in Clin. Chem. 34, 2322, 1988, beschrieben, bestimmt werden.
  • CETP-IN-VITRO-ASSAY
  • Das Nachstehende ist eine kurze Beschreibung des Assays von Cholesterylesterübertragung in menschlichem Plasma (in vitro) und tierischem Plasma (ex vivo): CETP-Wirksamkeit in der Gegenwart oder Abwesenheit von Arzneimittel wird durch Bestimmen der Übertragung von 3H-markiertem Cholesteryloleat (CO) aus exogenem Tracer-HDL an die Nicht-HDL-Lipoproteinfraktion in menschlichem Plasma oder aus 3H-markiertem LDL an die HDL-Fraktion in transgenem Mausplasma bewertet. Markierte Humanlipoproteinsubstrate werden ähnlich zu dem von Morton beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei die endogene CETP-Wirksamkeit in Plasma angewendet wird, um 3H-CO aus Phospholipidliposomen an alle die Lipoproteinfraktionen in Plasma zu übertragen. 3H-markiertes LDL und HDL werden anschließend durch aufeinander folgende Ultrazentrifugation bei den Dichteschnitten von 1,019 bis 1,063 bzw. 1,10–1,21 g/ml isoliert. Für das Aktivitätsassay wird 3H-markiertes Lipoprotein zu Plasma bei 10–25 Nanomol CO/ml gegeben und die Proben bei 37°C 2,5–3 h inkubiert. Nicht-HDL-Lipoproteine werden dann durch die Zugabe eines gleichen Volumens von 20% (Gewicht/Volumen) Polyethylenglycol 8000 ausgefällt (Dias). Die Proben werden bei 750 g × 20 Minuten zentrifugiert und die in dem HDL enthaltenden Überstand enthaltene Radioaktivität durch Flüssigszintillation bestimmt. Einführen von variierenden Mengen der erfindungsgemäßen Verbindungen als eine Lösung in Dimethylsulfoxid an menschliches Plasma vor der Zugabe von dem radiomarkierten Cholesteryloleat und Vergleich mit den relativen Mengen von radiomarkiertem Übertragenen erlaubt, relative Cholesterylestertransferinhibitoraktivitäten zu bestimmen.
  • CETP-IN-VIVO-ASSAY
  • Die Wirksamkeit von diesen Verbindungen in vivo kann durch die Menge an zum Verabreichen erforderlichem Mittel, bezogen auf die Kontrolle, zum Inhibieren von Cholesterylestertransferaktivität um 50% bei verschiedenen Zeitpunkten ex vivo oder zum Erhöhen von HDL-Cholesterin durch einen gegebenen Prozentsatz in einer CETP-enthaltenden Tierspezies bestimmt werden. Transgene Mäuse, die sowohl humanes CETP als auch humanes Apolipoprotein Al (Charles River, Boston, MA) exprimieren, können verwendet werden, um Verbindungen in vivo zu bewerten. Die zu prüfenden Verbindungen werden durch orale Gabe in einem Emulsionsträger, der Olivenöl und Natriumtaurocholat enthält, verabreicht. Blut wird aus den Mäusen retroorbital vor dem Dosieren entnommen. Zu verschiedenen Zeiten nach Dosieren im Bereich von 4 h bis 24 h werden die Tiere geopfert, durch Herzpunktur erhaltenes Blut und Lipidparameter gemessen, einschließlich Gesamtcholesterin, HDL- und LDL-Cholesterin und Triglyceride. CETP-Wirksamkeit wird durch ein Verfahren ähnlich zu jenem vorstehend beschriebenen bestimmt mit der Ausnahme, dass 3H-Cholesteryloleat enthaltendes LDL als die Donorquelle im Gegensatz zu HDL verwendet wird. Die für Lipide und Transferwirksamkeit erhaltenen Werte werden mit jenen, die vor dem Dosieren erhalten wurden, und/oder jenen von den Mäusen, die nur Träger allein empfingen, verglichen.
  • PLASMA-LIPID-ASSAY
  • Die Wirksamkeit von diesen Verbindungen kann auch durch Bestimmen der Menge an zum Verändern von Plasmalipidspiegeln erforderlichem Mittel, beispielsweise HDL-Cholesterinspiegel, LDL-Cholesterinspiegel, VLDL-Cholesterinspiegel oder Triglyceride, in dem Plasma von bestimmten Säugern, beispielsweise Krallenaffen, die CEPT-Wirksamkeit und ein Plasmalipoproteinprofil ähnlich zu jenem von Menschen besitzen (Crook et al. Arteriosclerosis 10, 625, 1990), gezeigt. Erwachsene Krallenaffen werden zu Behandlungsgruppen zugeordnet, sodass jede Gruppe eine ähnliche mittlere ±-Standardabweichung für insgesamt HDL- und/oder LDL-Plasmacholesterinkonzentrationen aufweist. Nach Gruppenkennzeichnung wird dem Krallenaffen täglich eine Verbindung als eine Nahrungszumischung oder durch intragastrische Intubation für ein bis acht Tage dosiert. Kontroll-Krallenaffen empfangen nur den Dosierungsträger. Plasma gesamt, LDL-, VLDL- und HDL-Cholesterinwerte können an jedem Punkt während der Studie durch Gewinnen von Blut aus einer anticubitalen Vene und Trennen von Plasmalipoproteinen in deren einzelne Unterklassen durch Dichtegradientenzentrifugation und durch Messen der Cholesterinkonzentration, wie vorstehend beschrieben (Crook et al. Arteriosclerosis 10, 625, 1990), bestimmt werden.
  • IN-VIVO-ARTERIOSKLEROSE-ASSAY
  • Antiarteriosklerosewirkungen der Verbindungen können durch die Menge an erforderlicher Verbindung zum Vermindern der Lipidabscheidung in der Kaninchenaorta bestimmt werden. Männliche weiße Neuseeländer Kaninchen werden mit einer 0,2% Cholesterin und 10% Kokosnussöl enthaltenden Nahrung für 4 Tage (Nahrungszuführung einmal pro Tag) gefüttert. Die Kaninchen werden aus der marginalen Ohrvene bluten lassen und Gesamtplasmacholesterinwerte werden aus diesen Proben bestimmt. Die Kaninchen werden Behandlungsgruppen zugeordnet, sodass jede Gruppe eine ähnliche mittlere ±-Standardabweichung für Gesamtplasmacholesterinkonzentration, HDL-Cholesterin-Konzentration, Triglyceridkonzentration und/oder Cholesterylestertransferproteinwirksamkeit aufweist. Nach Gruppenzuordnung wird den Kaninchen täglich die Verbindung, gegeben als eine Nahrungszumischung oder auf einem kleinen Stück auf Gelatine basierender Konfektion, gegeben. Die Kontrollkaninchen empfangen nur den Dosierungsträger, der in der Nahrung oder der Gelatinekonfektion vorliegt. Die Cholesterin/Kokosnussölnahrung wird zusammen mit der durch die Studie zu verabreichenden Verbindung fortgesetzt. Plasmacholesterinwerte und Cholesterylestertransferproteinwirksamkeit können an einem beliebigen Punkt während der gesamten Studie durch Gewinnen von Blut aus der marginalen Ohrvene bestimmt werden. Nach drei bis fünf Monaten werden die Kaninchen geopfert und die Aorten werden aus dem Thorabogen an dem Zweig der iliatischen Arterien entfernt. Die Aorten werden von Adventilia gereinigt, längs geöffnet und dann mit Sudan IV, wie von Holman et. al. (Lab. Invest. 1958, 7, 42–47) beschrieben, angefärbt. Die Prozent der angefärbten Oberfläche werden durch Densitometrie unter Verwendung eines Optimas-Image-Analyzing-Systems (Image Processing Systems) quantifiziert. Verminderte Lipidabscheidung zeigt sich durch eine Verminderung der angefärbten Prozent Oberfläche in der Verbindung aufnehmenden Gruppe im Vergleich zu den Kontrollkaninchen.
  • ANTIFETTLEIBIGKEIT-PROTOKOLL
  • Die Fähigkeit von CETP-Inhibitoren, Gewichtsverlust zu verursachen, kann in fettleibigen menschlichen Patienten mit einem Body-Mass-Index (BMI) ≥ 30 kg/m2 bewertet werden. Dosen von Inhibitor werden ausreichend verabreicht, um eine Erhöhung von ≥ 25% HDL-Cholesterin-Spiegeln zu erhalten. BMI und Körperfettverteilung, definiert als Taille(W)-zu-Hüfte(H)-Verhältnis (WHR), werden während des Verlaufs von Drei- bis Sechs-Monats-Studien verfolgt. Die Ergebnisse für Behandlungsgruppen werden mit jenen von Placebo aufnehmenden verglichen.
  • IN-VIVO-SEPSIS-ASSAY
  • In-vivo-Studien zeigen, dass transgene Mäuse, die Human-Apo-AI und erhöhte HDL-Spiegel exprimieren, vor septischem Schock geschützt sind. Somit kann die Fähigkeit von CETP-Inhibitoren zum Schützen vor septischem Schock in transgenen Mäusen, die sowohl humane Apo-AI als auch humane CETP-Transgene exprimieren, gezeigt werden (Levine, D. M., Parker, T. S., Donnelly, T. M., Walsh, A. M. und Rubin, A. L., 1993. Proc. Natl. Acad. Sci. 90, 12040–44). LPS, abgeleitet von E. coli, wird bei 30 mg/kg durch i. p.-Injektion an Tiere verabreicht, denen ein CETP-Inhibitor bei einer geeigneten Dosis zum Ergeben einer Erhöhung von HDL verabreicht wurde. Die Anzahl überlebender Mäuse wird bei Zeiten von bis zu 48 h nach LPS-Injektion bestimmt und mit jenen Mäusen, denen nur Träger verabreicht wurde (minus CETP-Inhibitor), verglichen.
  • Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann über ein beliebiges Verfahren erfolgen, das eine erfindungsgemäße Verbindung systemisch und/oder lokal freisetzt. Diese Verfahren schließen orale Wege, parenterale, intraduodenale Wege usw. ein. Im Allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen oral verabreicht, jedoch kann beispielsweise parenterale Verabreichung (beispielsweise intravenös, intramuskulär, subkutan oder intramedullär) angewendet werden, wenn orale Verabreichung für das Tier ungeeignet ist oder wenn der Patient ist nicht in der Lage ist, das Arzneimittel zu schlucken.
  • Im Allgemeinen wird eine Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung verwendet, die ausreichend ist, um die gewünschte therapeutische Wirkung zu erreichen (beispielsweise HDL-Erhöhung).
  • Im Allgemeinen liegt eine wirksame Dosierung für die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und die Salze von solchen Verbindungen im Bereich von 0,01 bis 10 mg/kg/Tag, vorzugsweise 0,1 bis 5 mg/kg/Tag.
  • Eine Dosierung der in Verbindung mit den CETP-Inhibitoren zu verwendenden Kombination an pharmazeutischen Mitteln, die wirksam zum Anzeigen ist, dass behandelt wurde, wird verwendet.
  • Beispielsweise liegt eine wirksame Dosierungshöhe für HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren typischerweise im Bereich von 0,01 bis 100 mg/kg/Tag. Im Allgemeinen ist eine wirksame Dosierung für die MTP/Apo-B-Sekretionsinhibitoren im Bereich von 0,01 bis 100 mg/kg/Tag.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im Allgemeinen in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht, umfassend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Vehikel, Verdünnungsmittel oder Träger. Somit können die erfindungsgemäßen Verbindungen einzeln oder zusammen in jeder herkömmlichen oralen, parenteralen, rektalen oder transdermalen Dosierungsform verabreicht werden.
  • Zur oralen Verabreichung kann eine pharmazeutische Zusammensetzung die Form von Lösungen, Suspensionen, Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern und dergleichen annehmen. Die verschiedene Exzipienten, wie Natriumzitrat, Calciumcarbonat und Calciumphosphat, enthaltenden Tabletten werden zusammen mit verschiedenen Sprengmitteln, wie Stärke und vorzugsweise Kartoffel- oder Tapiokastärke, und bestimmten Komplexsilikaten, zusammen mit Bindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Akazia, verwendet. Zusätzlich sind Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, häufig für Tablettierungszwecke verwendbar. Solche Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs werden auch als Füllstoffe in hart und weich gefüllten Gelatinekapseln angewendet, wobei bevorzugte Materialien in diesem Zusammenhang auch Laktose oder Milchzucker sowie Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht einschließen. Eine bevorzugte Formulierung ist eine Lösung oder Suspension in einem Öl, beispielsweise Olivenöl, MiglyolTM oder CapmulTM, in einer Weichgelatinekapsel. Antioxidanzien können zum Verhindern von Langzeitabbau, falls geeignet, zugesetzt werden. Wenn wässrige Suspensionen und/oder Elixiere zur oralen Verabreichung erwünscht sind, können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit verschiedenen Süßungsmitteln, Geschmacksmitteln, Färbemitteln, Emulgatoren und/oder suspendierenden Mitteln sowie solchen Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglycol, Glyzerin und verschiedenen ähnlichen Kombinationen davon, kombiniert werden.
  • Für Zwecke der parenteralen Verabreichung können Lösungen in Sesam- oder Erdnussöl oder in wässrigem Propylenglykol angewendet werden sowie sterile wässrige Lösungen von den entsprechenden in Wasser löslichen Salzen. Solche wässrigen Lösungen können geeigneterweise, falls erforderlich, gepuffert sein und das flüssige Verdünnungsmittel zuerst mit Salzlösung oder Glukose isotonisch gemacht werden. Diese wässrigen Lösungen sind insbesondere für intravenöse, intramuskuläre, subkutane und intraperitoneale Injektionszwecke geeignet. In diesem Zusammenhang sind alle angewendeten sterilen wässrigen Medien leicht durch dem Fachmann gut bekannte Standardtechniken erhältlich.
  • Für Zwecke der transdermalen (beispielsweise örtlichen) Verabreichung werden verdünnte sterile wässrige oder teilweise wässrige Lösungen (gewöhnlich in etwa 0,1% bis 5% Konzentration) ansonsten ähnlich zu den vorstehenden parenteralen Lösungen hergestellt.
  • Verfahren zum Herstellen von verschiedenen pharmazeutischen Zusammensetzungen mit einer bestimmten Menge an Wirkbestandteil sind bekannt oder werden im Lichte dieser Offenbarung für den Fachmann deutlich. Für Beispiele von Verfahren zum Herstellen von pharmazeutischen Zusammensetzungen siehe Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15. Ausgabe (1975).
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können 0,1% bis 95% der erfindungsgemäßen Verbindung(en), vorzugsweise 1% bis 70%, enthalten. In jedem Fall wird die zu verabreichende Zusammensetzung oder Formulierung eine erfindungsgemäße Verbindung(en) in einer zum Behandeln der Erkrankung/Zustand, beispielsweise Arteriosklerose, des zu behandelnden Patienten wirksamen Menge enthalten.
  • Da die vorliegende Erfindung einen Aspekt aufweist, der die Behandlung von hierin beschriebener Erkrankung/Zuständen mit einer Kombination von Wirkbestandteilen, die getrennt verabreicht werden können, umfasst, betrifft die Erfindung auch das Kombinieren von getrennten pharmazeutischen Zusammensetzungen in Kit-Form. Das Kit umfasst zwei getrennte pharmazeutische Zusammensetzungen: eine Verbindung der Formel I oder ein Salz von solcher Verbindung und eine zweite wie vorstehend beschriebene Verbindung. Das Kit umfasst Mittel zum Enthalten der getrennten Zusammensetzungen, wie einen Behälter, eine geteilte Flasche oder ein geteiltes Folienpaket. Typischerweise umfasst das Kit Anweisungen zum Verabreichen der getrennten Komponenten. Die Kit-Form ist besonders vorteilhaft, wenn die getrennten Komponenten vorzugsweise in verschiedenen Dosierungsformen (beispielsweise oral und parenteral) verabreicht werden, bei verschiedenen Dosierungsintervallen verabreicht werden oder wenn Titration der einzelnen Verbindungen der Kombination durch den verschreibenden Arzt erwünscht ist.
  • Ein Beispiel eines solchen Kits ist eine so genannte Blisterpackung. Blisterpackungen sind in der Verpackungsindustrie gut bekannt und werden für das Verpacken von pharma zeutischen Dosierungseinheitsformen (Tabletten, Kapseln und dergleichen) breit verwendet. Blisterpackungen bestehen im Allgemeinen aus einer Folie von relativ steifem Material, bedeckt mit einer Folie von einem vorzugsweise transparenten Kunststoffmaterial. Während des Verpackungsverfahrens werden in der Plastikfolie Herausstülpungen gebildet. Die Herausstülpungen haben Größe und Form der Tabletten oder zu verpackenden Kapseln. Nun werden die Tabletten oder Kapseln in die Herausstülpungen gelegt und die Folie von relativ steifem Material wird gegen die Kunststofffolie an der Fläche der Folie, die entgegengesetzt von der Richtung, in der die Herausstülpungen gebildet werden, liegt, versiegelt. Im Ergebnis werden die Tabletten oder Kapseln in den Herausstülpungen zwischen der Kunststofffolie und der Folie eingeschlossen. Vorzugsweise ist die Festigkeit der Folie derart, dass die Tabletten oder Kapseln aus der Blisterpackung durch manuelles Anwenden von Druck auf die Herausstülpungen entfernt werden können, wobei eine Öffnung in der Folie am Ort der Herausstülpung gebildet wird. Die Tablette oder Kapsel kann dann über die Öffnung entfernt werden.
  • Es kann erwünscht sein, eine Merkhilfe auf dem Kit bereitzustellen, beispielsweise in Form von Zahlen neben den Tabletten oder Kapseln, wobei die Zahlen den Tagen des Regimes entsprechen, an welchem die so ausgewiesenen Tabletten oder Kapseln einzunehmen sein sollten. Ein weiteres Beispiel von einer solchen Merkhilfe ist ein auf die Karte gedruckter Kalender, beispielsweise wie nachstehend: „Erste Woche, Montag, Dienstag ... usw. ... Zweite Woche, Montag, Dienstag ..." usw. Andere Variationen von Merkhilfen sind leicht ersichtlich. Eine „tägliche Dosis" kann eine einzelne Tablette oder Kapseln sein, oder verschiedene Pillen oder Kapseln können an einem gegebenen Tag eingenommen werden. Auch eine tägliche Dosis einer Verbindung der Formel I kann aus einer Tablette oder Kapsel bestehen, während eine tägliche Dosis der zweiten Verbindung aus verschiedenen Tabletten oder Kapseln bestehen kann, und umgekehrt. Die Merkhilfe sollte dies reflektieren.
  • Eine weitere spezielle Ausführungsform der Erfindung ist ein Spender, der aufgebaut ist, um die täglichen Dosen einmal zu deren beabsichtigten Verwendung auszugeben. Vorzugsweise wird der Spender mit einer Merkhilfe ausgestattet, um weiterhin das Einhalten des Regimes zu erleichtern. Ein Beispiel einer solchen Merkhilfe ist ein mechanischer Zähler, der die Anzahl von täglichen Dosen, die gespendet wurden, ausweist. Ein weiteres Beispiel einer solchen Merkhilfe ist ein Batterie-gesteuerter Mikrochipspeicher, gekuppelt mit einer Flüssigkristallanzeige oder hörbarem Erinnerungssignal, das beispielsweise das Datum ausliest, in dem die letzte tägliche Dosis eingenommen wurde, und/oder einen erinnert, wann die nächste Dosis einzunehmen ist.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden entweder einzeln oder in Kombination miteinander oder anderen Verbindungen im Allgemeinen in einer geeigneten Formulierung verabreicht. Die nachstehenden Formulierungsbeispiele sind nur erläuternd und sind nicht vorgesehen, den Umfang der vorliegenden Erfindung zu begrenzen.
  • In den nachstehenden Formulierungen bedeutet „Wirkbestandteil" eine erfindungsgemäße Verbindung.
  • Formulierung 1: Gelatinekapseln
  • Hartgelatinekapseln werden unter Verwendung des Nachstehenden hergestellt:
  • Figure 00740001
  • Eine Tablettenformulierung wird unter Verwendung der nachstehenden Bestandteile hergestellt:
  • Formulierung 2: Tabletten
    Figure 00750001
  • Die Komponenten werden vermischt und unter Bildung von Tabletten verdichtet.
  • Alternativ werden Tabletten, die jeweils 0,25–100 mg Wirkbestandteile enthalten, wie nachstehend hergestellt:
  • Formulierung 3: Tabletten
    Figure 00750002
  • Die Wirkbestandteile, Stärke und Zellulose werden durch ein US-Sieb, Maschenweite Nr. 45, geleitet und sorgfältig vermischt. Die Lösung von Polyvinylpyrrolidon wird mit den erhaltenen Pulvern vermischt, die dann durch ein US-Sieb, Maschenweite Nr. 14, geleitet werden. Die so erzeugten Granulate werden bei 50° bis 60°C getrocknet und durch ein US-Sieb, Maschenweite Nr. 18, geleitet. Die Natriumcarboxymethylstärke, Magnesiumstearat und Talkum, vorher durch ein US-Sieb, Maschenweite Nr. 60, geleitet, werden dann zu den Granulaten gegeben, die nach Vermischen an einer Tablettiermaschine verdichtet werden, unter Gewinnung von Tabletten.
  • Jeweils 0,25 bis 100 mg Wirkbestandteil pro 5-ml-Dosis enthaltende Suspensionen werden wie nachstehend hergestellt:
  • Formulierung 4: Suspensionen
    Figure 00760001
  • Der Wirkbestandteil wird durch ein US-Sieb, Maschenweite Nr. 5, geleitet und mit der Natriumcarboxymethylzellulose und Sirup unter Bildung einer glatten Paste vermischt. Benzoesäurelösung, Geschmack und Farbe werden mit etwas Wasser verdünnt und unter Rühren zugesetzt. Ausreichend Wasser wird dann zur Erzeugung des erforderlichen Volumens zugegeben.
  • Eine Aerosollösung wird hergestellt, die die nachstehenden Bestandteile enthält:
  • Formulierung 5: Aerosol
    Figure 00760002
  • Der Wirkbestandteil wird mit Ethanol vermischt und das Gemisch zu einer Portion des Treibmittels 22 gegeben, auf 30°C gekühlt und zu einer Füllvorrichtung überführt. Die erforderliche Menge wird dann zu einem Edelstahlbehälter gegeben und mit dem verbliebenen Treibmittel verdünnt. Die Ventileinheiten werden dann mit dem Behälter ausgestattet.
  • Suppositorien werden wie nachstehend hergestellt:
  • Formulierung 6: Suppositorien
    Figure 00760003
  • Der Wirkbestandteil wird durch ein US-Sieb, Maschenweite Nr. 60, geleitet und in gesättigten Fettsäureglyceriden, die vorher geschmolzen wurden, unter Verwendung von der minimal erforderlichen Wärme suspendiert. Das Gemisch wird dann in eine Suppositorienform von nominal 2 g Fassungsvermögen gegossen und abkühlen lassen.
  • Eine intravenöse Formulierung wird wie nachstehend hergestellt:
  • Formulierung 7: Intravenöse Lösung
    Figure 00770001
  • Die Lösung von den vorstehenden Bestandteilen wird intravenös an einen Patienten mit einer Geschwindigkeit von etwa 1 ml/Minute verabreicht.
  • Weichgelatinekapseln werden unter Verwendung des Nachstehenden hergestellt:
  • Formulierung 8: Weichgelatinekapsel mit Ölformulierung
    Figure 00770002
  • Der vorstehende Wirkbestandteil kann auch eine Kombination von Mitteln sein.
  • ALLGEMEINE EXPERIMENTELLE VERFAHREN
  • NMR-Spektren wurden an einem Varian XL-300 (Varian Co., Palo Alto, Kalifornien), einem Bruker-AM-300-Spektrometer (Bruker Co., Billerica, Massachusetts) oder einer Varian Unity 400 bei etwa 23°C bei 300 MHz für Protonen- und 75,4 mHz für Kohlenstoffkerne aufgezeichnet. Chemische Verschiebungen werden in parts per million feldabwärts von Tetra methylsilan ausgedrückt. Die Peakformen werden wie nachstehend bezeichnet: s, Singulett; d, Dublett; t, Triplett, q, Quartett; m, Multiplett; bs = breites Singulett. Die als austauschbar bezeichneten Resonanzen erscheinen nicht in einem getrennten NMR-Versuch, bei dem die Probe mit einigen Tropfen D2O in dem gleichen Lösungsmittel geschüttelt wurde. Atmosphärendruck-chemische-Ionisations(APCI)-Massenspektren wurden an einem Fisons-Platform-II-Spektrometer erhalten. Chemische Ionisationsmassenspektren wurden an einem Hewlett-Packard-5989-Instrument (Hewlett-Packard Co., Palo Alto, Kalifornien) (Ammoniakionisation, PBMS) erhalten. Wenn die Intensität von Chlor oder Brom enthaltenden Ionen beschrieben werden, wurde das erwartete Intensitätsverhältnis beobachtet (ungefähr 3 : 1 für 33Cl/37Cl-enthaltende Ionen und 1 : 1 für 79Br/81Br-enthaltende Ionen) und die Intensität für nur das Ion mit der niedrigen Masse wird angegeben.
  • Säulenchromatographie wurde mit entweder Baker Silica Gel (40 μm) (J. T. Baker, Phillipsburg, N.J.) oder Silica Gel 60 (EM Sciences, Gibbstown, N.J.) in Glassäulen unter niedrigem Stickstoffdruck durchgeführt. Radiale Chromatographie wurde unter Verwendung eines Chromatron (Modell 7924T, Harrison Research) ausgeführt. Sofern nicht anders ausgewiesen, wurden Reagenzien, wie von kommerziellen Quellen erhalten, verwendet. Dimethylformamid, 2-Propanol, Tetrahydrofuran und Dichlormethan, die als Reaktionslösungsmittel verwendet wurden, waren die wasserfreie Qualität, bezogen von Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wisconsin). Mikroanalysen wurden von Schwarzkopf Microanalytical Laboratory, Woodside, NY, durchgeführt. Die Begriffe „auf konzentriert" und „verdampft" beziehen sich auf die Entfernung von Lösungsmittel bei Wasserstrahldruck in einem Rotationsverdampfer mit einer Badtemperatur von weniger als 45°C. Bei „0–20°C" oder „0–25°C" durchgeführte Reaktionen wurden mit anfänglichem Kühlen des Gefäßes in einem isolierten Eisbad durchgeführt, welches erlaubt, in einigen Stunden auf Raumtemperatur zu erwärmen. Die Abkürzung „min" und „h" steht für „Minuten" bzw. „Stunden".
  • Herstellungsbeispiel 1
  • 6,7-Dimethoxy-2-methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäurebenzylester. 4,6,7-Trimethoxychinolin (1,0 g, 4,6 mMol) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (15 ml) gelöst. Das Gemisch wurde auf –78°C gekühlt und Methylmagnesiumchlorid (2,3 ml einer 3,0 M-Lösung in Tetrahydrofuran, 6,9 mMol) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 1 h bei –78°C gerührt, dann wurde Chlorameisensäurebenzylester (1,0 ml, 6,9 mMol) zugegeben. Die Reaktion wurde 30 min auf Raumtemperatur erwärmt, dann 8 ml einer 1 N wässrigen HCl-Lösung zugegeben. Nach 30 Minuten wurde das Tetrahydrofuran im Vakuum entfernt und die verbleibende wässrige Phase wurde mit Essigsäureethylester (3 × 30 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und mit Wasser (15 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert unter Gewinnung von 1,5 g Rohprodukt. Reinigung durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 0–50% Essigsäureethylester/Hexane als Elutionsmittel lieferte 0,91 g des gewünschten Produkts (57%). 1H NMR (CDCl3) δ 1,25 (d, 3H), 2,5 (d, 1H), 3,0 (dd, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 5,1–5,3 (m, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,4 (d, 1H), 7,3–7,5 (m, 7H).
  • Beispiel 2A
  • 4-Benzylimino-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäurebenzylester. 6,7-Dimethoxy-2-methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäurebenzylester (0,83 g, 2,3 mMol) wurde in einer Lösung von Triethylamin (2,2 ml, 2,3 mMol), Benzylamin (0,55 ml, 5,1 mMol) und wasserfreiem Dichlormethan (15 ml) gelöst. Diese Lösung wurde in einem Wasserbad bei Raumtemperatur gerührt, als langsam 2,5 ml einer 1 M-Lösung von Titantetrachlorid (TiCl4) in Dichlormethan (2,5 mMol) zugegeben wurden. Die Reaktion wurde 48 h bei Raumtemperatur rühren lassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann in eine gerührte Lösung von Wasser (50 ml) und Kaliumcarbonat (10 g) gegossen. Nach Filtration wurde das Filtrat mit Essigsäu reethylester (3 × 100 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser (100 ml), Salzlösung (50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert unter Gewinnung des gewünschten Imins (1,12 g, ca. 100%). 1H NMR (CDCl3) δ 1,2 (d, 3H), 2,7–2,9 (m, 2H), 3,7 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,6 (d, 1H), 4,7 (d, 1H), 5,0–5,2 (m, 2H), 5,4 (d, 1H), 7,2–7,5 (m, 11H), 7,8 (s, 1H).
  • Beispiel 2B
  • cis-4-Benzylamino-6,7-dimethyoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäurebenzylester. 4-Benzylimino-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäurebenzylester (1,02 g, 2,29 mMol) wurde in Ethanol (12 ml) gelöst und Natriumborhydrid (96 mg, 2,5 mMol) wurde zugegeben. Nachdem die Reaktion über Nacht gerührt wurde, wurde zusätzliches Natriumborhydrid (43 mg, 1,1 mMol) zugegeben und die Reaktion 20 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum zu etwa 8 ml auf konzentriert und dann mit 1 N HCl neutralisiert. Das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester (3 × 12 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und mit Wasser (10 ml), Salzlösung (5 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert unter Gewinnung von 1,07 g eines Rohgemisches von Produkt-Aminen. Reinigung durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 0–20% Essigsäureethylester/Hexane als Elutionsmittel lieferte das cis-Amin (160 mg, 16%). 1H NMR (CDCl3) δ 1,1–1,3 (m, 4H), 2,6 (ddd, 1H), 3,5 (dd, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 3,9 (d, 1H), 4,1 (d, 1H), 4,4–4,6 (m, 1H), 5,0 (d, 1H), 5,3 (d, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,2–7,5 (m, 10H). Fortgesetzte Elutionen unter Verwendung von ansteigenden Konzentrationen an Essigsäureethylester liefern das trans-Amin.
  • Beispiel 3A
  • 4-Hydroxyimino-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. Eine gerührte Lösung von 6,7-Dimethoxy-2-methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-car bonsäureethylester (10,0 g, 34,1 mMol), Hydroxylaminhydrochlorid (7,1 g, 102 mMol) und Natriumacetat (7,0 g, 85 mMol) in Ethanol (50 ml) wurde 2 h unter Rückfluss erhitzt. Wasser (50 ml) wurde zugegeben und die flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum entfernt. Essigsäureethylester (175 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 10 Minuten heftig gerührt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit Essigsäureethylester (2 × 60 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung (25 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert unter Gewinnung der Titelverbindung als einen weißen Schaum (12,28 g, ca. 100%). 1H NMR (CDCl3) δ 1,1 (d, 3H), 1,32 (t, 3H), 2,77 (dd, 1H), 3,07 (dd, 1H), 3,89 (s, 6H), 4,2–4,4 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,26 (s, 1H).
  • Beispiel 3B
  • cis-4-Amino-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. Zu einer gerührten Lösung von 4-Hydroxyimino-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester (11,0 g, 34,1 mMol) in Ethanol (100 ml) und wässriger 2 N KOH (102 ml, 205 mMol) wurde Aluminium-Nickel-Legierung (11,7 g, 136 mMol) in Portionen innerhalb 15 min gegeben. Die Reaktion wurde 35 min gerührt, dann durch eine Lage von Celite® filtriert unter Spülen mit Ethanol. Die flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum entfernt und die erhaltene wässrige Phase wurde mit Essigsäureethylester (3 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert unter Gewinnung von 16,32 g Rohprodukt. Reinigung durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 0–4% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel lieferte die Titelverbindung (6,51 g, 65%): 1H NMR (CDCl3) δ 1,19 (d, 3H, J = 6 Hz), 1,25 (m, 1H), 1,28 (t, 3H, J = 7 Hz), 2,4 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,10–4,35 (m, 2H), 4,5 (m, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,0 (s, 1H).
  • BEISPIELE
  • Beispiel 3C
  • cis-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)amino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. Eine Lösung von cis-4-Amino-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester (527 mg, 1,8 mMol) in Dichlorethan (12 ml) wurde nacheinander mit Essigsäure (0,1 ml, 1,8 mMol) und 3,5-Bistrifluormethylbenzaldehyd (0,30 ml, 1,8 mMol) behandelt. Nach Rühren für 35 Minuten bei Raumtemperatur wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (570 mg, 2,7 mMol) zu dem Gemisch gegeben. Nach 3 Tagen wurden 20 ml Wasser zugesetzt und das Gemisch mit Kaliumcarbonat basisch (pH 10) gemacht. Das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester (3 × 35 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung (20 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie durch Elution mit 0–20% Essigsäureethylester in Hexanen gereinigt unter Bereitstellung der Titelverbindung (663 mg). 1H NMR (CDCl3) δ 1,22 (d, 3H), 1,3 (t, 3H), 1,5 (m, 1H), 2,6 (m, 1H), 3,55 (dd, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,1–4,6 (m, 5H), 7,06 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,95 (s, 2H).
  • Beispiel 4
  • cis-4-(Benzylethoxycarbonylamino)-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäurebenzylester. Zu einer Lösung von cis-4-Benzylamino-6,7-dimethyoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäurebenzylester (Beispiel 2B) (150 mg, 0,34 mMol) in wasserfreiem Dichlormethan (5 ml) wurden Pyridin (0,20 ml, 2,3 mMol) und Chlorameisensäureethylester (0,16 ml, 1,7 mMol) gegeben. Die Reaktion wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Wasser (20 ml) gegossen und wässrige 2 N KOH (10 ml) wurde zugegeben. Die Lösung wurde 30 min gerührt, dann wurde das Gemisch mit Ether (3 × 25 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und mit 1 N HCl (3 × 10 ml) und dann einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung (10 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert unter Gewinnung von 190 mg Rohprodukt. Reinigung durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 0–40% Essigsäureethylester/Hexanen als Elutionsmittel lieferte das gewünschte Endprodukt (146 mg, 83%): MS m/z 519 (M+ + 1), 537 (M+ + 19), 340 (M+ – 178); 1H NMR (CDCl3) δ 6,99 (C8, s, 1H), 6,42 (C5, s, 1H).
  • Unter Verwendung von geeigneten Ausgangsmaterialien wurden Beispiele 5–10, 49, 63 und 65 in analoger Weise zu den für Beispiele 1, 2A, 2B und 4 beschriebenen Reaktionsfolgen hergestellt und Beispiele 11–48, 50–62 und 64 wurden einer in analogen Weise zu der in Beispielen 1, 3A, 3B, 3C und 4 beschriebenen Reaktionsfolge hergestellt.
  • Beispiel 5
  • cis-4-(Benzylisobutoxycarbonylamino)-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. MS m/z 484 (M+), 502 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 6,45 (C5, s, 1H), 1,19 (C2-Me, d, 3H, J = 6,2 Hz).
  • Beispiel 6
  • cis-4-(Benzylmethoxycarbonylamino)-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. MS m/z 443 (M+ + 1), 460 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 7,10 (C8, s, 1H), 1,19 (C2-Me, d, 3H, J = 6,2 Hz).
  • Beispiel 7
  • cis-4-(Benzylisopropoxycarbonylamino)-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. MS m/z 470 (M+), 488 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 6,41 (C5, s, 1H), 1,14 (C2-Me, d, 3H, J = 6,2 Hz).
  • Beispiel 8
  • cis-4-(Benzylhexyloxycarbonylamino)-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. MS m/z 512 (M+); 1H NMR (CDCl3) δ 6,41 (C5, s, 1H), 1,14 (C2-Me, d, 3H).
  • Beispiel 9
  • cis-4-(Benzylbutoxycarbonylamino)-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. MS m/z 484 (M+), 502 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 7,04 (C8, s, 1H), 1,41 (C2-Me, d, 3H, J = 6,20 Hz).
  • Beispiel 10
  • cis-4-(Benzylbenzyloxycarbonylamino)-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. MS m/z 520 (M+ + 2), 537 (M+ + 19); 1H NMR (CDCl3) δ 7,28–7,11 (m, 10H), 6,33 (C5, s, 1H).
  • Beispiel 11
  • cis-6,7-Dimethoxy-4-(methoxycarbonylnaphthalin-2-ylmethylamino)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. MS m/z 493 (M+ + 1), 510 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 7,05 (C8, s, 1H), 6,43 (C5, s, 1H), 2,34–2,28 (m, 1H).
  • Beispiel 12
  • cis-4-[(4-Chlorbenzyl)methoxycarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. MS m/z 477 (M+ + 1), 494 (M+ + 17); 1H NMR (CDCl3) δ 6,44 (C5, s, 1H), 2,29–2,18 (m, 1H).
  • Beispiel 13
  • cis-6,7-Dimethoxy-4-[(4-methoxybenzyl)methoxycarbonylamino]-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. MS m/z 473 (M+ + 1), 490 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 6,41 (C5, s, 1H), 3,75–3,70 (bs, 12H).
  • Beispiel 14
  • cis-6,7-Dimethoxy-4-(methoxycarbonylthiophen-2-ylmethylamino)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. MS m/z 449 (M+ + 1), 466 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 6,34 (C5, s, 1H), 3,84 (s, 6H).
  • Beispiel 15
  • cis-6,7-Dimethoxy-4-[methoxycarbonyl-(4-methylbenzyl)amino]-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. MS m/z 457 (M+ + 1), 474 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 6,45 (C5, s, 1H), 2,29 (s, 3H).
  • Beispiel 16
  • cis-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. MS m/z 596 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 7,09 (C8, s, 1H), 6,39 (C5, s, 1H), 3,81 (s, 6H).
  • Beispiel 17
  • cis-6,7-Dimethoxy-4-[methoxycarbonyl-(3-trifluormethylbenzyl)amino]-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. MS m/z 572 (M+ + 2), 539 (M+ + 19); 1H NMR (CDCl3) δ 7,07 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 3,78 (s, 6H).
  • Beispiel 18
  • cis-6,7-Dimethoxy-4-[methoxycarbonyl-(2-trifluormethylbenzyl)amino]-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. MS m/z 511 (M+ + 1), 528 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 7,06 (C8, s, 1H), 6,46 (C5, s, 1H).
  • Beispiel 19
  • cis-6,7-Dimethoxy-4-[methoxycarbonyl-(4-trifluormethylbenzyl)amino]-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. MS m/z 511 (M+ + 1), 528 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 7,06 (C8, s, 1H), 6,40 (C5, s, 1H).
  • Beispiel 20
  • cis-6,7-Dimethoxy-4-[methoxycarbonyl-(3-nitro-5-trifluormethylbenzyl)amino]-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. MS m/z 556 (M+ + 1), 573 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 6,39 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,40 (s, 1H).
  • Beispiel 21
  • cis-6,7-Dimethoxy-4-[methoxycarbonyl-(3-nitrobenzyl)amino]-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. MS m/z 488 (M+ + 1), 505 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 6,42 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,5–7,7 (m, 2H), 8,2–8,3 (m, 2H).
  • Beispiel 22
  • cis-6,7-Dimethoxy-4-[methoxycarbonyl-(3-phenylpropyl)amino]-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. MS m/z 470 (M+), 488 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 6,36 (C8, s, 1H), 1,21 (C2-Me, d, 3H).
  • Beispiel 23
  • cis-6,7-Dimethoxy-4-(methoxycarbonylphenethylamino)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. MS m/z 456 (M+), 474 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 6,36 (C5, s, 1H).
  • Beispiel 24
  • cis-6,7-Dimethoxy-4-(methoxycarbonylpyridin-2-ylmethylamino)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. MS m/z 444 (M+ + 1); 1H NMR (CDCl3) δ 6,51 (C5, s, 1H), 1,13 (C2-Me, d, 3H).
  • Beispiel 25
  • cis-6,7-Dimethoxy-4-(methoxycarbonylpyridin-3-ylmethylamino)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. MS m/z 444 (M+ + 1); 1H NMR (CDCl3) δ 7,03 (C8, s, 1H), 6,39 (C5, s, 1H).
  • Beispiel 26
  • cis-4-[(3-Cyanobenzyl)methoxycarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. 468 (M+ + 1), 484 (M+ + 17); 1H NMR (CDCl3) δ 7,09 (C8, s, 1H), 6,39 (C5, s, 1H).
  • Beispiel 27
  • cis-4-[(3-Chlorbenzyl)methoxycarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. MS m/z 477 (M+), 494 (M+ + 19); 1H NMR (CDCl3) δ 6,40 (C5, s, 1H), 1,17 (C2-Me, d, 3H).
  • Beispiel 28
  • cis-4-[(3,5-Difluorbenzyl)methoxycarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. MS m/z 479 (M+ + 1), 496 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 6,39 (C5, s, 1H), 1,16 (C2-Me, d, 3H).
  • Beispiel 29
  • cis-6,7-Dimethoxy-4-(methoxycarbonylpyridin-4-ylmethylamino)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. MS m/z 444 (M+ + 1); 1H NMR (CDCl3) δ 6,40 (C5, s, 1H), 1,17 (C2-Me, d, 3H).
  • Beispiel 30
  • cis-4-[(3,5-Dichlorbenzyl)methoxycarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. MS m/z 511 (M+), 528 (M+ + 17); 1H NMR (CDCl3) δ 6,39 (C5, s, 1H), 1,17 (C2-Me, d, 3H).
  • Beispiel 31
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluormethylbenzyl)ethoxycarbonylamino]-2-methyl-6-phenoxy-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. MS m/z 625 (M+ + 1); 1H NMR (CDCl3) δ 5,26–5,44 (br., 1H), 6,56 (s, 1H).
  • Beispiel 32
  • cis-4-[(3-Carboxybenzyl)methoxycarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. MS m/z 487 (M+ + 1), 504 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 6,47 (C5, s, 1H), 1,18 (C2-Me, d, 3H, J = 6,2 Hz).
  • Beispiel 33
  • cis-4-[(2-Chlor-5-methansulfinylbenzyl)methoxycarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. 1H NMR (CDCl3) δ 6,49 (s, 1H), 7,1 (s, 1H).
  • Beispiel 34
  • cis-6,7-Dimethoxy-4-[methoxycarbonyl-(2-nitrobenzyl)amino]-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. MS m/z 488 (M+ + 1), 505 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 6,47 (s, 1H), 3,85 (s, 6H).
  • Beispiel 35
  • cis-4-[(2,4-Dinitrobenzyl)methoxycarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. MS m/z 533 (M+ + 1), 550 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 8,95 (s, 1H), 6,43 (C5, s, 1H), 3,87 (s, 6H).
  • Beispiel 36
  • cis-4-[(3,5-Dinitrobenzyl)methoxycarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. MS m/z 533 (M+ + 1), 550 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 8,43 (s, 2H), 6,38 (C5, s, 1H), 3,84–3,82 (2s, 9H).
  • Beispiel 37
  • cis-4-[(3-Dimethylsulfamoyl-5-trifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. MS m/z 617 (M+), 635 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 6,25 (C5, s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,77 (s, 6H), 2,69 (s, 6H).
  • Beispiel 38
  • cis-4-[(2-Chlorbenzyl)methoxycarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. MS m/z 477 (M+), 494 (M+ + 17); 1H NMR (CDCl3) δ 6,49 (C5, s, 1H), 1,14 (C2-Me, d, 3H, J = 6,2 Hz).
  • Beispiel 39
  • cis-6,7-Dimethoxy-4-[methoxycarbonyl-(4-nitrobenzyl)amino]-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. MS m/z 488 (M+ + 1), 505 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 6,39 (C5, s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,80–3,77 (2s, 6H).
  • Beispiel 40
  • cis-6,7-Dimethoxy-4-[methoxycarbonyl-(3-sulfamoyl-5-trifluormethylbenzyl)amino]-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. MS m/z 607 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 8,12 (s, 2H), 6,38 (C5, s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,78 (s, 3H).
  • Beispiel 41
  • cis-4-[(2,6-Dichlorpyridin-4-ylmethyl)methoxycarbonylamino]-7,6-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. MS m/z 512 (M+), 278 (M+ – 233); 1H NMR (CDCl3) δ 6,33 (C5, s, 1H), 1,19 (C2-Me, d, 3H, J = 6,2 Hz).
  • Beispiel 42
  • cis-6,7-Dimethoxy-4-[methoxycarbonyl-(3-methoxycarbonylbenzyl)amino]-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. MS m/z 501 (M+ + 1), 518 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 1,14 (d, 3H, J = 6,2 Hz), 1,29 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 3,81 (s, 6H), 3,86 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 6,42 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,4–7,5 (m, 2H), 7,9–8,0 (m, 2H).
  • Beispiel 43
  • cis-6,7-Dimethoxy-4-{methoxycarbonyl-[3-{4-methylpiperazin-1-sulfonyl)-5-trifluormethylbenzyl]amino}-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. MS m/z 533 (M+ + 1), 550 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 8,95 (s, 1H), 6,43 (C5, s, 1H), 3,87 (s, 6H).
  • Beispiel 44
  • cis-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)ethoxycarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. MS m/z 593 (M+ + 1), 611 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 7,08 (C8, s, 1H), 6,39 (C5, s, 1H), 1,31–1,22 (m, 6H).
  • Beispiel 45
  • cis-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)butoxycarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. MS m/z 621 (M+ + 1); 1H NMR (CDCl3) δ 6,38 (C5, s, 1H), 3,84 (s, 3H).
  • Beispiel 46
  • cis-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)hexyloxycarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. MS m/z 649 (M+ + 1), 666 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 6,38 (C5, s, 1H), 3,84 (s, 3H).
  • Beispiel 47
  • cis-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. MS m/z 549 (M+ + 1), 566 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 6,50 (C5, s, 1H), 1,14 (C2-Me, d, 3H, J = 6,1 Hz).
  • Beispiel 48
  • cis-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-7-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. MS m/z 566 (M+ + 1); 1H NMR (CDCl3) δ 7,76–7,64 (m, 3H), 3,78 (s, 6H).
  • Beispiel 49
  • cis-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäurebenzylester. MS m/z 641 (M+ + 1), 658 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 6,38 (s, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,7 (s, 2H), 7,8 (s, 1H).
  • Beispiel 50
  • cis-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-5,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. MS m/z 579 (M+ + 1), 597 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 7,63 (s, 1H), 3,78 (s, 3H).
  • Beispiel 51
  • cis-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)isopropoxycarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. MS m/z 607 (M+ + 1), 624 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 6,41 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,79 (s, 3H).
  • Beispiel 52
  • cis-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)propoxycarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. MS m/z 606 (M+), 624 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 6,39 (C5, s, 1H), 3,86 (s, 3H).
  • Beispiel 53
  • cis-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-tert-butoxycarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. MS m/z 639 (M+ + 19); 1H NMR (CDCl3) δ 6,47 (C5, s, 1H), 3,86–3,79 (m, 6H).
  • Beispiel 54
  • cis-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)isobutoxycarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. MS m/z 622 (M+ + 1), 639 (M+ + 19); 1H NMR (CDCl3) δ 6,40 (C5, s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,79 (s, 3H).
  • Beispiel 55
  • cis-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)propoxycarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäurepropylester. MS m/z 621 (M+ + 1), 639 (M+ + 19); 1H NMR (CDCl3) δ 7,08 (C8, s, 1H), 6,40 (C5, s, 1H), 1,18 (C2-Me, d, 3H).
  • Beispiel 56
  • cis-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäurepropylester. MS m/z 593 (M+ + 1), 611 (M+ + 19); 1H NMR (CDCl3) δ 7,08 (C8, s, 1H), 6,38 (C5, s, 1H), 1,17 (C2-Me, d, 3H).
  • Beispiel 57
  • cis-4-[(3,5-Dichlorbenzyl)ethoxycarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. MS m/z 525 (M+), 542 (M+ + 17); 1H NMR (CDCl3) δ 6,34 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,80 (s, 3H).
  • Beispiel 58
  • cis-4-[(3-Chlor-5-trifluormethylbenzyl)ethoxycarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. MS m/z 533 (M+ + 1), 550 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 6,38 (C5, s, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,80 (s, 3H).
  • Beispiel 59
  • cis-4-[(3-Chlor-5-trifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. MS m/z 545 (M+ + 1), 562 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 6,26 (s, 1H), 3,84 (s, 3H).
  • Beispiel 60
  • cis-4-[Ethoxycarbonyl-(3-fluor-5-trifluormethylbenzyl)amino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. MS m/z 543 (M+ + 1), 560 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 6,38 (C5, s, 1H), 1,17 (C2-Me, d, 3H, J = 6,2 Hz).
  • Beispiel 61
  • cis-4-[(3-Fluor-5-trifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. MS m/z 529 (M+ + 1), 546 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 6,38 (C5, s, 1H), 1,17 (C2-Me, d, 3H, J = 6,1 Hz).
  • Beispiel 62
  • cis-4-[(3,5-Dimethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. 1H NMR (CDCl3) δ 1,2 (d, 3H), 2,3 (s, 6H), 3,7 (s, 6H), 3,8 (s, 3H), 6,4 (s, 1H), 6,8 (s, 3H), 7,1 (s, 1H).
  • Beispiel 63
  • cis-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-2-methyl-6-trifluormethoxy-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. MS m/z 602 (M+); 1H NMR (CDCl3) δ 3,8 (s, 3H), 6,75 (s, 1H).
  • Beispiel 64
  • cis-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-(2-dimethylaminoethoxycarbonyl)amino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. MS m/z 636 (M+ + 1); 1H NMR (CDCl3) δ 7,07 (C8, s, 1H), 6,41 (C5, s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,80 (s, 3H).
  • Beispiel 65
  • trans-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. MS m/z 597 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 7,66 (s, 1H), 3,83 (s, 6H).
  • Beispiel 66
  • cis-Benzyl-(6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl)-carbamidsäureethylester. Eine Lösung von cis-4-(Benzylethoxycarbonylamino)-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäurebenzylester (Beispiel 4) (1,0 g, 1,9 mMol) in Ethanol (20 ml) wurde in einer Parr-Flasche, beschickt mit 10% Palladium-auf-Kohlenstoff (100 mg), vorgelegt und unter 50 psi Wasserstoffgas auf einem Parr-Schüttler für 2 h bewegt. Das Gemisch wurde dann durch ein Celite®-Bett filtriert unter Elution mit Essigsäureethylester und das Filtrat wurde im Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 30% Essigsäureethylester/Hexanen als Elutionsmittel gereinigt unter Bereitstellung von 660 mg des gewünschten Endprodukts (89%): MS m/z 204 (M+ – PhCH2NHCO2Et – H2 + 1); 1H NMR (CDCl3) δ 1,12 (d, 3H), 1,17 (t, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 6,10 (C5, s, 1H), 6,44 (C8, s, 1H), 7,1–7,3 (m, 5H).
  • Beispiel 67
  • cis-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-(6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl)-carbamidsäuremethylester. Hergestellt in einer zu Beispiel 66 analogen Weise unter Verwendung von cis-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäurebenzylester (Beispiel 49) MS m/z 507 (M+ + 1); 1H NMR (CDCl3) δ 6,1 (s, 1H), 6,3–6,4 (m, 1H), 7,5–7,6 (m, 2H), 7,7 (s, 1H).
  • Beispiel 68
  • cis-4-(Benzylethoxycarbonylamino)-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäuremethylester. Eine Lösung von cis-Benzyl-(6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl)carbamidsäureethylester (Beispiel 66) (111 mg, 0,29 mMol) in wasserfreiem Dichlormethan (2 ml) wurde nacheinander mit wasserfreiem Pyridin (1 ml) und Chlorameisensäuremethylester (38 μl, 0,49 mMol) behandelt. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurden Wasser (10 ml) und eine wässrige 10%ige KOH-Lösung (10 ml) zugegeben und das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden dann mit 1 N HCl (2 × 10 ml) und dann einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung (10 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert unter Gewinnung von 112 mg Rohprodukt. Reinigung durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 0–50% Essigsäureethylester/Hexanen als Elutionsmittel lieferte das gewünschte Endprodukt (12,6 mg, 10%): MS m/z 443 (M+ + 1), 460 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 7,02 (C8, s, 1H), 6,42 (C5, s, 1H).
  • Beispiele 69–106 wurden aus cis-Benzyl-(6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl)carbamidsäureethylester (Beispiel 66) gemäß analogen Verfahren zu jenen von Beispielen 68 unter Anwenden der geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt.
  • Beispiel 69
  • cis-4-(Benzylethoxycarbonylamino)-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-tert-butylester.
  • Beispiel 70
  • cis-(1-Acetyl-6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl)benzylcarbamidsäureethylester. MS m/z 428 (M+ + 2), 445 (M+ + 19); 1H NMR (CDCl3) δ 6,68 (C8, s, 1H), 6,51 (C5, s, 1H).
  • Beispiel 71
  • cis-Benzyl-(1-methansulfonyl-6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl)carbamidsäureethylester. MS m/z 463 (M+ + 1), 480 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 6,10 (C5, s, 1H), 2,73 (N1, s, 3H).
  • Beispiel 72
  • cis-Benzyl-(1-ethylcarbamoyl-6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl)carbamidsäureethylester. MS m/z 456 (M+ + 1), 473 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 6,81 (C8, s, 1H), 6,48 (C5, s, 1H).
  • Beispiel 73
  • cis-4-(Benzylethoxycarbonylamino)-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäurebutylester. MS m/z 485 (M+ + 1), 502 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 7,04 (C8, s, 1H), 6,43 (C5, s, 1H).
  • Beispiel 74
  • cis-Benzyl-(1-butyryl-6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl)carbamidsäureethylester. MS m/z 455 (M+ + 1), 472 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 6,67 (C8, s, 1H), 6,48 (C5, s, 1H).
  • Beispiel 75
  • cis-4-(Benzylethoxycarbonylamino)-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-2,2,2-trichlor-1,1-dimethylethylester. MS m/z 588 (M+ + 1), 606 (M+ + 19); 1H NMR (CDCl3) δ 7,11 (C8, s, 1H), 6,43 (C5, s, 1H).
  • Beispiel 76
  • cis-4-(Benzylethoxycarbonylamino)-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbothiosäure-S-methylester. MS m/z 459 (M+ + 1), 467 (M+ + 18), 280 (M+ – 178); 1H NMR (CDCl3) δ 7,06 (C8, s, 1H), 6,48 (C5, s, 1H), 2,29 (N1, s, 3H).
  • Beispiel 77
  • cis-4-(Benzylethoxycarbonylamino)-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäurehexylester. MS m/z 512 (M+), 530 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 7,04 (C8, s, 1H), 6,42 (C5, s, 1H).
  • Beispiel 78
  • cis-4-(Benzylethoxycarbonylamino)-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-2-chlorethylester. MS m/z 490 (M+), 508 (M+ + 18), 312 (M+ – 178); 1H NMR (CDCl3) δ 7,09 (C8, s, 1H), 6,44 (C5, s, 1H).
  • Beispiel 79
  • cis-4-(Benzylethoxycarbonylamino)-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäurephenylester. MS m/z 504 (M+), 522 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 6,49 (C5, s, 1H), 3,85 (C6/7, s, 3H), 2,29 (C6/7, s, 3H).
  • Beispiel 80
  • cis-4-(Benzylethoxycarbonylamino)-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureisopropylester. MS m/z 471 (M+ + 1), 488 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 7,07 (C8, s, 1H), 6,43 (C5, s, 1H), 3,86 (C6/7, s, 3H), 3,79 (C6/7, s, 3H).
  • Beispiel 81
  • cis-4-(Benzylethoxycarbonylamino)-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureisobutylester. MS m/z 485 (M+ + 1), 502 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 7,04 (C8, s, 1H), 6,42 (C5, s, 1H), 3,86 (C6/7, s, 3H), 3,80 (C6/7, s, 3H).
  • Beispiel 82
  • cis-Benzyl-(1-isobutyryl-6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl)carbamidsäureethylester. MS m/z 455 (M+ + 1), 472 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 6,65 (C8, s, 1H), 6,48 (C5, s, 1H), 1,19 (N1-iPr, d, 6H).
  • Beispiel 83
  • cis-Benzyl-(6,7-dimethoxy-2-methyl-1-methylcarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl)carbamidsäureethylester. MS m/z 442 (M+ + 1), 459 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 6,81 (C8, s, 1H), 6,49 (C5, s, 1H), 2,77 (N1, s, 3H).
  • Beispiel 84
  • cis-Benzyl-[6,7-dimethoxy-2-methyl-1-(3-phenylpropionyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl]carbamidsäureethylester. MS m/z 517 (M+ + 1); 1H NMR (CDCl3) δ 3,76 (C6/7, s, 3H), 3,75 (C6/7, s, 3H).
  • Beispiel 85
  • cis-Benzyl-(6,7-dimethoxy-2-methyl-1-propionyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl)-carbamidsäureethylester. MS m/z 441 (M+ + 1), 458 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 6,69 (C8, s, 1H), 6,50 (C5, s, 1H), 3,84 (C6/7, s, 3H), 3,79 (C6/7, s, 3H).
  • Beispiel 86
  • cis-Benzyl-(6,7-dimethoxy-2-methyl-1-trifluormethansulfonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl)carbamidsäureethylester. MS m/z 518 (M+ + 2); 1H NMR (CDCl3) δ 3,86 (C6/7, s, 3H), 3,68 (C6/7, s, 3H).
  • Beispiel 87
  • cis-Benzyl-[1-(2,2-dimethylpropionyl)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl]carbamidsäureethylester. MS m/z 469 (M+ + 1), 486 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 6,73 (C8, s, 1H), 6,47 (C5, s, 1H), 3,85 (C6/7, s, 3H), 3,79 (C6/7, s, 3H), 1,10 (N1, s, 9H).
  • Beispiel 88
  • cis-Benzyl-(1-formyl-6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl)carbamidsäureethylester. MS m/z 413 (M+ + 1), 430 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 8,44 (N1, s, 1H), 6,62 (C8, s, 1H), 6,49 (C5, s, 1H), 3,88 (C6/7, s, 3H), 3,67 (C6/7, s, 3H).
  • Beispiel 89
  • cis-Benzyl-(6,7-dimethoxy-2-methyl-1-trifluoracetyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl)carbamidsäureethylester. MS m/z 481 (M+ + 1), 499 (M+ + 19); 1H NMR (CDCl3) δ 6,81 (C8, s, 1H), 6,49 (C5, s, 1H), 3,85 (C6/7, s, 3H), 3,78 (C6/7, s, 3H).
  • Beispiel 90
  • cis-4-(Benzylethoxycarbonylamino)-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäurepropylester. MS m/z 471 (M+ + 1), 439 (M+ + 19); 1H NMR (CDCl3) δ 7,06 (C8, s, 1H), 6,42 (C5, s, 1H), 3,86 (C6/7, s, 3H), 3,79 (C6/7, s, 3H).
  • Beispiel 91
  • cis-4-(Benzylethoxycarbonylamino)-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-2,2,2-trichlorethylester. MS m/z 576 (M+ + 17), 578 (M+ + 19); 1H NMR (CDCl3) δ 7,10 (C8, s, 1H), 6,45 (C5, s, 1H), 3,88 (C6/7, s, 3H), 3,79 (C6/7, s, 3H).
  • Beispiel 92
  • cis-Benzyl-[6,7-dimethoxy-2-methyl-1-(2,2,2-trifluorethansulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl]carbamidsäureethylester. MS m/z 531 (M+ + 1), 548 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 6,45 (C5, s, 1H), 3,87 (C6 oder 7, s, 3H), 3,78 (C6 oder C7, s, 3H).
  • Beispiel 93
  • cis-4-(Benzylethoxycarbonylamino)-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-2-bromethylester. MS m/z 536 (M+ + 1), 554 (M+ + 19); 1H NMR (CDCl3) δ 7,11 (C8, s, 1H), 6,45 (C5, s, 1H).
  • Beispiel 94
  • cis-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-2,2,2-trichlorethylester. MS m/z 700 (M+ + 19); 1H NMR (CDCl3) δ 7,12 (C8, s, 1H), 6,41 (C5, s, 1H), 1,23 (C2-Me, d, 3H, J = 6,2 Hz).
  • Beispiel 95
  • cis-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureisobutylester. MS m/z 607 (M+ + 1), 625 (M+ + 19); 1H NMR (CDCl3) δ 7,09 (C8, s, 1H), 6,39 (C5, s, 1H), 1,18 (C2-Me, d, 3H, J = 6,1 Hz), 0,94 (iPr, d, 6H, J = 6,6 Hz).
  • Beispiel 96
  • cis-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureisopropylester. MS m/z 593 (M+ + 1), 611 (M+ + 19); 1H NMR (CDCl3) δ 7,10 (C8, s, 1H), 6,38 (C5, s, 1H), 1,17 (C2-Me, d, 3H, J = 6,1 Hz).
  • Beispiel 97
  • cis-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäurebutylester. MS m/z 607 (M+ + 1), 624 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 7,08 (C8, s, 1H), 6,39 (C5, s, 1H), 1,17 (C2-Me, d, 3H, J = 6,2 Hz).
  • Beispiel 98
  • cis-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-2-chlorethylester. MS m/z 630 (M+ + 17); 1H NMR (CDCl3) δ 7,12 (C8, s, 1H), 6,40 (C5, s, 1H), 1,20 (C2-Me, d, 3H, J = 6,2 Hz).
  • Beispiel 99
  • cis-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-2-brom-ethylester. MS m/z 676 (M+ + 19); 1H NMR (CDCl3) δ 7,14 (C8, s, 1H), 6,40 (C5, s, 1H), 1,20 (C2-Me, d, 3H, J = 6,2 Hz).
  • Beispiel 100
  • cis-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-2,2,2-trichlor-1,1-dimethylethylester. MS m/z 727 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 7,14 (C8, s, 1H), 6,40 (C5, s, 1H), 1,20 (C2-Me, d, 3H, J = 6,2 Hz).
  • Beispiel 101
  • cis-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-tert-butylester. MS m/z 607 (M+ + 1), 625 (M+ + 19); 1H NMR (CDCl3) δ 7,08 (C8, s, 1H), 6,39 (C5, s, 1H), 1,15 (C2-Me, d, 3H, J = 6,1 Hz).
  • Beispiel 102
  • cis-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäurecyclopentylester. MS m/z 637 (M+ + 19); 1H NMR (CDCl3) δ 7,08 (C8, s, 1H), 6,38 (C5, s, 1H), 1,16 (C2-Me, d, 3H, J = 6,2 Hz).
  • Beispiel 103
  • cis-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäuremethylester. MS m/z 565 (M+ + 1), 582 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 7,06 (C8, s, 1H), 6,39 (C5, s, 1H), 1,17 (C2-Me, d, 3H, J = 6,2 Hz).
  • Beispiel 104
  • cis-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-[1-(2,2-dimethylpropionyl)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl]carbamidsäuremethylester. MS m/z 592 (M+ + 2), 609 (M+ + 19); 1H NMR (CDCl3) δ 6,78 (C8, s, 1H), 6,47 (C5, s, 1H), 1,00 (C2-Me, d, 3H, J = 6,5 Hz).
  • Beispiel 105
  • cis-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-(6,7-dimethoxy-2-methyl-1-trifluoracetyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl)carbamidsäuremethylester. MS m/z 602 (M+), 620 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 6,85 (C8, s, 1H), 6,48 (C5, s, 1H), 1,14 (C2-Me, d, 3H, J = 6,4 Hz).
  • Beispiel 106
  • cis-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-(1-butyryl-6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl)carbamidsäuremethylester. MS m/z 577 (M+ + 1); 1H NMR (CDCl3) δ 6,72 (C8, s, 1H), 6,47 (C6, s, 1H), 1,08 (C2-Me, d, 3H, J = 6,3 Hz).
  • Beispiel 107A
  • cis-Benzyl-(1-chlorcarbonyl-6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl)carbamidsäureethylester. Zu einer Lösung von cis-Benzyl-(6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl)carbamidsäureethylester (Beispiel 66) (103 mg, 0,268 mMol) in Toluol (2,5 ml) wurde Phosgen (1,0 ml einer 1,93 M-Lösung in Toluol) gegeben und das Reaktionsge misch wurde 2 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum auf konzentriert unter Gewinnung des gewünschten Carbamoylchlorids (110 mg, 92%).
  • Beispiel 107B
  • cis-4-(Benzylethoxycarbonylamino)-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-2,2,2-trifluorethylester. Eine Lösung von Benzyl-(1-chlorcarbonyl-6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl)carbamidsäureethylester (Beispiel 107A) (24 mg, 0,054 mMol), 2,2,2-Trifluorethanol (0,10 ml, 1,4 mMol) und Natriumhydrid (56 mg, 60%ige Dispersion in Mineralöl, 1,4 mMol) in wasserfreiem Dioxan (1 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 10 ml Wasser gestoppt und mit Essigsäureethylester (3 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 10 ml Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert unter Gewinnung von 43 mg eines Öls. Reinigung durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 0–50% Essigsäureethylester/Hexanen als Elutionsmittel lieferte das gewünschte Endprodukt (15 mg, 58%): MS m/z 510 (M+), 528 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 6,99 (C8, s, 1H), 6,44 (C5, s, 1H).
  • Beispiele 108A und 108B
  • cis-Benzyl-(1-dimethylcarbamoyl-6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl)carbamidsäureethylester und cis-Benzyl-[6,7-dimethoxy-2-methyl-1-(5-oxopenta-1,3-dienylcarbamoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl]-carbamidsäureethylester. Eine Lösung von cis-4-Benzyl-(1-chlorcarbonyl-6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl)carbamidsäureethylester (Beispiel 107A) (38 mg, 0,085 mMol), Pyridin (0,5 ml) und Dimethylaminhydrochlorid (12 mg, 0,14 mMol) in wasserfreiem Dichlormethan (1 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 10 ml Wasser und 10 ml 2 N KOH zugegeben, gefolgt von Extraktion mit Essigsäureethylester (3 × 10 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 1 N HCl (2 × 10 ml), 10 ml einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und 10 ml Salzlösung gewaschen. Die vereinigten gewaschenen organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Reinigung durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 0–75% Essigsäureethylester/Hexanen als Elutionsmittel lieferte cis-Benzyl-(1-dimethylcarbamoyl-6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl)carbamidsäureethylester (Beispiel 108A) (10 mg, 24%) MS m/z 455 (M+), 277 (M+ – 178); 1H NMR (CDCl3) δ 3,79 (C6/7, s, 3H), 3,70 (C6/7, s, 3H), 2,79 (N1, s, 6H) und cis-Benzyl-[6,7-dimethoxy-2-methyl-1-(5-oxopenta-1,3-dienylcarbamoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl]carbamidsäureethylester (Beispiel 108B) (7 mg, 15%): MS m/z 508 (M+ + 1), 329 (M+ – 178); 1H NMR (CDCl3) δ 9,46 (Aldehyd, d, 1H), 3,85 (C6/7, s, 3H), 3,79 (C6/7, s, 3H).
  • Beispiel 109
  • cis-Benzyl-[6,7-dimethoxy-2-methyl-1-(morpholin-4-carbonyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl]carbamidsäureethylester. Hergestellt aus cis-Benzyl-(1-chlorcarbonyl-6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl)carbamidsäureethylester (Beispiel 107A) und Morpholin in einem zu Beispiel 108 analogen Verfahren. MS m/z 497 (M+), 319 (M+ – 178); 1H NMR (CDCl3) δ 3,82 (C6/7, s, 3H), 3,72 (C6/7, s, 3H).
  • Beispiele 110–120 wurden aus cis-Benzyl-(1-chlorcarbonyl-6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl)carbamidsäureethylester (Beispiel 107A) und dem geeigneten Alkohol gemäß zu Beispiel 107B analogem Verfahren hergestellt.
  • Beispiel 110
  • cis-4-(Benzylethoxycarbonylamino)-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-2-methoxyethylester. MS m/z 488 (M+ + 2), 505 (M+ + 19); 1H NMR (CDCl3) δ 7,10 (C8, s, 1H), 6,41 (C5, s, 1H), 3,87 (C6/7, s, 3H), 3,79 (C6/7, s, 3H), 3,37 (N1-OMe, s, 3H).
  • Beispiel 111
  • cis-4-(Benzylethoxycarbonylamino)-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäurepentylester. MS m/z 500 (M+ + 2), 517 (M+ + 19); 1H NMR (CDCl3) δ 7,05 (C8, s, 1H), 6,42 (C5, s, 1H), 3,85 (C6/7, s, 3H), 3,79 (C6/7, s, 3H).
  • Beispiel 112
  • cis-4-(Benzylethoxycarbonylamino)-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-2,2-dimethylpropylester. MS m/z 500 (M+ + 2), 517 (M+ + 19); 1H NMR (CDCl3) δ 7,06 (C8, s, 1H), 6,42 (C5, s, 1H), 0,93 (N1-tBu, s, 9H).
  • Beispiel 113
  • cis-4-(Benzylethoxycarbonylamino)-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäurecyclopentylester. MS m/z 497 (M+ + 1), 514 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 7,06 (C8, s, 1H), 6,41 (C5, s, 1H).
  • Beispiel 114
  • cis-4-(Benzylethoxycarbonylamino)-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-but-2-enylester. MS m/z 483 (M+ + 1), 500 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 7,02 (C8, s, 1H), 6,41 (C5, s, 1H).
  • Beispiel 115
  • cis-4-(Benzylethoxycarbonylamino)-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureallylester. MS m/z 469 (M+ + 1), 486 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 7,05 (C8, s, 1H), 6,43 (C5, s, 1H).
  • Beispiel 116
  • cis-4-(Benzylethoxycarbonylamino)-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-2-methylallylester. MS m/z 483 (M+ + 1), 500 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 7,06 (C8, s, 1H), 6,43 (C5, s, 1H), 1,76 (N1-Me, s, 3H).
  • Beispiel 117
  • cis-4-(Benzylethoxycarbonylamino)-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäurethiophen-2-ylmethylester. MS m/z 525 (M+ + 1), 542 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 6,42 (C5, s, 1H), 1,15 (C2-Me, d, 3H).
  • Beispiel 118
  • cis-4-(Benzylethoxycarbonylamino)-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäurethiophen-3-ylmethylester. MS m/z 525 (M+ + 1), 542 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 6,96 (C8, s, 1H), 6,43 (C5, s, 1H).
  • Beispiel 119
  • cis-4-(Benzylethoxycarbonylamino)-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäurefuran-2-ylmethylester. MS m/z 509 (M+ + 1), 526 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 6,98 (C8, s, 1H), 1,15 (C2-Me, d, 3H).
  • Beispiel 120
  • cis-4-(Benzylethoxycarbonylamino)-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäurefuran-3-ylmethylester. MS m/z 509 (M+ + 1), 526 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 6,96 (C8, s, 1H), 6,41 (C5, s, 1H).
  • Beispiele 121–124 wurden aus cis-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-(6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl)carbamidsäuremethylester (Beispiel 67) unter Anwenden der geeigneten Ausgangsmaterialien gemäß analogen Ver fahren zu den Reihen von Beispielen 107A und 107B hergestellt.
  • Beispiel 121
  • cis-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-2,2-dimethylpropylester. MS m/z 621 (M+ + 1), 639 (M+ + 19); 1H NMR (CDCl3) δ 7,10 (C8, s, 1H), 6,39 (C5, s, 1H), 1,19 (C2-Me, d, 3H, J = 6,2 Hz).
  • Beispiel 122
  • cis-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-2,2,2-trifluorethylester. MS m/z 632 (M+), 651 (M+ + 19); 1H NMR (CDCl3) δ 7,00 (C8, s, 1H), 6,40 (C5, s, 1H), 1,20 (C2-Me, d, 3H, J = 6,3 Hz).
  • Beispiel 123
  • cis-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-1-ethylpropylester. MS m/z 622 (M+ + 2), 639 (M+ + 19); 1H NMR (CDCl3) δ 7,10 (C8, s, 1H), 6,39 (C5, s, 1H).
  • Beispiel 124
  • cis-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-3,3-dimethylbutylester. MS m/z 636 (M+ + 2), 653 (M+ + 19); 1H NMR (CDCl3) δ 7,08 (C8, s, 1H), 6,37 (C5, s, 1H), 1,16 (C2-Me, d, 3H).
  • Beispiel 125
  • cis-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-(1-butyl-6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl)carbamidsäuremethylester. Eine Lösung von cis-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-(6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4- yl)carbamidsäuremethylester (Beispiel 67) (34 mg, 0,067 mMol), Essigsäure (4 μl, 0,067 mMol), Butyraldehyd (17 μl, 0,34 mMol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (71 μl, 0,34 mMol) in wasserfreiem Dichlorethan (1 ml) wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Wasser (5 ml) wurde zugegeben, die wässrige Phase mit Kaliumcarbonat basisch gemacht und das Gemisch mit Essigsäureethylester (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Reinigung durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 0–15% Essigsäureethylester/Hexanen als Elutionsmittel lieferte 32 mg der Titelverbindung (82%): MS m/z 563 (M+ + 1); 1H NMR (CDCl3) δ 6,31 (C8, s, 1H), 3,64 (CO2Me, s, 3H), 1,20 (C2-Me, d, 3H, J = 6,3 Hz). Das Hydrochloridsalz wurde durch Behandeln einer etherischen Lösung der freien Base mit einer etherischen HCl-Lösung hergestellt. Hydrochloridsalz: 1H NMR (CDCl3) δ 3,83 (CO2Me, s, 3H), 1,20 (C2-Me, d, 3H, J = 6,4 Hz).
  • Beispiele 126–142 wurden aus cis-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-(6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl)carbamidsäuremethylester (Beispiele 67) unter Verwendung eines analogen Verfahrens zu jenem von Beispiel 125 mit dem geeigneten Carboxaldehyd hergestellt.
  • Beispiel 126
  • cis-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-(1-ethyl-6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl)carbamidsäuremethylester. MS m/z 535 (M+ + 1); 1H NMR (CDCl3) δ 3,64 (CO2Me, s, 3H), 1,21 (C2-Me, d, 3H, J = 6,3 Hz).
  • Beispiel 127
  • cis-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-(6,7-dimethoxy-2-methyl-1-propyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl)carbamidsäuremethylester, Hydrochlorid. MS m/z 549 (M+ + 1); 1H NMR (CDCl3) δ 6,28 (C8, s, 1H), 3,64 (CO2Me, s, 3H), 1,20 (C2-Me, d, 3H, J = 6,3 Hz).
  • Beispiel 128
  • cis-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-(6,7-dimethoxy-2-methyl-1-pentyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl)carbamidsäuremethylester, Hydrochlorid. MS m/z 577 (M+ + 1); 1H NMR (CDCl3) δ 6,30 (C8, s, 1H), 3,64 (CO2Me, s, 3H), 1,20 (C2-Me, d, 3H, J = 6,3 Hz).
  • Beispiel 129
  • cis-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-(1-hexyl-6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl)carbamidsäuremethylester, Hydrochlorid. MS m/z 591 (M+ + 1); 1H NMR (CDCl3) δ 6,30 (C8, s, 1H), 3,64 (CO2Me, s, 3H), 1,20 (C2-Me, d, 3H, J = 6,3 Hz).
  • Beispiel 130
  • cis-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-(6,7-dimethoxy-2-methyl-1-phenethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl)carbamidsäuremethylester, Hydrochlorid. MS m/z 611 (M+ + 1); 1H NMR (CDCl3) δ 6,39 (C8, s, 1H), 3,66 (CO2Me, s, 3H), 1,27 (C2-Me, d, 3H, J = 6,2 Hz).
  • Beispiel 131
  • cis-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-[6,7-dimethoxy-2-methyl-1-(3-phenylpropyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl]carbamidsäuremethylester, Hydrochlorid. MS m/z 625 (M+ + 1); 1H NMR (CDCl3) δ 6,06 (C8, s, 1H), 1,17 (C2-Me, d, 3H, J = 6,2 Hz).
  • Beispiel 132
  • cis-(1-Benzyl-6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl)-(3,5-bistrifluormethylbenzyl)carbamidsäure methylester, Hydrochlorid. MS m/z 597 (M+ + 1); 1H NMR (CDCl3) δ 6,15 (C8, s, 1H), 1,18 (C2-Me, d, 3H, J = 6,3 Hz).
  • Beispiel 133
  • cis-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-(1-isobutyl-6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl)carbamidsäuremethylester, Hydrochlorid. MS m/z 563 (M+ + 1); 1H NMR (CDCl3) δ 6,28 (C8, s, 3H), 3,83 (CO2Me, s, 3H), 1,19 (C2-Me, d, 3H, J = 6,3 Hz).
  • Beispiel 134
  • cis-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-[6,7-dimethoxy-2-methyl-1-(3-methylbutyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl]carbamidsäuremethylester, Hydrochlorid. MS m/z 577 (M+ + 1); 1H NMR (CDCl3) δ 3,64 (CO2Me, s, 3H), 1,20 (C2-Me, d, 3H, J = 6,3 Hz), 0,95 (iPr, d, 6H, J = 6,6 Hz).
  • Beispiel 135
  • cis-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-(1-(3,3-dimethylbutyl)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl]carbamidsäuremethylester, Hydrochlorid. MS m/z 591 (M+ + 1); 1H NMR (CDCl3) δ 3,63 (CO2Me, s, 3H), 0,98 (tBu, d, 9H).
  • Beispiel 136
  • cis-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-(1-but-2-enyl-6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl)carbamidsäuremethylester, Hydrochlorid. MS m/z 561 (M+ + 1); 1H NMR (CDCl3) δ 3,64 (CO2Me, s, 3H), 1,18 (C2-Me, d, 3H, J = 6,1 Hz).
  • Beispiel 137
  • cis-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-(1-cyclopropylmethyl-6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl)carbamidsäuremethylester, Hydrochlorid. MS m/z 561 (M+ + 1); 1H NMR (CDCl3) δ 6,50 (C8, s, 1H), 3,64 (CO2Me, s, 3H).
  • Beispiel 138
  • cis-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-[1-(2-ethylbutyl)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl]carbamidsäuremethylester, Hydrochlorid. MS m/z 591 (M+ + 1); 1H NMR (CDCl3) δ 3,63 (CO2Me, s, 3H), 1,16 (C2-Me, d, 3H, J = 6,2 Hz).
  • Beispiel 139
  • cis-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-(6,7-dimethoxy-2-methyl-1-thiophen-3-ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl)carbamidsäuremethylester, Hydrochlorid. MS m/z 603 (M+ + 1); 1H NMR (CDCl3) δ 6,29 (C8, s, 1H), 1,22 (C2-Me, d, 3H).
  • Beispiel 140
  • cis-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-[6,7-dimethoxy-2-methyl-1-(4,4,4-trifluorbutyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl]carbamidsäuremethylester, Hydrochlorid. MS m/z 617 (M+ + 1); 1H NMR (CDCl3) δ 3,65 (CO2Me, s, 3H), 1,21 (C2-Me, d, 3H, J = 6,0 Hz).
  • Beispiel 141
  • cis-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-[6,7-dimethoxy-2-methyl-1-(2-methylbutyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl]carbamidsäuremethylester, Hydrochlorid. MS m/z 577 (M+ + 1); 1H NMR (CDCl3) δ 3,64 (CO2Me, s, 3H), 1,18 (C2-Me, d, 3H, J = 6,2 Hz).
  • Beispiel 142
  • cis-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-(1-cyclohexylmethyl-6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl)carbamidsäuremethylester, Hydrochlorid. MS m/z 603 (M+ + 1); 1H NMR (CDCl3) δ 3,64 (CO2Me, s, 3H), 1,19 (C2-Me, d, 3H, J = 6,3 Hz).
  • Beispiel 143A
  • 7-Hydroxy-6-methoxy-2-methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. Eine Lösung von 6,7-Dimethoxy-2-methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester (10,0 g, 34,1 mMol) und Natriumcyanid (8,35 g, 170 mMol) in Dimethylsulfoxid (35 ml) wurde 16 h auf 130°C erhitzt. Wasser (100 ml) wurde zugegeben, das Gemisch wurde mit Ammoniumchlorid gesättigt und dann mit Essigsäureethylester (4 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (50 ml), Salzlösung (25 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Reinigung durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 0–50% Essigsäureethylester/Hexanen als Elutionsmittel lieferte die Titelverbindung (5,10 g, 54%).
  • Beispiel 143B
  • 7-Hydroxy-4-hydroxyimino-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. 7-Hydroxy-6-methoxy-2-methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester (5,10 g, 18,3 mMol) wurde in Ethanol (100 ml) gelöst und Hydroxylaminhydrochlorid (3,81 g, 54,8 mMol) wurde zugegeben, gefolgt von Natriumacetat (3,74 g, 45,7 mMol). Das Gemisch wurde 2 h unter Rückfluss erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen lassen. Wasser (100 ml) wurde zugegeben und die flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum entfernt unter Gewinnung einer gelben Aufschlämmung. Diese Aufschlämmung wurde filtriert und mit Wasser gewaschen unter Gewinnung der Titelverbindung als ein feines Pulver (4,755 g, 89%).
  • Beispiel 143C
  • cis- und trans-4-Amino-7-hydroxy-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. Zu einer gerührten Lösung von 7-Hydroxy-4-hydroxyimino-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester (4,76 g, 16,2 mMol) in Ethanol (100 ml) und wässriger 2 N KOH (50 ml, 97 mMol) wurde Nickel-Aluminium-Legierung (7,6 g, 50% Ni, 65 mMol) in Portionen gegeben. Weiterer Nickel-Aluminium-Katalysator wurde nach 75 min (0,95 g, 8,9 mMol) und nach 30 weiteren Minuten (0,95 g, 8,9 mMol) zugegeben. Nach Rühren für weitere 2 h wurde das Reaktionsgemisch durch eine Lage Celite® unter Spülen mit Ethanol und dann Wasser filtriert. Zu dem Filtrat wurde 6 N HCl (15 ml) unter Rühren gegeben, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von gesättigter Natriumbicarbonatlösung. Essigsäureethylester (50 ml) wurde zugegeben und die Lösung wurde 20 min heftig gerührt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit Essigsäureethylester (2 × 150 ml) extrahiert. Die wässrige Schicht wurde dann mit Natriumchlorid gesättigt und mit Essigsäureethylester (4 × 75 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert unter Gewinnung der Titelverbindung als ein Stereoisomerengemisch (4,49 g, 99%).
  • Beispiel 143D
  • cis-4-(3,5-Bistrifluormethylbenzylamino)-7-hydroxy-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. Zu einer gerührten Suspension von cis-4-Amino-7-hydroxy-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester (4,49 g, 16,0 mMol) in 1,2-Dichlorethan (100 ml) wurde 3,5-Bis(trifluormethyl)benzaldehyd (2,6 ml, 16,0 mMol) gegeben, gefolgt von Essigsäure (0,9 ml, 16,0 mMol). Nach 45 min wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (5,1 g, 24,0 mMol) zugegeben und die Reaktion wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (75 ml) und Essigsäureethylester (75 ml) wurden zu dem Gemisch gegeben, das dann mit festem Kaliumcarbonat auf pH 10 basisch gemacht wurde. Das Gemisch wurde dann mit Essigsäureethylester (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert unter Gewinnung von 8,17 g Rohprodukt. Reinigung durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 0–30% Essigsäureethylester/Hexanen als Elutionsmittel lieferte 4,90 g der Titelverbindung (60%).
  • Beispiel 143E
  • cis-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-6-methoxy-7-methoxycarbonyloxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. Zu einer gerührten Lösung von cis-4-(3,5-Bistrifluormethylbenzylamino)-7-hydroxy-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester (4,9 g, 9,7 mMol) und wasserfreiem Pyridin (30 ml, 371 mMol) in wasserfreiem Dichlormethan (60 ml), gekühlt auf 0°C, wurde langsam Chlorameisensäuremethylester (7,5 ml, 97 mMol) gegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 2 Tage wurden Wasser (50 ml) und eine wässrige 2 N KOH-Lösung (50 ml) zu dem Reaktionsgemisch gegeben, das dann mit Essigsäureethylester (3 × 100 ml) extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (50 ml), Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert unter Gewinnung von 5,89 g Rohprodukt. Reinigung durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 0–25% Essigsäureethylester/Hexanen als Elutionsmittel lieferte 5,05 g der Titelverbindung (84%): MS m/z 623 (M+ + 1), 641 (M+ + 19); 1H NMR (CDCl3) δ 7,32 (C8, s, 1H), 6,49 (C5, s, 1H), 1,15 (C2-Me, d, 3H, J = 6,1 Hz).
  • Beispiel 144
  • cis-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-7-hydroxy-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. Eine Lösung von cis-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-6-methoxy-7-methoxycarbonyloxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester (5,0 g, 8,0 mMol) und Kaliumcarbonat (2,2 g, 16 mMol) in Methanol (45 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 12 Stunden wurde Wasser (100 ml) zugegeben und die flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum entfernt. Das Gemisch wurde dann mit Essigsäureethylester (3 × 100 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert unter Gewinnung von 4,67 g Rohrprodukt. Reinigung durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 0–25% Essigsäureethylester/Hexanen als Elutionsmittel lieferte 2,27 g der Titelverbindung (50%). MS m/z 566 (M+ + 2), 583 (M+ + 19); 1H NMR (CDCl3) δ 7,07 (C8, s, 1H), 6,36 (C5, s, 1H).
  • Beispiel 145
  • cis-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-6-methoxy-2-methyl-7-octyloxy-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. Eine Lösung von cis-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-7-hydroxy-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester (30 mg, 0,053 mMol), Triphenylphosphin (28 mg, 0,11 mMol), 1-Octanol (33 μl, 0,21 mMol) und Bis-(N-methylpiperazinyl)azodicarboxamid (30 mg, 0,11 mMol) in Benzol (1 ml) wurde 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Reinigung der Lösung direkt durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 0–20% Essigsäureethylester/Hexanen als Elutionsmittel lieferte die Titelverbindung (18 mg, 50%). MS m/z 695 (M+ + 19), 376 (M+ – 300); 1H NMR (CDCl3) δ 7,08 (C8, s, 1H), 6,40 (C5, s, 1H), 1,17 (C2-Me, d, 3H, J = 6,1 Hz).
  • Beispiele 146–163 wurden in einer analogen Weise zu Beispiel 145 durch Austauschen des geeigneten Alkohols in der Reaktion gegen cis-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-7-hydroxy-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester hergestellt.
  • Beispiel 146
  • cis-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-7-(2-dimethylaminoethoxy)-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. MS m/z 637 (M+ + 2); 1H NMR (CDCl3) δ 7,09 (C8, s, 1H), 6,39 (C5, s, 1H), 1,15 (C2-Me, d, 3H, J = 6,2 Hz).
  • Beispiel 147
  • cis-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-7-cyclopentyloxy-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. MS m/z 623 (M+ – 300); 1H NMR (CDCl3) δ 7,06 (C8, s, 1H), 6,40 (C5, s, 1H).
  • Beispiel 148
  • cis-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-7-isopropoxy-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. MS m/z 306 (M+ – 300); 1H NMR (CDCl3) δ 7,09 (C8, s, 1H), 6,41 (C5, s, 1H).
  • Beispiel 149
  • cis-7-Benzyloxy-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. MS m/z 656 (M+ + 2), 673 (M+ + 19); 1H NMR (CDCl3) δ 7,12 (C8, s, 1H), 6,43 (C6, s, 1H), 1,14 (C2-Me, d, 3H, J = 6,2 Hz).
  • Beispiel 150
  • cis-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-6-methoxy-2-methyl-7-(3-methylbutoxy)-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. MS m/z 636 (M+ + 2), 653 (M+ + 19); 1H NMR (CDCl3) δ 7,09 (C8, s, 1H), 6,39 (C6, s, 1H), 1,17 (C2-Me, d, 3H, J = 6,2 Hz), 0,96 (C7-iPr, d, 6H, J = 6,1 Hz).
  • Beispiel 151
  • cis-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-7-butoxy-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. MS m/z 622 (M+ + 2), 639 (M+ + 19); 1H NMR (CDCl3) δ 7,08 (C8, s, 1H), 6,40 (C6, s, 1H), 1,17 (C2-Me, d, 3H, J = 6,1 Hz), 0,97 (C7-O-nBu, d, 3H, J = 7,4 Hz).
  • Beispiel 152
  • cis-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-6-methoxy-2-methyl-7-(pyridin-2-ylmethoxy)-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. MS m/z 657 (M+ + 2); 1H NMR (CDCl3) δ 7,08 (C8, s, 1H), 6,44 (C6, s, 1H).
  • Beispiel 153
  • cis-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-6-methoxy-2-methyl-7-(pyridin-3-ylmethoxy)-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. MS m/z 657 (M+ + 2); 1H NMR (CDCl3) δ 1,24 (CO2Et, t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,14 (C2-Me, d, 3H, J = 6,0 Hz).
  • Beispiel 154
  • cis-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. MS m/z 624 (M+ + 2), 641 (M+ + 19); 1H NMR (CDCl3) δ 7,10 (C8, s, 1H), 6,39 (C6, s, 1H), 1,15 (C2-Me, d, 3H, J = 6,0 Hz).
  • Beispiel 155
  • cis-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-7-hexyloxy-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. MS m/z 650 (M+ + 2), 667 (M+ + 19); 1H NMR (CDCl3) δ 7,07 (C8, s, 1H), 6,40 (C5, s, 1H), 1,17 (C2-Me, d, 3H, J = 6,1 Hz).
  • Beispiel 156
  • cis-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-7-decyloxy-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. MS m/z 723 (M+ + 19), 405 (M+ – 300); 1H NMR (CDCl3) δ 7,09 (C8, s, 1H), 6,39 (C5, s, 1H), 1,17 (C2-Me, d, 3H, J = 6,1 Hz).
  • Beispiel 157
  • cis-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-7-ethoxy-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. 1H NMR (CDCl3) δ 7,08 (C8, s, 1H), 6,39 (C5, s, 1H), 1,46 (C7 OEt, t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,29 (CO2Et, t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,16 (C2-Me, d, 3H, J = 6,2 Hz).
  • Beispiel 158
  • cis-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-7-(5-dimethylaminopentyloxy)-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. MS m/z 678 (M+ + 1); 1H NMR (CDCl3) δ 7,06 (C8, s, 1H), 6,39 (C5, s, 1H).
  • Beispiel 159
  • cis-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-6-methoxy-2-methyl-7-(pyridin-4-ylmethoxy)-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. MS m/z 656 (M+ + 1); 1H NMR (CDCl3) δ 7,07 (C8, s, 1H), 6,44 (C5, s, 1H), 1,14 (C2-Me, d, 3H, J = 6,1 Hz).
  • Beispiel 160
  • cis-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-6-methoxy-2-methyl-7-pentyloxy-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. MS m/z 635 (M+ + 1), 652 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 7,08 (C8, s, 1H), 6,40 (C5, s, 1H).
  • Beispiel 161
  • cis-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-7-(6-hydroxyhexyloxy)-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. MS m/z 665 (M+ + 1), 682 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 7,10 (C8, s, 1H), 6,39 (C5, s, 1H), 1,16 (C2-Me, d, 3H, J = 6,2 Hz).
  • Beispiel 162
  • cis-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-7-(10-hydroxydecyloxy)-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. MS m/z 721 (M+ + 1); 1H NMR (CDCl3) δ 7,08 (C8, s, 1H), 1,16 (C2-Me, d, 3H, J = 6,0 Hz).
  • Beispiel 163
  • cis-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-7-(5-ethoxycarbonylpentyloxy)-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. MS m/z 707 (M+ + 1), 725 (M+ + 19); 1H NMR (CDCl3) δ 7,08 (C8, s, 1H), 6,39 (C5, s, 1H), 1,16 (C2-Me, d, 3H, J = 6,1 Hz).
  • Beispiel 164
  • cis-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-7-(5-carboxypentyloxy)-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. Hergestellt durch Behandeln einer Lösung von cis-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-7-(5-ethoxycarbonylpentyloxy)-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester (Beispiel 163) (27 mg, 0,04 mMol) in 0,6 ml THF und 0,2 ml Methanol mit einer wässrigen 1 M Lithiumhydroxidlösung (0,2 ml, 0,2 mMol) bei Raumtemperatur. Nach 45 Minuten lieferte Ansäuerung mit 1 N HCl und Extraktion mit Essigsäureethylester, Trocknen der organischen Extrakte über Natriumsulfat und Aufkonzentrierung unter vermindertem Druck 25 mg der Titelverbindung. MS m/z 697 (M+ + 19), 378 (M+ – 300); 1H NMR (CDCl3) δ 6,39 (C5, s, 1H), 3,79 (C6-OMe, s, 3H), 1,16 (Me, d, 3H, J = 6,1 Hz).
  • Beispiel 165A
  • 6-Benzyloxy-7-methoxy-2-methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. 6-Benzyloxy-4,7-dimethoxy chinolin (1,6 g, 5,5 mMol) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst. Das Gemisch wurde auf –78°C gekühlt und Methylmagnesiumchlorid (3,8 ml einer 3,0 M-Lösung in Tetrahydrofuran, 11,4 mMol) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 1 h bei –78°C gerührt, dann wurde Chlorameisensäuremethylester (1,1 ml, 11,4 mMol) zugegeben. Die Reaktion wurde über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt, dann wurden 12 ml einer wässrigen 1 N HCl-Lösung zugegeben. Nach 30 Minuten wurden 15 ml Wasser zugegeben und das Tetrahydrofuran wurde im Vakuum entfernt. Nach Zugeben von 40 ml Wasser wurde die erhaltene wässrige Phase mit Essigsäureethylester (3 × 40 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und mit jeweils 20 ml 1 N HCl, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, bevor über Natriumsulfat getrocknet wurde, filtriert und im Vakuum auf konzentriert unter Gewinnung von 1,99 g des Titelprodukts (99%).
  • Beispiel 165B
  • 6-Benzyloxy-4-hydroxyimino-7-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. Zu einer gerührten Lösung von 6-Benzyloxy-7-methoxy-2-methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester (1,99 g, 5,39 mMol) in 95% Ethanol (20 ml) wurden Hydroxylaminhydrochlorid (1,1 g, 16 mMol) und Natriumacetat (1,1 g, 14 mMol) gegeben und das Gemisch wurde unter Rückfluss erhitzt. Nach 2 h wurde Wasser (50 ml) zugegeben und das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung (30 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert unter Gewinnung von 2,05 g der Titelverbindung (99%).
  • Beispiel 165C
  • cis-4-Amino-4-hydroxy-7-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. Zu einer gerührten Lösung von 6-Benzyloxy-4-hydroxyimino-7-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester (2,05 g, 5,33 mMol) in Ethanol (20 ml) und wässriger 2 N KOH (16 ml, 32 mMol) wurde Aluminium-Nickel-Legierung (1,82 g, 50% Ni, 21,2 mMol) in Portionen gegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 1,5 h gerührt, dann wurde weitere Aluminium-Nickel-Legierung (1,82 g, 21,2 mMol) zugegeben und die Reaktion wurde 3 h gerührt. Weitere wässrige 2 N KOH (20 ml, 40 mMol) wurde zugegeben und die Reaktion 1 h gerührt. Das Gemisch wurde dann durch ein Celite®-Bett unter Spülen mit Essigsäureethylester filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum auf konzentriert und das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung (30 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert unter Gewinnung von 0,65 g Rohprodukt. Reinigung durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 0–5% Methanol/Dichlormethan als Elutionsmittel lieferte 387 mg der Titelverbindung (26%).
  • Beispiel 165D
  • cis-4-(3,5-Bistrifluormethylbenzylamino)-6-hydroxy-7-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. Zu einer gerührten Suspension von cis-4-Amino-6-hydroxy-7-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester (387 mg, 1,38 mMol) in Dichlormethan (9 ml) wurde 3,5-Bis(trifluormethyl)benzaldehyd (225 μl, 1,38 mMol), gefolgt von Essigsäure (80 μl, 1,4 mMol) gegeben. Die Reaktion wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (440 mg, 2,08 mMol) zugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 5 h gerührt. Wasser (5 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde langsam mit festem Kaliumcarbonat auf pH 10 basisch gemacht. Das Gemisch wurde dann mit Essigsäureethylester (3 × 10 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert unter Gewinnung von 680 mg Rohprodukt. Reinigung durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 0–25% Essigsäureethylester/Hexanen als Elutionsmittel lieferte 458 mg der Titelverbindung (65%).
  • Beispiel 165E
  • cis-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-7-methoxy-6-methoxycarbonyloxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. Zu einer gerührten Lösung von cis-4-(3,5-Bistrifluormethylbenzylamino)-6-hydroxy-7-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester (450 mg, 0,89 mMol) und wasserfreiem Pyridin (2,5 ml) in wasserfreiem Dichlormethan (5 ml) bei 0°C wurde langsam Chlorameisensäuremethylester (0,7 ml, 9 mMol) gegeben. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurden Wasser (10 ml) und eine wässrige 2 N KOH-Lösung (10 ml) zugegeben, das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester (3 × 10 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit 1 N HCl (3 × 10 ml), gesättigter Natriumbicarbonatlösung (10 ml) und dann Salzlösung (10 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert unter Gewinnung von 551 mg Rohprodukt. Reinigung durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 0–25% Essigsäureethylester/Hexanen als Elutionsmittel lieferte 448 mg der Titelverbindung (90%): MS m/z 641 (M+ + 19); 1H NMR (CDCl3) δ 7,22 (C8, s, 1H), 6,70 (C5, s, 1H), 1,18 (C2-Me, d, 3H, J = 6,1 Hz).
  • Beispiel 166
  • cis-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-6-hydroxy-7-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. Eine Lösung von cis-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-7-methoxy-6-methoxycarbonyloxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester (500 mg, 0,80 mMol) und Kaliumcarbonat (222 mg, 1,6 mMol) in Methanol (5 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Eine kleine Menge Wasser wurde zugegeben und das Methanol wurde im Vakuum entfernt. Weiteres Wasser (20 ml) wurde zugegeben und das wässrige Gemisch wurde mit Essigsäureethylester (3 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung (10 ml), Salzlösung (10 ml) gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert unter Gewinnung von 412 mg Rohprodukt. Reinigung durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 0–20% Essigsäureethylester/Hexanen als Elutionsmittel lieferte 378 mg der Titelverbindung (84%): MS m/z 565 (M+ + 1), 582 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 7,08 (C8, s, 1H), 6,52 (C5, s, 1H), 1,15 (C2-Me, d, 3H, J = 6,0 Hz).
  • Beispiel 167
  • cis-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-6-ethoxy-7-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. Eine Lösung von cis-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-6-hydroxy-7-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester (30 mg, 0,053 mMol), Triphenylphosphin (28 mg, 0,11 mMol), Ethanol (16 μl, 0,79 mMol) und Bis-(N-methylpiperazinyl)azodicarboxamid (30 mg, 0,11 mMol) in Benzol (1 ml) wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Reinigung der Lösung direkt durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 0–20% Essigsäureethylester/Hexanen als Elutionsmittel lieferte 20 mg der Titelverbindung (67%): MS m/z 593 (M+), 610 (M+ + 17); 1H NMR (CDCl3) δ 6,39 (C5, s, 1H), 1,17 (C2-Me, d, 3H, J = 6,2 Hz).
  • Beispiele 168–171 wurden in einer zu Beispiel 167 analogen Weise durch Austauschen des geeigneten Alkohols in der Reaktion gegen cis-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-6-hydroxy-7-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester hergestellt.
  • Beispiel 168
  • cis-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-6-isopropoxy-7-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. MS m/z 624 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 6,42 (C5, s, 1H), 1,18 (C2-Me, d, 3H, J = 6,1 Hz).
  • Beispiel 169
  • cis-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-7-methoxy-2-methyl-6-propoxy-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. MS (Thermospray) m/z 607 (M+ + 1), 624 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3)δ 6,39 (C5, s, 1H), 1,17 (C2-Me, d, 3H, J = 6,1 Hz).
  • Beispiel 170
  • cis-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-6-butoxy-7-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. MS m/z 621 (M+ + 1), 638 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 6,39 (C5, s, 1H), 1,17 (C2-Me, d, 3H, J = 6,2 Hz).
  • Beispiel 171
  • cis-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-6-cyclopentyloxy-7-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. MS m/z 633 (M+ + 1), 650 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 6,38 (C5, s, 1H), 1,18 (C2-Me, d, 3H, J = 6,1 Hz).
  • Beispiel 172
  • cis-4-{[1-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)ethyl]methoxycarbonylamino}-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. Zu einem unter Stickstoffatmosphäre vorgetrockneten Kolben wurden cis-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester (0,200 g, 0,346 mMol) und Tetrahydrofuran (2 ml) gegeben. Die Lösung wurde auf –78°C gekühlt und eine 1,83 M-Lösung von n-Butyllithium in Hexanen (0,23 g, 0,41 mMol) wurde zugegeben. Die Reaktion wurde 45 min bei –78°C gerührt, dann wurde Methyljodid (0,026 ml, 0,41 mMol) zugegeben und die Reaktion auf 0°C erwärmt und 90 min gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigter Ammoniumchloridlösung gestoppt und das Gemisch wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert unter Gewinnung von Rohprodukt. Reinigung durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 20% Essigsäureethylester/Hexanen, gefolgt von 70% Ether/Hexanen als Elutionsmittel lieferte das gewünschte methylierte Produkt. MS m/z 593 (M+ + H); 1H NMR (CDCl3) δ 7,85 (bs, 1H), 7,8 (bs, 2H), 7,05 (bs, 1H), 6,5 (bs, 1H), 3,9 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 1,65 (d, 1,5H, J = 7 Hz), 1,05 (d, 1,5H, J = 7,0 Hz).
  • Beispiele 173 und 174 wurden in optisch angereicherter Form durch Auftrennung des entsprechenden ausgewiesenen Racemats oder eines Zwischenprodukts in seiner Synthese unter Verwendung der in der Beschreibung beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Beispiel 173
  • [2R,4S]-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. Beispiel 16.
  • Beispiel 174
  • [2R,4S]-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)ethoxycarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester. Beispiel 44.

Claims (50)

  1. Verbindung der Formel I
    Figure 01270001
    Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung; wobei R1 für Wasserstoff, Y, W-X, W-Y steht; wobei W für ein Carbonyl, Thiocarbonyl, Sulfinyl oder Sulfonyl steht; X für -O-Y, -S-Y, -N(H)-Y oder -N-(Y)2 steht: wobei Y jedesmal, wenn es vorkommt, unabhängig für Z steht oder eine vollständig gesättigte, teilweise ungesättigte oder vollständig ungesättigte ein- bis zehngliedrige gerade oder verzweigte Kohlenstoff kette ist, wobei die Kohlenstoffe, bei denen es sich nicht um den verbindenden Kohlenstoff handelt, gegebenenfalls durch ein oder zwei Heteroatome ersetzt werden kann, die unabhängig voneinander unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt werden und der Kohlenstoff gegebenenfalls unabhängig mit Halo mono-, di- oder trisubstitutiert ist, der Kohlenstoff gegebenenfalls mit Hydroxy monosubstituiert ist, der Kohlenstoff gegebenenfalls mit Oxo monosubstituiert ist, der Schwefel gegebenenfalls mit Oxo mono- oder disubstituiert ist, der Stickstoff gegebenenfalls mit Oxo mono- oder disubstituiert ist und die Kohlenstoff kette gegebenenfalls mit Z monosubstituiert ist; wobei Z ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter drei- bis achtgliedriger Ring, der gegebenenfalls ein bis vier Heteroatome aufweist, die unabhängig voneinander unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt werden, oder ein bicyclischer Ring ist, der aus zwei kondensierten teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten drei- bis sechsgliedrigen Ringen besteht, die unabhängig voneinander genommen gegebenenfalls ein bis vier Heteroatome aufweisen, die unabhängig unter Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt werden; wobei der Z-Substituent gegebenenfalls unabhängig mit Halo, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxyl, (C1-C6)-Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)-Alkylamino mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei der (C1-C6)-Alkylsubstituent gegebenenfalls unabhängig mit Halo, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxyl, (C1-C6)-Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)-Alkylamino mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei der (C1-C6)-Alkylsubstituent ebenfalls gegebenenfalls mit einem bis neun Fluorinen substituiert ist; R3 für Wasserstoff oder Q steht; wobei Q eine vollständig gesättigte, teilweise ungesättigte oder vollständig ungesättigte ein- bis sechsgliedrige gerade oder verzweigte Kohlenstoffkette ist, wobei die Kohlenstoffe, bei denen es sich nicht um den verbindenden Kohlenstoff handelt, gegebenenfalls durch ein Heteroatome ersetzt werden kann, der unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt wird und der Kohlenstoff gegebenenfalls unabhängig mit Halo mono-, di- oder trisubstitutiert ist, der Kohlenstoff gegebenenfalls mit Hydroxy monosubstituiert ist, der Kohlenstoff gegebenenfalls mit Oxo monosubstituiert ist, der Schwefel gegebenenfalls mit Oxo mono- oder disubstituiert ist, der Stickstoff gegebenenfalls mit Oxo mono- oder disubstituiert ist und die Kohlenstoffkette gegebenenfalls mit V monosubstituiert ist; wobei V ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter drei- bis achtgliedriger Ring, der gegebenenfalls ein bis vier Heteroatome aufweist, die unabhängig voneinander unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt werden, oder ein bicyclischer Ring ist, der aus zwei kondensierten teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten drei- bis sechsgliedrigen Ringen besteht, die unabhängig voneinander genommen gegebenenfalls ein bis vier Heteroatome aufweisen, die unabhängig unter Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt werden; wobei der V-Substituent gegebenenfalls unabhängig mit Halo, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carbamoyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)-Alkylcarbamoyl, Carboxyl, (C1-C6)-Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)-Alkylamino mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiert ist, wobei das (C1-C6)-Alkyl oder der (C2-C6)-Alkenylsubstituent gegebenenfalls unabhängig mit Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxyl, (C1-C6)-Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)-Alkylamino mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei die (C1-C6)-Alkyl oder (C2-C6)-Alkenylsubstituenten ebenfalls gegebenenfalls mit einem bis neun Fluorinen substituiert sind; R4 für Q1 oder V1 steht; wobei Q1 eine vollständig gesättigte, teilweise ungesättigte oder vollständig ungesättigte ein- bis sechsgliedrige gerade oder verzweigte Kohlenstoffkette ist, wobei die Kohlenstoffe, bei denen es sich nicht um den verbindenden Kohlenstoff handelt, gegebenenfalls durch ein Heteroatom ersetzt werden kann, der unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt wird und der Kohlenstoff gegebenenfalls unabhängig mit Halo mono-, di- oder trisubstitutiert ist, der Kohlenstoff gegebenenfalls mit Hydroxy monosubstituiert ist, der Kohlenstoff gegebenenfalls mit Oxo monosubstituiert ist, der Schwefel gegebenenfalls mit Oxo mono- oder disubstituiert ist, der Stickstoff gegebenenfalls mit Oxo mono- oder disubstituiert ist und die Kohlenstoffkette gegebenenfalls mit V1 monosubstituiert ist; wobei V1 ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter drei- bis sechsgliedriger Ring ist, der gegebenenfalls ein bis zwei Heteroatome aufweist, die unabhängig unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt werden; wobei der V1-Substituent gegebenenfalls unabhängig mit Halo, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Amino, Nitro, Cyano, (C1-C6)-Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)-Alkylamino mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiert ist, wobei der (C1-C6)-Alkylsubstituent gegebenenfalls mit Oxo monosubstituiert ist, wobei der (C1-C6)-Alkylsubstituent ebenfalls gegebenenfalls mit einem bis neun Fluorinen substituiert ist; wobei entweder R3 V enthalten muss oder R4 V1 enthalten muss und R5, R6, R7 und R8 jeweils unabhängig für Wasserstoff, Hydroxy oder Oxy stehen, wobei das Oxy mit T oder einer teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten ein- bis zwölfgliedrigen geraden oder verzweigten Kohlenstoffkette substituiert ist, wobei die Kohlenstoffe, bei denen es sich nicht um den verbindenden Kohlenstoff handelt, gegebenenfalls durch ein oder zwei Heteroatome ersetzt werden können, die unabhängig voneinander unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt werden und der Kohlenstoff gegebenenfalls unabhängig mit Halo mono-, di- oder trisubstitutiert ist, der Kohlenstoff gegebenenfalls mit Hydroxy monosubstituiert ist, der Kohlenstoff gegebenenfalls mit Oxo monosubstituiert ist, der Schwefel gegebenenfalls mit Oxo mono- oder disubstituiert ist, der Stickstoff gegebenenfalls mit Oxo mono- oder disubstituiert ist und die Kohlenstoffkette gegebenenfalls mit T monosubstituiert ist; wobei T ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter drei- bis achtgliedriger Ring, der gegebenenfalls ein bis vier Heteroatome aufweist, die unabhängig voneinander unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt werden, oder ein bicyclischer Ring ist, der aus zwei kondensierten teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten drei- bis sechsgliedrigen Ringen besteht, die unabhängig voneinander genommen gegebenenfalls ein bis vier Heteroatome aufweisen, die unabhängig unter Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt werden; wobei der T-Substituent gegebenenfalls unabhängig mit Halo, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxy, (C1-C6)-Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)-Alkylamino mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei der (C1-C6)-Alkylsubstituent gegebenenfalls unabhängig mit Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxy, (C1-C6)-Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)-Alkylamino mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei der (C1-C6)-Alkylsubstituent ebenfalls gegebenenfalls mit einem bis neun Fluorinen substituiert ist.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei das C2-Methyl beta ist; der C4-Stickstoff beta ist; R1 für W-X steht; W für Carbonyl, Thiocarbonyl oder Sulfonyl steht; X für -O-Y-, S-Y-, -N(H)-Y- oder -N-(Y)2- steht; Y jedesmal, wenn es vorkommt, unabhängig für Z steht oder (C1-C4)-Alkyl ist, wobei das (C1-C4)-Alkyl gegebenenfalls ein bis neun Fluorine aufweist oder das (C1-C4)-Alkyl gegebenenfalls mit Z monosubstituiert ist, wobei Z ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter drei- bis sechsgliedriger Ring ist, der gegebenenfalls ein bis zwei Heteroatome aufweist, die unabhängig unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt werden; wobei der Z-Substituent gegebenenfalls unabhängig mit Halo, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Nitro, Cyano, Oxo oder (C1-C6)-Alkyloxycarbonyl mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei der (C1-C4)-Alkylsubstituent ebenfalls gegebenenfalls mit einem bis neun Fluorinen substituiert ist; R3 für Q-V steht, wobei Q für (C1-C4)-Alkylen steht und V ein fünf- oder sechsgliedriger teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter Ring ist, der gegebenenfalls ein bis drei Heteroatome aufweist, die unabhängig unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt werden; wobei der V-Ring gegebenenfalls mit Halo, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Nitro, Cyano oder Oxo mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiert ist, wobei der (C1-C6)-Alkylsubstituent gegebenenfalls unabhängig mit (C1-C6)-Alkoxy oder (C1-C4)-Alkylthio mono-, di- oder trisubstituiert ist oder das (C1-C6)-Alkyl gegebenenfalls ein bis neun Fluorine aufweist; R4 für (C1-C4)-Alkyl steht; R6 und R7 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkoxy stehen, das (C1-C6)-Alkoxy gegebenenfalls ein bis neun Fluorine aufweist oder das (C1-C6)-Alkoxy gegebenenfalls mit T monosubstituiert ist; wobei T ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter fünf- bis sechsgliedriger Ring ist, der gegebenenfalls ein bis zwei Heteroatome aufweist, die unabhängig voneinander unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt werden; wobei der T-Substituent gegebenenfalls unabhängig mit Halo, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Amino, Oxo, Carboxy, (C1-C6)-Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)-Alkylamino mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei der (C1-C6)-Alkylsubstituent gegebenenfalls ein bis neun Fluorine aufweist; und R5 und R8 für H stehen, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei W für Carbonyl steht; X für O-Y steht, wobei Y für (C1-C4)-Alkyl steht, wobei das (C1-C4)-Alkyl gegebenenfalls ein bis neun Fluorine aufweist; Q für (C1-C4)-Alkylen steht und V für Phenyl, Pyridinyl oder Pyrimidinyl steht; wobei der V-Ring gegebenenfalls unabhängig mit Halo, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Nitro, Cyano oder Oxo mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei der (C1-C6)-Alkylsubstituent gegebenenfalls ein bis neun Fluorine aufweist; R6 und R7 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkoxy stehen, wobei das (C1-C3)-Alkoxy gegebenenfalls ein bis sieben Fluorine aufweist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, wobei Q für Methylen steht und V für Phenyl oder Pyridinyl steht; wobei der V-Ring gegebenenfalls unabhängig mit Halo, Nitro oder (C1-C2)-Alkyl mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei der (C1-C2)-Alkylsubstituent gegebenenfalls ein bis fünf Fluorine aufweist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung Folgendes ist: [2R,4S]4-[(3,5-Dichlorbenzyl)-methoxycarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester; [2R,4S]4-[(3,5-Dinitrobenzyl)-methoxycarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester; [2R,4S]4-[(2,6-Dichlorpyridin-4-ylmethyl)methoxycarbonylamino]-6,7,-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester; [2R,4S]4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester; [2R,4S]4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonyl-amino]-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester; oder [2R,4S]4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-7-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindungen.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung Folgendes ist: [2R,4S]4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureisopropylester; [2R,4S]4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)ethoxycarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester; [2R,4S]4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-2,2,2-trifluorethylester; [2R,4S]4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäurepropylester; [2R,4S]4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-tert.-butylester; oder [2R,4S]4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-2-methyl-6-trifluormethoxy-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindungen.
  7. Verbindung nach Anspruch 4 wobei Y für Ethyl steht; R3 für 3,5-Dichlorphenylmethyl steht; R4 für Methyl steht; und R6 und R7 jeweils für Methoxy stehen, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
  8. Verbindung nach Anspruch 4, wobei Y für Ethyl steht; R3 für 3,5-Dinitrophenylmethyl steht; R4 für Methyl steht; und R6 und R7 jeweils für Methoxy stehen, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
  9. Verbindung nach Anspruch 4, wobei Y für Ethyl steht; R3 für 2,6-dichlorpyridin-4-ylmethyl steht; R4 für Methyl steht; und R6 und R7 jeweils für Methoxy stehen, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
  10. Verbindung nach Anspruch 4, wobei Y für Ethyl steht; R3 für 3,5-Bistrifluormethylphenylmethyl steht; R4 für Methyl steht; und R6 und R7 jeweils für Methoxy stehen, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
  11. Verbindung nach Anspruch 4, wobei Y für Ethyl steht; R3 für 3,5-Bistrifluormethylphenylmethyl steht; R4 für Methyl steht; R6 für Methoxy steht; und R7 für Wasserstoff steht, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
  12. Verbindung nach Anspruch 4, wobei Y für Ethyl steht; R3 für 3,5-Bistrifluormethylphenylmethyl steht; R4 für Methyl steht; R6 für Wasserstoff steht; und R7 für Methoxy steht, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
  13. Verbindung nach Anspruch 4, wobei Y für Isopropyl steht; R3 für 3,5-Bistrifluormethylphenylmethyl steht; R4 für Methyl steht; und R6 und R7 jeweils für Methoxy stehen, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
  14. Verbindung nach Anspruch 4, wobei Y für Ethyl steht; R3 für 3,5-Bistrifluormethylphenylmethyl steht; R4 für Ethyl steht; und R6 und R7 jeweils für Methoxy stehen, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
  15. Verbindung nach Anspruch 4, wobei Y für 2,2,2,-Trifluorethyl steht; R3 für 3,5-Bistrifluormethylphenylmethyl steht; R4 für Methyl steht; und R6 und R7 jeweils für Methoxy stehen, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
  16. Verbindung nach Anspruch 4, wobei Y für n-Propyl steht; R3 für 3,5-Bistrifluormethylphenylmethyl steht; R4 für Methyl steht; und R6 und R7 jeweils für Methoxy stehen, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
  17. Verbindung nach Anspruch 4, wobei Y für tert.-Butyl steht; R3 für 3,5-Bistrifluormethylphenylmethyl steht; R4 für Methyl steht; und R6 und R7 jeweils für Methoxy stehen, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
  18. Verbindung nach Anspruch 4, wobei Y für Ethyl steht; R3 für 3,5-Bistrifluormethylphenylmethyl steht; R4 für Methyl steht; R6 für Trifluormethoxy steht; und R7 für Wasserstoff steht, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
  19. Verbindung nach Anspruch 1, wobei das C2-Methyl beta ist; der C4-Stickstoff beta ist; R1 für W-Y steht; W für Carbonyl, Thiocarbonyl oder Sulfonyl steht; Y für (C1-C6)-Alkyl steht, wobei das (C1-C6)-Alkyl gegebenenfalls ein bis neun Fluorine aufweist oder das (C1-C6)-Alkyl gegebenenfalls mit Z monosubstituiert ist; wobei Z ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter drei- bis sechsgliedriger Ring ist, der gegebenenfalls ein bis zwei Heteroatome aufweist, die unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt werden; wobei der Z-Substituent gegebenenfalls unabhängig mit Halo, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Nitro, Cyano, Oxo oder (C1-C6)-Alkyloxycarbonyl mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei der (C1-C4)-Alkylsubstituent gegebenenfalls mit einem bis neun Fluorinen substituiert ist; R3 für Q-V steht, wobei Q für (C1-C4)-Alkylen steht und V ein fünf- oder sechsgliedriger teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter Ring ist, der gegebenenfalls ein bis drei Heteroatome aufweist, die unabhängig unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt werden; wobei der V-Ring gegebenenfalls mit Halo, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Nitro, Cyano oder Oxo mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiert ist, wobei der (C1-C6)-Alkylsubstituent gegebenenfalls unabhängig mit (C1-C6)-Alkoxy oder (C1-C4)-Alkylthio mono-, di- oder trisubstituiert ist oder das (C1-C6)-Alkyl gegebenenfalls ein bis neun Fluorine aufweist; R4 für (C1-C4)-Alkyl steht; R6 und R7 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkoxy stehen, das (C1-C6)-Alkoxy gegebenenfalls ein bis neun Fluorine aufweist oder das (C1-C6)-Alkoxy gegebenenfalls mit T monosubstituiert ist; wobei T ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter fünf- bis sechsgliedriger Ring ist, der gegebenenfalls ein bis zwei Heteroatome aufweist, die unabhängig voneinander unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt werden; wobei der T-Substituent gegebenenfalls unabhängig mit Halo, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Amino, Oxo, Carboxy, (C1-C6)-Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)-Alkylamino mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei der (C1-C6)-Alkylsubstituent gegebenenfalls ein bis neun Fluorine aufweist; und R5 und R8 für H stehen, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
  20. Verbindung nach Anspruch 19, wobei W für Carbonyl steht; Y für (C1-C4)-Alkyl steht, wobei das (C1-C4)-Alkyl gegebenenfalls ein bis neun Fluorine aufweist; Q für (C1-C4)-Alkylen steht und V für Phenyl, Pyridinyl oder Pyrimidinyl steht; wobei der V-Ring gegebenenfalls unabhängig mit Halo, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Nitro, Cyano oder Oxo mono-, di-, trisubstituiert ist, wobei der (C1-C6)-Alkylsubstituent gegebenenfalls ein bis neun Fluorine aufweist; R6 und R7 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkoxy stehen, das (C1-C3)-Alkoxy gegebenenfalls ein bis sieben Fluorine aufweist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
  21. Verbindung nach Anspruch 1, wobei es sich bei der Verbindung um [2R,4S](3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-(1-butyryl-6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl)-carbamidsäuremethylester handelt oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung.
  22. Verbindung nach Anspruch 20, wobei Y für n-Propyl steht; R3 für 3,5-Bistrifluormethylphenylmethyl steht; R4 für Methyl steht; und R6 und R7 jeweils für Methoxy stehen, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
  23. Verbindung nach Anspruch 1, wobei das C2-Methyl beta ist; der C4-Stickstoff beta ist; R1 für Y steht; Y für (C2-C6)-Alkenyl oder (C1-C6)-Alkyl steht, wobei das (C2-C6)-Alkenyl oder (C1-C6)-Alkyl gegebenenfalls ein bis neun Fluorine aufweist oder das (C2-C6)-Alkenyl oder (C1-C6)-Alkyl gegebenenfalls mit Z monosubstituiert ist; wobei Z ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter drei- bis sechsgliedriger Ring ist, der gegebenenfalls ein bis zwei Heteroatome aufweist, die unabhängig unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt werden; wobei der Z-Substituent gegebenenfalls unabhängig mit Halo, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Nitro, Cyano, Oxo oder (C1-C6)-Alkyloxycarbonyl mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei der (C1-C4)-Alkyl gegebenenfalls mit einem bis neun Fluorinen substituiert ist; R3 für Q-V steht, wobei Q für (C1-C4)-Alkyl steht und V ein fünf- oder sechsgliedriger teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter Ring ist, der gegebenenfalls ein bis drei Heteroatome aufweist, die unabhängig unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt werden; wobei der V-Ring gegebenenfalls mit Halo, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Nitro, Cyano oder Oxo mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiert ist, wobei der (C1-C6)-Alkylsubstituent gegebenenfalls unabhängig mit (C1-C6)-Alkoxy oder (C1-C4)-Alkylthio mono-, di- oder trisubstituiert ist oder das (C1-C6)-Alkyl gegebenenfalls ein bis neun Fluorine aufweist; R4 für (C1-C4)-Alkyl steht; R6 und R7 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkoxy stehen, das (C1-C6)-Alkoxy gegebenenfalls ein bis neun Fluorine aufweist oder das (C1-C6)-Alkoxy gegebenenfalls mit T monosubstituiert ist; wobei T ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter fünf- bis sechsgliedriger Ring ist, der gegebenenfalls ein bis zwei Heteroatome aufweist, die unabhängig voneinander unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt werden; wobei der T-Substituent gegebenenfalls unabhängig mit Halo, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Amino, Oxo, Carboxy, (C1-C6)-Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)-Alkylamino mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei der (C1-C6)-Alkylsubstituent gegebenenfalls ein bis neun Fluorine aufweist; und R5 und R8 für H stehen, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
  24. Verbindung nach Anspruch 23, wobei Y für (C1-C4)-Alkyl steht, wobei das (C1-C4)-Alkyl gegebenenfalls ein bis neun Fluorine aufweist; Q für (C1-C4)-Alkylen steht und V für Phenyl, Pyridinyl, oder Pyrimidinyl steht; wobei der V-Ring gegebenenfalls unabhängig mit Halo, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Nitro, Cyano oder Oxo mono-, di-, trisubstituiert ist, wobei der (C1-C6)-Alkylsubstituent gegebenenfalls ein bis neun Fluorine aufweist; und R6 und R7 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkoxy stehen, das (C1-C3)-Alkoxy gegebenenfalls ein bis sieben Fluorine aufweist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
  25. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung Folgendes ist [2R,4S](3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-(1-butyl-6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl)carbamidsäuremethylester oder [2R,4S](3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-[1-(2-ethylbutyl)-6,7,-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl]-carbamidsäuremethylester, Hydrochlorid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindungen.
  26. Verbindung nach Anspruch 24, wobei Y für n-Butyl steht; R3 für 3,5-Bistrifluormethylphenylmethyl steht; R4 für Methyl steht; und R6 und R7 jeweils für Methoxy stehen, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung.
  27. Verbindung nach Anspruch 24, wobei Y für 2-Ethylbutyl steht; R3 für 3,5-Bistrifluormethylphenylmethyl steht; R4 für Methyl steht; und R6 und R7 jeweils für Methoxy stehen, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
  28. Verbindung nach Anspruch 1, wobei das C2-Methyl beta ist; der C4-Stickstoff beta ist; R1 für Z steht; wobei Z ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter drei- bis sechsgliedriger Ring ist, der gegebenenfalls ein bis zwei Heteroatome aufweist, die unabhängig unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt werden; wobei der Z-Substituent gegebenenfalls unabhängig mit Halo, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)- Alkylthio, Nitro, Cyano, Oxo oder (C1-C6)-Alkyloxycarbonyl mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei das (C1-C4)-Alkyl gegebenenfalls ein bis neun Fluorinen aufweist; R3 für Q-V steht; wobei Q für (C1-C4)-Alkyl steht und V ein fünf- oder sechsgliedriger teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter Ring ist, der gegebenenfalls ein bis drei Heteroatome aufweist, die unabhängig unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt werden; wobei der V-Ring gegebenenfalls unabhängig mit Halo, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Nitro, Cyano oder Oxo mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiert ist, wobei der (C1-C6)-Alkylsubstituent gegebenenfalls unabhängig mit (C1-C6)-Alkoxy oder (C1-C4)-Alkylthio mono-, di- oder trisubstituiert ist oder das (C1-C6)-Alkyl gegebenenfalls ein bis neun Fluorine aufweist; R4 für (C1-C4)-Alkyl steht; R6 und R7 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkoxy stehen, das (C1-C6)-Alkoxy gegebenenfalls ein bis neun Fluorine aufweist oder das (C1-C6)-Alkoxy gegebenenfalls mit T monosubstituiert ist; wobei T ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter fünf- bis sechsgliedriger Ring ist, der gegebenenfalls ein bis zwei Heteroatome aufweist, die unabhängig voneinander unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt werden; wobei der T-Substituent gegebenenfalls unabhängig mit Halo, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C1- C4)-Alkylthio, Amino, Oxo, Carboxy, (C1-C6)-Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)-Alkylamino mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei der (C1-C6)-Alkylsubstituent gegebenenfalls ein bis neun Fluorine aufweist; und und R5 und R8 für H stehen, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
  29. Verbindung nach Anspruch 1, wobei das C2-Methyl beta ist der C4-Stickstoff beta ist R1 für W-Z steht; W für Carbonyl, Thiocarbonyl oder Sulfonyl steht; Z ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter drei- bis sechsgliedriger Ring ist, der gegebenenfalls ein bis zwei Heteroatome aufweist, die unabhängig unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt werden; wobei der Z-Substituent gegebenenfalls unabhängig mit Halo, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Nitro, Cyano, Oxo oder (C1-C6)-Alkyloxycarbonyl mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei das (C1-C4)-Alkyl gegebenenfalls ein bis neun Fluorine aufweist; R3 für Q-V steht; wobei Q für (C1-C4)-Alkyl steht und V ein fünf- oder sechsgliedriger teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter Ring ist, der gegebenenfalls ein bis drei Heteroatome aufweist, die unabhängig unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt werden; wobei der V-Ring gegebenenfalls mit Halo, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Nitro, Cyano oder Oxo mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiert ist, wobei der (C1-C6)-Alkylsubstituent gegebenenfalls unabhängig mit (C1-C6)-Alkoxy oder (C1-C4)-Alkylthio mono-, di- oder trisubstituiert ist oder das (C1-C6)-Alkyl gegebenenfalls ein bis neun Fluorine aufweist; R4 für (C1-C4)-Alkyl steht; R6 und R7 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkoxy stehen, das (C1-C6)-Alkoxy gegebenenfalls ein bis neun Fluorine aufweist oder das (C1-C6)-Alkoxy gegebenenfalls mit T monosubstituiert ist; wobei T ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter fünf- bis sechsgliedriger Ring ist, der gegebenenfalls ein bis zwei Heteroatome aufweist, die unabhängig voneinander unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt werden; wobei der T-Substituent gegebenenfalls unabhängig mit Halo, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio, Amino, Oxo, Carboxy, (C1-C6)-Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)-Alkylamino mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei der (C1-C6)-Alkylsubstituent gegebenenfalls ein bis neun Fluorine aufweist; und R5 und R8 für H stehen, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
  30. Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung für die Zubereitung eines Medikaments für die Behandlung der Atherosklerose, peripheren Verschlusskrankheit, Dyslipidämie, Hyperbetalipoproteinämie, Hypoalphalipoproteinämie, Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie, der primären Hypercholesterinämie, von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, der Angina, Ischämie, Herzischämie, des Schlaganfalls, Herzinfarkts, Reperfusionssyndroms, der angioplastischen Restenose, des Bluthochdruck, von vaskulären Komplikationen bei Diabetes, der Fettleibigkeit oder der Endotoxämie bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen, bei dem es sich entweder um eine männliche oder weibliche Person handelt).
  31. Verwendung nach Anspruch 30, wobei das Medikament der Behandlung der Atherosklerose dient.
  32. Verwendung nach Anspruch 30, wobei das Medikament der Behandlung der peripheren Verschlusskrankheit dient.
  33. Verwendung nach Anspruch 30, wobei das Medikament der Behandlung der Dislipiodämie dient.
  34. Verwendung nach Anspruch 30, wobei das Medikament der Behandlung der Hyperbetalipoproteinämie dient.
  35. Verwendung nach Anspruch 30, wobei das Medikament der Behandlung der Hypoalphalipoproteinämie dient.
  36. Verwendung nach Anspruch 30, wobei das Medikament der Behandlung der Hypercholesterinämie dient.
  37. Verwendung nach Anspruch 30, wobei das Medikament der Behandlung der Hypertriglyceridämie dient.
  38. Verwendung nach Anspruch 30, wobei das Medikament der Behandlung von Herz-Kreislauferkrankungen dient.
  39. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  40. Pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung der Atherosklerose, der peripheren Verschlusskrankheit, Dyslipidämie, Hyperbetalipoproteinämie, Hypoalphalipoproteinämie, Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie, primären Hypercholesterinämie, von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, der Angina, Ischämie, Herzischämie, des Schlaganfalls, Herzinfarkts, Reperfusionssyndroms, der angioplastischen Restenose, des Bluthochdruck, von vaskulären Komplikationen bei Diabetes, der Fettleibigkeit oder der Endotoxämie bei einem Säuger, die eine therapeutische wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  41. Pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung der Atherosklerose bei einem Säuger, die eine Atherosklerosebehandlungsmenge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  42. Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung umfassend: eine therapeutisch wirksame Menge einer Zusammensetzung umfassend eine erste Verbindung, wobei es sich bei der ersten Verbindung um eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung handelt; eine zweite Verbindung, wobei es sich bei der zweiten Verbindung um einen HMG CoA-Reduktase-Inhibitor, einen MTP/Apo B Sekretionsinhibitor, einen PPAR-Aktivator, einen Gallensäurewiederaufnahmeinhibitor, einen Cholesterinabsorptionsinhibitor, einen Cholesterinsyntheseinhibitor, ein Fibrat, Niacin, ein Ionenaustauschharz, ein Antioxidationsmittel, einen ACAT-Inhibitor oder ein Gallensäuresequestriermittel handelt; und einen pharmazeutischen Träger.
  43. Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung nach Anspruch 42, wobei die zweite Verbindung ein HMG-CoA-Reduktaseinhibitor oder ein MTP/Apo B-Sekretionsinhibitor ist.
  44. Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung nach Anspruch 42, wobei die zweite Verbindung Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin oder Rivastatin ist.
  45. Verwendung einer pharmazeutischen Kombinationszusammensetzung nach Anspruch 42 für die Zubereitung eines Medikaments für die Behandlung der Atherosklerose bei einem Säuger, wobei die Mengen der ersten und zweiten Verbindungen zu einer therapeutischen Wirkung führen.
  46. Verwendung nach Anspruch 45, wobei die zweite Verbindung ein HMG-CoA-Reduktaseinhibitor oder ein MTP/Apo B-Sektretionsinhibitor ist.
  47. Verwendung nach Anspruch 45, wobei die zweite Verbindung Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin oder Rivastatin ist.
  48. Kit umfassend: a. eine erste Verbindung, wobei es sich bei der ersten Verbindung um eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger in einer ersten Einheitsdosisform handelt; b. eine zweite Verbindung, wobei es sich bei der zweiten Verbindung um einen HMG CoA-Reduktase-Inhibitor, einen MTP/Apo B-Sekretionsinhibitor, einen Cholesterinabsorptionsinhibitor, einen Cholesterinsyntheseinhibitor, ein Fibrat, Niacin, ein Ionenaustauschharz, ein Antioxidationsmittel, einen ACAT-Inhibitor oder ein Gallensäuresequestriermittel und einen pharmazeutischen akzeptablen Träger in einer zweiten Einheitsdosierform handelt; c. eine Vorrichtung für das Halten der ersten und zweiten Dosierformen, wobei die Mengen der ersten und zweiten Verbindungen zu einer therapeutischen Wirkung führen.
  49. Kit nach Anspruch 48, wobei es sich bei der zweiten Verbindung um einen HMG-CoA-Reduktaseinhibitor oder einen MTP/Apo B-Sekretionsinhibitor handelt.
  50. Kit nach Anspruch 49, wobei es sich bei der zweiten Verbindung um Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin oder Rivastatin handelt.
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