DE69920727T2 - 4-carboxamino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinoline als cetp inhibitoren - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Anmeldung beansprucht die Priorität aus der am 17. September 1998 hinterlegten provisorischen US-Anmeldung Nr. 60/100,929, deren Rechte hiermit unter 37 C.F.R. §1.78(a)(3) beansprucht werden.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Cholesterinester-Transfer-Protein-(CETP)-Inhibitoren, auf solche Inhibitoren enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen sowie auf die Verwendung solcher Inhibitoren zur Erhöhung gewisser Plasmalipidspiegel, einschliesslich des an Lipoproteine hoher Dichte (HDL) gebundenen Cholesterins, und zur Senkung gewisser anderer Plasmalipidspiegel, wie des an Lipoproteine niedriger Dichte (LDL) gebundenen Cholesterins und der Trigylzeride, und dementsprechend zur Behandlung von Erkrankungen, welche von niedrigen HDL-Cholesterinspiegeln und/oder hohen LDL-Cholesterin- und Triglyzeridspiegeln beeinflusst werden, wie beispielsweise die Atherosklerose und kardiovaskuläre Erkrankungen in gewissen Säugern (d.h. denjenigen, die CETP in ihrem Plasma haben), einschliesslich des Menschen.
  • Die Atherosklerose und die damit zusammenhängende koronararterielle Erkrankunkg (KAE) ist die führende Todesursache in der industrialisierten Welt. Trotz Versuchen zur Beeinflussung der sekundären Risikofaktoren (Rauchen, Adipositas, Bewegungsmangel) und der Behandlung der Dyslipidämie durch Ernährungsumstellung und medikamentöse Therapie bleibt die koronare Herzkrankheit (KHK) die häufigste Todesursache in den USA, wo kardiovaskuläre Erkrankungen 44% aller Todesfälle ausmachen, von welchen 53% mit atherosklerotischer koronarer Herzkrankheit zusammenhängen.
  • Es wurde gezeigt, dass das Risiko für die Entwicklung dieses Krankheitszustandes stark mit gewissen Plasmalipidspiegeln korreliert ist. Während erhöhtes LDL-C die am meisten anerkannte Form der Dyslipidämie sein dürfte, ist es keinesfalls der einzige signifikante mit Lipiden zusammenhängende Beitrag zur KHK. Niedriges HDL-C ist ebenfalls ein bekannter Risikofaktor für KHK (Gordon, D.J., et al., "High-density Lipoprotein Cholesterol and Cardiovascular Disease", Circulation, (1989), 79, 8-15).
  • Hohe LDL-Cholesterin- und Triglyzeridspiegel sind mit dem Risiko für die Entwicklung von kardiovaskulären Erkrankungen positiv korreliert, während hohe HDL-Cholesterinspiegel mit dem Risiko für die Entwicklung von kardiovaskulären Erkrankungen negativ korreliert sind. Dementsprechend ist die Dyslipidämie kein einheitliches Risikoprofil für die KHK, sondern kann eine oder mehrere Lipidabweichungen umfassen.
  • Unter den vielen Faktoren, welche die Plasmaspiegel dieser erkrankungsabhängigen Prinzipien kontrollieren, beeinflusst die Aktivität des Cholesterinester-Transfer-Proteins (CETP) alle drei. Die Rolle dieses 70'000 Dalton Plasmaglykoproteins, das in einer Anzahl von tierischen Spezies, einschliesslich des Menschen gefunden wird, besteht im Transfer von Cholesterinester und Triglyzerid zwischen Lipoproteinpartikeln, einschliesslich Lipoproteinen hoher Dichte (HDL), Lipoproteinen niedriger Dichte (LDL), Lipoproteinen sehr niedriger Dichte (VLDL) und Chylomikronen. Das Nettoergebnis der CETP-Aktivität besteht in einer Reduktion des HDL-Cholesterins und einer Erhöhung des LDL-Cholesterins. Von diesem Efekt auf das Lipidprofil wird angenommen, dass er insbesondere bei Subjekten, deren Lipidprofil ein erhöhtes Risiko für eine KHK darstellt, pro-atherogen wirkt.
  • Es existieren keine vollständig zufriedenstellende HDL-erhöhende Therapien. Niacin kann das HDL signifikant erhöhen, hat aber schwere Verträglichkeitsprobleme, welche die Therapietreue verkleinern. Die Fibrate und die HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren erhöhen das HDL-C nur mässig (~ 10-12%). Im Ergebnis besteht ein wesentlicher nicht gedeckter medizinischer Bedarf für ein gut verträgliches Mittel, welches den Plasma-HDL-Spiegel signifikant erhöhen kann und dabei die Progression der Atherosklerose rückgängig macht oder verzögert.
  • Obwohl es also eine Reihe von anti-atherosklerotischen Therapien gibt, besteht auf diesem Fachgebiet ein fortwährender Bedarf und eine fortwährende Suche nach alternativen Therapien.
  • Die EP 08 184 48 (970624) beschreibt die Herstellung von gewissen 5,6,7,8-substituierten Tetrahydrochinolinen und Analoga als Cholesterinester-Transfer-Protein-Inhibitoren.
  • Das US-Patent Nr. 5,231,102 beschreibt eine Klasse von 4-substituierten 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinen, welche in der 2-Stellung eine saure Gruppe (oder eine in vivo dazu konvertierbare Gruppe) besitzen und spezifische Antagonisten des N-Methyl-D-aspartat-(NMDA)-Rezeptors sind und dementsprechend zur Behandlung und/oder Prävention von neurodegenerativen Erkrankungen nützlich sind.
  • Das US-Patent Nr. 5,288,725 beschreibt Pyrrolochinolin-Bradykinin-Antagonisten.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel I Formel I
    Figure 00040001
    und pharmazeutisch annehmbare Salze der besagten Verbindungen;
    wobei R1 ein Wasserstoff, Y, W-X, W-Y ist;
    wobei W ein Carbonyl, Thiocarbonyl, Sulfinyl oder Sulfonyl ist;
    X ein -O-Y, -S-Y, -N(H)-Y oder -N-(Y)2 ist;
    wobei Y für jedes Auftreten unabhängig Z oder eine vollständig gesättigte, teilweise ungesättigte oder vollständig ungesättigte, ein- bis zehngliedrige unverzweigte oder verzweigte Kohlenstoffkette ist, wobei die Kohlenstoffe, mit Ausnahme des verknüpfenden Kohlenstoffs, gegebenenfalls durch ein oder zwei unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählte Heteroatome ersetzt sein können, und wobei besagter Kohlenstoff gegebenenfalls unabhängig mit Halo mono-, di- oder trisubstituiert ist, besagter Kohlenstoff gegebenenfalls mit Hydroxy monosubstituiert ist, besagter Kohlenstoff gegebenenfalls mit Oxo monosubstituiert ist, besagter Schwefel gegebenenfalls mit Oxo mono- oder disubstituiert ist, besagter Stickstoff gegebenenfalls mit Oxo mono- oder disubstituiert ist und besagte Kohlenstoffkette gegebenenfalls mit Z monosubstituiert ist;
    Z ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter, drei- bis zwölfgliedriger Ring ist, der gegebenenfalls ein bis vier unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählte Heteroatome aufweist, oder ein bicyclischer Ring bestehend aus zwei kondensierten(fusionierten) teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten drei- bis sechsgliedrigen Ringen, unabhängig genommen optional ein bis vier Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff aufweisend, ist;
    wobei besagter Z-Substituent gegebenenfalls unabhängig mit Halo, (C2-C6)Alkenyl, (C1-C6)Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C4)Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxy, (C1-C6)Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)alkylamino mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei besagter (C1-C6)Alkyl-Substituent gegebenenfalls unabhängig mit Halo, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C4)Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxy, (C1-C6)Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)alkylamino mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei besagtes (C1-C6)Alkyl gegebenenfalls zudem mit einem bis neun Fluoratomen substituiert ist;
    R3 ein Wasserstoff oder Q ist,
    wobei Q eine vollständig gesättigte, teilweise ungesättigte oder vollständig ungesättigte, ein- bis sechsgliedrige, unverzweigte oder verzweigte Kohlenstoffkette ist, wobei die Kohlenstoffe, mit Ausnahme des verknüpfenden Kohlenstoffs, gegebenenfalls durch ein aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewähltes Heteroatom ersetzt sein können, und wobei besagter Kohlenstoff gegebenenfalls unabhängig mit Halo mono-, di- oder trisubstituiert ist, besagter Kohlenstoff gegebenenfalls mit Hydroxy monosubstituiert ist, besagter Kohlenstoff gegebenenfalls mit Oxo monosubstituiert ist, besagter Schwefel gegebenenfalls mit Oxo mono- oder disubstituiert ist, besagter Stickstoff gegebenenfalls mit Oxo mono- oder disubstituiert ist und besagte Kohlenstoffkette gegebenenfalls mit V monosubstituiert ist;
    wobei V ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter, drei- bis zwölfgliedriger Ring ist, der gegebenenfalls ein bis vier unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählte Heteroatome aufweist, oder ein bicyclischer Ring bestehend aus zwei kondensierten teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten drei- bis sechsgliedrigen Ringen, unabhängig genommen optional ein bis vier Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff aufweisend, ist;
    wobei besagter V-Substituent gegebenenfalls unabhängig mit Halo, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C4)Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxamoyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)alkylcarboxamoyl, Carboxy, (C1-C6)Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)alkylamino mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiert ist, wobei besagter (C1-C6)Alkyl- oder (C1-C6)Alkenyl-Substituent gegebenenfalls unabhängig mit Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C4)Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxy, (C1-C6)Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)alkylamino mono-, di- oder trisubstituiert ist, oder besagte (C1-C6)Alkyl- oder (C2-C6)Alkenyl-Substituenten gegebenenfalls mit einem bis neun Fluoratomen substituiert sind;
    R4 Q1 oder V1 ist,
    wobei Q1 eine vollständig gesättigte, teilweise ungesättigte oder vollständig ungesättigte, ein- bis sechsgliedrige, unverzweigte oder verzweigte Kohlenstoffkette ist, wobei die Kohlenstoffe, mit Ausnahme des verknüpfenden Kohlenstoffs, gegebenenfalls durch ein aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewähltes Heteroatom ersetzt sein können, und besagter Kohlenstoff gegebenenfalls unabhängig mit Halo mono-, di- oder trisubstituiert ist, besagter Kohlenstoff gegebenenfalls mit Hydroxy monosubstituiert ist, besagter Kohlenstoff gegebenenfalls mit Oxo monosubstituiert ist, besagter Schwefel gegebenenfalls mit Oxo mono- oder disubstituiert ist, besagter Stickstoff gegebenenfalls mit Oxo mono- oder disubstituiert ist und besagte Kohlenstoffkette gegebenenfalls mit V1 monosubstituiert ist;
    wobei V1 ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter, drei- bis sechsgliedriger Ring ist, der gegebenenfalls ein bis zwei unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählte Heteroatome aufweist;
    wobei besagter V1-Substituent gegebenenfalls unabhängig mit Halo, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Amino, Nitro, Cyano, (C1-C6)Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)alkylamino mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiert ist, wobei besagter (C1-C6)Alkyl-Substituent gegebenenfalls mit Oxo monosubstituiert ist, oder besagter (C1-C6)Alkyl-Substituent gegebenenfalls ein bis neun Fluoratome aufweist;
    wobei entweder R3 V enthalten muss oder R4 V1 enthalten muss; und R5, R6, R7 und R8 jedes unabhängig ein Wasserstoff, eine Bindung, ein Nitro oder Halo ist, wobei besagte Bindung mit T oder einer teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten, unverzweigten oder verzweigten (C1-C12)-Kohlenstoffkette substituiert ist, wobei Kohlenstoff gegebenenfalls durch ein bis zwei unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählte Heteroatome ersetzt sein kann, wobei besagte Kohlenstoffatome gegebenenfalls unabhängig mit Halo mono-, di- oder trisubstituiert sind, besagter Kohlenstoff gegebenenfalls mit Hydroxy monosubstituiert ist, besagter Kohlenstoff gegebenenfalls mit Oxo monosubstituiert ist, besagter Schwefel gegebenenfalls mit Oxo- mono- oder disubstituiert ist, besagter Stickstoff gegebenenfalls mit Oxo mono- oder disubstituiert ist und besagter Kohlenstoff gegebenenfalls mit T monosubstituiert ist;
    wobei T ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter, drei- bis zwölfgliedriger Ring ist, der gegebenenfalls ein bis vier unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählte Heteroatome aufweist, oder ein bicyclischer Ring bestehend aus zwei kondensierten teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten drei- bis sechsgliedrigen Ringen, unabhängig genommen optional ein bis vier Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff aufweisend, ist;
    wobei besagter T-Substituent gegebenenfalls unabhängig mit Halo, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C4)Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxy, (C1-C6)Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)alkylamino mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei besagter (C1-C6)Alkyl-Substituent gegebenenfalls unabhängig mit Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C4)Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxy, (C1-C6)Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)alkylamino mono-, di- oder trisubstituiert ist, oder besagter (C1-C6)Alkyl-Substituent gegebenenfalls ein bis neun Fluoratome aufweist;
    mit der Massgabe, dass mindestens einer der Substituenten R5, R6, R7 und R8 kein Wasserstoff ist und nicht über Oxy mit der Chinolineinheit verknüpft ist.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen, als Gruppe A bezeichnet, umfasst die Verbindungen mit der obigen Formel I, wobei
    das C2-Methyl beta ist;
    der C4-Stickstoff beta ist;
    R1 W-X ist;
    W ein Carbonyl, Thiocarbonyl oder Sulfonyl ist;
    X ein -O-Y-, S-Y-, N(H)-Y- oder -N-(Y)2- ist;
    Y für jedes Auftreten unabhängig Z oder (C1-C4)Alkyl ist, wobei besagtes (C1-C4)Alkyl gegebenenfalls ein Hydroxy oder ein bis neun Fluoratome hat oder besagtes (C1-C4)Alkyl gegebenenfalls mit Z monosubstituiert ist, wobei Z ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter, drei- bis sechsgliedriger Ring ist, der gegebenenfalls ein bis zwei unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählte Heteroatome aufweist;
    wobei besagter Z-Substituent gegebenenfalls unabhängig mit Halo, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkylthio, Nitro, Cyano, Oxo oder (C1-C6)Alkyloxycarbonyl mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei besagter (C1-C4)Alkyl-Substituent gegebenenfalls mit einem bis neun Fluoratomen substituiert ist;
    R3 ein Q-V ist, wobei Q ein (C1-C4)Alkyl und V ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter, fünf- oder sechsgliedriger Ring ist, der gegebenenfalls ein bis drei unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählte Heteroatome aufweist;
    wobei besagter V-Ring gegebenenfalls unabhängig mit Halo, (C1-C6)Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Nitro, Cyano oder Oxo mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiert ist, wobei besagtes (C1-C6)Alkyl gegebenenfalls ein bis neun Fluoratome aufweist; R4 ein (C1-C4)Alkyl ist;
    R6 und R7 jedes unabhängig ein Wasserstoff, Halo, T, (C1-C6)Alkyl oder (C1-C6)Alkoxy sind, wobei besagte (C1-C6)Alkyl oder (C1-C6)Alkoxy gegebenenfalls ein bis neun Fluoratome haben oder besagte (C1-C6)Alkoxy oder (C1-C6)Alkyl gegebenenfalls mit T monosubstituiert sind, wobei T ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter, fünf- bis sechsgliedriger Ring ist, der gegebenenfalls ein bis zwei unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählte Heteroatome aufweist;
    wobei besagter T-Substituent gegebenenfalls unabhängig mit Halo, (C1-C6)Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C4)Alkylthio, Amino, Oxo, Carboxy (C1-C6)Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)Alkyamino mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei besagter (C1-C6)Alkyl-Substituent gegebenenfalls ein bis neun Fluoratome aufweist; und
    R5 und R6 ein H sind;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Eine Gruppe von bevorzugten Verbindungen aus den Verbindungen der Gruppe A, als Gruppe B bezeichnet, umfasst diejenigen Verbindungen, wobei
    W ein Carbonyl ist;
    X ein O-Y ist, wobei Y ein (C1-C4)Alkyl ist, wobei besagtes (C1-C4)Alkyl gegebenenfalls ein Hydroxy oder ein bis neun Fluoratome aufweist;
    Q ein (C1-C4)Alkyl ist und V ein Phenyl, Pyridinyl oder Pyrimidinyl ist;
    wobei besagter V-Ring gegebenenfalls unabhängig mit Halo, (C1-C6)Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Nitro, Cyano oder Oxo mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei besagter (C1-C6)Alkyl-Substituent gegebenenfalls ein bis neun Fluoratome aufweist; und
    R6 und R7 jedes unabhängig ein Wasserstoff, Halo oder (C1-C3)Alkyl sind, wobei besagtes (C1-C3)Alkyl gegebenenfalls ein bis sieben Fluoratome hat;
    und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Eine Gruppe von bevorzugten Verbindungen aus den Verbindungen der Gruppe B, als Gruppe C bezeichnet, umfasst diejenigen Verbindungen, wobei
    Q ein Methylen und V ein Phenyl oder Pyridinyl ist,
    wobei besagter V-Ring gegebenenfalls unabhängig mit Halo, (C1-C2)Alkyl oder Nitro mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei besagtes (C1-C2)Alkyl gegebenenfalls ein bis fünf Fluoratome hat;
    und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind die Verbindungen:
    [2R,4S] 4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2-methyl-7-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester;
    [2R,4S] 4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-7-chloro-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester;
    [2R,4S] 4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6-chloro-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester;
    [2R,4S] 4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2,6,7-trimethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester und pharmazeutisch annehmbare Salze der besagten Verbindungen.
  • Weitere besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind die Verbindungen:
    [2R,4S] 4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6,7-diethyl-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester;
    [2R,4S] 4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6-ethyl-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester;
    [2R,4S] 4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2-methyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester;
    [2R,4S] 4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2-methyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-isopropylester, und pharmazeutisch annehmbare Salze der besagten Verbindungen.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen aus den Verbindungen der Gruppe C sind Verbindungen, wobei
    a. Y ein Ethyl ist;
    R3 ein 3,5-Bis-trifluoromethylphenylmethyl ist;
    R4 ein Methyl ist;
    R6 ein Wasserstoff ist; und
    R7 ein Trifluoromethyl ist;
    b. Y ein Ethyl ist;
    R3 ein 3,5-Bis-trifluoromethylphenylmethyl ist;
    R4 ein Methyl ist;
    R6 ein Wasserstoff ist; und
    R7 ein Chloro ist;
    c. Y ein Ethyl ist;
    R3 ein 3,5-Bis-trifluoromethylphenylmethyl ist;
    R4 ein Methyl ist;
    R6 ein Chloro ist; und
    R7 ein Wasserstoff ist;
    d. Y ein Ethyl ist;
    R3 ein 3,5-Bis-trifluoromethylphenylmethyl ist;
    R4 ein Methyl ist;
    R6 ein Methyl ist; und
    R7 ein Methyl ist;
    e. Y ein Ethyl ist;
    R3 ein 3,5-Bis-trifluoromethylphenylmethyl ist;
    R4 ein Methyl ist;
    R6 ein Ethyl ist; und
    R7 ein Ethyl ist;
    f. Y ein Ethyl ist;
    R3 ein 3,5-Bis-trifluoromethylphenylmethyl ist;
    R4 ein Methyl ist;
    R6 ein Ethyl ist; und
    R7 ein Wasserstoff ist;
    g. Y ein Ethyl ist;
    R3 ein 3,5-Bis-trifluoromethylphenylmethyl ist;
    R4 ein Methyl ist;
    R6 ein Trifluoromethyl ist; und
    R7 ein Wasserstoff ist; und
    h. Y ein Isopropyl ist;
    R3 ein 3,5-Bis-trifluoromethylphenylmethyl ist;
    R4 ein Methyl ist;
    R6 ein Trifluoromethyl ist; und
    R7 ein Wasserstoff ist;
    und pharmazeutisch annehmbare Salze der besagten Verbindungen.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen, als Gruppe D bezeichnet, umfasst die Verbindungen mit der obigen Formel I, wobei
    das C2-Methyl beta ist;
    der C4-Stickstoff beta ist;
    R1 ein W-X ist;
    W ein Carbonyl, Thiocarbonyl oder Sulfonyl ist;
    X ein -O-Y-, S-Y-, N(H)-Y- oder -N-(Y)2- ist;
    Y für jedes Auftreten unabhängig (C1-C4)Alkyl ist, wobei besagtes (C1-C4)Alkyl gegebenenfalls ein bis neun Fluoratome hat oder besagtes (C1-C4)Alkyl gegebenenfalls mit Z monosubstituiert ist, wobei Z ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter, drei- bis sechsgliedriger Ring ist, der gegebenenfalls ein bis zwei unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählte Heteroatome aufweist;
    wobei besagter Z-Substituent gegebenenfalls unabhängig mit Halo, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkylthio, Nitro, Cyano, Oxo oder (C1-C6)Alkyloxycarbonyl mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei besagtes (C1-C4)Alkyl gegebenenfalls ein bis neun Fluoratome hat;
    R3 ein Q-V ist, wobei Q ein (C1-C4)Alkyl und V ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter, fünf- oder sechsgliedriger Ring ist, der gegebenenfalls ein bis drei unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählte Heteroatome aufweist;
    wobei besagter V-Ring gegebenenfalls unabhängig mit Halo, (C1-C6)Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Nitro, Cyano oder Oxo mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiert ist, wobei besagter (C1-C6)Alkyl-Substituent gegebenenfalls unabhängig mit (C1-C6)Alkoxy oder (C1-C4)Alkylthio mono-, di- oder trisubstituiert ist, oder besagtes (C1-C6)Alkyl gegebenenfalls ein bis neun Fluoratome aufweist;
    R4 ein (C1-C4)Alkyl ist;
    R6 und R7 jedes unabhängig ein H, Carbamoyl, Oxycarbonyl, Oxy oder Halo sind, oder besagte Carbamoyl, Oxycarbonyl oder Oxy mit (C1-C4)Alkyl substituiert sind und besagtes (C1-C4)Alkyl gegebenenfalls mit Halo oder Hydroxy mono-, di- oder trisubstituiert ist, oder besagtes (C1-C4)Alkyl gegebenenfalls mit (C1-C4)Alkoxy, Carboxy, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, Amino oder Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)Alkylamino monosubstituiert ist, oder besagtes (C1-C4)Alkyl gegebenenfalls ein bis neun Fluoratome hat;
    oder besagte (C1-C4)Alkyl, Carbamoyl, Oxycarbonyl oder Oxy gegebenenfalls mit T monosubstituiert sind;
    wobei T ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter, drei- bis sechsgliedriger Ring ist, der gegebenenfalls ein bis zwei unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählte Heteroatome aufweist;
    wobei besagter T-Ring gegebenenfalls unabhängig mit Halo, (C1-C6)Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Nitro, Cyano oder Oxo mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiert ist, wobei besagter (C1-C6)Alkyl-Substituent gegebenenfalls unabhängig mit (C1-C6)Alkoxy oder (C1-C4)Alkylthio mono-, di- oder trisubstituiert ist, oder besagtes (C1-C6)Alkyl gegebenenfalls ein bis neun Fluoratome hat; und
    R5 und R8 ein H sind;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Eine Gruppe von bevorzugten Verbindungen aus den Verbindungen der Gruppe D, als Gruppe E bezeichnet, umfasst diejenigen Verbindungen, wobei
    W ein Carbonyl ist;
    X ein O-Y ist, wobei Y ein (C1-C4)[Alkyl] ist, wobei besagtes (C1-C4)Alkyl gegebenenfalls ein bis neun Fluoratome hat;
    Q ein (C1-C4)Alkylen ist und V ein Phenyl, Pyridinyl oder Pyrimidinyl ist;
    wobei besagter V-Ring gegebenenfalls unabhängig mit Halo, (C1-C6)Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Nitro, Cyano oder Oxo mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei besagter (C1- C6)Alkyl-Substituent gegebenenfalls ein bis neun Fluoratome hat;
    R6 ein H, Carbamoyl, Oxycarbonyl, Oxy oder Halo ist, oder besagte Carbamoyl, Oxycarbonyl oder Oxy mit (C1-C2)Alkyl substituiert sind, und besagtes (C1-C2)Alkyl gegebenenfalls mit Halo oder Hydroxy mono-, di- oder trisubstituiert ist, oder besagtes (C1-C4)Alkyl gegebenenfalls ein bis neun Fluoratome hat;
    R7 ein H, Carbamoyl, Oxycarbonyl, Oxy oder Halo ist, oder besagte Carbamoyl, Oxycarbonyl oder Oxy gegebenenfalls mit (C1-C4)Alkyl substituiert sind, und besagtes (C1-C4)Alkyl gegebenenfalls mit Halo oder Hydroxy mono-, di- oder trisubstituiert ist, oder besagtes (C1-C4)Alkyl gegebenenfalls ein bis neun Fluoratome hat;
    und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung bezieht sich auf eine Verbindung der Formel I oder auf ein pharmazeutisch annehmbares Salze der besagten Verbindung, zur medizinischen Verwendung.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung bezieht sich auf die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes der besagten Verbindung zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Atherosklerose, peripherer Gefässerkrankung, Dyslipidämie, Hyperbetalipoproteinämie, Hypoalphalipoproteinämie, Hypercholesterinämie, Hypertriglyzeridämie, familiärer Hypercholesterinämie, kardiovaskulären Störungen, Angina, Ischämie, kardialer Ischämie, Schlaganfall, Myokardinfarkt, Reperfusionsverletzung, Angioplastie-Restenose, Hypertonie, vaskulären Komplikationen des Diabetes, Adipositas oder Endotoxämie in einem Säuger (einschliesslich eines männlichen oder weiblichen menschlichen Wesens).
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung bezieht sich auf die vorangehend erwähnte Verwendung, wobei Atherosklerose, periphere Gefässerkrankung, Dyslipidämie, Hyperbetalipoproteinämie, Hypoalphalipoproteinämie, Hypercholesterinämie, Hypertriglyzeridämie oder kardiovaskuläre Störungen behandelt werden.
  • Eine bevorzugte Dosierung beträgt ungefähr 0.001 bis 100 mg/kg/Tag einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes der besagten Verbindung. Eine besonders bevorzugte Dosierung beträgt ungefähr 0.01 bis 10 mg/kg/Tag einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes der besagten Verbindung.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich zudem auf pharmazeutische Zusammensetzungen, welche eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes der besagten Verbindung, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich zudem auf pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Atherosklerose, peripherer Gefässerkrankung, Dyslipidämie, Hyperbetalipoproteinämie, Hypoalphalipoproteinämie, Hypercholesterinämie, Hypertriglyzeridämie, familiärer Hypercholesterinämie, kardiovaskulären Störungen, Angina, Ischämie, kardialer Ischämie, Schlaganfall, Myokardinfarkt, Reperfusionsverletzung, Angioplastie-Restenose, Hypertonie, vaskulären Komplikationen des Diabetes; Adipositas oder Endotoxämie in einem Säuger (einschliesslich eines menschlichen Wesens), welche eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes der besagten Verbindung, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich zudem auf pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Atherosklerose bei einem Säuger (einschliesslich eines menschlichen Wesens), welche eine die Atherosklerose behandelnde Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes der besagten Verbindung, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich zudem auf pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von peripherer Gefässerkrankung bei einem Säuger (einschliesslich eines menschlichen Wesens), welche eine die periphere Gefässerkrankung behandelnde Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes der besagten Verbindung, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich zudem auf pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Dyslipidämie bei einem Säuger (einschliesslich eines menschlichen Wesens), welche eine die Dyslipidämie behandelnde Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes der besagten Verbindung, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich zudem auf pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Hyperbetalipoproteinämie bei einem Säuger (einschliesslich eines menschlichen Wesens), welche eine die Hyperbetalipoproteinämie behandelnde Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes der besagten Verbindung, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich zudem auf pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Hypoalphalipoproteinämie bei einem Säuger (einschliesslich eines menschlichen Wesens), welche eine die Hypoalphalipoproteinämie be handelnde Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes der besagten Verbindung, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich zudem auf pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Hypercholesterinämie bei einem Säuger (einschliesslich eines menschlichen Wesens), welche eine die Hypercholesterinämie behandelnde Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes der besagten Verbindung, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich zudem auf pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Hypertriglyzeridämie bei einem Säuger (einschliesslich eines menschlichen Wesens), welche eine die Hypertriglyzeridämie behandelnde Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes der besagten Verbindung, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich zudem auf pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von familiärer Hypercholesterinämie bei einem Säuger (einschliesslich eines menschlichen Wesens), welche eine die familiäre Hypercholesterinämie behandelnde Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes der besagten Verbindung, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich zudem auf pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Angina bei einem Säuger (einschliesslich eines menschlichen Wesens), welche eine die Angina behandelnde Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes der besagten Verbindung, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich zudem auf pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Ischämie bei einem Säuger (einschliesslich eines menschlichen Wesens), welche eine die Ischämie behandelnde Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes der besagten Verbindung, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich zudem auf pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von kardialer Ischämie bei einem Säuger (einschliesslich eines menschlichen Wesens), welche eine die kardiale Ischämie behandelnde Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes der besagten Verbindung, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich zudem auf pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Schlaganfall bei einem Säuger (einschliesslich eines menschlichen Wesens), welche eine denSchlaganfall behandelnde Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes der besagten Verbindung, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich zudem auf pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Myokardinfarkt bei einem Säuger (einschliesslich eines menschlichen Wesens), welche eine den Myokardinfarkt behandelnde Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes der besagten Verbindung, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich zudem auf pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Reperfusionsverletzung bei einem Säuger (einschliesslich eines menschlichen Wesens), welche eine die Reperfusionsverletzung behan delnde Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes der besagten Verbindung, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enhalten.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich zudem auf pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Angioplastie-Restenose bei einem Säuger (einschliesslich eines Menschen), welche eine die Angioplastie-Restenose behandelnde Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes der besagten Verbindung, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich zudem auf pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Hypertonie bei einem Säuger (einschliesslich eines menschlichen Wesens), welche eine die Hypertonie behandelnde Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes der besagten Verbindung, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich zudem auf pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von vaskulären Komplikationen des Diabetes bei einem Säuger (einschliesslich eines menschlichen Wesens), welche eine die vaskulären Komplikationen des Diabetes behandelnde Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes der besagten Verbindung, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich zudem auf pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Adipositas bei einem Säuger (einschliesslich eines menschlichen Wesens), welche eine die Adipositas behandelnde Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes der besagten Verbindung, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich zudem auf pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Endotoxämie bei einem Säuger (einschliesslich eines menschlichen Wesens), welche eine die Endotoxämie behandelnde Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes der besagten Verbindung, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich zudem auf eine pharmazeutische Kombinationszusammensetzung, welche enthält:
    eine therapeutisch wirksame Menge einer Zusammensetzung, enthaltend
    eine erste Verbindung, wobei besagte erste Verbindung eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der besagten Verbindung ist;
    eine zweite Verbindung, wobei besagte zweite Verbindung ein HMG-CoA-Reduktaseinhibitor, ein Sekretionsinhibitor von mikrosomalem Triglyzerid-Transferpeptid(MTP)/Apo-B, ein PPAR-Aktivator, ein Gallensäure-Wiederaufnahme-Inhibitor, ein Cholesterinabsorptionsinhibitor, ein Cholesterinsyntheseinhibitor, ein Fibrat, Niacin, ein Ionenaustauschharz, ein Antioxidans, ein ACAT-Inhibitor oder ein Gallensäure-Sequestriermittel ist; und/oder gegebenenfalls einen pharmazeutischen Träger.
  • Bevorzugt unter den zweiten Verbindungen sind ein HMG-CoA-Reduktaseinhibitor und ein MTP/Apo-B-Sekretionsinhibitor.
  • Ein besonders bevorzugter HMG-CoA-Reduktaseinhibitor ist Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin oder Rivastatin.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung ist die Verwendung einer ersten Verbindung und einer zweiten Verbindung zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung der Atherosklerose bei einem Säuger, wobei besagte erste Verbindung eine Verbin dung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der besagten Verbindung ist; und besagte zweite Verbindung ein HMG-CoA-Reduktaseinhibitor, ein MTP/Apo-B-Sekretionsinhibitor, ein Cholesterinabsorptionsinhibitor, ein Cholesterinsyntheseinhibitor, ein Fibrat, Niacin, ein Ionenaustauschharz, ein Antioxidans, ein ACAT-Inhibitor oder ein Gallensäure-Sequestriermittel ist.
  • Ein bevorzugter Aspekt dieser Verwendung ist, wenn die zweite Verbindung ein HMG-CoA-Reduktaseinhibitor oder ein MTP/Apo-B-Sekretionsinhibitor ist.
  • Ein besonders bevorzugter Aspekt dieser Verwendung ist, wenn die zweite Verbindung ein HMG-CoA-Reduktaseinhibitor ist, welcher Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin oder Rivastatin ist.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ein Kit, welches umfasst:
    • a. eine erste Verbindung, wobei besagte erste Verbindung eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der besagten Verbindung ist, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, in einer ersten Einheitsdosierungsform;
    • b. eine zweite Verbindung, wobei besagte zweite Verbindung ein HMG-CoA-Reduktaseinhibitor, ein MTP/Apo-B-Sekretionsinhibitor, ein Cholesterinabsorptionsinhibitor, ein Cholesterinsyntheseinhibitor, ein Fibrat, Niacin, ein Ionenaustauschharz, ein Antioxidans, ein ACAT-Inhibitor oder ein GallensäureSequestriermittel ist, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, in einer zweiten Einheitsdosierungsform; und
    • c. Mittel zur Aufnahme von besagten ersten und zweiten Einheitsdosierungsformen, wobei die Mengen der ersten und zweiten Verbindungen einen therapeutischen Effekt bewirken.
  • Eine bevorzugte zweite Verbindung ist ein HMG-CoA-Reduktaseinhibitor oder ein MTP/Apo-B-Sekretionsinhibitor.
  • Ein besonders bevorzugter HMG-CoA-Reduktaseinhibitor ist Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin oder Rivastatin.
  • Im vorliegenden Zusammenhang bezieht sich der Begriff Säuger auf alle Säuger, welche CETP in ihrem Plasma haben, beispielsweise Kaninchen und Primaten wie Affen und Menschen. Gewisse ander Säuger, z.B. Hunde, Katzen, Rinder, Ziegen, Schafe und Pferde haben kein CETP in ihrem Plasma und sind somit hier nicht eingeschlossen.
  • Im vorliegenden Zusammenhang umfassen die Begriffe "behandeln", ["Behandlung"] oder "Behandlung" präventive (z.B. prophylaktische) und palliative Behandlungen.
  • "Pharmazeutisch annehmbar" bedeutet, dass der Träger, das Lösungsmittel, die Hilfstoffe und/oder das Salz mit den anderen Zutaten der Formulierung kombatibel sein müssen und für deren Empfänger nicht schädlich sein dürfen.
  • Die nachfolgenden Abschnitte beschreiben beispielhafte Ringe für die hierin enthaltenen generischen Ringbeschreibungen.
  • Beispielhafte fünf- bis sechsgliedrige aromatische Ringe, die gegebenenfalls ein bis zwei unabhängig aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome aufweisen, umfassen Phenyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyridinyl, Pyridiazinyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl.
  • Beispielhafte teilweise gesättigte, vollständig gesättigte oder vollständig ungesättigte fünf- bis achtgliedrige Ringe, die gegebenenfalls ein bis vier unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählte Heteroatome aufweisen; umfassen Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyloheptyl, Cyc looctyl und Phenyl. Weitere beispielhafte fünfgliedrige Ringe umfassen 2H-Pyrrolyl, 3H-Pyrrolyl, 2-Pyrrolinyl, 3-Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, 1,3-Dioxolanyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, 2H-Imidazolyl, 2-Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyrazolyl, 2-Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, 1,2-Dithiolyl, 1,3-Dithiolyl, 3H-1,2-Oxathiolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,3,4-Oxatriazolyl, 1,2,3,5-Oxatriazolyl, 3H-1,2,3-Dioxazolyl, 1,2,4-Dioxazolyl, 1,3,2-Dioxazolyl, 1,3,4-Dioxazolyl, 5H-1,2,5-Oxathiazolyl und 1,3-Oxathiolyl.
  • Weitere beispielhafte sechsgliedrige Ringe umfassen 2H-Pyranyl, 4H-Pyranyl, Pyridinyl, Piperidinyl, 1,2-Dioxinyl, 1,3-Dioxinyl, 1,4-Dioxanyl, Morpholinyl, 1,4-Dithianyl, Thiomorpholinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Piperazinyl, 1,3,5-Triazinyl, 1,2,4-Triazinyl, 1,2,3-Triazinyl, 1,3,5-Trithianyl, 4H-1,2-Oxazinyl, 2H-1,3-Oxazinyl, 6H-1,3-Oxazinyl, 6H-1,2-Oxazinyl, 1,4-Oxazinyl, 2H-1,2-Oxazinyl, 4H-1,4-Oxzinyl, 1,2,5-Oxathiazinyl, 1,4-Oxazinyl, o-Isoxazinyl, p-Isoxazinyl, 1,2,5-Oxathiazinyl, 1,2,6-Oxathiazinyl, 1,4,2-Oxadiazinyl und 1,3,5,2-Oxadiazinyl.
  • Weitere beispielhafte siebengliedrige Ringe umfassen Azepinyl, Oxepinyl und Thiepinyl.
  • Weitere beispielhafte achtgliedrige Ringe umfassen Cyclooctyl, Cyclooctenyl und Cyclooctadienyl.
  • Beispielhafte bizyklische Ringe bestehend aus zwei kondensierten teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten drei- bis sechsgliedrigen Ringen, unabhängig genommen optional ein bis vier Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff aufweisend, umfassen Indolizinyl, Indolyl, Isoindolyl, 3H-Indolyl, 1H-Isoindolyl, Indolinyl, Cyclopenta(b)pyridinyl, Pyrano(3,4-b)pyrrolyl, Benzofuryl, Isobenzofuryl, Benzo(b)thienyl, Benzo(c)thienyl, 1H-Indazolyl, Indoxazinyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Purinyl, 4H-Chinolizinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, 1,8-Naphthyridinyl, Pteridinyl, Indenyl, Isoindenyl, Naphthyl, Tetralinyl, Decalinyl, 2H-1-Benzopyranyl, Pyrido(3,4-b)-pyridinyl, Pyrido(3,2-b)-pyridinyl, Pyrido(4,3-b)-pyridinyl, 2H-1,3-Benzoxazinyl, 2H-1,4-Benzoxazinyl, 1H-2,3-Benzoxazinyl, 4H-3,1-Benzoxazinyl, 2H-1,2-Benzoxazinyl und 4H-1,4-Benzoxazinyl.
  • Alkylen bedeutet einen gesättigten Kohlenwasserstoff (unverzweigt oder verzweigt), wobei jeweils von jedem der endständigen Kohlenstoffe ein Wasserstoffatom entfernt ist. Beispielhaft für solche Gruppen (unter der Annahme, dass die angegebene Länge das jeweilige Beispiel umfasst) sind Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen, Pentylen, Hexylen, Heptylen.
  • Halo bedeutet Chloro, Bromo, Iodo oder Fluoro.
  • Alkyl bedeutet einen unverzweigten, gesättigten Kohlenwasserstoff oder einen verzweigten, gesättigten Kohlenwasserstoff. Beispielhaft für solche Alkylgruppen (unter der Annahme, dass die angegebene Länge das jeweilige Beispiel umfasst) sind Metyhl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec-Butyl, tertiäres Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, tertiäres Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl und Octyl.
  • Alkoxy bedeutet ein über ein Oxy gebundenes unverzweigtes gesättigtes Alkyl oder verzweigtes gesättigtes Alkyl. Beispielhaft für solche Alkoxygruppen (unter der Annahme, dass die angegebene Länge das jeweilige Beispiel umfasst) sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, terti äres Butoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Neopentoxy, tertiäres Pentoxy, Hexoxy, Isohexoxy, Heptoxy und Octoxy.
  • In vorliegenden Zusammenhang bezieht sich der Begriff Mono-N- oder Di-N,N-(C1-Cx)alkyl... auf unabhängig gewählte (C1-Cx)Alkyleinheiten für den Fall von Di-N,N-(C1-Cx)alkyl... (wobei x ganze Zahlen sind).
  • Bezugnahmen (z.B. Anspruch 1) auf "besagten Kohlenstoff" in der Redewendung "besagter Kohlenstoff ist gegebenefalls unabhängig mit Halo mono-, di- oder trisubstituiert, besagter Kohlenstoff ist gegebenenfalls mit Hydroxy monosubstituiert, besagter Kohlenstoff ist gegebenenfalls mit Oxo monosubstituiert", beziehen sich auf jeden Kohlenstoff der Kohlenstoffkette, einschliesslich des verknüpfenden Kohlenstoffs.
  • Bezugnahmen auf "Stickstoff .... mit Oxo disubstituiert" beziehen sich hier (z.B. Anspruch 1) auf einen endständigen Stickstoff, welcher eine Nitrofunktionalität bildet.
  • Falls eine karbozyklische oder heterozyklische Entität über verschiedene Ringatome an ein bestimmtes Substrat gebunden oder sonstwie angeknüpft sein kann und keine bestimmte Anknüpfungsstelle genannt ist, so sind darunter alle möglichen Stellen, ob über ein Kohlenstoffatom oder beispielsweise über ein dreiwertiges Stickstoffatom, zu verstehen. Beispielsweise bedeutet der Begriff "Pyridyl" 2-, 3- oder 4-Pyridyl, der Begriff "Thienyl" bedeutet 2- oder 3-Thienyl und so weiter.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbares Salz" bezieht sich auf nicht-toxische anionische Salze, welche Anionen wie (aber nicht beschränkt auf) Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Bisulfat, Phosphat, Acetat, Maleat, Fumarat, Oxalat, Lactat, Tartrat, Citrat, Gluconat, Methansulfonat und 4-Toluol-sulfonat enthalten. Der Ausdruck bezieht sich zudem auf nichttoxische kationische Salze wie (aber nicht beschränkt auf) Natrium, Kalium, Calzium, Magnesium, Ammonium oder protoniertes Benzathin(N,N'-dibenzylethylendiamin), Cholin, Ethanolamin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Meglamin(N-methylglucamin), Benethamin(N-Benzylphenethylamin), Piperazin oder Tromethamin (2-Amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol).
  • Im vorliegenden Zusammenhang beziehen sich die Ausdrücke "reaktionsinertes Lösungsmittel" und "inertes Lösungsmittel" auf ein Lösungsmittel oder ein Gemisch davon, welches mit den Ausgangsprodukten, Reagenzien, Zwischenprodukten oder Produkten nicht auf eine die Ausbeute des gewünschten Produktes ungünstig beeinflussende Weise reagiert.
  • Der Begriff "cis" bezeichnet die Orientierung von zwei Substituenten in Bezug auf einander und die Ringebene (entweder beide nach "oben" oder beide nach "unten"). Analog bezeichnet der Begriff "trans" die Orientierung von zwei Substituenten in Bezug auf einander und die Ringebene (die Substituenten sind auf entgegengesetzten Seiten des Ringes).
  • Alfa und Beta bezeichnen die Orientierung eines Substituenten im Bezug auf die Ringebene (d.h. Zeichnungsebene). Beta ist oberhalb der Ringebene (d.h. Zeichnungsebene) und Alpha ist unter der Ringebene (d.h. Zeichnungsebene).
  • Der Chemiker mit üblichen Fachkenntnissen wird erkennen, dass gewisse erfindungsgemässe Verbindungen ein oder mehrere Atome enthalten, welche in einer speziellen stereochemischen oder geometrischen Konfiguration sein können, was zu Stereoisomeren und Konfigurationsisomeren führt. Sämtliche Isomeren und Gemische davon sind in der vorliegenden Erfindung mit eingeschlossen. Hydrate und Solvate der erfindungsgemässen Verbindungen sind ebenfalls mit eingeschlossen.
  • Es ist erkennbar, dass die erfindungsgemässen Verbindungen in radioaktiv markierter Form vorliegen können, d.h. besagte Verbindungen können ein oder mehrere Atome enthalten, die eine von der üblicherweise in der Natur vorkommenden Atommasse oder Massenzahl abweichende Atommasse oder Massenzahl aufweisen. Radioisotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Phosphor, Fluor und Chlor umfassen 3H, 14C, 32P, 35S, 18F beziehungsweise 36Cl. Die erfindungsgemässen Verbindungen, eine Prodrug davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der besagten Verbindung oder der besagten Prodrug, welche diese Radioisotope und/oder andere Radioisotope von anderen Atomen enthalten, liegen im Umfang dieser Erfindung. Tritiierte, d.h. 3H-, und Kohlenstoff-14-, d.h. 14C-Radioisotope sind wegen der einfachen Herstellbarkeit und Detektierbarkeit besonders bevorzugt. Radioaktiv markierte Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung und Prodrugs davon können im Allgemeinen mittels Verfahren, die einer Fachperson wohl bekannt sind, hergestellt werden. Vorteilhafterweise können solche radioaktiv markierte Verbindungen durch die Ausführung der in den Schemas und/oder in den nachfolgenden Beispielen und Herstellungen aufgeführten Verfahren durch Substitution eines einfach erhältlichen radioaktiven Reagens anstelle eines nicht radioaktiv markierten Reagens hergestellt werden.
  • DDT bedeutet Dithiothreitol. DMSO bedeutet Dimethylsulfoxid. EDTA bedeutet Ethylendiamintetraessigsäure.
  • Andere Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden aus dieser Beschreibung und den beigefügten, die Erfindung definierenden Ansprüchen ersichtlich.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Im Allgemeinen können die erfindungsgemässen Verbindungen mittels Verfahren hergestellt werden, welche Verfahren umfassen, die analog zu denjenigen sind, die in der Chemie bekannt sind, insbesondere im Lichte der vorliegenden Beschreibung. Gewisse Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Ver bindungen sind als weitere Aspekte der Erfindung angegeben und werden durch die nachfolgenden Reaktionsschemas veranschaulicht. Andere Verfahren können im experimentellen Abschnitt beschrieben sein.
  • SCHEMA I
    Figure 00310001
  • SCHEMA II
    Figure 00320001
  • SCHEMA III
    Figure 00330001
  • SCHEMA IV
    Figure 00340001
  • SCHEMA V
    Figure 00350001
  • SCHEMA VI
    Figure 00360001
  • Im Sinne einer Vorbemerkung ist darauf hinzuweisen, dass bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I einige der zur Herstellung der hier beschriebenen Verbindungen anwendbaren Herstellungsverfahren den Schutz von fernliegenden Funktionalitäten (z.B. primäres Amin, sekundäres Amin, Carboxyl bei Vorläufern der Formel I) erfordern können. Die Notwendigkeit für einen solchen Schutz wird in Abhängigkeit der Natur der fernliegenden Funktionalität und den Bedingungen der Herstellungsverfahren variieren. Die Notwendigkeit für einen solchen Schutz kann von einer Fachperson ohne weiteres bestimmt werden. Die Anwendung von solchen Schutz-/Entschützungs-Verfahren liegt ebenfalls im Rahmen des Fachwissens. Für eine allgemeine Beschreibung von Schutzgruppen und deren Verwendung, siehe T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
  • Beispielsweise enthalten gewisse Verbindungen der Formel I in den Reaktionsschemas I und II primäre Amine oder Carbonsäure-Funktionalitäten, welche, falls sie ungeschützt gelassen werden, mit den Reaktionen an anderen Stellen des Moleküls interferieren können. Dementsprechend können solche Funktionalitäten mit einer geeigneten Schutzgruppe geschützt werden, die in einem nachfolgenden Schritt entfernt werden kann. Geeignete Schutzgruppen für den Schutz von Aminen und Carbonsäuren umfassen diejenigen Schutzgruppen, die üblicherweise bei der Peptidsynthese verwendet werden (wie N-t-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl und 9-Fluorenylmethylenoxycarbonyl für Amine, und Niederalkyl- oder Benzylester für Carbonsäuren), welche im Allgemeinen unter den beschriebenen Reaktionsbedingungen chemisch nicht reaktiv sind und typischerweise ohne chemische Veränderung anderer Funktionalitäten der Verbindung der Formel I entfernt werden können.
  • Gemäss Reaktionsschema I können die Verbindungen der Formel III, wobei R5, R6, R7 und R8 wie oben beschrieben sind und P2 eine geeignete Schutzgruppe ist, aus dem geeigneten aromatischen Amin der Formel II, wobei R5, R6, R7 und R8 wie oben beschrieben sind, hergestellt werden.
  • Das Tetrahydrochinolin der Formel III wird durch Behandlung des geeigneten aromatischen Amins der Formel II mit Acetaldehyd in einem inerten Lösungsmittel wie einem Kohlenwasserstoff (z.B. Hexane, Pentane oder Cyclohexan), einem aromatischen Kohlenwasserstoff (z.B. Benzol, Toluol oder Xylol), einem Halogenkohlenwasserstoff (z.B. Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Dichlorethan), einem Ether (z.B. Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, Dioxan, Dimethoxyethan, Methyl-tert-butylether, etc.), einem Nitril (z.B. Acetonitril oder Propionitril), einem Nitroalkan (z.B. Nitromethan oder Nitrobenzol), vorzugsweise in Dichlormethan, mit einem Dehydrierungsmittel (z.B. Natriumsulfat oder Magnesiumsulfat), bei einer Temperatur von ungefähr 0°C bis ungefähr 100°C (vorzugsweise Raumtemperatur) während 1-24 Stunden (vorzugsweise 1 Stunde) hergestellt. Die erhaltene Lösung wird mit einer geeignet substituierten (z.B. Benzyloxycarbonyl-, t-Butoxycarbonyl-, Methoxycarbonyl-, Formyl-, Acetyl-, Diallyl- oder Dibenzyl), vorzugsweise Carboxybenzyloxy-substituierten N-Vinyl-Spezies und mit einer Lewis-Säure (z.B. Bortrifluorid, Bortrifluoridetherat, Zinkchlorid, Titantetrachlorid, Eisentrichlorid, Aluminiumtrichlorid, Alkylaluminiumdichlorid, Dialkylaluminiumchlorid oder Ytterbium(III)triflat; vorzugsweise Bortrifluoridetherat) oder einer protischen Säure wie einer Halogenwasserstoffsäure (z.B. Fluoro-, Chloro-, Bromo- oder Iodo-), einer Alkylsulfonsäure (z.B. p-Toluol-, Methan- oder Trifluoromethan-) oder einer Carbonsäure (z.B. Ameisen-, Essig-, Trifluoressig- oder Ben zoe-) bei einer Temperatur von ungefähr –78°C bis ungefähr 50°C (vorzugsweise Raumtemperatur) während 0.1 bis 24 Stunden (vorzugsweise 1 Stunde) behandelt.
  • Alternativ können das Amin der Formel II und Acetaldehyd durch Behandeln einer Lösung des Amins und einer Alkylamin-Base (vorzugsweise Triethylamin) in einem polaren aprotischen Lösungsmittel (vorzugsweise Dichlormethan) mit Titantetrachlorid in einem polaren aprotischen Lösungsmittel (vorzugsweise in Dichlormethan) bei einer Temperatur von ungefähr –78°C bis ungefähr 40°C (vorzugsweise 0°C), gefolgt von einer Behandlung mit Acetaldehyd bei einer Temperatur von ungefähr –78°C bis ungefähr 40°C (vorzugsweise 0°C) kondensiert werden. Die Reaktion wird während ungefähr 0.1 bis ungefähr 10 Stunden (vorzugsweise 1 Stunde) bei einer Temperatur von ungefähr 0°C bis ungefähr 40°C (vorzugsweise Raumtemperatur) fortgeführt, woraus sich das Imin ergibt, welches mit der N-Vinyl-Spezies wie oben beschrieben umgesetzt wird.
  • Die Verbindungen der Formel IV, wobei R1, R5, R6, R7 und R8 wie oben beschrieben sind und P1 und P2 Schutzgruppen sind, können aus dem entsprechenden Amin der Formel III auf verschiedenen, einer Fachperson bekannten Aminreaktionswegen hergestellt werden.
  • Dementsprechend können die Verbindungen der Formel IV, wobei R1, R5, R6, R7 und R8 wie oben beschrieben sind und P1 und P2 angemessen differenzierte Schutzgruppen für die Amin-Einheiten sind, aus den entsprechenden Tetrahydrochinolinen der Formel III unter Verwendung von Standardverfahren zur Derivatisierung von Aminen in die oben für R1 beschriebenen funktionellen Gruppen hergestellt werden, siehe Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc., New York, 1989 und Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons, New York, 1985. Beispielsweise wird eine Verbindung der Formel III mit dem geeigneten Carbonylchlorid, Sulfonylchlorid oder Sulfinylchlorid, Isocyanat oder Thioisocyanat in einem polaren aprotischen Lösungsmittel (vorzugsweise Dichlormethan) in der Anwesenheit einer Base (vorzugsweise Pyridin) bei einer Temperatur von ungefähr –78°C bis ungefähr 100°C (vorzugsweise bei 0°C startend und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen) während einer Periode von 1 bis 24 Stunden (vorzugsweise 12 Stunden) behandelt.
  • Carbamate der Formel IV und Harnstoff-Verbindungen (wobei R1 W=C(O), X=O-Y, S-Y, N(H)-Y oder NY2 ist) können aus den Aminen der Formel III über die entsprechenden Carbamoylchloride durch Behandeln des Amins der Formel III mit einer Phosgenlösung in einem Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel (vorzugsweise Toluol) bei einer Temperatur zwischen ungefähr 0°C und ungefähr 200°C (vorzugsweise Rückflusstemperatur) während 0.1 bis 24 Stunden (vorzugsweise 2 Stunden) hergestellt werden.
  • Die entsprechenden Harnstoffe können durch Behandeln einer Lösung der Carbamoylchloride (wie oben beschrieben hergestellt) mit dem geeigneten Amin in einem polaren Lösungsmittel (vorzugsweise Dichlormethan) bei einer Temperatur zwischen ungefähr –78°C und ungefähr 100°C (vorzugsweise Raumtemperatur) während 1 bis 24 Stunden (vorzugsweise 12 Stunden) hergestellt werden.
  • Das entsprechende Carbamat kann durch Behandeln einer Lösung der Carbamoylchloride (wie oben beschrieben hergestellt) mit dem geeigneten Alkohol und einer geeigneten Base (vorzugsweise Natriumhydrid) in einem polaren Lösungsmittel (vorzugsweise Dioxan) bei einer Temperatur zwischen ungefähr –78°C und ungefähr 100°C (vorzugsweise Raumtemperatur) während 1 bis 24 Stunden (vorzugsweise 12 Stunden) hergestellt werden.
  • Alternativ kann das entsprechende Carbamat durch Behandeln einer Lösung der Carbamoylchloride bei einer Temperatur zwischen ungefähr 0°C und ungefähr 200°C im geeigneten Alkohol während 1 bis 240 Stunden (vorzugsweise 24 Stunden) hergestellt werden.
  • Die Verbindung der Formel IV, wobei R1 Y ist, kann unter Verwendung von einer Fachperson bekannten Verfahren zur Einführung von Y-Substituenten wie ein Alkyl oder ein alkylverknüpfter Substituent hergestellt werden. Diese Verfahren umfassen beispielsweise die Bildung des Amides aus dem Amin der Formel III und einer aktivierten Carbonsäure mit anschliessender Reduktion des Amides mit Boran in einem Ether-Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran. Alternativ kann das Alkyl oder der alkylverknüpfte Substituent durch Kondensation des Amins der Formel III mit dem benötigten Carbonyl enthaltenden Reaktanten und anschliessender Reduktion angehängt werden. Ausserdem kann das Amin der Formel III nach Verfahren, die einer Fachperson bekannt sind, mit dem geeigneten Alkyl- oder Arylhalogenid umgesetzt werden.
  • Dementsprechend werden das Amin der Formel III und eine Säure (z.B. Halogenwasserstoff-, Schwefel-, Sulfon- oder Carbon-, vorzugsweise Essig-) mit dem geeigneten Carbonyl enthaltenden Reaktanten in einem polaren Lösungsmittel (vorzugsweise Ethanol) bei einer Temperatur von ungefähr 0°C bis ungefähr 100°C (vorzugsweise Raumtemperatur) während ungefähr 0.1 bis 24 Stunden (vorzugsweise 1 Stunde) behandelt, gefolgt von einer Behandlung mit einer Hydridquelle (z.B. Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, vorzugsweise Natriumtriacetoxyborhydrid) bei einer Temperatur von ungefähr 0°C bis ungefähr 100°C (vorzugsweise Raumtemperatur) während 0.1 bis 100 Stunden (vorzugsweise 5 Stunden).
  • Das Amin der Formel V, wobei R1, R5, R6, R7 und R8 wie oben beschrieben sind und P1 eine Schutzgruppe ist, kann unter Verwendung von einer Fachperson bekannten Verfahren aus der entsprechenden Verbindung der Formel IV durch Entschützung (P2) hergestellt werden, was Hydrogenolyse, Behandlung mit einer Säure (z.B. Trifluoressigsäure, Bromwasserstoff-), einer Base (Natriumhydroxid) oder Umsetzung mit einem Nukleophil (z.B. Natriummethylthiolat, Natriumcyanid etc.) umfasst, und für die Trialkylsilylethoxycarbonyl-Gruppe wird ein Fluorid (z.B. Tetrabutylammoniumfluorid) verwendet. Zum Entfernen einer Benzyloxycarbonyl-Gruppe wird die Hydrogenolyse durch Behandeln der Verbindung der Formel IV mit einer Hydridquelle (z.B. 1 bis 10 Atmosphären Wasserstoffgas, Cyclohexen oder Ammoniumformiat) in der Anwesenheit eines geeigneten Katalysators (z.B. 5-20% Palladium auf Kohlenstoff, Palladiumhydroxid; vorzugsweise 10% Palladium auf Kohlenstoff) in einem polaren Lösungsmittel (z.B. Methanol, Ethanol oder Ethylacetat; vorzugsweise Ethanol) bei einer Temperatur zwischen ungefähr –78°C und ungefähr 100°C, vorzugsweise Raumtemperatur, während 0.1 bis 24 Stunden, vorzugsweise 1 Stunde, ausgeführt.
  • Die Verbindungen der Formel VI, wobei R1, R3, R5, R6, R7 und R8 wie oben beschrieben sind und P1 eine wie oben beschriebene Schutzgruppe ist, können aus dem entsprechenden Amin der Formel V auf verschiedenen, einer Fachperson bekannten Aminreaktionswegen hergestellt werden.
  • Das sekundäre Amin der Formel VI, wobei R3 wie oben beschrieben ist, kann unter Verwendung von einer Fachperson bekannten Verfahren zum Einführen von R3-Substituenten wie einem Alkyl oder einem alkylverknüpften Substituenten hergestellt werden. Diese Verfahren umfassen beispielsweise die Bildung eines Amides aus dem Amin der Formel V und einer ak tivierten Carbonsäure mit anschliessender Reduktion des Amides mit Boran in einem Ether-Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran. Alternativ kann ein alkyl- oder ein alkylverknüpfter Substituent durch Reduktion des geeigneten Imins eingeführt werden, wobei das Imin durch Kondensation des Amins der Formel V mit dem benötigten Carbonyl enthaltenden Reaktanten gebildet wird. Ausserdem kann das Amin der Formel V mit Verfahren, die einer Fachperson bekannt sind, mit dem geeigneten Alkylhalogenid umgesetzt werden.
  • Dementsprechend werden das Amin der Formel V und eine Säure (z.B. Halogenwasserstoff-, Schwefel-, Sulfon- oder Carbon-, vorzugsweise Chlorwasserstoff-) mit dem geeigneten Carbonyl enthaltenden Reaktanten in einem polaren Lösungsmittel (vorzugsweise Dichlormethan) bei einer Temperatur von ungefähr 0°C bis ungefähr 100°C (vorzugsweise Raumtemperatur) während ungefähr 0.1 bis 24 Stunden (vorzugsweise 1 Stunde) behandelt, gefolgt von einer Behandlung mit einer Hydridquelle (z.B. Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid; vorzugsweise Natriumtriacetoxyborhydrid) bei einer Temperatur von ungefähr 0°C bis ungefähr 100°C (vorzugsweise Raumtemperatur) während 0.1 bis 100 Stunden (vorzugsweise 5 Stunden).
  • Die Verbindung der Formel VII, wobei R1, R3, R5, R6, R7 und R8 wie oben beschrieben sind und P1 und P2 Schutzgruppen sind, können unter Verwendung von Verfahren, die einer Fachperson bekannt sind, aus der entsprechenden Verbindung der Formel IV hergestellt werden; beispielsweise mit den oben für das Einführen des R3-Substituenten bei der Umwandlung der Verbindung der Formel V in die Verbindung der Formel VI beschriebenen Verfahren.
  • Anschliessend kann die entsprechende Verbindung der Formel VI aus der Verbindung der Formel VII durch geeignete Entschützung, beispielsweise mit den oben für die Umwandlung der Ver bindung der Formel IV in die Verbindung der Formel V beschriebenen Verfahren, hergestellt werden.
  • Wenn R3 ein H ist und R4 wie oben beschrieben ist, kann R4 in den Formeln VI und VII im Schema I durch R3 dargestellt werden, wodurch sich ein Syntheseschema für solche Verbindungen ergibt.
  • Gemäss Schema II können die Dihydrochinolon-Verbindungen der Formel XI, wobei R5, R6, R7, R8 und Y wie oben beschrieben sind und P1 eine Schutzgruppe ist, aus den entsprechenden Chinolinen der Formel X durch Behandeln mit einer Metallomethyl-Spezies und einem Chloroformat mit anschliessender Hydrolyse hergestellt werden.
  • Dementsprechend wird ein Gemisch des Chinolins der Formel X mit einem Überschuss (vorzugsweise 1.5 Äquivalente) einer Methylmagnesium-Spezies (Grignardreagens) in einem polaren aprotischen Lösungsmittel (z.B. Diethylether oder Dichloromethan; vorzugsweise Tetrahydrofuran) mit einem Überschuss (vorzugsweise 1.5 Äquivalente) eines Y- oder P1-Chloroformates bei einer Temperatur zwischen ungefähr –100°C und ungefähr 70°C (vorzugsweise –78°C) behandelt, mit anschliessender Erwärmung während 0.1 bis 24 Stunden (vorzugsweise 1 Stunde) auf eine Temperatur zwischen ungefähr 0°C und ungefähr 70°C (vorzugsweise Raumtemperatur). Das erhaltene Gemisch wird zu einem Überschuss (vorzugsweise 2 Äquivalente) einer wässrigen Säure (vorzugsweise 1 molare Salzsäure) gegeben und während 0.1 bis 24 Stunden (vorzugsweise 1 Stunde oder bis die Hydrolyse des Enol-Ether-Zwischenproduktes als vollständig beurteilt wird) kräftig gerührt.
  • Selbstverständlich sind die Verbindungen der Formel XV die Verbindungen der Formel XVI, wobei R1-C(O)OY ist oder P1 -C(O)OP1 ist ohne weitere Umwandlungen.
  • Die Verbindungen der Formel XI, wobei R5, R6, R7 und R8 wie oben beschrieben sind, können aus dem entsprechenden Dihydrochinolon der Formel XI (wobei die Verbindung der Formel XI P1 enthält) durch geeignete, wie für die Umwandlung der Verbindung der Formel IV in die Verbindung der Formel V beschriebene Entschützung (einschliesslich spontaner Decarboxylierung) hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel XVI, wobei R1, R5, R6, R7 und R8 wie oben beschrieben sind und P1 eine Schutzgruppe ist, können aus dem entsprechenden Dihydrochinolon der Formel XV so wie für die Umwandlung der Verbindung der Formel III in die Verbindung der Formel IV beschrieben hergestellt werden. In gewissen Fällen, in denen das Reagens auch am Carbonylsauerstoff in 4-Stellung reagiert hat, kann der Substituent durch Behandlung mit einer Säure (z.B. wässrige HCl) oder einer Base (z.B. wässriges Natriumhydroxid) einfach entfernt werden.
  • Wiederum wird für diejenigen Verbindungen der Formel XVI, wobei R1 oder P1 gleich wie in der Verbindung der Formel XI ist, eine Umwandlung der oben beschriebenen Art nicht benötigt.
  • Die Amine der Formel VI, wobei R1, R3, R5, R6, R7 und R8 wie oben beschrieben sind und P1 eine Schutzgruppe ist, können aus dem entsprechenden Dihydrochinolon der Formel XVI durch eine reduktive Aminierungssequenz hergestellt werden.
  • Das Dihydrochinolon der Formel XVI, ein Überschuss (vorzugsweise 1.1 Äquivalente) eines R3-Amins und ein Überschuss (vorzugsweise 7 Äquivalente) einer Aminbase (vorzugsweise Triethylamin) in einem polaren Lösungsmittel (vorzugsweise Dichlormethan) werden mit 0.5 bis 1.0 Äquivalenten (vorzugsweise 0.55 Äquivalente) Titantetrachlorid als Lösung in einem geeigneten polaren Lösungsmittel (vorzugsweise Dichlormethan) bei einer Temperatur zwischen ungefähr 0°C und ungefähr 40°C (vorzugsweise Raumtemperatur) während 1 bis 24 Stunden (vorzugsweise 12 Stunden) behandelt. Das erhaltene Imin der Formel XII wird durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel (vorzugsweise Natriumborhydrid) in einem geeigneten polaren Lösungsmittel (vorzugsweise Ethanol) bei einer Temperatur von ungefähr 0°C und ungefähr 80°C (vorzugsweise Raumtemperatur) während 1 bis 24 Stunden (vorzugsweise 12 Stunden) reduziert, woraus sich ein Gemisch von diastereomeren Aminen der Formel VI, im Allgemeinen zugunsten des trans-Isomeren, ergibt.
  • Alternativ kann die Reduktion durch direktes Behandeln des Imins der Formel XII mit einem Überschuss (vorzugsweise 5 Äquivalente) von in Ether (vorzugsweise 0.2 molar) gelöstem Zinkborhydrid bei einer Temperatur zwischen ungefähr 0°C und ungefähr 40°C (vorzugsweise Raumtemperatur) während 1 bis 24 Stunden (vorzugsweise 12 Stunden) durchgeführt werden, woraus sich ein Gemisch von diastereomeren Aminen der Formel VI, im Allgemeinen zugunsten des cis-Isomeren, ergibt.
  • Alternativ kann das Amin der Formel VI, wobei R1, R3, R5, R6, R7 und R8 wie oben beschrieben sind und P1 eine Schutzgruppe ist, aus den entsprechenden Dihydrochinolonen der Formel XVI durch Bildung eines Oxims, Reduktion und Substitution des Amins hergestellt werden. Dementsprechend werden das Dihydrochinolon der Formel XVI, ein Überschuss (vorzugsweise 3 Äquivalente) Hydroxylaminhydrochlorid und ein Überschuss (vorzugsweise 2.5 Äquivalente) einer Base (vorzugsweise Natriumacetat) bei einer Temperatur zwischen ungefähr 0°C und ungefähr 100°C (vorzugsweise Rückflusstemperatur) während 1 bis 24 Stunden (vorzugsweise 2 Stunden) in einem polaren Lösungsmittel (vorzugsweise Ethanol) umgesetzt. Das erhaltene Oxim der Formel XIII wird mit einem Überschuss (vorzugsweise 6 Äquivalente) einer wässrigen Base (vorzugsweise 2N Kalium hydroxid) in einem polaren Lösungsmittel (vorzugsweise Ethanol) und einem Überschuss (vorzugsweise 4 Äquivalente) einer Nickel-Aluminium-Legierung (vorzugsweise 1:1 nach Gewicht) bei einer Temperatur zwischen ungefähr 0°C und ungefähr 100°C (vorzugsweise Raumtemperatur) während 0.25 bis 24 Stunden (vorzugsweise 1 Stunde) behandelt. Das erhaltene Amin der Formel V wird als ein diastereomeres Gemisch (im Allgemeinen das cis-Isomer) erhalten.
  • Das sekundäre Amin der Formel VI, wobei R1, R3, R5, R6, R7 und R8 wie oben beschrieben sind und P1 eine Schutzgruppe ist, kann aus dem geeigneten Amin der Formel V so wie im Schema I für die Umwandlung der Verbindung der Formel V in die Verbindung der Formel VI beschrieben hergestellt werden.
  • Gemäss Schema III können die oben beschriebenen Verbindungen der Formel I aus den geeigneten Verbindungen der Formel VI durch Umwandlung in das gewünschte Carbamat hergestellt werden. Dementsprechend wird das Amin der Formel VI mit dem geeigneten aktivierten Carbonat (z.B. Chloroformat, Dicarbonat oder Carbonyldiimidazol, gefolgt vom geeigneten Alkohol) in einem polaren Lösungsmittel (vorzugsweise Dichlormethan) in der Anwesenheit eines Überschusses einer Aminbase (vorzugsweise Pyridin) bei einer Temperatur zwischen ungefähr –20°C und ungefähr 40°C (vorzugsweise Raumtemperatur) während 1 bis 24 Stunden (vorzugsweise 12 Stunden) behandelt, woraus sich die Verbindung der Formel I ergibt.
  • Alternativ kann gemäss Schema III, wo geeignet, falls die Funktionalität bei R1 mit der Reaktion zur Bildung der Verbindung der Formel I inkompatibel ist, die P1-geschützte Verbindung der Formel VI durch Schutz-/Entschützungssequenzen und Einführung der gewünschten Substituenten in die Verbindung der Formel I umgewandelt werden. Dementsprechend wird das Amin der Formel VI mit einem geeigneten Reagens (z.B.
  • Schutzgruppen-Vorläufer, aktiviertes Carbonat (z.B. Chloroformat, Dicarbonat oder Carbonylimidazol)) in einem polaren Lösungsmittel (vorzugsweise Dichlormethan) in der Anwesenheit eines Überschusses einer Aminbase (vorzugsweise Pyridin) bei einer Temperatur zwischen ungefähr –20°C und ungefähr 40°C (vorzugsweise Raumtemperatur) während 1 bis 24 Stunden (vorzugsweise 12 Stunden) behandelt, woraus sich die Verbindung der Formel XX ergibt.
  • Die Verbindungen der Formel XX, in denen P2 vorliegt, können zudem wie in Schema I für die Verbindungen der Formel VII (mit P1) gezeigt erhalten werden.
  • Die Amine der Formel XXI, wobei R3, R5, R6, R7, R8 und R4 wie oben beschrieben sind und P2 eine Schutzgruppe ist, können aus den Verbindungen der Formel XX durch selektive Deprotonierung erhalten werden.
  • Wenn P1 beispielsweise t-Butoxycarbonyl ist, kann die Verbindung der Formel XXI durch Behandlung mit einer Säure (vorzugsweise Trifluoressigsäure) bei einer Temperatur zwischen ungefähr 0°C und ungefähr 100°C (vorzugsweise Raumtemperatur) während 0.1 bis 24 Stunden (vorzugsweise 1 Stunde) einfach hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I oder Verbindungen der Formel XXII (wobei R1 wie oben beschrieben ist) können aus dem entsprechenden Amin der Formel XXI (wobei entweder R4 oder P2 vorliegt) über verschiedene, einer Fachperson bekannte Aminreaktionswege, beispielsweise über die in Schema I für die Umwandlung der Verbindung der Formel III in die Verbindung der Formel IV beschriebenen, hergestellt werden.
  • Die Amine der Formel XXIII können aus den Verbindungen der Formel XXII durch geeignete Entschützung hergestellt werden. Wenn P2 beispielsweise Benzyloxycarbonyl ist, kann die Verbindung der Formel XXIII durch Behandlung mit einem Über schuss einer Hydridquelle (z.B. Cyclohexen, Wasserstoffgas oder vorzugsweise Ammoniumformiat) in der Anwesenheit von 0.01 bis 2 Äquivalenten (vorzugsweise 0.1 Äquivalenten) eines geeigneten Katalysators (vorzugsweise 10% Palladium auf Kohlenstoff) in einem polaren Lösungsmittel (vorzugsweise Ethanol) bei einer Temperatur zwischen ungefähr 0°C und ungefähr 100°C (vorzugsweise Raumtemperatur) während 0.1 bis 24 Stunden (vorzugsweise 1 Stunde) hergestellt werden.
  • Die Verbindung der Formel I, wobei R4 wie oben beschrieben ist, kann unter Verwendung der im obigen Schema III für die Umwandlung der Verbindung der Formel VI in die Verbindung der Formel I beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Gemäss Schema IV können die Verbindungen der Formel V, wobei R1, R5, R7 und R8 wie oben beschrieben sind und R6 eine Ether-verknüpfte Einheit ist, aus den Chinolonen der Formel XXX, die in R6-Stellung eine OP3-Einheit aufweisen, wobei R3 eine Schutzgruppe ist, unter Verwendung der folgenden Verfahren erhalten werden. Ausserdem können solche Verfahren in analoger Weise verwendet werden, um die entsprechenden Verbindungen, wobei R5, R7 oder R8 eine Ether-verknüpfte Einheit ist, ausgehend von der entsprechenden Verbindung der Formel XXX, die entweder in der R5-, R7- oder R8-Stellung eine OP3-Einheit aufweist, herzustellen.
  • Dementsprechend wird das Chinolon der Formel XXX mit Hydroxylaminhydrochlorid und einer Mineralbase (vorzugsweise Natriumacetat) in einem polaren Lösungsmittel (vorzugsweise Ethanol) bei einer Temperatur zwischen ungefähr 0°C und ungefähr 100°C (vorzugsweise Rückflusstemperatur) während 1 bis 24 Stunden (vorzugsweise 2 Stunden) kombiniert, woraus sich das Oxim der Formel XXXI ergibt.
  • Das Oxim der Formel XXXI wird mit einem Überschuss (vorzugsweise sechs Äquivalente) einer wässrigen Base (vorzugs weise 2N Kaliumhydroxid) und einem Überschuss (vorzugsweise vier Äquivalente) einer Nickel-Aluminium-Legierung (vorzugsweise 1:1 nach Gewicht) in einem polaren Lösungsmittel (vorzugsweise Ethanol) bei einer Temperatur zwischen ungefähr 0°C und ungefähr 100°C (vorzugsweise Raumtemperatur) während 0.25 bis 24 Stunden (vorzugsweise 2 Stunden) behandelt, um das entsprechende Amin der Formel XXXII herzustellen. Falls nötig, kann die P3-Schutzgruppe unter Verwendung von Standardverfahren entfernt werden, falls die Umwandlung des Oxims nicht zu einer derartigen Spaltung führt.
  • Alternativ kann die Verbindung der Formel XXX unter Verwendung von einer Fachperson bekannten Verfahren entschützt werden (Entfernen des P3) bevor das Oxim der Formel XXXI (wobei P3 ein H ist) gebildet wird, welches danach unter Bildung des Amins der Formel XXXII reduziert werden kann.
  • Die Verbindung der Formel V, wobei R6 eine oxy-verknüpfte Einheit ist, kann durch Behandeln des Alkohols der Formel XXXII, beispielsweise unter Mitsunobu-Bedingungen, hergestellt werden. Dementsprechend wird das Phenol der Formel XXXII mit einem Phosphin (vorzugsweise Triphenylphosphin) und einem Azodicarboxylat (vorzugsweise bis-(N-Methylpiperazinyl)-azodicarboxamid) und dem benötigten Alkohol in einem polaren Lösungsmittel (vorzugsweise Benzol) behandelt.
  • Selbstverständlich kann die erhaltene Verbindung der Formel V über die Schemas I und II in die Vorstufen der Formel VI der erfindungsgemässen Verbindungen mit Formel I umgewandelt werden.
  • Alternativ kann die Verbindung der Formel XX, wobei R6 eine Ether-verknüpfte Einheit ist und wobei R1, R3 und R4 wie oben beschrieben sind und P1 und P2 Schutzgruppen sind, aus den Alkoholen der Formel XXXII wie unten beschrieben hergestellt werden. Ausserdem können solche Verfahren in analoger Weise verwendet werden, um ausgehend von der entsprechenden Verbindung der Formel XXXII und dementsprechend letztlich von der Verbindung der Formel XXX (d.h. die Verbindung der Formel XXX, die ein P3O in einer R5-, R7- oder R8-Stellungen aufweist) die entsprechenden Verbindungen herzustellen, wobei R5, R7 oder R8 eine Ether-verknüpfte Einheit ist.
  • Das sekundäre Amin der Formel XXXIII, wobei R3 wie oben beschrieben ist, kann aus der entsprechenden Verbindung der Formel XXXII nach den im obigen Schema I für die Umwandlung der Verbindung der Formel V in die Verbindung der Formel VI beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel XXXIV, wobei R4 wie oben beschrieben ist, können aus den Aminen der Formel XXXIII mittels Verfahren hergestellt werden, die analog zu dem im obigen Schema III für die Umwandlung der Verbindung der Formel VI in die Verbindung der Formel I beschriebenen Verfahren sind.
  • Das Phenol der Formel XXXV kann, beispielsweise wenn R4O2CO- vorhanden ist, durch Behandeln des Carbonates der Formel XXXIV mit Kaliumcarbonat in einem polaren Lösungsmittel (vorzugsweise Methanol) bei einer Temperatur zwischen ungefähr 0°C und ungefähr 100°C (vorzugsweise Raumtemperatur) während 1 bis 24 Stunden (vorzugsweise 12 Stunden) selektiv entschützt werden.
  • Die entsprechenden Ether der Formel XX können aus dem Phenol der Formel XXXV beispielsweise unter Verwendung der oben für die Umwandlung der Verbindungen der Formel XXXII in die Verbindungen der Formel V beschriebenen Mitsunobu-Bedingungen hergestellt werden. Selbstverständlich ist einer Fachperson bekannt, dass das Phenol unter Verwendung von Standardverfahren zu einer Vielzahl von funktionellen Gruppen derivatisiert wenden kann, beispielsweise wie in March oder La rock beschrieben oder durch Umwandlung in das entsprechende Triflat zur Verwendung bei einer Vielzahl von Reaktionen, bei denen Übergangsmetall-Katalyse beteiligt ist.
  • Obwohl sich die nachfolgende Beschreibung von Schema V auf Modifikationen der R6-Stellung (die in der obigen Formel I beschriebene R6-Stellung) bezieht, ist Fachpersonen bekannt, dass analoge Verfahren für die R5-, R7- und R8-Stellungen angewendet werden können.
  • Gemäss Schema V kann der Alkohol der Formel LI, wobei R1, R3, R4, R5, R7 und R8 wie oben beschrieben sind und P1 und P2 Schutzgruppen sind und X1 eine verknüpfende Gruppe ist, wobei ein Kohlenstoff (z.B. Methylen) direkt an die Carbonyl-Einheit gebunden ist, aus dem entsprechenden Ester (wobei R12 eine geeignete Alkohol-Einheit ist) durch Reduktion hergestellt werden.
  • Dementsprechend wird der Ester der Formel L mit Natriumborhydrid/Methanol oder einem Boran-Dimethylsulfid-Komplex in einem polaren Lösungsmittel (vorzugsweise Tetrahydrofuran) bei einer Temperatur zwischen ungefähr 0°C und ungefähr 100°C (vorzugsweise Rückflusstemperatur) während 1 bis 24 Stunden (vorzugsweise 3 Stunden) behandelt.
  • Die Verbindungen der Formel LII, wobei R1, R3, R4, R5, R7 und R8 wie oben beschrieben sind, P1 und P2 Schutzgruppen sind und wobei die R6-Stellung eine Alkylhalogenid-Funktionalität umfasst, können aus dem entsprechenden Alkohol der Formel LI durch Behandlung mit einem Trialkylphosphin (vorzugsweise Triphenylphosphin) und einem Dihalogen (z.B. Brom) in einem polaren Lösungsmittel (vorzugsweise Dichlormethan) bei einer Temperatur zwischen ungefähr –78°C und ungefähr 100°C (vorzugsweise 0°C) während 0.1 bis 10 Stunden (vorzugsweise 0.5 Stunden) mit anschliessendem Erwärmen auf Raumtem peratur während 0.1 bis 10 Stunden (vorzugsweise 3 Stunden) hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel LIII, wobei R1, R3, R4, R5, R7 und R8 wie oben beschrieben sind, P1 und P2 Schutzgruppen sind, die R6-Stellung entweder Ether- oder Thioether-Einheiten (d.h. Y1 ist S oder O) umfasst und R13 ein Kohlenstoffverknüpfter Substituent ist, können durch Behandeln des Alkylhalogenides der Formel LII in einem polaren Lösungsmittel (vorzugsweise N,N-Dimethylformamid) mit dem erforderlichen Alkoxid oder Thioalkoxid bei einer Temperatur zwischen ungefähr 0°C und ungefähr 100°C (vorzugsweise Raumtemperatur) während 1 bis 24 Stunden (vorzugsweise 6 Stunden) hergestellt werden.
  • Alternativ können die Ether und Thioether der Formel LIII durch Behandeln der entsprechenden Alkohole und Thiole der Formel LIV (d.h. Y1 ist S oder O), wobei X1 ein direkt über einen Kohlenstoff an die Methylen-Einheit gebundener Substituent ist, mit einer Base (vorzugsweise Natriumhydrid) und dem erforderlichen Alkylierungsmittel in einem polaren Lösungsmittel (vorzugsweise N,N-Dimethylformamid) bei einer Temperatur zwischen ungefähr 0°C und ungefähr 100°C (vorzugsweise Raumtemperatur) während 1 bis 50 Stunden (vorzugsweise 18 Stunden) hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel LV, wobei R1, R3, R4, R5, R7 und R8 wie oben beschrieben sind, P1 und P2 Schutzgruppen sind und die R6-Stellung Alkylhalogenide (z.B. Fluoride) umfasst und X1 ein direkt über einen Kohlenstoff an die Methylen-Einheit gebundener Substituent ist, können durch Behandeln des entsprechenden Alkohols der Formel LI mit einem Halogenierungsmittel hergestellt werden. Beispielsweise wird der Alkohol mit einem Fluorierungsmittel (vorzugsweise Diethylaminoschwefeltrifluorid) in einem polaren Lösungsmit tel (vorzugsweise 1,2-Dichlorethan) bei einer Temperatur zwischen ungefähr 0°C und ungefähr 100°C (vorzugsweise 80°C) während 0.1 bis 10 Stunden (vorzugsweise 0.75 Stunden) behandelt.
  • Die Amid-Verbindungen der Formel LVII, wobei R1, R3, R4, R5, R7 und R8 wie oben beschrieben sind, P1 und P2 Schutzgruppen sind und die R6-Stellung eine Amid-Funktionalität umfasst (derart, dass X ein direkt über einen Kohlenstoff an die Carbonyl-Einheit gebundener Substituent ist und R10 und R11 so ausgewählt sind, dass der oben definierte gewünschte R6-Substituent erhalten wird), können aus der entsprechenden Carbonsäure der Formel LVI hergestellt werden, welche ihrerseits aus dem entsprechenden Carbonsäureester der Formel L hergestellt werden.
  • Dementsprechend wird der Ester der Formel L mit einem wässrigen Hydroxid (vorzugsweise Lithium-, Natrium- oder Kalium-) in einem polaren Lösungsmittel (vorzugsweise Tetrahydrofuran und/oder Methanol) bei einer Temperatur zwischen ungefähr 0°C und ungefähr 100°C (vorzugsweise Raumtemperatur) während 0.1 bis 100 Stunden (vorzugsweise 1 Stunde) behandelt.
  • Das Amid der Formel LVII kann aus der entsprechenden Säure der Formel LVI unter Verwendung von Standardverfahren hergestellt werden. Bevorzugt wird die Umwandlung der Carbonsäure in das Säurechlorid durch Lösen der Säure in Thionylchlorid und Halten der Lösung bei einer Temperatur zwischen ungefähr 0°C und ungefähr 80°C (vorzugsweise Rückflusstemperatur) während 0.1 bis 24 Stunden (vorzugsweise 1 Stunde) und anschliessendem Abdampfen des überschüssigen Thionylchlorids. Im Anschluss an diesen Schritt wird der erhaltene Säurechlorid-Rückstand in einem polaren Lösungsmittel (vorzugsweise Dichlormethan) mit dem geeigneten Amin, das derart ausgewählt ist, dass es die Amid-Funktionalität ergibt, und gegebenenfalls einer Aminbase (vorzugsweise Triethylamin) bei einer Temperatur zwischen ungefähr –78°C und ungefähr 100°C (vorzugsweise Raumtemperatur) während 0.1 bis 100 Stunden (vorzugsweise 1 Stunde) behandelt.
  • Obwohl sich das nachfolgende Schema VI auf Modifikationen der R8-Stellung bezieht, ist Fachpersonen bekannt, dass analoge Verfahren auf die R5-, R6- und R7-Stellungen angewendet werden können.
  • Gemäss Schema VI kann die Verbindung der Formel LXI, wobei R1, R3, R4, R5, R6 und R7 wie oben beschrieben sind und P1 und P2 Schutzgruppen sind, aus der entsprechenden Verbindung der Formel LX durch Nitrierung hergestellt werden. Die Verbindung der Formel LX wird mit Nitrosyltriflat in einem halogenierten Lösungsmittel wie Dichlormethan bei einer Temperatur von ungefähr –78°C bis ungefähr 0°C während ungefähr 0.5 bis 3 Stunden behandelt und anschliessend auf Raumtemperatur erwärmt.
  • Das Amin der Formel LXII, wobei R1, R3, R4, R5, R6 und R7 wie oben beschrieben sind und P1 und P2 Schutzgruppen sind, kann aus der entsprechenden Verbindung der Formel LXI durch Reduktion hergestellt werden. Die Verbindung der Formel LXI wird durch Behandlung mit Wasserstoffgas in der Anwesenheit eines Edelmetall-Katalysators (z.B. Palladium auf Kohlenstoff) in einem polaren Lösungsmittel wie Ethanol bei einer Temperatur von ungefähr 0°C bis ungefähr 100°C während ungefähr 1 bis 24 Stunden bei erhöhtem Druck (z.B. 1 bis 3 Atmosphären) hydriert.
  • Die Verbindung der Formel LXIII, wobei R1, R3, R4, R5, R6 und R7 wie oben beschrieben sind, P1 und P2 Schutzgruppen sind und R8 eine Amin-verknüpfte Funktionalität ist, können aus der entsprechenden Formel LXII hergestellt werden. Das Amin der Formel LXII wird mittels Verfahren, die analog zu den im Schema I für die Umwandlung der Verbindung der Formel III in die Verbindung der Formel V beschriebenen sind, derivatisiert.
  • Die Verbindung der Formel LXIV, wobei R1, R3, R4, R5, R6 und R7 wie oben beschrieben sind und P1 und P2 Schutzgruppen sind, kann aus der entsprechenden Verbindung der Formel LXII hergestellt werden. Das Amin der Formel LXII wird mit t-Butylnitrat und trockenem Kupferhalogenid in einem polaren Lösungsmittel bei einer Temperatur von ungefähr 30°C bis ungefähr 100°C während ungefähr 1 Stunde bis ungefähr 24 Stunden behandelt.
  • Selbstverständlich wird eine Fachperson verstehen, dass das Halogenid unter Verwendung von Standardverfahren, beispielsweise wie in Larock oder March beschrieben, zu einer Vielzahl von funktionellen Gruppen derivatisiert werden kann.
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen können auch zusammen mit anderen pharmazeutischen Mitteln (z.B. mit LDL-cholesterinsenkenden Mitteln, triglyzeridsenkenden Mitteln) zur Behandlung der hier beschriebenen Erkrankungen/Krankheitszustände verwendet werden. Beispielsweise können sie in Kombination mit Cholesterinsyntheseinhibitoren, Cholesterinabsorptionsinhibitoren, MTP/Apo-B-Sekretionsinhibitoren und anderen cholesterinsenkenden Mitteln wie Fibraten, Niacin, Ionenaustauschharzen, Antioxidanzien, ACAT-Inhibitoren und GallensäureSequestriermitteln verwendet werden. Bei der kombinationstherapeutischen Behandlung werden sowohl die erfindungsgemässen Verbindungen als auch die anderen medikamentösen Therapien mittels konventioneller Verfahren an Säuger (z.B. männliche oder weibliche Menschen) verabreicht.
  • Jeder HMG-CoA-Reduktaseinhibitor kann als zweite Verbindung im erfindungsgemässen Kombinationsaspekt verwendet wer den. Der Begriff HMG-CoA-Reduktaseinhibitor bezieht sich auf Verbindungen, welche die durch das Enzym HMG-CoA-Reduktase katalysierte Biokonversion von Hydroxymethylglutaryl-Coenzym-A in Mevalonsäure inhibieren. Eine solche Inhibition wird durch Fachpersonen ohne weiteres mittels Standardassays (z.B. Meth. Enzymol, 1981; 71: 455-509 und darin zitierte Referenzen) bestimmt. Eine Anzahl dieser Verbindungen ist nachfolgend beschrieben und referenziert, wobei einer Fachperson jedoch auch andere HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren bekannt sein werden. Das US-Patent Nr. 4,231,938 (dessen Offenbarungsgehalt hiermit durch Bezugnahme übernommen wird) beschreibt gewisse, nach der Kultivierung eines zum Genus Aspergillus gehörenden Mikroorganismus isolierte Verbindungen wie Lovastatin. Darüber hinaus beschreibt das US-Patent Nr. 4,444,784 (dessen Offenbarungsgehalt hiermit durch Bezugnahme übernommen wird) synthetische Derivate der vorangehend erwähnten Verbindungen wie Simvastatin. Darüber hinaus beschreibt das US-Patent Nr. 4,739,073 (dessen Offenbarungsgehalt hiermit durch Bezugnahme übernommen wird) gewisse substituierte Indole wie Fluvastatin. Darüber hinaus beschreibt das US-Patent Nr. 4,346,227 (deren Offenbarungsgehalt hiermit durch Bezugnahme übernommen wird) ML-236B-Derivate wie Pravastatin. Darüber hinaus beschreibt die EP-491226 (dessen Offenbarungsgehalt hiermit durch Bezugnahme übernommen wird) gewisse Pyridyldihydroxyheptensäuren wie Rivastatin. Ausserdem beschreibt das US-Patent Nr. 5,273,995 (dessen Offenbarungsgehalt hiermit durch Bezugnahme übernommen wird) gewisse 6-[2-(substituierte Pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one wie Atorvastatin.
  • Jeder Inhibitor der Sekretion von MTP/Apo-B (mikrosomales Triglyzerid-Transfer-Protein und/oder Apolipoprotein B) kann als zweite Verbindung im erfindungsgemässen Kombinationsas pekt verwendet werden. Der Begriff MTP/Apo-B-Sekretions-Inhibitor bezieht sich auf Verbindungen, welche die Sekretion von Triglyzeriden, Cholesterinestern und Phospholipiden inhibieren. Eine solche Inhibition wird durch Fachpersonen ohne weiteres mittels Standardassays (z.B. Wetterau, J.R. 1992; Science 258:999) bestimmt. Eine Anzahl dieser Verbindungen ist nachfolgend beschrieben und referenziert, wobei einer Fachperson jedoch auch andere MTP/Apo-B-Sekretions-Inhibitoren bekannt sein werden.
  • WO 96/40640 und WO 98/23593 sind zwei beispielhafte Veröffentlichungen.
  • Beispielsweise sind die nachfolgenden MTP/Apo-B-Sekretions-Inhibitoren besonders nützlich:
    4'-Trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonsäure-[2-(1H-[1,2,4]-triazol-3-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl]-amid;
    4'-Trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonsäure-[2-(2-acetylamino-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl]-amid;
    (2-{6-[(4'-Trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonyl)-amino]-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl}-ethyl-carbaminsäure-methylester;
    4'-Trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonsäure-[2-(1H-imidazol-2-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl]-amid;
    4'-Trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonsäure-[2-(2,2-diphenylethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl]-amid; und
    4'-Trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonsäure-[2-(2-ethoxyethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl]-amid.
  • Jeder HMG-CoA-Synthaseinhibitor kann als zweite Verbindung im erfindungsgemässen Kombinationsaspekt verwendet werden. Der Begriff HMG-CoA-Synthaseinhibitor bezieht sich auf Verbindungen, welche die durch das Enzym HMG-CoA-Synthase katalysierte Biosynthese von Hydroxymethylglutaryl-Coenzym-A aus Acetyl-Coenzym-A und Acetoacetyl-Coenzym-A inhibieren.
  • Eine solche Inhibition wird durch Fachpersonen ohne weiteres mittels Standardassays (Meth. Enzymol, 1975; 35: 155-160: Meth. Enzymol, 1985; 110: 19-26 und darin zitierte Referenzen) bestimmt. Eine Anzahl dieser Verbindungen ist nachfolgend beschrieben und referenziert, wobei einer Fachperson jedoch auch andere HMG-CoA-Synthaseinhibitoren bekannt sein werden. Das US-Patent Nr. 5,120,729 (dessen Offenbarungsgehalt hiermit durch Bezugnahme übernommen wird) beschreibt gewisse Beta-Lactamderivate. Das US-Patent Nr. 5,064,856 (dessen Offenbarungsgehalt hiermit durch Bezugnahme übernommen wird) beschreibt gewisse Spiro-lactonderivate, die durch die Kultivierung eines Mikroorganismus (MF5253) hergestellt werden. Das US-Patent Nr. 4,847,271 (dessen Offenbarungsgehalt hiermit durch Bezugnahme übernommen wird) beschreibt gewisse Oxetan-Verbindungen wie 11-(3-Hydroxymethyl-4-oxo-2-oxetayl)-3,5,7-trimethyl-2,4-undeca-diensäure-Derivate.
  • Jede Verbindung, welche die HMG-CoA-Reduktase-Genexpression reduziert, kann als die zweite Verbindung im erfindungsgemässen Kombinationsaspekt verwendet werden. Diese Wirkstoffe können HMG-CoA-Reduktase-Transkriptions-Inhibitoren sein, welche die Transkription der DNA blockieren, oder sie können Translationsinhibitoren sein, welche die Translation der für HMG-CoA-Reduktase codierenden mRNA in Protein verhindern. Solche Verbindungen können entweder die Transkription oder Translation direkt beeinflussen, oder sie können von einem oder mehreren Enzymen in der Kaskade der Cholesterin-Biosynthese in Verbindungen biotransformiert werden, welche die vorangehend erwähnten Aktivitäten haben, oder sie können zur Anreicherung eines Isoprenmetaboliten führen, welcher die vorangehend erwähnten Aktivitäten hat. Eine solche Regulation wird durch Fachpersonen ohne weiteres mittels Standardassays (Meth. Enzymol, 1985; 110: 9-19) bestimmt. Mehrere Verbindun gen sind nachfolgend beschrieben und referenziert, wobei einer Fachperson jedoch auch andere Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase-Genexpression bekannt sein werden. Das US-Patent Nr. 5,041,432 (dessen Offenbarungsgehalt hiermit durch Bezugnahme übernommen wird) beschreibt gewisse 15-substituierte Lanosterolderivate. Andere oxygenierte Sterole, welche die Synthese der HMG-CoA-Reduktase unterdrücken, werden von E.I. Mercer (Prog, Lip. Res. 1993; 32: 357-416) diskutiert.
  • Jeder Squalensynthetase-Inhibitor kann als die zweite Verbindung dieser Erfindungs verwendet werden. Der Begriff Squalensynthetase-Inhibitor bezieht sich auf Verbindungen, welche die durch das Enzym Squalensynthetase katalysierte Kondensation von 2 Famesylpyrophosphat-Molekülen zu Squalen inhibieren. Eine solche Inhibition wird durch Fachpersonen ohne weiteres mittels Standardassays (Meth. Enzymol, 1969; 15: 393-454 und Meth. Enzymol, 1985; 110: 359-373 und darin zitierte Referenzen) bestimmt. Eine Anzahl dieser Verbindungen ist nachfolgend beschrieben und referenziert, wobei einer Fachperson jedoch auch andere Squalensynthetase-Inhibitoren bekannt sein werden. Das US-Patent Nr. 5,026,554 (dessen Offenbarungsgehalt hiermit durch Bezugnahme übernommen wird) beschreibt Fermentationsprodukte des Mikroorganismus MF5465 (ATCC 74011), einschliesslich der Säure "zaragozic acid". Eine Zusammenfassung von anderen patentierten Squalensynthetase-Inhibitoren wurde zusammengestellt (Curr. Op. Ther. Patents (1993) 861-4).
  • Jeder Squalenepoxidase-Inhibitor kann als die zweite Verbindung im erfindungsgemässen Kombinationsaspekt verwendet werden. Der Begriff Squalenepoxidase-Inhibitor bezieht sich auf Verbindungen, welche die durch das Enzym Squalenepoxidase katalysierte Biokonversion von Squalen und molekularem Sauerstoff in Squalen-2,3-epoxid inhibieren. Eine solche Inhibiti on wird durch Fachpersonen ohne weiteres mittels Standardassays (Biochim. Biophys. Acta, 1984; 794: 466-471) bestimmt. Eine Anzahl dieser Verbindungen ist nachfolgend beschrieben und referenziert, wobei einer Fachperson jedoch auch andere Squalenepoxidase-Inhibitoren bekannt sein werden. Die US-Patente Nr. 5,011,859 und 5,064,864 (deren Offenbarungsgehalte hiermit durch Bezugnahme übernommen werden) beschreiben gewisse Fluoroanaloga von Squalen. Die EP Veröffentlichung 395,768 A (deren Offenbarungsgehalt hiermit durch Bezugnahme übernommen wird) beschreibt gewisse substituierte Allylaminderivate. Die PCT-Veröffentlichung WO 9312069 A (deren Offenbarungsgehalt hiermit durch Bezugnahme übernommen wird) beschreibt gewisse Aminoalkoholderivate. Das US-Patent Nr. 5,051,534 (dessen Offenbarungsgehalt hiermit durch Bezugnahme übernommen wird) beschreibt gewisse Cyclopropyloxy-Squalenderivate.
  • Jeder Squalencyclase-Inhibitor kann als die zweite Verbindung im erfindungsgemässen Kombinationsaspekt verwendet werden. Der Begriff Squalencyclase-Inhibitor bezieht sich auf Verbindungen, welche die durch das Enzym Squalencyclase katalysierte Biokonversion von Squalen-2,3-epoxid in Lanosterol inhibieren. Eine solche Inhibition wird durch Fachpersonen ohne weiteres mittels Standardassays (FEBS Lett. 1989; 244: 347-350) bestimmt. Ausserdem sind die unten beschriebenen und referenzierten Verbindungen Squalencyclase-Inhibitoren, wobei einer Fachperson jedoch auch andere Squalencyclase-Inhibitoren bekannt sein werden. Die PCT-Veröffentlichung WO9410150 (deren Offenbarungsgehalt hiermit durch Bezugnahme übernommen wird) beschreibt gewisse 1,2,3,5,6,7,8,8α-Octahydro-5,5,8α(beta)-trimethyl-6-isochinolinaminderivate wie N-Trifluoroacetyl-1,2,3,5,6,7,8,8α-octahydro-2-allyl-5,5,8α(beta)-trimethyl-6(beta)-isochinolin amin. Die französische Patentveröffentlichung 2697250 (deren Offenbarungsgehalt hiermit durch Bezugnahme übernommen wird) beschreibt gewisse beta-beta-Dimethyl-4-piperidinethanolderivate wie 1-(1,5,9-Trimethyldecyl)-beta,beta-dimethyl-4-piperidinethanol.
  • Jeder kombinierte Squalenepoxidase/Squalencyclase-Inhibitor kann als die zweite Verbindung im erfindungsgemässen Kombinationsaspekt verwendet werden. Der Begriff kombinierter Squalenepoxidase/Squalencyclase-Inhibitor bezieht sich auf Verbindungen, welche die Biokonversion von Squalen in Lanosterol über ein Squalen-2,3-epoxid-Zwischenprodukt inhibieren. In gewissen Assays ist es nicht möglich, zwischen Squalenepoxidase-Inhibitoren und Squalencyclase-Inhibitoren zu unterscheiden, wobei diese Assays von einer Fachperson ohne weiteres erkannt werden können. Dementsprechend wird eine Inhibition durch kombinierte Squalenepoxidase/Squalencyclase-Inhibitoren mittels der vorangehend erwähnten Standardassays für Squalenepoxidase oder Squalenepoxidase-Inhibitoren durch Fachpersonen ohne weiteres bestimmt. Eine Anzahl dieser Verbindungen ist nachfolgend beschrieben und referenziert, wobei einer Fachperson jedoch auch andere Squalenepoxidase/Squalencyclase-Inhibitoren bekannt sein werden. Die US-Patente Nr. 5,084,461 und 5,278,171 (deren Offenbarungsgehalte hiermit durch Bezugnahme übernommen werden) beschreiben gewisse Azadekalinderivate. Die EP-Veröffentlichung 468,434 (deren Offenbarungsgehalt hiermit durch Bezugnahme übernommen wird) beschreibt gewisse Piperidylether- und Thioetherderivate wie 2-(1-Piperidyl)pentylisopentylsulfoxid und 2-(2-Piperidyl)ethylethylsulfid). Die PCT-Veröffentlichung WO 9401404 (deren Offenbarungsgehalt hiermit durch Bezugnahme übernommen wird) beschreibt gewisse Acyl-piperidine wie 1-(1-Oxopentyl-5-phenylthio)-4-(2-hydroxy-1-methyl)- ethyl)piperidin. Das US-Patent Nr. 5,102,915 (dessen Offenbarungsgehalt hiermit durch Bezugnahme übernommen wird) beschreibt gewisse Cyclopropyloxy-squalenderivate.
  • Die Ausgangsmaterialien und -reagenzien für die oben beschriebenen Verbindungen der Formel I sind ebenfalls ohne weiteres erhältlich oder können durch Fachpersonen unter Verwendung von herkömmlichen Verfahren der organischen Synthese einfach hergestellt werden. Beispielsweise sind viele der hier verwendeten Verbindungen verwandt mit oder abgeleitet von Verbindungen, für die ein grosses wissenschaftliches Interesse und ein kommerzieller Bedarf besteht, und dementsprechend sind viele solche Verbindungen kommerziell erhältlich oder sind in der Literatur beschrieben oder sind einfach aus anderen kommerziell erhältlichen Substanzen unter Verwendung von in der Literatur beschriebenen Verfahren herstellbar.
  • Einige der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I oder Zwischenprodukte bei deren Synthese haben asymmetrische Kohlenstoffatome und sind deshalb Enantiomere oder Diastereomere. Diastereomere Gemische können auf der Basis ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede unter Verwendung von bekannten Verfahren, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation in ihre individuellen Diastereomere aufgetrennt werden. Enantiomere können beispielsweise durch chirale HPLC-Verfahren oder durch Konversion des enantiomeren Gemisches in ein diastereomeres Gemisch durch Reaktion mit einer geeigneten optisch aktiven Verbindung (z.B. Alkohol), Auftrennen der Diastereomeren und Konversion der individuellen Diastereomere in die entsprechenden reinen Enantiomeren (z.B. Hydrolyse) aufgetrennt werden. Ausserdem kann ein enantiomeres Gemisch der Verbindungen der Formel I oder eines Zwischenproduktes bei deren Synthese, welches eine saure oder basische Einheit enthält, durch Bil dung eines diastereomeren Salzes mit einer optisch reinen chiralen Base oder Säure (z.B. 1-Phenyl-ethylamin oder Weinsäure) und Auftrennung der Diastereomeren durch fraktionierte Kristallisation und anschliessender Neutralisation zur Trennung des Salzes in die entsprechenden reinen Enantiomeren aufgetrennt werden, woraus sich die entsprechenden reinen Enantiomeren ergeben. Alle solchen Isomere, einschliesslich Diastereomere, Enantiomere und Gemische davon sind als Teil der vorliegenden Erfindung zu betrachten. Ausserdem sind gewisse erfindungsgemässe Verbindungen Atropisomere (z.B. substituierte Biaryle) und sind als Teil der vorliegenden Erfindung zu betrachten.
  • Insbesondere können die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I durch Wiederauflösen des Racemates des Endproduktes oder eines Zwischenproduktes in dessen Synthese (vorzugsweise des Endproduktes) unter Verwendung von Chromatographie (vorzugsweise Hochdruck-Flüssigkeits-chromatographie [HPLC]) auf einem asymmetrischen Harz (vorzugsweise ChiralcelTM AD oder OD [erhältlich von Chiral Technologies, Exton, Pennsylvania] mit einem aus einem Kohlenwasserstoff (vorzugsweise Heptan oder Hexan) bestehenden Laufmittel, das zwischen 0 und 50% Isopropanol(vorzugsweise zwischen 2 und 20%) und zwischen 0 und 5% eines Alkylamins (vorzugsweise 0.1% Diethylamin) enthält, in enantiomer angereicherter Form erhalten werden. Das Auf konzentrieren der produkthaltigen Fraktionen liefert die gewünschten Stoffe.
  • Einige der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I sind sauer und bilden mit einem pharmazeutisch annehmbaren Kation ein Salz. Einige der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I sind basisch und bilden mit einem pharmazeutisch annehmbaren Anion ein Salz. Alle solchen Salze gehören zum Umfang dieser Erfindung und können zweckmässigerweise unter Verwendung von herkömmlichen Verfahren wie dem Zusammengeben der sauren und basischen Einheiten, üblicherweise in einem stöchiometrischen Verhältnis, entweder in einem wässrigen oder nicht-wässrigen oder teilweise wässrigen Medium hergestellt werden. Die Salze werden zweckmässigerweise entweder durch Filtration, durch Fällung mit einem Nicht-Lösungsmittel und anschliessender Filtration, durch Abdampfen des Lösungsmittels oder, im Falle von wässrigen Lösungen, durch Lyophilisierung gewonnen. Die Verbindungen können durch Auflösen in (einem) geeigneten Lösungsmittel(n) wie Ethanol, Hexanen oder Wasser/Ethanol-Gemischen in kristalliner Form gewonnen werden.
  • Falls die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I Hydrate oder Solvate bilden, sind sie ebenfalls im Rahmen der Erfindung.
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I und die Salze von diesen Verbindungen sind alle zur therapeutischen Verwendung als Wirkstoffe, welche die Aktivität des Cholesterinester-Transfer-Proteins bei Säugern, insbesondere bei Menschen inhibieren, angepasst. Dementsprechend erhöhen die erfindungsgemässen Verbindungen das Plasma-HDL-Cholesterin, dessen assoziierte Komponenten und die von ihnen bei Säugern, insbesondere Menschen ausgeübten Funktionen. Dank ihrer Aktivität reduzieren diese Wirkstoffe auch die Plasmaspiegel der Triglyzeride, des LDL-Cholesterins, des VLDL-Cholesterins und von deren assoziierten Komponenten bei Säugern, insbesondere Menschen.
  • Demnach sind diese Verbindungen zur Behandlung und Korrektur der verschiedenen Dyslipidämien nützlich, die als mit der Entwicklung und Inzidenz von Atherosklerose und kardiovaskulären Erkrankungen, einschliesslich Hypoalphalipoproteinämie, Hyperbetalipoproteinämie, Hypertriglyceridämie und fa miliäre Hypercholesterinämie zusammenhängend beobachtet wurden.
  • Des weiteren führt die Einführung eines funktionellen CETP-Gens in ein Tier ohne CETP (Maus) zu reduzierten HDL-Spiegeln (Agellon, L.B., et al.: J. Biol. Chem. (1991) 266: 10796-10801.), erhöhter Anfälligkeit für Atherosklerose (Marotti, K.R. et al.: Nature (1993) 364: 73-75.). Ausserdem erhöht die Inhibition der CETP-Aktivität mit einem inhibitorischen Antikörper das HDL-Cholesterin bei Hamstern (Evans, G.F., et al. J. of Lipid Research (1994) 35: 1634-1645.) und Kaninchen (Whitlock, M.E., et al: J. Clin. Invest. (1989) 84: 129-137).
  • Die Unterdrückung von erhöhtem Plasma-CETP durch intravenöse Injektion von Antisense-Oligodeoxynukleotiden gegen CETP mRNA reduziert die Atherosklerose in cholesteringefütterten Kaninchen (Sugano, M., et al: J. of Biol. Chem. (1998) 273: 5033-5036). Bedeutsamerweise besitzen menschliche Subjekte mit einem Mangel an Plasma-CETP infolge einer genetischen Mutation stark erhöhte Plasmaspiegel des HDL-Cholesterins und des Apoliporoteins A-I, der wichtigsten Apo[lipo]protein-Komponente von HDL. Ausserdem zeigen die meisten stark verringerte Plasmaspiegel des LDL-Cholesterins und des Apolipoproteins B (der wichtigsten Apolipoprotein-Kompontente von LDL. (Inazu, A., Brown, M.L., Hesler, C.B., et al.: N. Engl. J. Med. (1990) 323: 1234-1238.)
  • Wegen der negativen Korrelation zwischen den Spiegeln des HDL-Cholesterins und der HDL-assoziierten Lipoproteine und der positiven Korrelation zwischen Triglyzeriden, LDL-Cholesterin und deren assoziierten Apolipoproteine im Blut mit der Entwicklung von kardiovaskulären, zerebrovaskulären und peripheren vaskulären Erkrankungen sind die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I, deren Prodrugs und die Sal ze dieser Verbindungen und Prodrugs dank ihrer pharmakologischen Wirkung nützlich für die Prävention, das Verzögern und/oder die Regression der Atherosklerose und der damit zusammenhängenden Krankheitszustände. Diese umfassen kardiovaskuläre Störungen (z.B. Angina, kardiale Ischämie und Myokardinfarkt), Komplikationen infolge Therapien von kardiovaskulären Erkrankungen (z.B. Reperfusionsverletzung und Angioplastie-Restenose), Hypertonie, Schlaganfall und die mit Organtransplantation zusammenhängende Atherosklerose.
  • Wegen der zahlreichen günstigen Wirkungen, die stark mit erhöhten HDL-Spiegeln zusammenhängen, liefert ein Wirkstoff, welcher bei Menschen die CETP-Aktivität inhibiert, dank seiner Fähigkeit zur Erhöhung von HDL auch wertvolle Stossrichtungen für die Therapie in anderen Krankheitsgebieten.
  • Dementsprechend können die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I und die Salze von solchen Verbindungen aufgrund ihrer Fähigkeit, durch Inhibition des Choleserinester-Transfers die Zusammensetzung der Lipoproteine zu verändern, auch zur Behandlung von mit Diabetes zusammenhängenden vaskulären Komplikationen verwendet werden. Eine Hyperlipidämie ist bei den meisten Subjekten mit Diabetes mellitus vorhanden (Howard, B.V. 1987. J. Lipid Res. 28, 613). Subjekte mit Diabetes haben sogar bei Vorliegen von normalen Lipidspiegeln ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen (Kannel, W.B. and McGee, D.L. 1979. Diabetes Care 2, 120). Über den CETP-vermittelten Choleserinester-Transfer ist bekannt, dass er sowohl beim insulin-abhängigen (Bagdade, J.D., Subbaiah, P.V. and Ritter, M.C. 1991. Eur. J. Clin. Invest. 21, 161) als auch beim nicht-insulinabhängigen Diabetes (Bagdade, J.D., Ritter, M.C., Lane, J. and Subbaiah. 1993. Atheraosclerosis 104, 69) abnorm erhöht ist. Es wird angenommen, dass der abnorme Anstieg des Cholesterin-Transfers zu Veränderun gen der Zusammensetzung der Lipoproteine, insbesondere des VLDL und LDL führt, welche stärker atherogen sind (Bagdade, J.D., Wagner, J.D., Rudel, L.L. and Clarkson, T.B. 1995. J. Lipid Res. 36, 759). Diese Veränderungen werden beim routinemässigen Lipid-Screening nicht notwendigerweise erkannt. Dementsprechend wird die vorliegende Erfindung zur Reduktion des Risikos der vaskuläre Komplikationen infolge des diabetischen Krankheitszustandes nützlich sein.
  • Die beschriebenen Wirkstoffe sind zur Behandlung der Adipositas verwendbar. Sowohl bei Menschen (Radeau, T., Lau, P., Robb, M., McDonnell, M., Ailhaud, G. and McPherson, R., 1995. Journal of Lipid Research. 36 (12): 2552-61) als auch bei nicht-menschlichen Primaten (Quinet, E., Tall, A., Ramakrishnan, R. and Rudel, L., 1991. Journal of Clinical Investigation. 87 (5): 1559-66) wird die mRNA für CETP im adipösen Gewebe in hohem Masse exprimiert. Die Adipositas-Botschaft nimmt mit der Zufuhr von Fett zu (Martin, L.J., Connelly, P.W., Nancoo, D., Wood, N., Zhang, Z.J., Maguire, G., Quinet, E., Tall, A.R., Marvel, Y.L. and McPherson, R., 1993. Journal of Lipid Research. 34 (3): 437-46) und wird in funktionelles Transfer-Protein übersetzt und trägt durch Sekretion signifikant zu den Plasma-CETP-Spiegeln bei. In menschlichen Adipozyten wird der Hauptanteil des Cholesterins vom Plasma-LDL und -HDL bereitgestellt (Fong, B.S., and Angel, A. 1989. Biochimica et Biophysica Acta. 1004 (1): 53-60). Die Aufnahme des HDL-Cholesterinesters ist zum grossen Teil von CETP abhängig (Benoist, F., Lau, P., McDonnell, M.; Doelle, H., Milne, R. and McPherson, R., 1997. Journal of Biological Chemistry. 272 (38): 23572-7). Diese Fähigkeit von CETP, die HDL-Aufnahme anzuregen, zusammen mit der verstärkten Bindung von HDL an Adipozyten bei adipösen Subjekten (Jimenez, J.G., Fong, B., Julien, P., Despres, J.P., Rotstein, L., and Angel, A., 1989. International Journal of Obesity. 13 (5): 699-709), weist darauf hin, dass CETP bei diesen Subjekten nicht nur bei der Bildung des Phänotyps mit niedrigem HDL, sondern durch Förderung der Cholesterinanreicherung auch bei der Entwicklung der Adipositas selber eine Rolle spielt. Inhibitoren der CETP-Aktivität, welche diesen Prozess blockieren, dienen demnach als nützliche Zusätze zur diätetischen Therapie zur Gewichtsreduktion.
  • CETP-Inhibitoren sind zur Behandlung von Entzündungen infolge Gram-negativer Spezies und des septischen Schocks nützlich. Beispielsweise ist die systemische Toxizität von Gramnegativer Sepsis grösstenteils durch Endotoxin verursacht, ein von der äusseren Oberfläche der Bakterien freigesetztes Lipopolysaccharid (LPS), welches eine starke Entzündungsantwort hervorruft. Das Lipopolysaccharid kann mit Lipoproteinen Komplexe bilden (Ulevitch, R.J., Johhston, A.R. and Weinstein, D.B., 1981. J. Clin. Invest. 67, 827-37). In vitro-Studien haben gezeigt, dass die Bindung von LPS an HDL die Bildung und Freisetzung von Entzündungsmediatoren wesentlich reduziert (Ulevitch, R.J., Johhston, A.R., 1978. J. Clin. Invest. 62, 1313-24). In vivo-Studien zeigen, dass transgene Mäuse, die menschliches Apo-AI und erhöhte HDL-Spiegel exprimieren, vor septischem Schock geschützt sind (Levine, D.M., Parker, T.S., Donnelly, T.M., Walsh, A.M., and Rubin, A.L. 1993. Proc. Natl. Acad. Sci. 90, 12040-44). Bedeutsamerweise führt die Verabreichung von rekonstituiertem HDL an Menschen mit einer Endotoxin-Exposition zu einer verminderten Entzündungsantwort (Pajkrt, D., Doran, J.E., Koster, F., Lerch, P.G., Arnet, B., van der Poll, T., ten Cate, J.W., and van Deventer, S.J.H. 1996. J. Exp. Med. 184, 1601-08). Die CETP-Inhibitoren dämpfen dank ihrer Fähigkeit zur Erhöhung der HDL-Spiegel die Entwicklung der Entzündung und des septischen Schocks.
  • Die Verwendbarkeit der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I und der Salze dieser Verbindungen als medizinische Wirkstoffe zur Behandlung der oben beschriebenen Erkrankungen/Krankheitszustände bei Säugern (z.B. männliche oder weibliche Menschen) wird durch die Aktivität der erfindungsgemässen Verbindungen in konventionellen Assays und im nachfolgend beschriebenen in vivo Assay gezeigt. Der in vivo Assay (wovon geeignete Abwandlungen im Bereich des Fachwissens liegen) kann verwendet werden, um die Aktivität von anderen lipid- oder triglyzeridkontrollierenden Wirkstoffen wie auch der erfindungsgemässen Verbindungen zu bestimmen. Das nachfolgend beschriebene Kombinationsprotokoll ist nützlich, um die Verwendbarkeit der hier beschriebenen Kombinationen der Lipid- und Triglyzerid-Wirkstoffe (z.B. der erfindungsgemässen Verbindungen) zu demonstrieren. Solche Assays liefern überdies ein Mittel, um die Aktivitäten der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I, der Produgs derselben und der Salze dieser Verbindungen und Prodrugs (oder der anderen hier beschriebenen Wirkstoffe) untereinander und mit den Aktivitäten von anderen bekannten Verbindungen zu vergleichen. Die Resultate dieser Vergleiche sind zur Bestimmung der Dosierungsspiegel bei Säugern, einschliesslich Menschen, zur Behandlung von solchen Erkrankungen nützlich.
  • Die nachfolgenden Protokolle können selbstverständlich von Fachpersonen variiert werden.
  • Die hyperalphacholesterinämische Aktivität der Verbindungen der Formel I kann bestimmt werden, indem der Effekt dieser Verbindungen auf die Wirkung des Cholesterinester-Transfer-Proteins durch Messung des relativen Verhältnisses des Transfers von radioaktiv markierten Lipiden zwischen Lipo proteinfraktionen abgeschätzt wird, im Wesentlichen wie zuvor von Morton in J. Biol. Chem. 256, 11992, 1981 und von Dias in Clin. Chem. 34, 2322, 1988 beschrieben.
  • CETP IN VITRO ASSAY
  • Das Nachfolgende ist eine kurze Beschreibung der Assays des Cholesterinester-Transfers in menschlichem Plasma (in vitro) und tierischem Plasma (ex vivo): die CETP-Aktivität in der Anwesenheit oder Abwesenheit eines Medikamentes wird durch Bestimmung des Transfers von 3H-markiertem Cholesterinoleat (CO) aus exogenem Markierungs-HDL in die nicht-HDL-Lipoproteinfraktion im menschlichen Plasma oder von 3H-markiertem LDL in die HDL-Fraktion im Plasma von transgenen Mäusen bestimmt.
  • Markierte menschliche Lipoprotein-Substrate werden ähnlich wie in dem von Morton beschriebenen Verfahren hergestellt, in welchem die endogene CETP-Aktivität im Plasma verwendet wird, um 3H-CO aus Phospholipid-Liposomen in alle Lipoproteinfraktionen im Plasma zu transferieren. 3H-markiertes LDL und HDL werden anschliessend durch sequenzielle Ultrazentrifugation bei den Dichteschnitten von 1.019-1.063 beziehungsweise 1.10-1.21 g/ml isoliert. Für den Aktivitäts-Assay wird 3H-markiertes Lipoprotein zu Plasma mit 10-25 nMol CO/ml zugegeben, und die Proben werden bei 37°C während 2.5-3 h inkubiert. Die nicht-HDL-Lipoproteine werden dann durch die Zugabe eines gleichen Volumens von 20% (wt/vol) Polyethylenglycol 8000 (Dias) ausgefällt. Die Proben werden mit 750 g × 20 Minuten zentrifugiert und die in dem HDL-haltigen Überstand enthaltene Radioaktivität durch Flüssigkeits-Szintillation bestimmt. Die Einführung variabler Mengen der in Dimethylsulfoxid gelösten erfindungsgemässen Verbindungen in menschliches Plasma vor der Zugabe von radioaktiv markiertem Cho lesterinoleat und der Vergleich der relativen Mengen von transferierter radioaktiver Spezies erlaubt die Bestimmung der relativen inhibitorischen Aktivität auf den Cholesterinester-Transfer.
  • CETP IN VIVO ASSAY
  • Die Aktivität dieser Verbindungen in vivo kann aus der benötigten Menge des Wirkstoffs bestimmt werden, welche im Vergleich zur Kontrolle verabreicht werden muss, um die Cholesterinester-Transfer-Aktivität zu verschiedenen Zeitpunkten ex vivo um 50% zu inhibieren oder um in einer CETP-enthaltenden Tierart das HDL-Cholesterin um einen gegebenen prozentualen Anteil zu erhöhen. Transgene Mäuse, die sowohl menschliches CETP als auch menschliches Apolipoprotein AI exprimieren (Charles River, Boston, MA), können zur Beurteilung von Verbindungen in vivo verwendet werden. Die zu untersuchenden Verbindungen werden in einem Olivenöl und Natriumtaurocholat enthaltendem Emulsionsvehikel über eine orale Sonde verabreicht. Den Mäusen wird vor der Dosierung retroorbital Blut entnommen. Zu verschiedenen Zeiten nach der Dosierung, die im Bereich von 4 h bis 24 h liegen, werden die Tiere geopfert, Blut wird mittels Herzpunktion entnommen und die Lipidparameter, einschliesslich Gesamtcholesterin, HDL- und LDL-Cholesterin sowie Triglylzeride gemessen. Die CETP-Aktivität wird mittels eines Verfahrens bestimmt, das ähnlich zu dem oben beschriebenen ist ausser dass LDL-enthaltendes anstatt HDL-enthaltendes 3H-Cholesterinoleat als Donorquelle verwendet wird. Die für die Lipide und die Transferaktivität erhaltenen Werte werden mit den vor der Dosierung erhaltenen und/oder mit denjenigen von Mäusen, die nur Vehikel erhielten, verglichen.
  • PLASMA LIPID ASSAY
  • Die Aktivität dieser Verbindungen kann auch dadurch gezeigt werden, dass die Menge an Wirkstoff bestimmt wird, die zur Veränderung der Plasmalipidspiegel, beispielsweise des HDL-Cholesterinspiegels, des LDL-Cholesterinspiegels, des VLDL-Cholesterinspiegels oder der Triglyzeride im Plasma von gewissen Säugern wie beispielsweise Klammeraffen benötigt wird, welche eine CETP-Aktivität besitzen und ein den Menschen ähnliches Plasmalipid-Profil haben (Crook et al. Arteriosclerosis 10, 625, 1990). Erwachsene Klammeraffen werden Behandlungsgruppen zugeordnet derart, dass jede Gruppe für die Gesamt-, HDL- und/oder LDL-Plasmacholesterin-Konzentrationen einen ähnlichen Mittelwert ± SD hat. Nach der Gruppenzuweisung wird den Klammeraffen die Verbindung während ein bis acht Tagen einmal täglich entweder als Futterzusatz oder durch intragastrale Intubation verabreicht. Die Klammeraffen der Kontrollgruppe erhalten nur das Dosierungsvehikel. Plasmawerte des Gesamt-, LDL-, VLDL- und HDL-Cholesterins können zu jedem Zeitpunkt während der Studie durch Entnahme von Blut aus einer antecubitalen Vene und Auftrennen der Plasmalipoproteine in ihre individuellen Subklassen mittels Dichtegradient-Zentrifugation und durch Messung der Cholesterinkonzentration wie oben beschrieben bestimmt werden (Crook et al. Arteriosklerosis 10, 625, 1990).
  • IN VIVO ATHEROSKLEROSE ASSAY
  • Die antiatherosklerotischen Wirkungen der Verbindungen können anhand der Menge an Verbindung bestimmt werden, die zur Reduktion der Lipidablagerung in Kaninchenaorta benötigt wird. Männliche weisse Neuseeland-Kaninchen werden während 4 Tagen mit einer 0.2% Cholesterin und 10% Kokosnussöl enthaltenden Diät (einmal tägliche Mahlzeitenfütterung) gefüttert.
  • Den Kaninchen wird aus der marginalen Ohrvene Blut entnommen, und aus diesen Proben werden die Gesamtplasmacholesterinwerte bestimmt. Die Kaninchen werden dann den Behandlungsgruppen zugeordnet derart, dass jede Gruppe für die Gesamtplasmacholesterinkonzentration, HDL-Cholesterinkonzentration, Triglylzeridkonzentration und/oder Cholesterylester-Transferprotein-Aktivität einen ähnlichen Mittelwert ± SD hat. Nach der Gruppenzuweisung wird den Kaninchen die Verbindung einmal täglich entweder als Futterzusatz oder als kleines Stück einer auf Gelatine basierenden Zubereitung verabreicht. Die Kaninchen der Kontrollgruppe erhalten nur das Dosierungsvehikel, sei dies das Futter oder die Gelatine-Zubereitung. Die Cholesterin/Kokosnussöldiät wird zusammen mit der Verabreichung der Verbindung während der gesamten Studie fortgesetzt. Die Plasmacholesterinwerte und die Cholesterinester-Transfer-Protein-Aktivität können zu jedem Zeitpunkt während der Studie durch Entnahme von Blut aus der marginalen Ohrvene bestimmt werden. Nach 3-5 Monaten werden die Kaninchen getötet, und die Aortae werden vom Thoraxbogen bis zur Verzweigung der iliakalen Arterien entfernt. Die Aortae werden von Adventitia gereinigt, longitudinal geöffnet und dann wie von Holman et al. (Lab. Invest. 1958, 7, 42-47) beschrieben mit Sudan IV gefärbt. Der prozentuale Anteil der gefärbten Oberfläche wird mittels Densitometrie unter Verwendung eines Optimas Image Analysing Systems (Immage Processing Systems) quantifiziert. Eine verminderte Lipidablagerung ist durch eine Reduktion des prozentualen Anteils der gefärbten Oberfläche in der die Verbindung erhaltenden Gruppe im Vergleich zu den Kaninchen der Kontrollgruppe erkennbar.
  • ANTIADIPOSITAS-PROTOKOLL
  • Die Fähigkeit von CETP-Inhibitoren, eine Gewichtsreduktion zu verursachen, kann bei adipösen menschlichen Individuen mit einem Körpermassen-Index (BMI) ≥ 30 kg/m2 bestimmt werden. Der Inhibitor wird in Dosierungen verabreicht, die genügen, um einen Anstieg des HDL-Cholesterinspiegels um ≥ 25% herbeizuführen. Der BMI und die Körperfettverteilung, die als Taillen(W) – zu Hüft(H)- Verhältnis (WHR) definiert ist, werden im Verlauf der 3- bis 6-monatigen Studie verfolgt, und die Resultate der Behandlungsgruppen und derjenigen, die Plazebo erhielt, verglichen.
  • IN VIVO SEPSIS ASSAY
  • In-vivo-Studien zeigen, dass transgene Mäuse, die menschliches apo-AI exprimieren und erhöhte HDL-Spiegel aufweisen, vor septischem Schock geschützt sind. Dementsprechend kann die Fähigkeit der CETP-Inhibitoren, vor septischem Schock zu schützen, bei transgenen Mäusen, die sowohl menschliche apo-AI- als auch menschliche CETP-Transgene exprimieren, gezeigt werden (Levine, D.M., Parker, T.S., Donnelly, T.M., Walsh, A.M. and Rubin, A.L., 1993. Proc. Natl. Acad. Sci. 90, 12040-44). Von E. coli abgeleitetes LPS wird mit 30 mg/kg durch i.p. Injektion an Tiere verabreicht, welchen ein CETP-Inhibitor in einer geeigneten, zur Erhöhung von HDL führenden Dosis verabreicht wurde. Die Anzahl der überlebenden Mäuse wird zu Zeitpunkten bis zu 48 h nach der LPS-Injektion bestimmt und mit derjenigen der Mäuse verglichen, denen nur Vehikel (minus CETP-Inhibitor) verabreicht wurde.
  • Die Verabreichung der erfindungsgemässen Verbindungen kann über irgend ein Verfahren erfolgen, welches eine erfindungemässe Verbindung systemisch und/oder lokal abgibt. Diese Verfahren umfassen orale Verabreichungsarten sowie parenterale und intraduodenale Verabreichungsarten etc. Im Allgemeinen werden die erfindungsgemässen Verbindungen oral verabreicht, wobei aber auch die parenterale Verabreichung (z.B. intravenös, intramuskulär, subkutan oder intramedullär) beispielsweise dann verwendet werden kann, wenn die orale Verabreichung für den Empfänger nicht geeignet ist oder wenn der Patient unfähig ist, das Medikament einzunehmen.
  • Im Allgemeinen wird eine erfindungsgemässe Verbindung in einer Menge verwendet, die zum Erreichen der gewünschten therapeutischen Wirkung (z.B. HDL-Erhöhung) ausreichend ist.
  • Im Allgemeinen liegt eine wirksame Dosierung der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I, der Prodrugs derselben und der Salze solcher Verbindungen und Prodrugs im Bereich von 0.01 bis 10 mg/kg/Tag, vorzugsweise von 0.1 bis 5 mg/kg/Tag.
  • Die pharmazeutischen Kombinationwirkstoffe zur Verwendung zusammen mit den CETP-Inhibitoren werden in einer Dosierung verwendet, die für die zu behandelnde Indikation wirksam ist.
  • Beispielsweise liegt eine wirksame Dosierung der HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren typischerweise im Bereich von 0.01 bis 100 mg/kg/Tag. Im Allgemeinen liegt eine wirksame Dosierung der MTP/Apo-B-Sekretionsinhibitoren im Bereich von 0.01 bis 100 mg/kg/Tag.
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen werden im Allgemeinen in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht, die mindestens eine der erfindungsgemässen Verbindungen zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Vehikel, Verdünnungsmittel oder Träger umfasst. Dementsprechend können die erfindungsgemässen Verbindungen einzeln oder zusammen in jeder konventionellen oralen, parenteralen, rektalen oder transdermalen Dosierungsform verabreicht werden.
  • Zur oralen Verabreichung kann eine pharmazeutische Zusammensetzung in Form von Lösungen, Suspensionen, Tabletten, Pillen, Kapseln, Pudern und dergleichen vorliegen. Tabletten, die verschiedene Hilfsstoffe wie Natriumzitrat, Kalziumcarbonat und Kalziumphosphat enthalten, werden zusammen mit verschiedenen Aufschlussmitteln wie Stärke und vorzugsweise Kartoffel- oder Tapiokastärke sowie gewisse komplexe Silikate zusammen mit Bindemitteln wie Polyvinylpyrrolidon, Sukrose, Gelatine und Akazie verwendet. Ausserdem sind Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talk für den Tablettierungsprozess häufig nützlich. Feste Zusammensetzungen von ähnlichem Typ werden als Füllstoffe in weich- und hart-gefüllten Gelatinekapseln ebenfalls verwendet; bevorzugte Materialen in diesem Zusammenhang umfassen auch Laktose oder Milchzucker sowie hochmolekulare Polyethylenglykole. Eine bevorzugte Formulierung ist eine Lösung oder Suspension in einem Öl, beispielsweise Olivenöl, MiglyolTM oder CapmulTM in einer Weichgelatine-Kapsel. Antioxidanzien können nach Bedarf zur Verhinderung der Langzeitzersetzung zugegeben werden. Wenn wässrige Suspensionen und/oder Elixiere zur oralen Verabreichung erwünscht sind, können die erfindungsgemässen Verbindungen mit verschiedenen Süssstoffen, Geschmacksmitteln, Färbemitteln, Emugliermitteln und/oder Suspendierungsmitteln wie auch mit Lösungsmitteln wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glycerin und verschiedenen Kombinationen davon kombiniert werden.
  • Zum Zweck der parenteralen Verabreichung können Lösungen in Sesam- oder Erndussöl oder in wässrigem Propylenglykol wie auch sterile wässrige Lösungen der entsprechenden wasserlöslichen Salze verwendet werden. Solche wässrige Lösungen können, falls nötig, in angemessener Weise gepuffert werden, und das flüssige Lösungsmittel zunächst mit ausreichend Kochsalzlösung oder Glukose isotonisch gemacht werden. Diese wässrigen Lösungen sind für intravenöse, intramuskuläre, subkutane und intraperitonale Injektionszwecke besonders geeignet. In diesem Zusammenhang sind alle verwendeten sterilen wässrigen Medien durch Standardtechniken, die Fachpersonen wohlbekannt sind, erhältlich.
  • Zum Zweck der transdermalen (z.B. topischen) Verabreichung werden verdünnte, sterile wässrige oder teilweise wässrige Lösungen (üblicherweise in einer Konzentration von ungefähr 0.1% bis 5%), die ansonsten ähnlich wie die obigen parenteralen Lösungen sind, hergestellt.
  • Verfahren zur Herstellung von verschiedenen pharmazeutischen Zusammensetzungen mit einer gewissen Menge an aktivem Ingrediens sind den Fachpersonen bekannt oder werden im Lichte der vorliegenden Offenbarung ersichtlich. Für Beispiele von Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen siehe Reminaton's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975).
  • Erfindungsgemässe pharmazeutische Zusammensetzungen können 0.1%-95% der erfindungsgemässen Verbindung(en), vorzugsweise 1%-70%, enthalten. Jedenfalls wird die zu verabreichende Zusammensetzung oder Formulierung eine Menge einer erfindungsgemässen Verbindung(en) in einer zur Behandlung der Erkrankung/des Krankheitszustandes des behandelten Individuums, z.B. Atherosklerose, wirksamen Menge enthalten.
  • Da die vorliegende Erfindung einen Aspekt umfasst, welcher sich auf die Behandlung der hier beschriebenen Erkrankungen/Krankheitszustände mit einer Kombination von aktiven Ingredienzien bezieht, welche einzeln verabreicht werden können, bezieht sich die Erfindung auch auf das Kombinieren von einzelnen pharmazeutischen Zusammensetzungen in Form eines Kits. Das Kit umfasst zwei einzelne pharmazeutische Zusammensetzungen: eine Verbindung der Formel I, eine Prodrug davon oder ein Salz einer solchen Verbindung oder Prodrug und eine wie oben beschriebene zweite Verbindung. Das Kit umfasst Mittel zum Aufbewahren der einzelnen Zusammensetzungen wie einen Behälter, eine unterteilte Flasche oder eine unterteilte Folienpackung. Typischerweise umfasst das Kit Anweisungen zur Verabreichung der einzelnen Komponenten. Die Kitform ist besonders vorteilhaft, wenn die einzelnen Komponenten vorzugsweise in unterschiedlichen Dosierungsformen (z.B. oral und parenteral), in unterschiedlichen Dosierungsintervallen verabreicht werden, oder wenn vom verschreibenden Arzt eine Titration der einzelnen Komponenten der Kombination gewünscht wird.
  • Ein Beispiel für ein solches Kit ist eine sogenannte Blisterpackung. Blisterpackungen sind in der Verpackungsindustrie wohl bekannt und werden für die Verpackung von pharmazeutischen Einheitsdosierungsformen (Tabletten, Kapseln und dergleichen) vielfach eingesetzt. Blisterpackungen bestehen im Allgemeinen aus einem Bogen eines vergleichsweise steifen Materials, der mit einer Folie eines vorzugsweise transparenten Plastikmaterials bedeckt ist. Während des Verpackungsprozesses werden in der Plastikfolie Aussparungen gebildet. Die Aussparungen haben die Grösse und die Form der zu verpackenden Tabletten oder Kapseln. Anschliessend werden die Tabletten oder Kapseln in die Aussparungen platziert, und der Bogen des vergleichsweise steifen Materials wird auf derjenigen Seite der Folie, die entgegengesetzt zur Richtung liegt, in welche die Aussparungen gebildet wurden, gegen die Plastikfolie versiegelt. Im Ergebnis sind die Tabletten oder Kapseln in den Aussparungen zwischen der Plastikfolie und dem Bogen versiegelt. Vorzugsweise ist die Stärke des Bogens so gewählt, dass die Tabletten oder Kapseln dadurch aus der Blisterpackung entfernt werden können, dass auf die Aussparungen manueller Druck ausgeübt wird, wodurch sich im Bogen an der Stelle der Aussparung eine Öffnung bildet. Die Tablette oder Kapsel kann dann über besagte Öffnung entfernt werden.
  • Es kann wünschenswert sein, dass auf dem Kit eine Gedächtnishilfe angebracht wird, z.B. in Form von Zahlen neben den Tabletten oder Kapseln, wobei diese Zahlen den Tagen des Regimes entsprechen, an welchen die Tabletten oder Kapseln eingenommen werden sollten. Ein weiteres Beispiel einer derartigen Gedächtnishilfe ist ein auf die Karte gedruckter Kalender, z.B, wie folgt: "Erste Woche, Montag, Dienstag, ..., etc.... Zweite Woche, Montag, Dienstag, ..., etc." Andere Abwandlungen von Gedächtnishilfen sind ohne weiteres erkennbar. Eine "Tagesdosis" kann eine einzelne Tablette oder Kapsel oder mehrere Pillen oder Kapseln umfassen, die an einem bestimmten Tag einzunehmen sind. Ausserdem kann eine Tagesdosis der Verbindung der Formel I aus einer Tablette oder Kapsel bestehen, während eine Tagesdosis der zweiten Verbindung aus mehreren Tabletten oder Kapseln bestehen kann und umgekehrt. Die Gedächtnishilfe sollte dies aufzeigen.
  • In einer anderen spezifischen Ausgestaltung der Erfindung wird ein Dispenser bereitgestellt, der so ausgestaltet ist, dass die täglichen Dosen einzeln, in der Reihenfolge der vorgesehenen Verwendung abgegeben werden. Vorzugsweise ist der Dispenser mit einer Gedächtnishilfe ausgestattet, um die Einhaltung des Regimes weiter zu erleichtern. Ein Beispiel einer solchen Gedächtnishilfe ist ein mechanischer Zähler, welcher die Anzahl der abgegebenen Tagesdosen anzeigt. Ein anderes Beispiel einer solchen Gedächtnishilfe ist ein batteriebetriebener Mikrochip-Speicher, welcher mit einer Flüssigkristall-Anzeige oder einem akustischen Erinnerungssignal, welches beispielsweise das Datum, an welchem die letzte Tagesdo sis entnommen wurde, aufzeigt und/oder einen daran erinnert, wenn die nächste Dosis genommen werden muss.
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen werden im Allgemeinen entweder allein oder in Kombination miteinander oder mit anderen Verbindungen in einer günstigen Formulierung verabreicht. Die nachfolgenden Formulierungsbeispiele sind lediglich illustrativ und beabsichtigen nicht, den Rahmen der vorliegenden Erfindung zu begrenzen.
  • In den nachfolgenden Formulierungen bedeutet "aktives Ingrediens" eine erfindungsgemässe Verbindung.
  • Hartgelatine-Kapseln werden unter Verwendung des Folgenden hergestellt: Formulierung 1: Gelatine-Kapseln
    Figure 00810001
  • Eine Tabletten-Formulierung wird unter Verwendung der nachfolgenden Ingredienzien hergestellt: Formulierung 2: Tabletten
    Figure 00810002
  • Die Verbindungen werden vermischt und zu Tabletten gepresst.
  • Alternativ werden Tabletten, von denen jede 0.25-100 mg der aktiven Ingredienzien enthält, wie folgt hergestellt: Formulierung 3: Tabletten
    Figure 00820001
  • Die aktiven Ingredienzien, Stärke und Cellulose werden durch ein Maschensieb US-Nr. 45 passiert und gut vermischt. Die Polyvinylpyrrolidonlösung wird mit dem erhaltenen Puder vermischt, welches dann durch ein Maschensieb US-Nr. 14 passiert wird. Die so gebildeten Körnchen werden bei 50°-60°C getrocknet und durch ein Maschensieb US-Nr. 18 passiert. Die Natriumcarboxymethylstärke, das Magnesiumstearat sind der Talk, welche vorgängig durch ein Maschensieb US-Nr. 60 passiert wurden, werden dann zu den Körnchen gegeben, welche nach Vermischen auf einer Tablettierungsmaschine gepresst werden, woraus sich Tabletten ergeben.
  • Suspensionen, von denen jede 0.25-100 mg des aktiven Ingrediens pro 5 ml-Dosis enthält, werden wie folgt hergestellt: Formulierung 4: Suspensionen
    Figure 00820002
    Figure 00830001
  • Das aktive Ingrediens wird durch ein Maschensieb US-Nr. 45 passiert und mit der Natriumcarboxymethylcellulose und dem Sirup gemischt, woraus sich eine weiche Paste bildet. Die Bezoesäurelösung, das Geschmacksmittel und die Farbe werden mit etwas Wasser verdünnt und unter Rühren zugegeben. Anschliessend wird ausreichend Wasser zugegeben, um das erforderliche Volumen zu erhalten.
  • Eine Aerosol-Lösung wird hergestellt, die folgende Ingredienzen enthält: Formulierung 5: Aerosol
    Figure 00830002
  • Das aktive Ingrediens wird mit Ethanol gemischt, und das Gemisch wird zu einem Teil des Treibgases 22 zugegeben, auf 30°C gekühlt und in ein Füllgerät übergeführt. Die benötigte Menge wird dann in einen rostfreien Stahlbehälter gegeben und mit dem verbleibenden Treibgas verdünnt. Die Ventileinheiten werden dann am Behälter angebracht.
  • Suppositorien werden wie folgt hergestellt: Formulierung 6: Suppositorien
    Figure 00840001
  • Das aktive Ingrediens wird durch ein Maschensieb US-Nr. 60 passiert und in den gesättigten Fettsäurenglyzeriden, die vorgängig unter Verwendung der minimalen erforderlichen Hitze geschmolzen wurden, suspendiert. Das Gemisch wird dann in eine Suppositoriumsform mit einer nominalen Kapazität von 2 g gegossen und abkühlen gelassen.
  • Eine intravenöse Formulierung wird wie folgt hergestellt: Formulierung 7: Intravenöse Lösung
    Figure 00840002
  • Die Lösung der obigen Ingredienzien wird einem Patienten mit einer Geschwindigkeit von ungefähr 1 ml pro Minute intravenös verabreicht
  • Weichgelatine-Kapseln werden wie folgt hergestellt: Formulierung 8: Weichgelatine-Kapsel mit Ölformulierung
    Figure 00840003
    Figure 00850001
  • Die obigen aktiven Ingredienzien können auch eine Kombination von Wirkstoffen sein.
  • ALLGEMEINE EXPERIMENTELLE VERFAHREN
  • NMR-Spektren wurden auf einem Varian XL-300 (Varian Co., Palo Alto, California), einem Bruker AM-300-Spektrometer (Bruker Co., Billerica, Massachusetts) oder einem Varian Unity 400 bei ungefähr 23°C bei 300 MHz für Protonen und 75.4 MHz für Kohlenstoffkerne aufgenommen. Chemische Verschiebungen sind in Teilen pro Million in Tieffeldrichtung bezogen auf Tetramethylsilan ausgedrückt.
  • Die Formen der Signale werden wie folgt bezeichnet: s, Singulett; d, Dublett; t, Triplett; q, Quartett; m, Multiplett; bs = breites Singulett. Als austauschbar bezeichnete Resonanzen fehlten in einem separaten NMR-Experiment, in welchem die Probe mit mehreren Tropfen D2O im selben Lösungsmittel ausgeschüttelt wurde. Massenspektren mit chemischer Ionisation bei Atmosphärendruck (APCI) wurden mit einem Fisons Platform II Spektrometer erhalten. Massenspektren mit chemischer Ionisation wurden auf einem Hewlett-Packard 5989 Instrument (Hewlett-Packard Co., Palo Alto, California) (Ammoniakionisation, PBMS) erhalten. Wenn die Intensitäten von Chlor oder Brom enthaltenden Ionen angegeben sind, wurde das erwartete Intensitätsverhältnis beobachtet (ungefähr 3:1 für 35Cl/37Cl enthaltende Ionen und 1:1 für 79Br/81Br enthaltende Ionen), und nur die Intensität des Ions niedrigerer Masse ist angegeben.
  • Die Säulenchromatographien wurden entweder mit Baker Silikagel (40 μm) (J.T. Baker, Phillipsburg, N.J.) oder Silika gel 60 (EM Science, Gibbstown, N.J.) in Glassäulen unter niedrigem Stickstoffdruck durchgeführt. Die radialen Chromatographien wurden unter Verwendung eines Chromatron (Modell 7924T, Harrison Research) durchgeführt. Wenn nicht anders angegeben, wurden die Reagenzien wie von kommerziellen Quellen erhalten verwendet. Die als Reaktionslösungsmittel verwendeten Dimethylformamid, 2-Propanol, Tetrahydrofuran und Dichlormethan waren von wasserfreiem Grad, bezogen von Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wisconsin). Die Mikroanalysen wurden von Schwarzkopf Microanalytical Laboratory, Woodside, NY durchgeführt. Die Begriffe "konzentriert" und "eingedampft" beziehen sich auf das Entfernen von Lösungsmittel bei Wasserstrahlpumpendruck mit einem Rotationsverdampfer bei einer Badtemperatur von weniger als 45°C. Bei "0°-20°C" oder "0°-25°C" ausgeführte Reaktionen wurden unter anfänglicher Kühlung des Gefässes in einem isolierten Eisbad, das man über mehrere Stunden auf Raumtemperatur erwärmen liess, durchgeführt. Die Abkürzungen "min" beziehungsweise "h" stehen für "Minuten" beziehungsweise "Stunden".
  • Beispiele
  • Beispiel 1
  • cis-4-Benzyloxycarbonylamino-6-methoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-carbonsäure-methylester. Zu einer Lösung von 4.26 g Methyl-2-methoxy-5-aminobezoat (23.5 mmol) in 65 ml wasserfreiem Dichlormethan wurden 3.34 g wasserfreies Natriumsulfat zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde auf –25°C abgekühlt. Frisch destilliertes Acetaldehyd (1.04 g, 23.5 mmol) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde bei –25°C während 2 h gerührt. Der Überstand wurde in eine –25°C Lösung von N-Vinyl-O-Benzylcarbamat (1.4 g, 7.8 mmol) in 10 ml Dichlormethan kanüliert. BF3-Etherat (111 mg, 0.78 mmol) wur de über 10 min zugegeben, und dann wurde das Reaktionsgemisch während 1.5 h bei –25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch die Zugabe einer wässrigen 10%-igen Natriumsulfatlösung kalt abgeschreckt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit Dichlormethan (100 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und aufkonzentriert, und das rohe Material wurde mittels Silikagel-Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan gereinigt, woraus sich das Titelprodukt (0.99 g) ergab. 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.13 (d, 3H), 6.58 (s, 1H).
  • Beispiel 2
  • cis-4-Benzyloxycarbonylamino-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1,7-dicarbonsäure-1-ethylester-7-methylester. Zu einer Lösung von cis-4-Benzyloxycarbonylamino-6-methoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-carbonsäure-methylester (0.99 g, 2.6 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (30 ml) wurde Pyridin (0.27 ml, 3.35 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde auf 0°C abgekühlt, und Ethylchloroformat (0.29 ml, 3.1 mmol) wurde langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während 30 Min bei 0°C, dann während 2.5 h bei Raumtemperatur gerührt. Zusätzliche Aliquote von Pyridin und Methylchloroformat wurden zugegeben, um die Reaktion vollständig umzusetzen. Das Reaktionsgemisch wurde bis zur Trockenheit abgedampft, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (75 ml) und Wasser (25 ml) verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser (25 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert, woraus sich das Rohprodukt ergab. Reinigung mittels Silikagel-Chromatographie unter Verwendung von 25% Ethylacetat/Hexanen als Laufmittel ergab das Titelprodukt (1.06 g). MS m/z 457 (M+ + 1); 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.45 (d, 3H), 6.88 (s, 1H).
  • Beispiel 3
  • Cis-4-Amino-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1,7-dicarbonsäure-1-ethylester-7-methylester. cis-4-Benzyloxy-carbonylamino-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1,7-dicarbonsäure-1-ethylester-7-methylester (322 mg, 0.71 mmol), 10% Palladium auf Kohlenstoff (32 mg) und Cyclohexen (9 ml) in 16 ml Ethanol wurden während 1.25 h auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, durch Celite® filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Reinigung mittels Silikagel-Chromatographie unter Verwendung von 1% Isopropanol-Dichlormethan ergab das Titelprodukt (208 mg, 91%). 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.02 (d, 3H), 6.88 (s, 1H).
  • Beispiel 4
  • cis-4-(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzylamino)-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1,7-dicarbonsäure-1-ethylester-7-methylester. Zu einer Lösung von 4-Amino-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1,7-dicarbonsäure-1-ethylester-7-methylester (208 mg, 0.64 mmol) in wasserfreiem 1,2-Dichlorethan (5 ml) wurde Essigsäure (0.041 ml, 0.71 mmol), gefolgt von 3,5-Bis(trifluoromethyl)benzaldehyd (172 mg, 0.71 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (0.205 g, 0.97 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Dichlormethan (45 ml) und Wasser (100 ml) verteilt, und die wässrige Phase wurde auf pH 9 eingestellt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (3 × 10 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Reinigung mittels Silikagel-Chromatographie unter Verwendung von 20% Aceton/Hexanen als Laufmittel ergab das Titelprodukt (337 mg, 95%). MS m/z 567 (M+ + NH4); 1H NMR (CDCl3) δ 1.40 (d, 3H), 7.14 (s, 1H).
  • Beispiel 5
  • 2-Methyl-4-oxo-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-benzylester. 4-Methoxy-6-trifluoromethylchinolin (5.0 g, 22.0 mmol) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst. Das Gemisch wurde auf –78°C abgekühlt, und zur erhaltenen Aufschlämmung wurde Methylmagnesiumchlorid (73 ml einer 3.0 M Lösung in Tetrahydrofuran, 220 mmol) zugegeben. Nach der Zugabe wurde zur Aufschlämmung Benzylchloroformat (41 ml, 286 mmol) zugegeben. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurde 75 ml Methanol, gefolgt von 75 ml einer 1N wässrigen HCl-Lösung zugegeben. Nachdem die Hydrolyse des intermediären Enolethers mittels Dünnschichtchromatographie als vollständig beurteilt wurde, wurden die flüchtigen Stoffe im Vakuum entfernt, und die verbleibende wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 150 ml) extrahiert. Die organische Phasen wurden kombiniert und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (2 × 75 ml) sowie gesättigter Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert, woraus sich 47 g des Rohproduktes ergaben. Reinigung mittels Silikagel-Chromatographie unter Verwendung von 10% Ethylacetat/ Hexanen als Laufmittel ergab 5.54 g des Titelproduktes (69%). 1H NMR (CDCl3) δ 1.25 (d, 3H, J = 7 Hz), 2.62 (dd, 1H, J = 17.2 Hz), 3.05 (dd, 1H, J = 17.6 Hz), 5.1-5.2 (m, 1H). 5.28, (d, 1H, J = 12 Hz), 5.35 (d, 1H, J = 12 Hz), 7.3-7.5 (m, 5H), 7.71 (dd, 1H, J = 9.2 Hz), 8.05 (d, 1H, J = 9 Hz), 8.27 (d, 1H, J = 2 Hz).
  • Beispiel 6
  • 8-Chlor-2-methyl-4-oxo-3 4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester. (8-Chloro-4-methoxychinolin (1.0 g, 5.2 mmol, gelöst in 6 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran), wurde über eine Kanüle tropfenweise zu einer mit einem Eiswasserbad gekühlten Lösung von Methyllithium (18.4 ml einer 1.4 M Lösung in Diethylether) gegeben. Nach 45 Min wurde über eine Spritze Ethylchloroformat (4.9 ml, 51.7 mmol) zum Reaktionsgemisch gegeben. Nach 1.5 h wurde das Reaktionsgemisch mit 60 ml einer 1N wässrigen HCl-Lösung, 100 ml THF und 20 ml Methanol abgeschreckt. Nach 3 Tagen wurde das Tetrahydrofuran im Vakuum entfernt, und die verbleibende wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden kombiniert und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert, woraus sich 1.5 g des Rohproduktes ergaben. Reinigung mittels Silikagel-Chromatographie unter Verwendung von 0-20% Ethylacetat/Hexanen als Laufmittel ergab 0.79 g des Titelproduktes (57%). 1H NMR (CDCl3) δ 1.2 (d, 3H), 1.3 (t, 3H), 2.6 (d, 1H), 3.1 (dd, 1H). 4.2-4.4, (m, 2H), 5.1-5.2 (m, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.9 (d, 1H).
  • Beispiel 7
  • 6-Fluoro-2-methyl-4-oxo-7-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin. 6-Fluoro-2-methyl-4-oxo-7-trifluoromethyl-3,4-dihydro-1H-chinolin-1-carbonsäure-benzylester (3.0 g, 7.9 mmol) wurde mit 250 mg 10% Pd/C in 50 ml Ethanol kombiniert und während 1 h unter einer Wassersoffatmosphäre (40 psi) geschüttelt, und anschliessend durch Celite® filtriert, mit Ethylacetat gespült, und die flüchtigen Stoffe wurden unter reduziertem Druck abgedampft, woraus sich 1.34 (69%) der Titelverbindung als farbloses Öl ergaben. 1H NMR (CDCl3) δ 1.4 (d, 3H), 2.5 (dd, 1H), 2.7 (dd, 1H), 3.7-3.9 (m, 1H), 4.4, (bs, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.6 (d, 1H).
  • Beispiel 8
  • 6-Fluoro-2-methyl-4-oxo-7-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-isopropylester. 6-Fluoro-2-methyl-4-oxo-7-trifluoromethyl-3,4-dihydro-1H-chinolin (1.01 g, 4.08 mmol) wurde in 10 ml Dichlormethan und 5 ml Pyridin gelöst und gerührt, während Isopropylchloroformat (48 ml einer 1 molaren Lösung in Toluol, 48 mmol) langsam über eine Spritze zugegeben wurde. Nach dem Rühren über Nacht wurden 100 ml einer 1M wässrigen Kaliumhydroxidlösung zugegeben, und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 75 ml) extrahiert, die kombinierten organischen Phasen wurden mit 1 M HCl (2 × 50 ml); je mit 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, und anschliessend über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und die Filtrate wurden unter reduziertem Druck aufkonzentriert, woraus sich 1.1 g eines Öls ergaben, welches mittels Silikagel-Chromatographie durch Elution mit 10% Ethylacetat in Hexanen gereinigt wurde, woraus sich 940 mg (69%) der Titelverbindung als ein Öl ergaben. 1H NMR (CDCl3) δ 1.24 (d, 3H), 1.34 (d, 3H), 1,38 (d, 3H), 2.65 (dd, 1H), 3.05, (dd, 1H), 5.1-5.3 (m, 2H).
  • Beispiel 9
  • 4-(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzylamino)-2-methyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-benzylester. 2-Methyl-4-oxo-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-benzylester (5.5 g, 15.1 mmol) wurde mit Triethylamin (15 ml, 106 mmol) und 3,5-Bis-trifluoromethyl-benzylamin (5.5 g, 22.7 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (80 ml) kombiniert. Diese Lösung wurde in einem Raum temperatur-Wasserbad gekühlt während 7.6 ml einer 1 M Lösung von Titantetrachlorid (TiCl4) in Dichlormethan (7.6 mmol) langsam zugegeben wurden. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, und anschliessend wurde das Gemisch in eine gerührte Lösung von Wasser (125 ml) und Kaliumcarbonat (15 g) gegossen. Nach Filtration der erhaltenen Emulsion wurde das Filtrat mit Ethylacetat (1 × 200 ml, dann 2 × 75 ml) extrahiert, die kombinierten organischen Phasen wurden mit Wasser (100 ml), gesättigter Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und im Vakuum aufkonzentriert, woraus sich die Titelverbindung (10.63 g > Theorie) ergab. 1H NMR (CDCl3) δ 1.2 (d, 3H), 2.7-2.9 (m, 2H), 4.0-4.1 (m, 1H), 4.65 (d, 1H), 4.75 (d, 1H), 5.1-5.4 (m, 2H), 7.3-7.5 (m, 5H).
  • Beispiel 10
  • cis- und trans-4-(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzylamino)-2-methyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-benzylester. 4-(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzylimino)-2-methyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-benzylester (~ 15 mmol) wurde in 230 ml einer 0.2M Lösung von Zinkborhydrid in Diethylether (46 mmol) gelöst. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht gerührt worden war, wurde Methanol zugegeben, um das überschüssige Reagens umzusetzen, gefolgt von 400 ml Wasser. Das Gemisch wurde mit Kaliumcarbonat behandelt bis es zweiphasig wurde (pH = 10), und anschliessend mit Ethylacetat extrahiert (1 × 300, dann 2 × 100 ml). Die organischen Phasen wurden kombiniert und mit Wasser (100 ml), gesättigter Kochsalzlösung (75 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert, woraus sich 10.6 g eines rohen Gemisches der Produktamine ergaben. Reinigung mittels Silikagel- Chromatographie unter Verwendung von 0-50% Ethylacetat/ Hexanen als Laufmittel ergab die cis-Titelverbindung (2.93 g, 33%). 1H NMR (CDCl3) δ 1.2-1.3 (m, 1H), 1.25 (d, 1H, J = 6 Hz), 2.7 (ddd, 1H), 3.6 (dd, 1H). 4.1, (d, 1H), 4.2 (d, 1H), 4.45 (ddq, 1H), 5.17 (d, 1H), 5.27 (d, 1H) 7.35 (bs, 5H), 7.5 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.95 (s, 2H). Fortgesetzte Elutionen unter Verwendung zunehmender Konzentrationen von Ethylacetat ergeben die trans-Titelverbindung.
  • Beispiel 11
  • 6-Fluoro-4-hydroxyimino-2-methyl-7-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-isopropylester. Eine gerührte Lösung von 6-Fluoro-2-methyl-4-oxo-7-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-isopropylester (940 mg), 2.8 mmol), Hydroxylamin-Hydrochlorid (215 mg, 3.1 mmol) und Natriumacetat (254 mg, 3.1 mmol) in Ethanol (20 ml) wurde während 3 h unter Rückfluss erhitzt. Wasser (25 ml) wurde zugegeben, und die flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum entfernt. Ethylacetet (100 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde während 10 min stark gerührt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit gesättigter Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert, woraus sich die Titelverbindung als weisser Schaum ergab (937 mg, ca. 100%): 1H NMR (CDCl3) δ 1.1 (d, 3H), 1.28 (d, 3H), 1.34 (d, 3H), 2.73 (dd, 1H). 3.09, (d, 1H), 5.0-5.1 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.88 (s, 1H).
  • Beispiel 12
  • cis- und trans-4-Amino-6-fluoro-2-methyl-7-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-isopropylester. Zu einer gerührten Lösung von 6-Fluoro-4-hydroxyimino-2-methyl-7-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-isopropylester (937 mg, 2.82 mmol) in Ethanol (40 ml) und wässrigem 2N KOH (40 ml, 80 mmol) wurde über 15 min (Gasentwicklung) portionenweise eine Aluminium-Nickel-Legierung (1.57 g, 1:1 nach Gewicht, 18 mmol) zugegeben. Nach 3-stündigem Rühren wurde Wasser (25 ml) zugegeben, und dann die Aufschlämmung durch ein Nylonfilter filtriert und mit Ethylacetat gewaschen. Die flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum entfernt, und die erhaltene wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit gesättigter Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert, woraus sich 946 mg eines Öls ergaben, das die Titelverbindung als ein ungefähr 3:1-Gemisch von cis- und trans-Diastereomeren enthält (94%). 1H NMR hauptsächliches (cis)-Produkt (CDCl3) δ 1.2 (d, 3H), 1.25 (d, 3H,), 1.3 (d, 3H), 2.5 (ddd, 1H), 3.8 (bd, 1H) 4.4-4.6 (m, 1H), 5.0 (Septett, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.65 (d, 1H).
  • Beispiel 13
  • cis-4-[3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1,7-dicarbonsäure-1-ethylester-7-methylester. cis-4-(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzylamino)-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1,7-dicarbonsäure-1-ethylester-7-methylester (335 mg, 0.61 mmol) wurde in wasserfreiem Dichlormethan (5 ml) gelöst, und Pyridin (0.20 ml, 2.5 mmol) wurde zugegeben. Methylchloroformat (0.057 ml, 0.73 mmol) wurde langsam zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde während 3 h bei Raumtem peratur gerührt. Zusätzliche Aliquote der Reagenzien wurden zugegeben, um die Reaktion vollständig umzusetzen. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 35 ml Dichlormethan verdünnt, mit einer wässrigen 1N HCl-Lösung (2 × 7 ml) und mit einer gesättigten Bicarbonatlösung (2 × 7 ml), [gesättigtes NaHCO3] gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Reinigung mittels Silikagel-Chromatographie unter Verwendung von 20% Aceton/Hexanen als Laufmittel ergab die cis-Titelverbindung (0.50 g, 90%). MS m/z 607 (M+ +1); 1H NMR (CDCl3) δ 1.5-1.75 (br, 1H), 6.42 (s, 1H).
  • Die Beispiele 14-16, 19-21, 27, 34, 38, 42, 47 und 58 wurden unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien in einer analogen Weise wie die in den Beispielen 1, 2, 3, 4 und 13 beschriebene Reaktionssequenz hergestellt; die Beispiele 22, 24-26, 29, 31, 32, 43, 46, 54, 56 und 59 wurden in einer analogen Weise wie die in den Beispiele 5, 9, 10 und 13 beschriebene Reaktionssequenz hergestellt; die Beispiele 17, 18, 23, 28, 30, 35-37, 39-41, 44, 45 und 48 wurden in einer analogen Weise wie die in den Beispielen 5, 11, 12, 4 und 13 beschriebene Reaktionssequenz hergestellt; die Beispiele 33, 49-52 und 57 wurden in einer analogen Weise wie die in den Beispielen 6, 9, 10 und 13 beschriebene Reaktionssequenz hergestellt; und die Beispiele 53 und 55 wurden in einer analogen Weise wie die in den Beispielen 5, 7, 8, 11, 12, 4 und 13 beschriebene Reaktionssequenz hergestellt.
  • Beispiel 14
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl-methoxycarbonyl-amino]-7-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1,6- dicarbonsäure-1-ethylester-6-methylester. MS m/z 607 (M+ +1); 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.08 (s, 1H), 1.34-1.6 (br, 1H).
  • Beispiel 15
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-7-ethoxycarbonylmethyl-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester. MS m/z 634.5 (M+); 1H NMR (CDCl3) δ 3.6 (AB, 2H), 3.8 (s, 3H), 6.4 (s, 1H).
  • Beispiel 16
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1,6,7-tricarbonsäure-1-ethylester-6,7-dimethylester. MS m/z 652 (M+ + NH4 +); 1H NMR (CDCl3) δ 7.22 (s, 1H), 3.84 (s, 3H).
  • Beispiel 17
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2-methyl-7-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester. MS m/z 587 (M+ + 1), 604 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 7.82 (C8, s, 1H), 6.40 (C5, s, 1H), 1.20 (C2-Me, d, 3H, J = 6.1 Hz).
  • Beispiel 18
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-7-methoxy-2,6-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester. MS m/z 563 (M+ + 1); 1H NMR (CDCl3) δ 6.39 (s, 1H), 1.44-1.64 (aliph., 6H).
  • Beispiel 19
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-5-methansulfonylmethyl-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester. MS m/z 640.3 (M+); 1H NMR (CDCl3) δ 1.6 (d, 3H), 2.6 (s, 3H), 3.5 (s, 3H), 6.7 (d, 1H). 7.4, (d, 1H), 7.6 (d, 1H).
  • Beispiel 20
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-7-methansulfonylmethyl-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester. MS m/z 640.3 (M+); 1H NMR (CDCl3) δ 3.8 (m, 3H), 6.4 (s, 1H).
  • Beispiel 21
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6-methansulfonylmethyl-7-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester. MS m/z 641 (M+ + 1); 1H NMR (CDCl3) δ 6.88 (s, 1H), 3.81 (s, 3H).
  • Beispiel 22
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-ethoxycarbonyl-amino]-2-methyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester. MS m/z 601 (M+ + 1), 618 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 7.12 (C5, s, 1H), 1.10 (C2-Me, d, 3H).
  • Beispiel 23
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6-(methoxycarbonyl-methyl-amino)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester. MS m/z 605 (M+), 623 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 6.83 (s, 1H), 3.81 (s, 3H).
  • Beispiel 24
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-7-chloro-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester. MS m/z 553 (M+ + 1), 570 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 3.83 (s, 3H).
  • Beispiel 25
  • cis 4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6-chloro-7-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester. MS m/z 583 (M+ + 1), 600 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 7.79 (s, 1H), 3.81 (s, 3H).
  • Beispiel 26
  • cis 4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6-fluoro-7-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester. MS m/z 567 (M+ + 1), 584 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 6.65 (d, 1H, J = 11.1 Hz), 3.87 (s, 3H).
  • Beispiel 27
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6-methoxy-7-(1-methoxycarbonyl-cyclopentyl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester. MS m/z 674.3 (M+); 1H NMR (CDCl3) δ 1.2 (d, 3H), 3.6 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 6.4 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.7 (s, 2H), 7.8 (s, 1H).
  • Beispiel 28
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-isopropoxycarbonyl-amino]-2-methyl-7-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester. MS m/z 615 (M+ + 1), 632 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 7.75 (s, 1H), 2.25-2.10 (m, 1H).
  • Beispiel 29
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6-chloro-2-methyl-7-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester. MS m/z 621 (M+ + 1), 638 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 7.71 (m, 1H), 3.84 (s, 3H).
  • Beispiel 30
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2-methyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester. MS m/z 588 (M+ + 2), 605 (M+ + 19); 1H NMR (CDCl3) δ 7.12 (C5, s, 1H), 3.83 (OMe, s, 3H), 1.16 (Me, d, 3H, J = 6.0 Hz).
  • Beispiel 31
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6,7-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester. MS m/z 587 (M+ + 1), 604 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 7.71-7.65 (m, 2H), 3.83 (s, 3H).
  • Beispiel 32
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6-chloro-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester. MS m/z 553 (M+ + 1), 570 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 6.88 (C5, s, 1H), 3.81 (OMe, s, 3H), 1.16 (Me, d, 3H, J = 5.6 Hz).
  • Beispiel 33
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-8-chloro-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester. MS m/z 552 (M+), 569 (M+ + 17); 1H NMR (CDCl3) δ 3.80 (OMe, s, 3H), 1.14 (Me, d, 3H, J = 6.2 Hz).
  • Beispiel 34
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6,7-bis-tert-butoxycarbonylamino-2-methyl-3,4-dihydro- 2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester. MS m/z 618 (M+ – 130); 1H NMR (CDCl3) δ 3.8 (s, 3H), 7.4 (s, 1H).
  • Beispiel 35
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2,6-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester. MS m/z 532 (M+), 533 (M+ + 1); 1H NMR (CDCl3) δ 7.78 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.87 (s, 6H).
  • Beispiel 36
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6-methoxy-2-methyl-7-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester. MS m/z 616.5 (M+); 1H NMR (CDCl3) δ 3.8 (s, 3H), 6.5 (s, 1H).
  • Beispiel 37
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2,6,7-trimethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester. MS m/z 547 (M+ + 1), 565 (M+ + 19); 1H NMR (CDCl3) δ 7.78 (s, 1H), 3.81 (s, 3H).
  • Beispiel 38
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6-(2-ethoxycarbonyl-ethyl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester. MS m/z 618.2 (M+); 1H NMR (CDCl3) δ 2.6 (t, 2H), 2.9 (t, 2H), 3.8 (s, 3H), 6.7 (s, 1H). 7.8, (s, 1H).
  • Beispiel 39
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2,5,6-trimethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure- ethylester. MS m/z 547 (M+ + 1), 565 (M+ + 19); 1H NMR (CDCl3) δ 7.64 (s, 1H), 1.65-1.50 (m, 6H).
  • Beispiel 40
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6-tert-butyl-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester. MS m/z 575 (M+ + 1), 593 (M+ + 19); 1H NMR (CDCl3) δ 6.89 (s, 1H), 3.80 (s, 3H).
  • Beispiel 41
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6-fluoro-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester. MS m/z 537 (M+ + 1); 1H NMR (CDCl3) δ 3.80 (OMe, s, 3H), 1.18 (Me, d, 3H, J = 6.0 Hz).
  • Beispiel 42
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2,8-dimethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester. MS m/z 601.6 (M+ + 1), 617.5 (M+ + 17).
  • Beispiel 43
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6-bromo-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester. MS m/z 597 (M+), 614 (M+ + 17), 616 (M+ + 19); 1H NMR (CDCl3) δ 7.03 (C5, s, 1H), 3.82 (OMe, s, 3H), 1.16 (Me, d, 3H, J = 6.0 Hz).
  • Beispiel 44
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6,7-diethyl-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1- carbonsäure-ethylester. MS m/z 575 (M+ + 1), 592 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 7.30 (s, 1H), 3.81 (s, 3H).
  • Beispiel 45
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6-ethyl-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester. MS m/z 565 (M+ + 19); 1H NMR (CDCl3) δ 6.72 (C5, s, 1H), 3.80 (OMe, s, 3H).
  • Beispiel 46
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6-bromo-2-methyl-7-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester. MS m/z 666 (M+ + 1); 1H NMR (CDCl3) δ 7.71 (s, 2H), 3.84 (s, 3H).
  • Beispiel 47
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-8-fluoro-2,6-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester. MS m/z 551 (M+ + H); 1H NMR (CDCl3) δ 7.80 (bs, 1H), 7.7 (bs, 1H), 7.65 (bs, 1H), 6.85 (bs, 1H), 6.5, (bs, 1H), 3.8 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.18 (d, 3H, J = 6.0 Hz).
  • Beispiel 48
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6-isopropyl-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester. 1H NMR (CDCl3) δ 6.73 (C5, s, 1H), 3.80 (OMe, s, 3H), 1.16 (Me, d, 3H, J = 6.0 Hz).
  • Beispiel 49
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1- carbonsäure-ethylester. MS m/z 587 (M+ + H); 1H NMR (CDCl3) δ 7.8 (bs, 1H), 7.7 (bs, 1H), 7.65 (bs, 1H), 7.4 (bs, 1H). 6.85, (bs, 1H), 3.8 (bs, 3H).
  • Beispiel 50
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2,6,8-trimethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester. MS m/z 547 (M+ + H); 1H NMR (CDCl3) δ 7.8 (bs, 1H), 7.7 (bs, 1H), 7.65 (bs, 1H), 6.69 (bs, 1H), 6.5, (bs, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
  • Beispiel 51
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-ethoxycarbonyl-amino]-2,6,8-trimethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester. MS m/z 561 (M+ + H); 1H NMR (CDCl3) δ 7.8 (bs, 1H), 7.7 (bs, 2H), 6.95 (bs, 1H), 6.6 (bs, 1H), 2.3, (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
  • Beispiel 52
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-7,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester. MS m/z 587 (M+ + H); 1H NMR (CDCl3) δ 7.8 (bs, 1H), 7.7 (bs, 1H), 7.65 (bs, 1H), 7.35 (bd, 1H), 6.8, (bd, 1H), 3.8 (s, 3H).
  • Beispiel 53
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6-fluoro-2-methyl-7-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-tert-butylester. MS m/z 633 (M+ + 1), 650 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 6.76 (d, 1H, J = 10.4 Hz), 3.83 (s, 3H).
  • Beispiel 54
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6-chloro-2-methyl-7-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-benzylester. MS m/z 683 (M+ + 1), 700 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 7.02 (C8, s, 1H), 3.83 (OMe aliph., s, 3H).
  • Beispiel 55
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6-fluoro-2-methyl-7-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-isopropylester. MS m/z 636 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 6.77 (d, 1H, J = 9.90 Hz), 3.83 (s, 3H).
  • Beispiel 56
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2-methyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-benzylester. 1H NMR (CDCl3) δ 1.2 (d, 2H), 3.8 (s, 3H), 5.2 (d, 1H), 5.3 (d, 1H). 7.1, (s, 1H), 7.4 (s, 5H).
  • Beispiel 57
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-7,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-t-butylester. MS m/z 615 (M+ + H); 1H NMR (CDCl3) δ 7.8 (bs, 1H), 7.65 (bs, 2H), 7.3 (bd, 1H), 6.8 (bd, 1H), 3.8, (s, 3H).
  • Beispiel 58
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6-chloro-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-isopropylester. MS m/z 567 (M+ + H); 1H NMR (CDCl3) δ 7.8 (bs, 1H), 7.7 (bs, 1H), 7.65 (bs, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.2, (m, 1H), 6.5 (d, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.82 (s, 3H).
  • Beispiel 59
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2-methyl-7-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-benzylester. 1H NMR (CDCl3) δ 1.20 (d, 3H), 3.81 (s, 3H), 7.04 (d, 1H), 7.3-7.4 (m, 6H). 7.6-7.8, (m, 4H).
  • Beispiel 60
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-7-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1,6-dicarbonsäure-1-ethylester. Ein Gemisch von cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-7-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1,6-dicarbonsäure-1-ethylester-6-methylester (Beispiel 14) (500 mg, 0.82 mmol) und 0.41 ml 2N NaOH in 7.5 ml THF wurde auf 70°C erhitzt. Nach 1.5 Stunden wurde das abgekühlte Gemisch bis zur Trockenheit eingedampft, und das Natriumsalz wurde durch Tituration mit Diisopropylether isoliert. Das Salz wurde in 10 ml Wasser suspendiert, mit 0.1N HCl angesäuert und mit 3 × 25 ml Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden über (MgSO4) getrocknet, filtriert und aufkonzentriert, woraus sich die Titelverbindung (325 mg) ergab. MS m/z 593 (M+ + 1); 1H NMR (CDCl3) δ 3.62 (s, 3H), 6.76 (s, 1H).
  • Beispiel 61
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1,7-dicarbonsäure-1-ethylester. Aus cis-4-[(3,5-Bis-trifluoro-methyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1,7-dicarbonsäure-1-ethylester-7-methylester (Beispiel 13) in einer zum Beispiel 60 analogen Weise hergestellt. MS m/z 593 (M+); 1H NMR (CDCl3) δ 3.80 (s, 3H), 6.42 (s, 1H)
  • Beispiel 62
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6-(2-dimethylamino-ethylcarbamoyl)-7-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester.
  • Ein Gemisch von cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-7-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1,6-dicarbonsäure-1-ethylester (Beispiel 60) (75 mg, 1.26 mmol) und 1.5 ml SOCl2 wurde während 1.5 h unter Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde bis zur Trockenheit eingedampft, und der Rückstand wurde während 30 Min unter Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde mit 0.75 ml Dichlormethan verdünnt, und Triethylamin (0.021 ml) und N,N-Dimethyl-ethylendiamin (11 mg, 1.26 mmol) wurden nacheinander zugegeben. Nach 1.5 h wurde das Reaktionsgemisch aufkonzentriert, und der Rückstand wurde chromatographiert (5% McOH-Dichlormethan), woraus sich das gewünschte Produkt ergab (72 mg, 86%). MS m/z 663 (M+ + 1); 1H NMR (CDCl3) δ 3.75 (s, 3H), 7.22 (s, 1H).
  • Die Beispiele 63-69 wurden in einer analogen Weise wie das Beispiel 62 hergestellt, wobei mit dem geeigneten Amin von Beispiel 60 oder Beispiel 61 substituiert wurde.
  • Beispiel 63
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6-[2-(3H-imidazol-4-yl)-ethylcarbamoyl]-7-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester. MS m/z 686 (M+ + 1); 1H NMR (CDCl3) δ 3.74 (s, 3H), 7.18 (s, 1H).
  • Beispiel 64
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-7-carbamoyl-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester. MS m/z 593 (M+ + 1); 1H NMR (CDCl3) δ 3.81 (s, 3H), 6.42 (s, 1H).
  • Beispiel 65
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6-methoxy-2-methyl-7-methylcarbamoyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester. MS m/z 606 (M+ + 1); 1H NMR (CDCl3) δ 3.80 (s, 3H), 6.39 (s, 1H).
  • Beispiel 66
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-7-[2-(1H-imidazol-4-yl)-ethylcarbamoyl]-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester. MS m/z 686 (M+ + 1); 1H NMR (CDCl3) δ 3.74 (s, 3H), 6.38 (s, 1H).
  • Beispiel 67
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-7-methoxy-2-methyl-6-methylcarbamoyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester. MS m/z 606 (M+ + 1); 1H NMR (CDCl3) δ 3.90 (s, 3H), 7.18 (s, 1H).
  • Beispiel 68
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-7-(2-dimethylamino-ethylcarbamoyl)-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester. MS m/z 663 (M+ + 1); 1H NMR (CDCl3) δ 3.78 (s, 3H), 6.39 (s, 1H).
  • Beispiel 69
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6-methoxy-2-methyl-7-(2-morpholin-4-yl-ethylcarbamoyl)-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester. MS m/z 705 (M+ + 1); 1H NMR (CDCl3) δ 3.81 (s, 3H), 6.39 (s, 1H).
  • Beispiel 70
  • cis-(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-(2-methyl-6-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-4-yl)-carbaminsäure-methylester. cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2-methyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-benzylester (Beispiel 56) (2.8 g, 4.3 mmol), Ethanol (50 ml) und 10% Palladium auf Kohlenstoff (280 g) wurden in einer Parr-Flasche zusammengegeben und während 0.5 h unter 50 psi Wasserstoffgas auf einem Parr-Schüttelgerät geschüttelt. Das Gemisch wurde dann durch eine Lage von Celite® filtriert, mit Ethylacetat eluiert, und das Filtrat im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silikagel-Chromatographie unter Verwendung von 5% Ethylacetat/Hexanen als Laufmittel gereinigt, woraus sich 2.0 g des Titelproduktes ergaben (90%). MS m/z 516 (M+ + 2); 1H NMR (CDCl3) δ 1.18 (C2-Me, d, 3H, J = 5.8 Hz), 6.50 (C8, d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.21 (C7, d, 1H, J = 8.5).
  • Die Beispiele 71 und 72 wurden aus den angegebenen Ausgangsverbindungen in einer zum Beispiel 70 analogen Weise hergestellt.
  • Beispiel 71
  • cis-(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-(6-chloro-7-trifluoromethyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-4-yl)-carbamin säure-methylester. Aus cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6-chloro-2-methyl-7-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-benzylester (Beispiel 54) hergestellt. MS m/z 549 (M+ + 1); 1H NMR (CDCl3) δ 1.17 (C2-Me, d, 3H, J = 6 Hz), 6.79 (s, 1H), 6.85-6.95 (m, 1H), 7.55-7.65 (m, 2H). 7.75, (s, 1H).
  • Beispiel 72
  • cis-(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-(7-trifluoromethyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-4-yl)-carbaminsäure-methylester. Aus cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2-methyl-7-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-benzylester (Beispiel 59) hergestellt). MS m/z 515 (M+ + 1); 1H NMR (CDCl3) δ 1.17 (C2-Me, d, 3H), 6.7 (s, 1H), 7.75 (s, 1H).
  • Beispiel 73
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2-methyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-isopropylester. Zu einer Lösung von cis-(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-(2-methyl-6-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-4-yl)-carbaminsäure-methylester (Beispiel 70) (95 mg, 0.185 mmol) und wasserfreiem Pyridin (0.5 ml) in wasserfreiem Dichlormethan (2 ml) wurde Isopropylchloroformat (1.9 ml einer 1M Lösung in Toluol, 1.85 mmol) zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurden Wasser (5 ml) und eine wässrige 10% KOH -Lösung (5 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 × 10 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden dann mit 1N HCl (3 × 10 ml), dann mit Natriumbicarbonatlösung und dann mit gesättigter Kochsalzlösung (je 10 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert, woraus sich 117 mg Rohprodukt ergaben. Reinigung mittels Silikagel-Chromatographie unter Verwendung von 0-10% Ethylacetat/Hexanen als Laufmittel ergab 90 mg der Titelverbindung (81%). MS m/z 602 (M+ + 2), 619 (M+ + 19); 1H NMR (CDCl3) δ 1.20 (Me, d, 3H, J = 6.1 Hz), 1.28 (d, 3H), 1.31 (d, 3H), 3.83 (OMe, s, 3H), 5.04 (Septett, 1H), 7.12 (C5, s, 1H).
  • Die Beispiele 74-84 wurden aus dem geeigneten Amin der Beispiele 70-72 in einer zum Beispiel 73 analogen Weise hergestellt.
  • Beispiel 74
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2-methyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-t-butylester. MS m/z 615 (M+ + 1), 632 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 7.10 (C5, s, 1H), 3.81 (OMe, s, 3H).
  • Beispiel 75
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2-methyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-propylester. MS m/z 619 (M+ + 19), 457 (M+ + 1); 1H NMR (CDCl3) δ 7.12 (C5, s, 1H), 3.82 (OMe, s, 3H), 1.21 (C2-Me, d, 3H, J = 6.1 Hz).
  • Beispiel 76
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2-methyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-isopropylester. MS m/z 633 (M+ + 19); 1H NMR (CDCl3) δ 7.12 (C8, s, 1H), 3.82 (OMe, s, 3H), 1.21 (C2-Me, d, 3H, J = 5.8 Hz).
  • Beispiel 77
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2-methyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-cyclopentylester. 1H NMR (CDCl3) δ 7.12 (C5 arom., s, 1H), 3.83 (OMe, s, 3H), 1.24 (C2-Me, d, 3H, J = 15.5 Hz).
  • Beispiel 78
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2-methyl-7-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-isopropylester. MS m/z 601 (M+ + 1), 618 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 7.04 (C5 arom., d, 1H, J = 8.0 Hz), 3.82 (OMe, s, 3H).
  • Beispiel 79
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2-methyl-7-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-propylester. MS m/z 601 (M+ + 1), 618 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 7.04 (C5 arom., d, 1H), 3.82 (OMe, s, 3H).
  • Beispiel 80
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2-methyl-7-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-tert-butylester. MS m/z 615 (M+ + 1), 632 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 7.01 (C5 arom., d, 1H), 3.82 (OMe aliph., s, 3H).
  • Beispiel 81
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6-chloro-2-methyl-7-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-isopropylester. MS m/z 636 (M+ + 2), 653 (M+ + 19); 1H NMR (CDCl3) δ 7.02 (C8 arom., s, 1H), 3.84 (OMe aliph., s, 3H).
  • Beispiel 82
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6-chloro-2-methyl-7-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-tert-butylester. 1H NMR (CDCl3) δ 1.18 (d, 3H), 1.50 (s, 9H), 3.84 (OMe aliph., s, 3H), 7.0 (s, 1H).
  • Beispiel 83
  • cis-(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-(1-isopropylcarbamoyl)-2-methyl-6-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-4-yl)-carbaminsäure-methylester. MS m/z 600 (M+ + H); 1H NMR (CDCl3) δ 7.82 (bs, 1H), 7.8 (bs, 1H), 7.7 (bs, 1H), 7.2 (bs, 1H). 6.7, (bs, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.75 (bs, 3H).
  • Beispiel 84
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2-methyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-2,2-dimethyl-propylester. MS m/z 628 (M+), 646 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 7.12 (C5, s, 1H), 3.83 (OMe, s, 3H), 1.23 (Me, d, 3H, J = 6.1 Hz).
  • Beispiel 85
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-7-hydroxymethyl-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester. Zu einer Lösung von cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1,7-dicarbonsäure-1-ethylester-7-methylester (Beispiel 13) (100 mg, 0.16 mmol) in 20 ml Tetrahydrofuran wurde Natriumborhydrid (62 mg, 1.6 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Rückflusstem peratur erhitzt, und Methanol (40 ml) wurde langsam zugegeben. Nach weiteren 30 Min bei Rückflusstemperatur wurde das Reaktionsgemisch aufkonzentriert, und der Rückstand wurde mit 20 ml H2O verdünnt und mit 3 × 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden über (MgSO4) getrocknet, filtriert, aufkonzentriert, und der Rückstand wurde mittels Chromatographie (30-40% Ethylacetat:Hexan) gereinigt, woraus sich 100 mg der Titelverbindung ergaben. 1H NMR (CDCl3) δ 1.1 (d, 3H), 1.3 (t, 3H), 3.75 (s, 3H), 6.4 (s, 1H), 7.4, (s, 1H), 7.7 (s, 2H), 7.8 (s, 1H).
  • Beispiel 86
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-7-(1-hydroxymethyl-cyclopentyl)-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester. Zu einer Lösung von cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6-methoxy-7-(1-methoxycarbonyl-cyclopentyl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester (Beispiel 27) (700 mg, 1.04 mmol) in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde Boran-Dimethylsulfid-Komplex (1M THF, 2.28 ml) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit H2O abgeschreckt und mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (25% Ethylacetat-Hexan), woraus sich das Titelprodukt ergab (20 mg). MS m/z 664 (M+ + 18); 1H NMR (CDCl3) δ 1.1 (d, 3H), 3.6 (s, 2H), 3.7 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 6.3, (S, 1H), 7.3 (S, 1H), 7.7 (S, 2H), 7.8 (S, 1H).
  • Die Beispiele 87-89 wurden aus den angegebenen Ausgangsestern in einer zum Beispiel 86 analogen Weise hergestellt.
  • Beispiel 87
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-7-(2-hydroxy-ethyl)-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester. Aus cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-7-ethoxycarbonylmethyl-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester (Beispiel 15) hergestellt. MS m/z 592.2 (M+); 1H NMR (CDCl3) δ 1.1 (d, 3H), 1.3 (t, 3H), 6.4 (S, 1H), 7.4 (S, 1H), 7.7, (S, 2H), 7.8 (S, 1H).
  • Beispiel 88
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6-hydroxymethyl-7-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester. Aus cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-7-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1,6-dicarbonsäure-1-ethylester-6-methylester (Beispiel 14) hergestellt. MS m/z 578 (M+ + 1); 1H NMR (CDCl3) δ 6.73 (s, 1H), 3.8 (s, 3H).
  • Beispiel 89
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6,7-bis-hydroxymethyl-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester. Aus cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1,6,7-tricarbonsäure-1-ethylester-6,7-dimethylester (Beispiel 16) hergestellt. MS m/z 596 (M+ + NH4 +) ; 1H NMR (CDCl3) δ 6.95 (s, 1H), 3.8 (s, 3H).
  • Beispiel 90
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-7-bromomethyl-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H- chinolin-1-carbonsäure-ethylester. Zu einer Lösung von triphenylphosphin (0.457 g, 1.74 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (15 ml) wurde bei 0°C langsam Brom (85 μl, 1.6 mmol) zugegeben. Nachdem das Reaktionsgemisch während 20 Min bei 0°C gerührt worden war, wurde eine Lösung von cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-7-hydroxymethyl-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester (Beispiel 85) (0.630 g, 1.09 mmol) in Dichlormethan (15 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während 20 Min bei 0°C, dann während 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Chloroform verdünnt und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Reinigung mittels Silikagel-Chromatographie unter Verwendung von 10-15% Ethylacetat/Hexanen als Laufmittel ergab das Titelprodukt (0.500 g, 72%): MS m/z 642.1 (M+ + 1); 1H NMR (CDCl3) δ 1.15 (d, 3H), 1.3 (t, 3H), 3.8 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.4, (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.7 (br, 2H), 7.8 (s, 1H).
  • Beispiel 91
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6-bromomethyl-7-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester. Aus cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6-hydroxymethyl-7-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester (Beispiel 88) wie in Beispiel 90 hergestellt. MS m/z 642 (M+ + 1)); 1H NMR (CDCl3) δ 6.8 (s, 1H), 3.8 (s, 3H).
  • Beispiel 92
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6-methoxy-2-methyl-7-methylsulfanylmethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester. Zu einer Suspension von Natriumthiomethoxid (11 mg, 0.156 mmol) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (5 ml) wurde cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-7-bromomethyl-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester (Beispiel 90) (100 mg, 0.156 mmol) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde während 6 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Wasser gegossen und mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Das überschüssige N,N-Dimethylformamid wurde mit Heptanen azeotrop entfernt. Reinigung mittels Silikagel-Chromatographie unter Verwendung von 10-15% Ethylacetat/Hexanen als Laufmittel ergab das Titelprodukt (0.040 g, 42%): 1H NMR (CDCl3) δ 1.1 (d, 3H), 2.1 (s, 3H), 3.8 (m, 6H), 6.4 (s, 1H), 7.3, (s, 1H), 7.7 (s, 2H), 7.8 (s, 1H).
  • Die Beispiele 93-102 wurden in einer zum Beispiel 92 analogen Weise hergestellt, wobei das erforderliche Bromid (Beispiel 90 oder 91) und das geeignete Alkoxid oder Thioalkoxid verwendet wurden.
  • Beispiel 93
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-7-ethylsulfanylmethyl-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester. 1H NMR (CDCl3) δ 1.1 (d, 3H), 2.55 (q, 2H), 3.7 (s, 3H), 6.4 (s, 1H), 7.3, (s, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.8 (s, 1H).
  • Beispiel 94
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-7-(5-ethoxycarbonyl-4-methyl-thiazol-2-ylsulfanylmethyl)-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester. MS m/z 764.2 (M+); 1H NMR (CDCl3) δ 1.1 (d, 3H), 1.3 (t, 3H), 2.7 (s, 3H), 6.4 (s, 1H), 7.4, (s, 1H), 7.7 (s, 2H), 7.8 (s, 1H).
  • Beispiel 95
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-7-[2-(3H-imidazol-4-yl)-ethoxymethyl]-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester. MS m/z 673.2 (M+ + 1); 1H NMR (CDCl3) δ 1.15 (d, 3H), 1.25 (t, 3H), 2.7 (t, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.85, (s, 3H), 6.4 (s, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.5 (s, 1H) 7.7 (s, 2H), 7.8 (s, 1H).
  • Beispiel 96
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-7-(ethoxycarbonyl-thiazol-2-ylsulfanylmethyl)-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester. MS m/z 749.9 (M+); 1H NMR (CDCl3) δ 1.1 (d, 3H), 1.4 (t, 3H), 3.8 (s, 6H), 4.4, (q, 2H), 6.4 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.7 (s, 2H), 7.8 (s, 1H) 8.0 (s, 1H).
  • Beispiel 97
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6-ethylsulfanylmethyl)-7-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester. MS m/z 623 (M+ + 1)); 1H NMR (CDCl3) δ 6.68 (s, 1H), 3.76 (s, 3H).
  • Beispiel 98
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-7-methoxy-2-methyl-6-methylsulfanylmethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester. MS m/z 609 (M+ + 1); 1H NMR (CDCl3) δ 6.66 (s, 1H), 3.76 (s, 3H).
  • Beispiel 99
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-7-methoxy-6-(2-methoxy-ethoxymethyl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester. MS m/z 637 (M+ + 1); 1H NMR (CDCl3) δ 6.82 (s, 1H), 3.78 (s, 3H).
  • Beispiel 100
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-7-methoxy-2-methyl-6-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl-sulfanylmethyl)-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester MS m/z 694 (M+ + NH4 +); 1H NMR (CDCl3) δ 3.76 (s, 3H), 6.99 (s, 1H).
  • Beispiel 101
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6-methoxy-7-(2-methoxy-ethoxymethyl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester. MS m/z 561 (M+ – 75); 1H NMR (CDCl3) δ 1.1 (d, 3H), 1.3 (t, 3H), 3.6 (s, 3H), 6.2 (s, 1H). 7.8, (s, 1H).
  • Beispiel 102
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-7-propylsulfanylmethyl-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester. 1H NMR (CDCl3) δ 1.0 (t, 3H), 1.1 (d, 3H), 1.3 (t, 3H), 2.5 (t, 2H), 3.7, (s, 3H), 6.4 (s, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.8 (s, 1H).
  • Beispiel 103
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6-methoxy-7-methoxymethyl-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester. Zu einer Suspension von Natriumhydrid (4.2 mg, 60% Dispersion in Mineralöl, 0.10 mmol) in N,N-Dimethylformamid (2.5 ml) wurde cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-7-hydroxymethyl-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester (Beispiel 85) (50 mg, 0.087 mmol) zugegeben. Nachdem das Reaktionsgemisch während 30 Min bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde Iodmethan (60 μl, 0.96 mmol) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde während 18 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Wasser gegossen und mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Das überschüssige N,N-Dimethylformamid wurde mit Heptanen azeotrop entfernt. Reinigung mittels Silikagel-Chromatographie unter Verwendung von 15-25% Ethylacetat/Hexanen als Laufmittel ergab das Titelprodukt (30 mg, 59%): 1H NMR (CDCl3) δ 1.1 (d, 3H), 1.3 (t, 3H), 3.4 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 6.4 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.8 (s, 1H).
  • Die Beispiele 104 und 105 wurden aus dem angegebenen Ausgangsalkohol in einer zum Beispiel 103 analogen Weise hergestellt.
  • Beispiel 104
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-7-methoxy-6-methoxymethyl-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester. Aus cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6-hydroxy methyl-7-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester (Beispiel 88) hergestellt. MS m/z 610 (M+ + NH4 +); 1H NMR (CDCl3) δ 6.8 (s, 1H), 3.76 (s, 3H).
  • Beispiel 105
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6,7-bis-methoxymethyl-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester. Aus cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6,7-bis-hydroxymethyl-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester (Beispiel 89) hergestellt. MS m/z 607 (M+ + 1); 1H NMR (CDCl3) δ 6.95 (s, 1H), 3.82 (s, 3H).
  • Beispiel 106
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6,7-bis-fluoromethyl-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester. Zu einer Lösung von cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6,7-bis-hydroxymethyl-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester (Beispiel 89) in 15 ml 1,2-Dichlorethan wurde Diethylaminoschwfeltrifluorid (0.5 ml) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde während 45 Min bei 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, auf SiO2 adsorbiert und chromatographiert (20% Ethylacetat-Hexan), woraus sich das Titelprodukt (60 mg) ergab. MS m/z 582.3 (M+); 1H NMR (CDCl3) δ 1.1 (d, 3H), 3.8 (s, 3H), 5.35 (s, 2H), 5.5 (s, 2H). 6.9, (s, 1H), 7.65 (m, 3H), 7.8 (s, 1H).
  • Beispiel 107
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6-chloro-2-methyl-8-nitro-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester. In einem vorgetrockneten Kolben wurde unter Stickstoffatmosphäre eine Aufschlämmung von F3CSO3NO2 (2.6 mmol) in 9 ml Dichlormethan [ref. J. Org. Chem. 1973, 38 (25), 4243] hergestellt. Die Lösung wurde auf –78°C gekühlt, und eine Lösung von cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6-chloro-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester (Beispiel 32) (0.72 g, 1.3 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (5 ml) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während 1.5 h bei –78°C gerührt, dann auf 0°C erwärmt und während 1 h und 40 Min gerührt. Wasser (30 ml) wurde dann zugegeben, und das Gemisch wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden über Magenesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert, woraus sich das Titelprodukt (0.75 g, 96%) ergab. MS m/z 598 (M+ + H); 1H NMR (CDCl3) δ 7.85 (bs, 1H), 7.8 (bs, 1H), 7.7 (bs, 1H), 7.65 (bs, 1H). 7.1 (bs, 1H), 3.80 (s, 3H).
  • Beispiel 108
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6-trifluoromethyl-2-methyl-8-nitro-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-isopropylester. Aus cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2-methyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-isopropylester (Beispiel 73) in einer zum Beispiel 107 analogen Weise hergestellt. MS m/z 646 (M+ + H); 1H NMR (CDCl3) δ 8.1 (bs, 1H), 7.8 (bs, 1H), 7.7 (bs, 1H), 7.65 (bs, 1H), 7.35, (bs, 1H), 3.82 (s, 3H).
  • Beispiel 109
  • cis-8-Amino-4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6-chloro-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester und cis-8-Amino-4-[(3,5-bis-tri fluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester. cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6-chloro-2-methyl-8-nitro-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester (Beispiel 107) (0.747 g, 1.25 mmol), Ethanol (20 ml) und 10% Palladium auf Kohlenstoff (0,40 g) wurden kombiniert und während 2 h und 15 Min auf einem Parr-Schüttelgerät unter 36 psi H2 geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch eine Lage von Celite® filtriert. Das Celite® wurde mit Ethanol gewaschen, und das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert. Reinigung mittels Silikagel-Chromatographie unter Verwendung von 30-100% Ethylacetat/Hexanen als Laufmittel ergab 0.386 g (54%) von cis-8-Amino-4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6-chloro-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester; MS m/z 568 (M+ + H); 1H NMR (CDCl3) δ 7.8 (bs, 1H), 7.7 (bs, 1H), 7. 65 (bs, 1H), 6.7 (bs, 1H), 6.38, (bs, 1H), 3.78 (s, 3H) und 0.161 g (24%) von cis-8-Amino-4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester. MS m/z 534 (M+ + H); 1H NMR (CDCl3) δ 7.79 (bs, 1H), 7,7 (bs, 1H), 7.65 (bs, 1H), 7.02 (bt, 1H), 6.72 (bs, 1H), 6.4, (bd, 1H), 3.78 (s, 3H).
  • Beispiel 110
  • cis-8-Amino-4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2-methyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-hinolin-1-carbonsäure-isopropylester. Aus cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6-trifluoromethyl-2-methyl-8-nitro-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-isopropylester (Beispiel 108) wie in Beispiel 109 hergestellt. MS m/z 616 (M+ + H); 1H NMR (CDCl3) δ 7.8 (bs, 1H), 7.65 (bs, 2H), 7.62 (bs, 1H), 6.8 (bs, 1H), 3.8 (s, 3H).
  • Beispiel 111
  • cis-8-Acetylamino-4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6-chloro-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester. In einen vorgetrockneten Kolben wurde unter Stickstoffatmosphäre cis-8-Amino-4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6-chloro-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester (Beispiel 109) (30 mg, 0.053 mmol), gefolgt von wasserfreiem Dichlormethan (2 ml), Pyridin (0.5 ml) und Acetylchlorid (0.015 ml, 0.21 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, und anschliessend wurde Ethylacetat zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde dreimal mit 1N HCl, gefolgt von gesättigter Kochsalzlösung extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum aufkonzentriert, woraus sich das Titelprodukt ergab (33 mg, 100%). MS m/z 610 (M+ + H); 1H NMR (CDCl3) δ 7.8 (bs, 2H), 7.7 (bs, 1H), 7.65 (bs, 1H), 6.8 (bs, 1H), 3.8 (s, 3H), 2.1 (s, 3H).
  • Beispiel 112
  • cis-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6-chloro-8-methoxycarbonylamino-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester. In einen vorgetrockneten Kolben wurde unter Stickstoffatmosphäre cis-8-Amino-4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6-chloro-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester (Beispiel 109) (30 mg, 0.053 mmol), gefolgt von wasserfreiem Dichlormethan (2 ml), Pyridin (0.5 ml) und Methylchloroformat (0.016 ml, 0.21 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, und anschliessend wurde Ethylacetat zugegeben, und das Reaktionsge misch wurde dreimal mit 1N HCl, gefolgt von gesättigter Kochsalzlösung extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum aufkonzentriert, woraus sich das gewünschte Produkt ergab (29 mg, 87%). MS m/z 626 (M+ + H); 1H NMR (CDCl3) δ 7.82 (bs, 1H), 7.8 (bs, 1H), 7.7 (bs, 1H), 6.68 (bs, 1H), 6.7 (bs, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.75 (s, 3H).
  • Die nachfolgenden Beispiele wurden durch Auflösen des angegebenen entsprechenden Racemates oder eines Zwischenproduktes aus dessen Synthese unter Verwendung der in der Beschreibung angegebenen Verfahren in optisch angereicherter Form hergestellt.
  • Beispiel 113
  • [2R, 4S]-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2-methyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester. Beispiel 30.
  • Beispiel 114
  • [2R, 4S]-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2-methyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-isopropylester. Beispiel 73.
  • Beispiel 115
  • [2R, 4S]-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2-methyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-tert-butyl-ester. Beispiel 74.
  • Beispiel 116
  • [2R, 4S]-4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2-methyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-propylester. Beispiel 75.

Claims (29)

  1. Verbindung der Formel I
    Figure 01260001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der besagten Verbindung; wobei R1 ein Wasserstoff, Y, W-X, W-Y ist; wobei W ein Carbonyl, Thiocarbonyl, Sulfinyl oder Sulfonyl ist; X ein -O-Y, -S-Y, -N(H)-Y oder -N-(Y)2 ist; wobei Y für jedes Auftreten unabhängig Z oder eine vollständig gesättigte, teilweise ungesättigte oder vollständig ungesättigte, ein- bis zehngliedrige unverzweigte oder verzweigte Kohlenstoffkette ist, wobei die Kohlenstoffe, mit Ausnahme des verknüpfenden Kohlenstoffs, gegebenenfalls durch ein oder zwei unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählte Heteroatome ersetzt sein können, und wobei besagter Kohlenstoff gegebenenfalls unabhängig mit Halo mono-, di- oder trisubstituiert ist, besagter Kohlenstoff gegebenenfalls mit Hydroxy monosubstituiert ist, besagter Kohlenstoff gegebenenfalls mit Oxo monosubstituiert ist, besagter Schwefel gegebenenfalls mit Oxo mono- oder disubstituiert ist, besagter Stickstoff gegebenenfalls mit Oxo mono- oder disubstituiert ist und besagte Kohlenstoffkette gegebenenfalls mit Z monosubstituiert ist; Z ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter, drei- bis zwölfgliedriger Ring ist, der gegebenenfalls ein bis vier unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählte Heteroatome aufweist, oder ein bicyclischer Ring bestehend aus zwei fusionierten teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten drei- bis sechsgliedrigen Ringen, unabhängig genommen optional ein bis vier Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff aufweisend, ist; wobei besagter Z-Substituent gegebenenfalls unabhängig mit Halo, (C2-C6)Alkenyl, (C1-C6)Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C4)Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxy, (C1-C6)Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)alkylamino mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei besagter (C1-C6)Alkyl-Substituent gegebenenfalls unabhängig mit Halo, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C4)Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxy, (C1-C6)Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)alkylamino mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei besagtes (C1-C6)Alkyl gegebenenfalls zudem mit einem bis neun Fluoratomen substituiert ist; R3 ein Wasserstoff oder Q ist, wobei Q eine vollständig gesättigte, teilweise ungesättigte oder vollständig ungesättigte, ein- bis sechsgliedrige, unverzweigte oder verzweigte Kohlenstoffkette ist, wobei die Kohlenstoffe, mit Ausnahme des verknüpfenden Kohlenstoffs, gegebenenfalls durch ein aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewähltes Heteroatom ersetzt sein können, und wobei besagter Kohlenstoff gegebenenfalls unabhängig mit Halo mono-, di- oder trisubstituiert ist, besagter Kohlenstoff gegebenenfalls mit Hydroxy monosubstituiert ist, besagter Kohlenstoff gegebenenfalls mit Oxo monosubstituiert ist, besagter Schwefel gegebenenfalls mit Oxo mono- oder disubstituiert ist, besagter Stickstoff gegebenenfalls mit Oxo mono- oder disubstituiert ist und besagte Kohlenstoffkette gegebenenfalls mit V monosubstituiert ist; wobei V ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter, drei- bis zwölfgliedriger Ring ist, der gegebenenfalls ein bis vier unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählte Heteroatome aufweist, oder ein bicyclischer Ring bestehend aus zwei fusionierten teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten drei- bis sechsgliedrigen Ringen, unabhängig genommen optional ein bis vier Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff aufweisend, ist; wobei besagter V-Substituent gegebenenfalls unabhängig mit Halo, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C4)Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxamoyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)alkylcarboxamoyl, Carboxy, (C1-C6)Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)alkylamino mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiert ist, wobei besagter (C1-C6)Alkyl- oder (C2-C6)Alkenyl-Substituent gegebenenfalls unabhängig mit Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C4)Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxy, (C1-C6)Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)alkylamino mono-, di- oder trisubstituiert ist, oder besagte (C1-C6)Alkyl- oder (C2-C6)Alkenyl-Substituenten gegebenenfalls mit einem bis neun Fluoratomen substituiert sind; R4 Q1 oder V1 ist, wobei Q1 eine vollständig gesättigte, teilweise ungesättigte oder vollständig ungesättigte, ein- bis sechsgliedrige, unverzweigte oder verzweigte Kohlenstoffkette ist, wobei die Kohlenstoffe, mit Ausnahme des verknüpfenden Kohlenstoffs, gegebenenfalls durch ein aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewähltes Heteroatom ersetzt sein kann, und besagter Kohlenstoff gegebenenfalls unabhängig mit Halo mono-, di- oder trisubstituiert ist, besagter Kohlenstoff gegebenenfalls mit Hydroxy monosubstituiert ist, besagter Kohlenstoff gegebenenfalls mit Oxo monosubstituiert ist, besagter Schwefel gegebenenfalls mit Oxo mono- oder disubstituiert ist, besagter Stickstoff gegebenenfalls mit Oxo mono- oder disubstituiert ist und besagte Kohlenstoffkette gegebenenfalls mit V1 monosubstituiert ist; wobei V1 ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter, drei- bis sechsgliedriger Ring ist, der gegebenenfalls ein bis zwei unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählte Heteroatome aufweist; wobei besagter V1-Substituent gegebenenfalls unabhängig mit Halo, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Amino, Nitro, Cyano, (C1-C6)Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)alkylamino mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiert ist, wobei besagter (C1-C6)Alkyl-Substituent gegebenenfalls mit Oxo monosubstituiert ist, wobei besagter (C1-C6)Alkyl-Substituent gegebenenfalls mit einem bis neun Fluoratomen substituiert ist; wobei entweder R3 V enthalten muss oder R4 V1 enthalten muss; und R5, R6, R7 und R8 jedes unabhängig ein Wasserstoff, eine Bindung, ein Nitro oder Halo ist, wobei besagte Bindung mit T oder einer teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten, unverzweigten oder verzweigten (C1-C12)-Kohlenstoffkette substituiert ist, wobei Kohlenstoff gegebenenfalls durch ein bis zwei unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählte Heteroatome ersetzt sein kann, wobei besagte Kohlenstoffatome gegebenenfalls unabhängig mit Halo mono-, di- oder trisubstituiert sind, besagter Kohlenstoff gegebenenfalls mit Hydroxy monosubstituiert ist, besagter Kohlenstoff gegebenenfalls mit Oxo monosubstituiert ist, besagter Schwefel gegebenenfalls mit Oxo- mono- oder disubstituiert ist, besagter Stickstoff gegebenenfalls mit Oxo mono- oder disubstituiert ist und besagter Kohlenstoff gegebenenfalls mit T monosubstituiert ist; wobei T ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter, drei- bis zwölfgliedriger Ring ist, der gegebenenfalls ein bis vier unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählte Heteroatome aufweist, oder ein bicyclischer Ring bestehend aus zwei fusionierten teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten drei- bis sechsgliedrigen Ringen, unabhängig genommen optional ein bis vier Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff aufweisend, ist; wobei besagter T-Substituent gegebenenfalls unabhängig mit Halo, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C4)Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxy, (C1-C6)Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)alkylamino mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei besagter (C1-C6)Alkyl-Substituent gegebenenfalls unabhängig mit Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C4)Alkylthio, Amino, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxy, (C1-C6)Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)alkylamino mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei besagter (C1-C6)Alkyl-Substituent gegebenenfalls zudem mit einem bis neun Fluoratomen substituiert ist; mit der Massgabe, dass mindestens einer der Substituenten R5, R6, R7 und R8 kein Wasserstoff ist und nicht über Oxy mit der Chinolineinheit verknüpft ist.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei das C2-Methyl beta ist; der C4-Stickstoff beta ist; R1 W-X ist; W ein Carbonyl, Thiocarbonyl oder Sulfonyl ist; X ein -O-Y-, S-Y-, N(H)-Y- oder -N-(Y)2- ist; Y für jedes Auftreten unabhängig Z oder (C1-C4)Alkyl ist, wobei besagtes (C1-C4)Alkyl gegebenenfalls ein Hydroxy oder ein bis neun Fluoratome hat oder besagtes (C2-C4)Alkyl gegebenenfalls mit Z monosubstituiert ist, wobei Z ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter, drei- bis sechsgliedriger Ring ist, der gegebenenfalls ein bis zwei unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählte Heteroatome aufweist; wobei besagter Z-Substituent gegebenenfalls unabhängig mit Halo, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkylthio, Nitro, Cyano, Oxo oder (C1-C6)Alkyloxycarbonyl mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei besagter (C1-C4)Alkyl-Substituent gegebenenfalls zudem mit einem bis neun Fluoratomen substituiert ist; R3 ein Q-V ist, wobei Q ein (C1-C4)Alkyl und V ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter, fünf- oder sechsgliedriger Ring ist, der gegebenenfalls ein bis drei unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählte Heteroatome aufweist; wobei besagter V-Ring gegebenenfalls unabhängig mit Halo, (C1-C6)Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Nitro, Cyano oder Oxo mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiert ist, wobei besagter (C1-C6)Alkyl-Substituent gegebenenfalls mit einem bis neun Fluoratomen substituiert ist; R4 ein (C1-C4)Alkyl ist; R6 und R7 jedes unabhängig ein Wasserstoff, Halo, T, (C1-C6)Alkyl oder (C1-C6)Alkoxy sind, wobei besagte (C1-C6)Alkyl oder (C1-C6)Alkoxy gegebenenfalls ein bis neun Fluoratome haben oder besagte (C1-C6)Alkoxy oder (C1-C6)Alkyl gegebenenfalls mit T monosubstituiert sind, wobei T ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter, fünf- bis sechsgliedriger Ring ist, der gegebenenfalls ein bis zwei unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählte Heteroatome aufweist; wobei besagter T-Substituent gegebenenfalls unabhängig mit -Halo, (C1-C6)Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C4)Alkylthio, Amino, Oxo, Carboxy (C1-C6)Alkyloxycarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)Alkyamino mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei besagter (C1-C6)Alkyl-Substituent gegebenenfalls ein bis neun Fluoratome aufweist; und R5 und R6 H sind; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei W ein Carbonyl ist; X ein O-Y ist, wobei Y ein (C1-C4)Alkyl ist, wobei besagtes (C1-C4)Alkyl gegebenenfalls ein Hydroxy oder ein bis neun Fluoratome aufweist; Q ein (C1-C4)Alkyl ist und V ein Phenyl, Pyridinyl oder Pyrimidinyl ist; wobei besagter V-Ring gegebenenfalls unabhängig mit Halo, (C1-C6)Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Nitro, Cyano oder Oxo mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei besagter (C1-C6)Alkyl-Substituent gegebenenfalls ein bis neun Fluoratome aufweist; und R6 und R7 jedes unabhängig ein Wasserstoff, Halo oder (C1-C3)Alkyl sind, wobei besagtes (C1-C3)Alkyl gegebenenfalls ein bis sieben Fluoratome hat; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, wobei Q ein Methylen und V ein Phenyl oder Pyridinyl ist, wobei besagter V-Ring gegebenenfalls unabhängig mit Halo, (C1-C2)Alkyl oder Nitro mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei besagtes (C1-C2)Alkyl gegebenenfalls ein bis fünf Fluoratome hat; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, wobei besagte Verbindung [2R,4S] 4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2-methyl-7-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester; [2R,4S] 4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-7-chloro-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester; [2R,4S] 4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6-chloro-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester; [2R,4S] 4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2,6,7-trimethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1- carbonsäure-ethylester oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der besagten Verbindungen ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, wobei besagte Verbindung [2R,4S] 4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6,7-diethyl-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester; [2R,4S] 4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6-ethyl-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester; [2R,4S] 4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2-methyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-ethylester; [2R,4S] 4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2-methyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-isopropylester oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der besagten Verbindungen ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 4, wobei Y ein Ethyl ist; R3 ein 3,5-Bis-trifluoromethylphenylmethyl ist; R4 ein Methyl ist; R6 ein Wasserstoff ist; und R7 ein Trifluoromethyl ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  8. Verbindung nach Anspruch 4, wobei Y ein Ethyl ist; R3 ein 3,5-Bis-trifluoromethylphenylmethyl ist; R4 ein Methyl ist; R6 ein Wasserstoff ist; und R7 ein Chloro ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  9. Verbindung nach Anspruch 4, wobei Y ein Ethyl ist; R3 ein 3,5-Bis-trifluoromethylphenylmethyl ist; R4 ein Methyl ist; R6 ein Chloro ist; und R7 ein Wasserstoff ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  10. Verbindung nach Anspruch 4, wobei Y ein Ethyl ist; R3 ein 3,5-Bis-trifluoromethylphenylmethyl ist; R4 ein Methyl ist; R6 ein Methyl ist; und R7 ein Methyl ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  11. Verbindung nach Anspruch 4, wobei Y ein Ethyl ist; R3 ein 3,5-Bis-trifluoromethylphenylmethyl ist; R4 ein Methyl ist; R6 ein Ethyl ist; und R7 ein Ethyl ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  12. Verbindung nach Anspruch 4, wobei Y ein Ethyl ist; R3 ein 3,5-Bis-trifluoromethylphenylmethyl ist; R4 ein Methyl ist; R6 ein Ethyl ist; und R7ein Wasserstoff ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  13. Verbindung nach Anspruch 4, wobei Y ein Ethyl ist; R3 ein 3,5-Bis-trifluoromethylphenylmethyl ist; R4 ein Methyl ist; R6 ein Trifluoromethyl ist; und R7 ein Wasserstoff ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  14. Verbindung nach Anspruch 4, wobei Y ein Isopropyl ist; R3 ein 3,5-Bis-trifluoromethylphenylmethyl ist; R4 ein Methyl ist; R6 ein Trifluoromethyl ist; und R7 ein Wasserstoff ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  15. Verbindung nach Anspruch 1, wobei das C2-Methyl beta ist; der C4-Stickstoff beta ist; R1 ein W-X ist; W ein Carbonyl, Thiocarbonyl oder Sulfonyl ist; X ein -O-Y-, S-Y-, N(H)-Y- oder -N-(Y)2- ist; Y für jedes Auftreten unabhängig (C1-C4)Alkyl ist, wobei besagtes (C1-C4)Alkyl gegebenenfalls ein bis neun Fluoratome hat oder besagtes (C1-C4)Alkyl gegebenenfalls mit Z monosubstituiert ist, wobei Z ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter, drei- bis sechsgliedriger Ring ist, der gegebenenfalls ein bis zwei unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählte Heteroatome aufweist; wobei besagter Z-Substituent gegebenenfalls unabhängig mit Halo, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkylthio, Nitro, Cyano, Oxo oder (C1-C6)Alkyloxycarbonyl mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei besagter (C1-C4)Alkyl-Substituent gegebenenfalls zudem mit einem bis neun Fluoratomen substituiert ist; R3 ein Q-V ist, wobei Q ein (C1-C4)Alkyl und V ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter, fünf- oder sechsgliedriger Ring ist, der gegebenenfalls ein bis drei unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählte Heteroatome aufweist; wobei besagter V-Ring gegebenenfalls unabhängig mit Halo, (C1-C6)Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Nitro, Cyano oder Oxo mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiert ist, wobei besagter (C1-C6)Alkyl-Substituent gegebenenfalls unabhängig mit (C1-C6)Alkoxy oder (C1-C4)Alkylthio mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei besagter (C1-C6)Alkyl-Substituent gegebenenfalls zudem mit einem bis neun Fluoratomen substituiert ist; R4 ein (C1-C4)Alkyl ist; R6 und R7 jedes unabhängig ein H, Carbamoyl, Oxycarbonyl, Oxy oder Halo sind, oder besagte Carbamoyl, Oxycarbonyl oder Oxy mit (C1-C4)Alkyl substituiert sind und besagtes (C1-C4)Alkyl gegebenenfalls mit Halo oder Hydroxy mono-, di- oder trisubstituiert ist, oder besagtes (C1-C4)Alkyl gegebenenfalls mit (C1-C4)Alkoxy, Carboxy, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, Amino oder Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)Alkylamino monosubstituiert ist, oder besagtes (Cl-C4)Alkyl gegebenenfalls ein bis neun Fluoratome hat; oder besagte (C1-C4)Alkyl, Carbamoyl, Oxycarbonyl oder Oxy gegebenenfalls mit T monosubstituiert sind; wobei T ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter, drei- bis sechsgliedriger Ring ist, der gegebenenfalls ein bis zwei unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählte Heteroatome aufweist; wobei besagter T-Ring gegebenenfalls unabhängig mit Halo, (C1-C6)Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Nitro, Cyano oder Oxo mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiert ist, wobei besagter (C1-C6)Alkyl-Substituent gegebenenfalls unabhängig mit (C1-C6)Alkoxy oder (C1-C4)Alkylthio mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei besagter (C1-C6)Alkyl-Substituent gegebenenfalls ein bis neun Fluoratome hat; und R5 und R8 H sind; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  16. Verbindung nach Anspruch 15, wobei W ein Carbonyl ist; X ein O-Y ist, wobei Y ein (C1-C4)[Alkyl] ist, wobei besagtes (C1-C4)Alkyl gegebenenfalls ein bis neun Fluoratome hat; Q ein (C1-C4)Alkylen ist und V ein Phenyl, Pyridinyl oder Pyrimidinyl ist; wobei besagter V-Ring gegebenenfalls unabhängig mit Halo, (C1-C6)Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Nitro, Cyano oder Oxo mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei besagter (C1-C6)Alkyl-Substituent gegebenenfalls ein bis neun Fluoratome hat; R6 ein H, Carbamoyl, Oxycarbonyl, Oxy oder Halo ist, oder besagte Carbamoyl, Oxycarbonyl oder Oxy mit (C1-C2)Alkyl substituiert sind, und besagtes (C1-C2)Alkyl gegebenenfalls mit Halo oder Hydroxy mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei besagter (C1-C2)Alkyl-Substituent gegebenenfalls ein bis fünf Fluoratome hat; R7 ein H, Carbamoyl, Oxycarbonyl, Oxy oder Halo ist, oder besagte Carbamoyl, Oxycarbonyl oder Oxy gegebenenfalls mit (C1-C4)Alkyl substituiert sind, und besagtes (C1-C4)Alkyl gegebenenfalls mit Halo oder Hydroxy mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei besagter (C1-C2)Alkyl-Substituent gegebenenfalls ein bis neun Fluoratome hat; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  17. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der besagten Verbindung zur medizinischen Verwendung.
  18. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes der besagten Verbindung zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Atherosklerose, peripherer Gefässerkrankung, Dyslipidämie, Hyperbetalipoproteinämie, Hypoalphalipoproteinämie, Hypercholesterinämie, Hypertriglyzeridämie, familiärer Hypercholesterinämie, kardiovaskulären Störungen, Angina, Ischämie, kardialer Ischämie, Schlaganfall, Myokardinfarkt, Reperfusionsverletzung, Angioplastie-Restenose, Hypertonie, vaskulären Komplikationen des Diabetes, Fettsucht oder Endotoxämie in einem Säuger (einschliesslich eines männlichen oder weiblichen menschlichen Wesens).
  19. Verwendung nach Anspruch 18, wobei Atherosklerose, periphere Gefässerkrankung, Dyslipidämie, Hyperbetalipoproteinämie, Hypoalphalipoproteinämie, Hypercholesterinämie, Hypertriglyzeridämie oder kardiovaskuläre Störungen behandelt werden.
  20. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes der besagten Verbindung, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  21. Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der besagten Verbindung zur Behandlung von Atherosklerose, peripherer Gefässerkrankung, Dyslipidämie, Hyperbetalipoproteinämie, Hypoalphalipoproteinämie, Hypercholesterinämie, Hypertriglyzeridämie, familiärer Hypercholesterinämie, kardiovaskulären Störungen, Angina, Ischämie, kardialer Ischämie, Schlaganfall, Myokardinfarkt, Reperfusionsverletzung, Angioplastie-Restenose, Hypertonie, vaskulären Komplikationen des Diabetes, Fettsucht oder Endotoxämie.
  22. Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der besagten Verbindung, zur Behandlung von Atherosklerose bei einem Säuger.
  23. Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung, enthaltend: eine erste Verbindung, wobei besagte erste Verbindung eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der besagten Verbindung ist; eine zweite Verbindung, wobei besagte zweite Verbindung ein HMG-CoA-Reduktaseinhibitor, ein MTP/Apo-B-Sekretionsinhibitor, ein PPAR-Aktivator, ein Gallensäure-Wiederaufnahme-Inhibitor, ein Cholesterinabsorptionsinhibitor, ein Cholesterinsyntheseinhibitor, ein Fibrat, Niacin, ein Ionenaustauschharz, ein Antioxidans, ein ACAT-Inhibitor oder ein Gallensäure-Sequestiermittel ist; und ein pharmazeutischer Träger.
  24. Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung nach Anspruch 23, wobei die zweite Verbindung ein HMG-CoA-Reduktaseinhibitor oder ein MTP/Apo-B-Sekretionsinhibitor ist.
  25. Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung nach Anspruch 23 oder 24, wobei die zweite Verbindung Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin oder Rivastatin ist.
  26. Verwendung einer ersten Verbindung und einer zweiten Verbindung zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung der Atherosklerose bei einem Säuger, wobei besagte erste Verbindung eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der besagten Verbindung ist; besagte zweite Verbindung ein HMG-CoA-Reduktaseinhibitor, ein MTP/Apo-B-Sekretionsinhibitor, ein Cholesterinabsorptionsinhibitor, ein Cholesterinsyntheseinhibitor, ein Fibrat, Niacin, ein Ionenaustauschharz, ein Antioxidans, ein ACAT-Inhibitor oder ein Gallensäure-Sequestiermittel ist.
  27. Verwendung nach Anspruch 26, wobei die zweite Verbindung wie in den Ansprüchen 24 oder 25 definiert ist.
  28. Kit, umfassend: a. Eine erste Verbindung, wobei besagte erste Verbindung eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der besagten Verbindung ist, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, in einer ersten Einheitsdosierungsform; b. eine zweite Verbindung, wobei besagte zweite Verbindung ein HMG-CoA-Reduktaseinhibitor, ein MTP/Apo-B-Sekretionsinhibitor, ein Cholesterinabsorptionsinhibitor, ein Cholesterinsyntheseinhibitor, ein Fibrat, Niacin, ein Ionenaustauschharz, ein Antioxidans, ein ACAT-Inhibitor oder ein Gallensäure-Sequestiermittel ist, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, in einer zweiten Einheitsdosierungsform; und c. Mittel zur Aufnahme von besagten ersten und zweiten Einheitsdosierungsformen, wobei die Mengen der ersten und zweiten Verbindungen einen therapeutischen Effekt bewirken.
  29. Kit nach Anspruch 28, wobei besagte zweite Verbindung wie in den Ansprüchen 24 oder 25 definiert ist.
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