ES2228086T3 - 4-carboxiamino-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolinas como inhibidores de la proteina de transferencia del ester colesterilico (cept). - Google Patents

4-carboxiamino-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolinas como inhibidores de la proteina de transferencia del ester colesterilico (cept).

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ES2228086T3 ES99940421T ES99940421T ES2228086T3 ES 2228086 T3 ES2228086 T3 ES 2228086T3 ES 99940421 T ES99940421 T ES 99940421T ES 99940421 T ES99940421 T ES 99940421T ES 2228086 T3 ES2228086 T3 ES 2228086T3
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Abstract

Un compuesto de la **Fórmula** uno de sus profármacos, una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco; en la que R1 es hidrógeno, Y, W-X, W-Y; en el que W es un carbonilo, tiocarbonilo, sulfinilo o sulfonilo; X es -O-Y, -S-Y, -N(H)-Y o -N-(Y)2; Y en cada caso es independientemente Z o una cadena de carbonos, lineal o ramificada, de uno a diez miembros, totalmente saturada, parcialmente insaturada o totalmente insaturada, en la que los carbonos, distintos del carbono de unión, pueden estar reemplazados opcionalmente por uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, y dicho carbono está opcionalmente mono-, di- o tri- sustituido independientemente con halógeno, dicho carbono está opcionalmente mono-sustituido con hidroxi, dicho carbono está opcionalmente mono-sustituido con oxo, dicho azufre está opcionalmente mono- o di- sustituido con oxo, dicho nitrógeno está opcionalmente mono- o di-sustituido con oxo y dicha cadena de carbonos está opcionalmente mono-sustituida con Z.

Description

4-carboxiamino-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolinas como inhibidores de la proteína de transferencia del éster colesterílico (CEPT).
Antecedentes de la invención
Esta invención se refiere a inhibidores de la proteína de transferencia del éster colesterílico (CETP), a composiciones farmacéuticas que contienen dichos inhibidores y al uso de dichos inhibidores para elevar ciertos niveles de lípidos en el plasma, incluyendo lipoproteínas de alta densidad (HDL)-colesterol y para disminuir otros ciertos niveles de lípidos en el plasma, tales como lipoproteínas de baja densidad (LDL)-colesterol y triglicéridos y por consiguiente para tratar enfermedades que son afectadas por los bajos niveles de HDL-colesterol y/o altos niveles de LDL-colesterol y triglicéridos, tales como la aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares en ciertos mamíferos (es decir, aquellos que tienen la CETP en el plasma), incluyendo los seres humanos.
La aterosclerosis y su alteración de la arteria coronaria (CAD) asociada es la causa principal de mortalidad en el mundo industrializado. A pesar de los intentos de modificar los factores de riesgo secundarios (fumar, obesidad, falta de ejercicio) y el tratamiento de la dislipidemia con modificación de la dieta y terapia con fármacos, la cardiopatía coronaria (CHD) sigue siendo la causa más frecuente de muerte en los Estados Unidos, donde las enfermedades cardiovasculares representan el 44% de las muertes, estando el 53% de estas asociadas a la cardiopatía coronaria aterosclerótica.
Se ha demostrado que el riesgo de desarrollar esta enfermedad está fuertemente relacionado con ciertos niveles de lípidos en el plasma. Aunque LDL-C elevado puede ser la forma más reconocida de la dislipidemia, no es de ningún modo el único contribuyente significativo asociado a los lípidos a la CHD. El bajo HDL-C es también un factor de riesgo conocido para la CHD (Gordon, D.J., et al.: "High-density Lipoprotein Cholesterol and Cardiovascular Disease", Circulation, (1989), 79: 8-15).
Altos niveles de LDL-colesterol y triglicéridos están relacionados positivamente, mientras que altos niveles de HDL-colesterol están relacionados negativamente, con el riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares. Así, la dislipidemia no es un perfil de riesgo unitario para la CHD sino que puede comprender una o más aberraciones lipídicas.
Entre los muchos factores que controlan los niveles en plasma de estos principios de los que dependen enfermedades, la actividad de la proteína de transferencia del éster colesterílico (CETP) afecta a los tres. El papel de esta glicoproteína del plasma de 70.000 daltones encontrada en varias especies animales, incluyendo los seres humanos, es transferir el éster colesterílico y los triglicéridos entre las partículas de lipoproteínas, incluyendo las lipoproteínas de alta densidad (HDL), las lipoproteínas de baja densidad (LDL), las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y los quilomicrones. El resultado neto de la actividad de la CETP es una disminución del HDL-colesterol y un aumento del LDL-colesterol. Se cree que este efecto sobre el perfil de las lipoproteínas es pro-aterógeno, especialmente en sujetos cuyo perfil de lípidos constituye un riesgo creciente de CHD.
No existen terapias de elevación de HDL totalmente satisfactorias. La niacina puede aumentar significativamente la HDL, pero tiene graves problemas de tolerancia que reducen su aceptación. Los fibratos y los inhibidores de la HMG-CoA-reductasa aumentan el HDL-C sólo modestamente (\sim 10-12%). Como resultado, existe la necesidad médica significativa no satisfecha de un agente bien tolerado que pueda elevar significativamente los niveles de HDL en el plasma, invirtiendo o retardando con ello la progresión de la aterosclerosis.
Así, aunque existe una variedad de terapias anti-ateroscleróticas, sigue existiendo la necesidad continua y la búsqueda continua en este campo de técnicas de terapias alternativas.
El documento EP0818448 (970624) describe la preparación de ciertas tetrahidroquinolinas sustituidas en 5,6,7,8 y análogos como inhibidores de la proteína de transferencia del éster colesterílico.
La patente de EE.UU. nº 5.231.102 describe una clase de 1,2,3,4-tetrahidroquinolinas sustituidas en 4 que poseen un grupo ácido (o grupo convertible in vivo) en la posición 2 que son antagonistas específicos de los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) y por consiguiente útiles en el tratamiento y/o prevención de alteraciones neurodegenerativas.
La patente de EE.UU. nº 5.288.725 describe antagonistas de pirroloquinolin-bradiquinina.
\newpage
Sumario de la invención
Esta invención se refiere a compuestos de Fórmula I
1
a sus profármacos, y a sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos profármacos;
en la que R^{1} es hidrógeno, Y, W-X, W-Y;
en el que W es un carbonilo, tiocarbonilo, sulfinilo o sulfonilo;
X es -O-Y, -S-Y, -N(H)-Y o -N-(Y)_{2};
en el que Y en cada caso es independientemente Z o una cadena de carbonos, lineal o ramificada, de uno a diez miembros, totalmente saturada, parcialmente insaturada o totalmente insaturada, en la que los carbonos, distintos del carbono de unión, pueden estar reemplazados opcionalmente por uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, y dicho carbono está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halógeno, dicho carbono está opcionalmente mono-sustituido con hidroxi, dicho carbono está opcionalmente mono-sustituido con oxo, dicho azufre está opcionalmente mono- o di-sustituido con oxo, dicho nitrógeno está opcionalmente mono- o di-sustituido con oxo y dicha cadena de carbonos está opcionalmente mono-sustituida con Z;
Z es un anillo, de tres a doce miembros, parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que tiene opcionalmente uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo bicíclico que consiste en dos anillos, de tres a seis miembros, fusionados, parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, considerados independientemente, teniendo opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno;
en el que dicho sustituyente Z está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halógeno, alquenilo(C_{2}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquiltio(C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alquiloxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo, mono-N- o di-N,N-alquilamino(C_{1}-C_{6}) en el que dicho sustituyente alquilo(C_{1}-C_{6}) está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halógeno, hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquiltio(C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alquiloxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo, mono-N- o di-N,N-alquilamino(C_{1}-C_{6}), estando dicho alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a nueve átomos de flúor;
R^{3} es hidrógeno o Q;
en el que Q es una cadena de carbonos, lineal o ramificada, de uno a seis miembros, totalmente saturada, parcialmente insaturada o totalmente insaturada, en la que los carbonos, distintos del carbono de unión, pueden estar reemplazados opcionalmente por un heteroátomo seleccionado de oxígeno, azufre y nitrógeno, y dicho carbono está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halógeno, dicho carbono está opcionalmente mono-sustituido con hidroxi, dicho carbono está opcionalmente mono-sustituido con oxo, dicho azufre está opcionalmente mono- o di-sustituido con oxo, dicho nitrógeno está opcionalmente mono- o di-sustituido con oxo y dicha cadena de carbonos está opcionalmente mono-sustituida con V;
en el que V es un anillo, de tres a doce miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que tiene opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo bicíclico que consiste en dos anillos, de tres a seis miembros, fusionados, parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, considerados independientemente, que tienen opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno;
en el que dicho sustituyente V está opcionalmente mono-, di-, tri o tetra-sustituido independientemente con halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo(C_{2}-C_{6}), hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquiltio(C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo, carboxamoilo, mono-N- o di-N,N-alquil(C_{1}-C_{6})-carboxamoilo, carboxi, alquiloxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo, mono-N- o di-N,N-alquilamino(C_{1}-C_{6}), en el que dicho sustituyente alquilo(C_{1}-C_{6}) o alquenilo(C_{2}-C_{6}) está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquiltio(C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alquiloxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo, mono-N- o di-N,N-alquilamino(C_{1}-C_{6}), estando dicho alquilo(C_{1}-C_{6}) o alquenilo(C_{2}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a nueve átomos de flúor;
R^{4} es Q^{1} o V^{1};
en el que Q^{1} es una cadena de carbonos, lineal o ramificada, de uno a seis miembros, totalmente saturada, parcialmente insaturada o totalmente insaturada, en la que los carbonos, distintos del carbono de unión, pueden estar reemplazados opcionalmente por un heteroátomo seleccionado de oxígeno, azufre y nitrógeno, y dicho carbono está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halógeno, dicho carbono está opcionalmente mono-sustituido con hidroxi, dicho carbono está opcionalmente mono-sustituido con oxo, dicho azufre está opcionalmente mono- o di-sustituido con oxo, dicho nitrógeno está opcionalmente mono- o di-sustituido con oxo, y dicha cadena de carbonos está opcionalmente mono-sustituida con V^{1};
en el que V^{1} es un anillo, de tres a seis miembros, parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que tiene uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno;
en el que dicho sustituyente V^{1} está opcionalmente mono-, di-, tri- o tetra-sustituido independientemente con halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), amino, nitro, ciano, alquiloxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo, mono-N- o di-N,N-alquilamino(C_{1}-C_{6}), en el que dicho sustituyente alquilo(C_{1}-C_{6}) está opcionalmente mono-sustituido con oxo, teniendo opcionalmente dicho sustituyente alquilo(C_{1}-C_{6}) de uno a nueve átomos de flúor;
en la que R^{3} debe contener V o R^{4} debe contener V^{1}; y
R^{5}, R^{6}, R^{7}, y R^{8} son cada uno independientemente hidrógeno, un enlace, nitro o halo, en el que dicho enlace está sustituido con T o una cadena de carbonos lineal o ramificada de (C_{1}-C_{12}) parcial o completamente saturada, o completamente insaturada, reemplazándose opcionalmente dicho carbono con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, en el que dichos átomos de carbono están mono-, di- o tri-sustituidos independientemente con halo, dicho carbono está mono-sustituido con hidroxi, dicho carbono está mono-sustituido con oxo, dicho azufre está opcionalmente mono- o di-sustituido con oxo, dicho nitrógeno está opcionalmente mono- o di-sustituido con oxo, y dicho carbono está mono-sustituido con T;
en el que T es un anillo de tres a doce miembros parcial o completamente saturado, o completamente insaturado, que tiene opcionalmente uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno; o un anillo bicíclico que comprende dos anillos condensados de tres a seis miembros parcial o completamente saturado, o completamente insaturado, tomados independientemente, teniendo opcionalmente uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno;
en la que dicho sustituyente T está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo(C_{2}-C_{6}), hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquiltio(C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alquiloxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo, mono-N- o di-N,N-alquilamino(C_{1}-C_{6}) en el que dicho sustituyente alquilo(C_{1}-C_{6}) está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquiltio(C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alquiloxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo, mono-N- o di-N,N-alquilamino(C_{1}-C_{6}), o teniendo dicho alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente uno a nueve átomos de flúor;
con la condición de que R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} no sea hidrógeno y no esté enlazado al resto de quinolina a través de oxi.
Un grupo preferido de compuestos, denominados Grupo A, contiene los compuestos que tienen la Fórmula I como se ha mostrado antes en la que
el C^{2}-metilo está en orientación beta;
el C^{4}-nitrógeno está en orientación beta:
R^{1} es W-X;
W es carbonilo, tiocarbonilo o sulfonilo;
X es -O-Y-, S-Y-, N(H)-Y- o -N-(Y)_{2};
Y para cada caso es independientemente Z o alquilo(C_{1}-C_{4}), estando dicho alquilo(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hidroxi o uno a nueve átomos de flúor o estando dicho alquilo(C_{1}-C_{4}) opcionalmente mono-sustituido con Z; en el que Z es un anillo, de tres a seis miembros, parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que tiene uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno;
en el que dicho sustituyente Z está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}), alcoxi(C_{1}-C_{4}), alquiltio(C_{1}-C_{4}), nitro, ciano, oxo o alquiloxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo, estando dicho sustituyente alquilo(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con uno a nueve átomos de flúor;
R^{3} es Q-V en el que Q es alquilo(C_{1}-C_{4}) y V es un anillo, de cinco o seis miembros, parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno;
en el que dicho anillo V está opcionalmente mono-, di-, tri- o tetra-sustituido independientemente con halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6}), nitro, ciano u oxo, en el que dicho alquilo(C_{1}-C_{6}) tiene opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor;
R^{4} es alquilo(C_{1}-C_{4});
R^{6} y R^{7} es cada uno independientemente hidrógeno, halo, T, alquilo(C_{1}-C_{4}) o alcoxi(C_{1}-C_{4}), teniendo opcionalmente dicho alquilo(C_{1}-C_{4}) o alcoxi(C_{1}-C_{4}) de uno a nueve átomos de flúor, o estando opcionalmente dicho alquilo(C_{1}-C_{4}) o alcoxi(C_{1}-C_{4}) sustituido por T, siendo T un anillo de cinco o seis miembros, parcialmente saturado o totalmente insaturado, que tiene opcionalmente uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno;
en el que dicho sustituyente T está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquiltio(C_{1}-C_{4}), amino, oxo, carboxi, alquiloxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo, mono-N- o di-N,N-alquilamino(C_{1}-C_{6}), teniendo dicho sustituyente alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente uno a nueve átomos de
flúor;
R^{5} y R^{8} son H;
o sales farmacéuticamente aceptables.
Un grupo de compuestos que se prefiere entre el Grupo A de compuestos, denominado Grupo B, contiene los compuestos en los que
W es carbonilo;
X es O-Y, en el que Y es alquilo(C_{1}-C_{4}), teniendo dicho alquilo(C_{1}-C_{4}) opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor;
Q es alquilo(C_{1}-C_{4}) y V es fenilo, piridinilo o pirimidinilo;
en el que dicho anillo V está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6}), nitro, ciano u oxo, en el que dicho sustituyente alquilo(C_{1}-C_{6}) tiene opcionalmente hidroxi o de uno a nueve átomos de flúor;
R^{6} y R^{7} son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo(C_{1}-C_{3}), teniendo dicho alquilo(C_{1}-C_{3}) opcionalmente de uno a siete átomos de flúor;
y sales farmacéuticamente aceptables.
Un grupo de compuestos que se prefiere entre el Grupo B de compuestos, denominado Grupo C, contiene los compuestos en los que Q es metileno y V es fenilo o piridinilo;
en el que dicho anillo V está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halógeno, alquilo(C_{1}-C_{2}) o nitro, en el que dicho alquilo(C_{1}-C_{2}) tiene opcionalmente de uno a cinco átomos de flúor; y sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos especialmente preferidos de Fórmula I son los compuestos:
Éster etílico del ácido [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;
Éster etílico del ácido [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-7-cloro-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;
Éster etílico del ácido [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6-cloro-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;
Éster etílico del ácido [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2,6,7-trimetil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;
y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos.
Otros compuestos especialmente preferidos de Fórmula I son los compuestos:
Éster etílico del ácido [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6,7-dietil-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;
Éster etílico del ácido [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6-etil-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;
Éster etílico del ácido [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-metil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-metil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;
y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos.
Los compuestos especialmente preferidos en el grupo C de compuestos son compuestos en los que
a. Y es etilo;
R^{3} es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo;
R^{4} es metilo; y
R^{6} es hidrógeno; y
R^{7} es trifluorometilo;
b. Y es etilo;
R^{3} es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo;
R^{4} es metilo;
R^{6} es hidrógeno; y
R^{7} cloro;
c. Y es etilo;
R^{3} es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo;
R^{4} es metilo;
R^{6} es cloro; y
R^{7} es hidrógeno;
d. Y es etilo;
R^{3} es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo;
R^{4} es metilo;
R^{6} es metilo; y
R^{7} es metilo;
e. Y es etilo;
R^{3} es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo;
R^{4} es metilo;
R^{6} es etilo; y
R^{7} es etilo;
f. Y es etilo;
R^{3} es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo;
R^{4} es metilo;
R^{6} es etilo; y
R^{7} es hidrógeno;
g. Y es etilo;
R^{3} es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo;
R^{4} es metilo;
R^{6} es trifluorometilo; y
R^{7} es hidrógeno; y
h. Y es isopropilo;
R^{3} es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo;
R^{4} es metilo;
R^{6} es trifluorometilo; y
R^{7} es hidrógeno,
y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos.
Un grupo de compuestos, denominado Grupo D, contiene los compuestos que tiene la Fórmula I como se muestra más abajo en los que
el metilo C^{2} está en orientación beta;
el nitrógeno C^{4} está en orientación beta:
R^{1} es W-X;
W es carbonilo, tiocarbonilo o sulfonilo;
X es -O-Y-, S-Y-, N(H)-Y- o -N-(Y)_{2};
Y para cada caso es independientemente alquilo(C_{1}-C_{4}), teniendo dicho alquilo(C_{1}-C_{4}) opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor, o estando dicho alquilo(C_{1}-C_{4}) opcionalmente mono-sustituido con Z; en el que Z es un anillo, de tres a seis miembros, parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que tiene uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno;
en el que dicho sustituyente Z está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}), alcoxi(C_{1}-C_{4}), alquiltio(C_{1}-C_{4}), nitro, ciano, oxo o alquiloxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo, teniendo dicho sustituyente alquilo(C_{1}-C_{4}) opcionalmente uno a nueve átomos de flúor;
R^{3} es Q-V en el que Q es alquilo(C_{1}-C_{4}) y V es un anillo, de cinco o seis miembros, parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno;
en el que dicho anillo V está opcionalmente mono-, di-, tri- o tretra-sustituido independientemente con halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6}), nitro, ciano u oxo, estando dicho alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con alcoxi(C_{1}-C_{6}) o alquil(C_{1}-C_{6})tio o teniendo opcionalmente dicho alquilo(C_{1}-C_{6}) de uno a nueve átomos de flúor;
R^{4} es alquilo(C_{1}-C_{4});
R^{6} y R^{7} son cada uno independientemente H, carbamoilo, oxicarbonilo, oxi o halógeno, o dicho carbamoilo, oxicarbonilo u oxi están sustituidos con alquilo(C_{1}-C_{4}) y estando dicho alquilo(C_{1}-C_{4}) opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con halógeno o hidroxi, o estando dicho alquilo(C_{1}-C_{4}) opcionalmente mono-sustituido con alcoxi(C_{1}-C_{4}), carboxi, alquiltio(C_{1}-C_{4}), alquil(C_{1}-C_{4})-carbonilo, amino o mono-N- o di-N,N-alquilamino(C_{1}-C_{4}), o teniendo dicho sustituyente alquilo(C_{1}-C_{4})de uno a nueve átomos de flúor; o dichos alquilo(C_{1}-C_{4}), carbamoilo, oxicarbonilo u oxi están opcionalmente mono-sustituidos con T;
en el que T es un anillo de tres o seis miembros, parcial o totalmente saturado, o totalmente insaturado, que tiene opcionalmente uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxigeno, azufre y nitrógeno;
en el que dicho anillo T está opcionalmente mono-, di-, tri- o tetra-sustituido independientemente con halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6}), nitro, ciano u oxo, estando dicho sustituyente alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con alcoxi(C_{1}-C_{6}) o alquil(C_{1}-C_{6})-tio, o teniendo dicho sustituyente alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente uno a nueve átomos de flúor;
R^{5} y R^{8} son H;
o una sal farmacéuticamente aceptable.
Un grupo de compuestos que se prefiere en el Grupo D de compuestos, denominado Grupo E, contiene los compuestos en los que
W es carbonilo;
X es O-Y, en el que Y es alquilo(C_{1}-C_{4}), teniendo dicho alquilo(C_{1}-C_{4}) de uno a nueve átomos de flúor;
Q es alquileno(C_{1}-C_{4}) y V es fenilo, piridinilo o pirimidilo;
en el que dicho anillo V está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6}), nitro, ciano u oxo, teniendo dicho sustituyente alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente uno a nueve átomos de flúor;
R^{6} es H, carbamoilo, oxicarbonilo, oxi o halógeno, o dicho carbamoilo, oxicarbonilo u oxi están sustituidos con alquilo(C_{1}-C_{2}) y estando dicho alquilo(C_{1}-C_{2}) opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con halógeno o hidroxi, o teniendo dicho sustituyente alquilo(C_{1}-C_{4}) opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor;
R^{7} es H, carbamoilo, oxicarbonilo, oxi o halógeno, o dicho carbamoilo, oxicarbonilo u oxi están opcionalmente sustituidos con alquilo(C_{1}-C_{4}) y estando dicho alquilo(C_{1}-C_{4}) opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con halógeno o hidroxi, o teniendo dicho sustituyente alquilo(C_{1}-C_{4}) opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Todavía otro aspecto de esta invención se refiere a métodos para tratar aterosclerosis, enfermedad vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, alteraciones cardiovasculares, angina, isquemia, isquemia cardíaca, ictus agudo, infarto de miocardio, lesión por reperfusión, restenosis angioplástica, hipertensión, complicaciones vasculares de la diabetes, obesidad o endotoxemia en un mamífero (incluyendo un ser humano, tanto varón como mujer) administrando a un mamífero que necesite dicho tratamiento una cantidad adecuada para tratar aterosclerosis, enfermedad vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, alteraciones cardiovasculares, angina, isquemia, isquemia cardíaca, ictus agudo, infarto de miocardio, lesión por reperfusión, restenosis angioplástica, hipertensión, complicaciones vasculares de la diabetes, obesidad o endotoxemia de un compuesto de Fórmula I, uno de sus pro-fármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho pro-fármaco.
Todavía otro aspecto de esta invención se refiere a un método para tratar la aterosclerosis en un mamífero (incluyendo un ser humano) administrando a un mamífero que necesite dicho tratamiento una cantidad adecuada para tratar la aterosclerosis de un compuesto de Fórmula I, uno de sus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho pro-fármaco.
Todavía otro aspecto de esta invención se refiere a un método para tratar la enfermedad vascular periférica en un mamífero (incluyendo un ser humano) administrando a un mamífero que necesite dicho tratamiento una cantidad adecuada para tratar la enfermedad vascular periférica de un compuesto de Fórmula I, uno de sus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco.
Todavía otro aspecto de esta invención se refiere a un método para tratar la dislipidemia en un mamífero (incluyendo un ser humano) administrando a un mamífero que necesite dicho tratamiento una cantidad adecuada para tratar la dislipidemia de un compuesto de Fórmula I, uno de sus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho pro-fármaco.
Todavía otro aspecto de esta invención se refiere a un método para tratar la hiperbetalipoproteinemia en un mamífero (incluyendo un ser humano) administrando a un mamífero que necesite dicho tratamiento una cantidad adecuada para tratar la hiperbetalipoproteinemia de un compuesto de Fórmula I, uno de sus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco.
Todavía otro aspecto de esta invención se refiere a un método para tratar la hipoalfalipoproteinemia en un mamífero (incluyendo un ser humano) administrando a un mamífero que necesite dicho tratamiento una cantidad adecuada para tratar la hipoalfalipoproteinemia de un compuesto de Fórmula I, uno de sus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco.
Todavía otro aspecto de esta invención se refiere a un método para tratar la hipercolesterolemia en un mamífero (incluyendo un ser humano) administrando a un mamífero que necesite dicho tratamiento una cantidad adecuada para tratar la hipercolesterolemia de un compuesto de Fórmula I, uno de sus pro-fármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco.
Todavía otro aspecto de esta invención se refiere a un método para tratar la hipertrigliceridemia en un mamífero (incluyendo un ser humano) administrando a un mamífero que necesite dicho tratamiento una cantidad adecuada para tratar la hipertrigliceridemia de un compuesto de Fórmula I, uno de sus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco.
Todavía otro aspecto de esta invención se refiere a un método para tratar la hipercolesterolemia familiar en un mamífero (incluyendo un ser humano) administrando a un mamífero que necesite dicho tratamiento una cantidad adecuada para tratar la hipercolesterolemia familiar de un compuesto de Fórmula I, uno de sus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco.
Todavía otro aspecto de esta invención se refiere a un método para tratar alteraciones cardiovasculares en un mamífero (incluyendo un ser humano) administrando a un mamífero que necesite dicho tratamiento una cantidad adecuada para tratar alteraciones cardiovasculares de un compuesto de Fórmula I, uno de sus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco.
Todavía otro aspecto de esta invención se refiere a un método para tratar la angina en un mamífero (incluyendo un ser humano) administrando a un mamífero que necesite dicho tratamiento una cantidad adecuada para tratar la angina de un compuesto de Fórmula I, uno de sus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho pro-fármaco.
Todavía otro aspecto de esta invención se refiere a un método para tratar la isquemia en un mamífero (incluyendo un ser humano) administrando a un mamífero que necesite dicho tratamiento una cantidad adecuada para tratar la isquemia de un compuesto de Fórmula I, uno de sus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho pro-fármaco.
Todavía otro aspecto de esta invención se refiere a un método para tratar la isquemia cardíaca en un mamífero (incluyendo un ser humano) administrando a un mamífero que necesite dicho tratamiento una cantidad adecuada para tratar la isquemia cardíaca de un compuesto de Fórmula I, uno de sus pro-fármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco.
Todavía otro aspecto de esta invención se refiere a un método para tratar la apoplejía en un mamífero (incluyendo un ser humano) administrando a un mamífero que necesite dicho tratamiento una cantidad adecuada para tratar la apoplejía de un compuesto de Fórmula I, uno de sus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho pro-fármaco.
Todavía otro aspecto de esta invención se refiere a un método para tratar el infarto de miocardio en un mamífero (incluyendo un ser humano) administrando a un mamífero que necesite dicho tratamiento una cantidad adecuada para tratar el infarto de miocardio de un compuesto de Fórmula I, uno de sus pro-fármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco.
Todavía otro aspecto de esta invención se refiere a un método para tratar la lesión por reperfusión en un mamífero (incluyendo un ser humano) administrando a un mamífero que necesite dicho tratamiento una cantidad adecuada para tratar la lesión por reperfusión de un compuesto de Fórmula I, uno de sus pro-fármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco.
Todavía otro aspecto de esta invención se refiere a un método para tratar la restenosis angioplástica en un mamífero (incluyendo un ser humano) administrando a un mamífero que necesite dicho tratamiento una cantidad adecuada para tratar la restenosis angioplástica de un compuesto de Fórmula I, uno de sus pro-fármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco.
Todavía otro aspecto de esta invención se refiere a un método para tratar la hipertensión en un mamífero (incluyendo un ser humano) administrando a un mamífero que necesite dicho tratamiento una cantidad adecuada para tratar la hipertensión de un compuesto de Fórmula I, uno de sus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho pro-fármaco.
Todavía otro aspecto de esta invención se refiere a un método para tratar las complicaciones vasculares de la diabetes en un mamífero (incluyendo un ser humano) administrando a un mamífero que necesite dicho tratamiento una cantidad adecuada para tratar las complicaciones vasculares de la diabetes de un compuesto de Fórmula I, uno de sus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho pro-fármaco.
Todavía otro aspecto de esta invención se refiere a un método para tratar la obesidad en un mamífero (incluyendo un ser humano) administrando a un mamífero que necesite dicho tratamiento una cantidad adecuada para tratar la obesidad de un compuesto de Fórmula I, uno de sus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho pro-fármaco.
Todavía otro aspecto de esta invención se refiere a un método para tratar la endotoxemia en un mamífero (incluyendo un ser humano) administrando a un mamífero que necesite dicho tratamiento una cantidad adecuada para tratar la endotoxemia de un compuesto de Fórmula I, uno de sus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho pro-fármaco.
Una dosificación preferida es aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg/día de un compuesto de Fórmula I, uno de sus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Una dosificación especialmente preferida es aproximadamente 0,01 a 10 mg/kg/día de un compuesto de Fórmula I, uno de sus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco.
Esta invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, uno de sus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho pro-fármaco y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención se refiere también a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de aterosclerosis, enfermedad vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, alteraciones cardiovasculares, angina, isquemia, isquemia cardíaca, ictus agudo, infarto de miocardio, lesión por reperfusión, restenosis angioplástica, hipertensión, complicaciones vasculares de la diabetes, obesidad o endotoxemia, en un mamífero (incluyendo un ser humano) que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, uno de sus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho pro-fármaco, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención se refiere también a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la aterosclerosis en un mamífero (incluyendo un ser humano) que comprende una cantidad adecuada para tratar la aterosclerosis de un compuesto de Fórmula I, uno de sus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención se refiere también a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la enfermedad vascular periférica en un mamífero (incluyendo un ser humano) que comprende una cantidad adecuada para tratar la enfermedad vascular periférica de un compuesto de Fórmula I, uno de sus pro-fármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención se refiere también a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la dislipidemia en un mamífero (incluyendo un ser humano) que comprende una cantidad adecuada para tratar la dislipidemia de un compuesto de Fórmula I, uno de sus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención se refiere también a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la hiperbetalipoproteinemia en un mamífero (incluyendo un ser humano) que comprende una cantidad adecuada para tratar la hiperbetalipoproteinemia de un compuesto de Fórmula I, uno de sus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho pro-fármaco, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención se refiere también a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la hipoalfalipoproteinemia en un mamífero (incluyendo un ser humano) que comprende una cantidad adecuada para tratar la hipoalfalipoproteinemia de un compuesto de Fórmula I, uno de sus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho pro-fármaco, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención se refiere también a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la hipercolesterolemia en un mamífero (incluyendo un ser humano) que comprende una cantidad adecuada para tratar la hipercolesterolemia de un compuesto de Fórmula I, uno de sus pro-fármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención se refiere también a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la hipertrigliceridemia en un mamífero (incluyendo un ser humano) que comprende una cantidad adecuada para tratar la hipertrigliceridemia de un compuesto de Fórmula I, uno de sus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención se refiere también a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar en un mamífero (incluyendo un ser humano) que comprende una cantidad adecuada para tratar la hipercolesterolemia familiar de un compuesto de Fórmula I, uno de sus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho pro-fármaco, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención se refiere también a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la angina en un mamífero (incluyendo un ser humano) que comprende una cantidad adecuada para tratar la angina de un compuesto de Fórmula I, uno de sus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención se refiere también a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la isquemia en un mamífero (incluyendo un ser humano) que comprende una cantidad adecuada para tratar la isquemia de un compuesto de Fórmula I, uno de sus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención se refiere también a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la isquemia cardíaca en un mamífero (incluyendo un ser humano) que comprende una cantidad adecuada para tratar la isquemia cardíaca de un compuesto de Fórmula I, uno de sus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención se refiere también a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la apoplejía en un mamífero (incluyendo un ser humano) que comprende una cantidad adecuada para tratar la apoplejía de un compuesto de Fórmula I, uno de sus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención se refiere también a composiciones farmacéuticas para el tratamiento del infarto de miocardio en un mamífero (incluyendo un ser humano) que comprende una cantidad adecuada para tratar el infarto de miocardio de un compuesto de Fórmula I, uno de sus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención se refiere también a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la lesión por reperfusión en un mamífero (incluyendo un ser humano) que comprende una cantidad adecuada para tratar la lesión por reperfusión de un compuesto de Fórmula I, uno de sus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho pro-fármaco, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención se refiere también a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la restenosis angioplástica en un mamífero (incluyendo un ser humano) que comprende una cantidad adecuada para tratar la restenosis angioplástica de un compuesto de Fórmula I, uno de sus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho pro-fármaco, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención se refiere también a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la hipertensión en un mamífero (incluyendo un ser humano) que comprende una cantidad adecuada para tratar la hipertensión de un compuesto de Fórmula I, uno de sus pro-fármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención se refiere también a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de las complicaciones vasculares de la diabetes en un mamífero (incluyendo un ser humano) que comprende una cantidad adecuada para tratar las complicaciones vasculares de la diabetes de un compuesto de Fórmula I, uno de sus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, y un vehículo farmacéuticamente acepta-
ble.
Esta invención se refiere también a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la obesidad en un mamífero (incluyendo un ser humano) que comprende una cantidad adecuada para tratar la obesidad de un compuesto de Fórmula I, uno de sus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención se refiere también a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la endotoxemia en un mamífero (incluyendo un ser humano) que comprende una cantidad adecuada para tratar la endotoxemia de un compuesto de Fórmula I, uno de sus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención se refiere también a una composición de una combinación farmacéutica que comprende: una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende:
un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de Fórmula I, uno de sus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho pro-fármaco;
un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, un inhibidor de la secreción de la proteína microsómica de transferencia de triglicéridos (MTP)/Apo B, un activador de PPAR, un inhibidor de la recaptación de ácidos biliares, un inhibidor de la absorción del colesterol, un inhibidor de la síntesis del colesterol, un fibrato, niacina, una resina de intercambio iónico, un antioxidante, un inhibidor de ACAT, o un secuestrante de ácidos biliares; y/u opcionalmente
un vehículo farmacéutico.
Entre los segundos compuestos se prefieren un inhibidor de HMG-CoA reductasa y un inhibidor de la secreción de MTP/Apo B.
Un inhibidor de la HMG-CoA-reductasa particularmente preferido es lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina o rivastatina.
Otro aspecto de esta invención es un método para tratar la aterosclerosis en un mamífero que comprende administrar a un mamífero que sufre aterosclerosis;
un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de Fórmula I, uno de sus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho pro-fármaco;
y
un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un inhibidor de HMG-CoA reductasa, un inhibidor de la secreción de MTP/Apo B, un inhibidor de la absorción del colesterol, un inhibidor de la síntesis del colesterol, un fibrato, niacina, una resina de intercambio iónico, un antioxidante, un inhibidor de ACAT o un secuestrante de ácidos biliares, en el que las cantidades del primero y segundo compuestos dan como resultado un efecto terapéuti-
co.
Un aspecto preferido del método anterior es aquel en el que el segundo compuesto es un inhibidor de HMG-CoA reductasa o un inhibidor de la secreción de MTP/Apo B.
Un aspecto particularmente preferido del método anterior es aquel en el que el inhibidor de HMG-CoA reductasa es lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina o rivastatina.
Todavía otro aspecto de esta invención es un kit (estuche) que comprende:
a. un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de Fórmula I, uno de sus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho pro-fármaco, y un vehículo farmacéuticamente aceptable en una primera forma de dosificación unitaria;
b. un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un inhibidor de HMG-CoA reductasa, un inhibidor de la secreción de MTP/Apo B, un inhibidor de la absorción de colesterol, un inhibidor de la síntesis de colesterol, un fibrato, niacina, una resina de intercambio iónico, un antioxidante, un inhibidor de ACAT o un secuestrante de ácidos biliares, y un vehículo farmacéuticamente aceptable en una segunda forma de dosificación unitaria; y
c. medios para contener dichas primera y segunda formas de dosificación en los que las cantidades del primero y segundo compuestos dan como resultado un efecto terapéutico.
Un segundo compuesto preferido es un inhibidor de HMG-CoA reductasa o un inhibidor de la secreción de MTP/Apo B.
Un inhibidor de HMG-CoA reductasa particularmente preferido es lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina o rivastatina.
Como se ha utilizado en la presente invención el término mamíferos se entiende que se refiere a todos los mamíferos que contienen CETP en su plasma, por ejemplo, conejos y primates, tales como monos y seres humanos. Otros ciertos mamíferos, por ejemplo, perros, gatos, ganado, cabras, ovejas y caballos no contienen CETP en su plasma y no están incluidos en la presente invención.
La expresión "adecuado para tratar", "tratar" o "tratamiento" como se utiliza en la presente invención incluye tratamiento preventivo (por ejemplo, profiláctico) y paliativo.
Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende que el vehículo, diluyente, excipientes y/o sales deben ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación, y no perjudiciales para el receptor de la misma.
Los siguientes párrafos describen el(los) anillo(s) ilustrativo(s) de las descripciones de los anillos genéricos contenidos en la presente invención.
Los anillos aromáticos de cinco a seis miembros ilustrativos que tienen opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre incluyen fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridinilo, piridiazinilo, pirimidinilo y pirazinilo.
Los anillos, de cinco a ocho miembros, parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, ilustrativos que tienen opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno incluyen ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y fenilo. Más anillos de cinco miembros ilustrativos incluyen 2H-pirrolilo, 3H-pirrolilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolidinilo, 1,3-dioxolanilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, 2H-imidazolilo, 2-imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,2-ditiolilo, 1,3-ditiolilo, 3H-1,2-oxatiolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,3,4-oxatriazolilo, 1,2,3,5-oxatriazolilo, 3H-1,2,3-dioxazolilo, 1,2,4-dioxazolilo, 1,3,2-dioxazolilo, 1,3,4-dioxazolilo, 5H-1,2,5-oxatiazolilo y 1,3-oxatiolilo.
A modo de ejemplo, anillos adicionales de seis miembros incluyen 2H-piranilo, 4H-piranilo, piridinilo, piperidinilo, 1,2-dioxinilo, 1,3-dioxinilo, 1,4-dioxanilo, morfolinilo, 1,4-ditianilo, tiomorfolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo, 1,3,5-tritianilo, 4H-1,2-oxazinilo, 2H-1,3-oxazinilo, 6H-1,3-oxazinilo, 6H-1,2-oxazinilo, 1,4-oxazinilo, 2H-1,2-oxazinilo, 4H-1,4-oxazinilo, 1,2,5-oxatiazinilo, 1,4-oxazinilo, o-isoxazinilo, p-isoxazinilo, 1,2,5-oxatiazinilo, 1,2,6-oxatiazinilo, 1,4,2-oxadiazinilo y 1,3,5,2-oxadiazinilo.
A modo de ejemplo, anillos adicionales de siete miembros incluyen azepinilo, oxepinilo y tiepinilo.
A modo de ejemplo, anillos adicionales de ocho miembros incluyen ciclooctilo, ciclooctenilo y ciclooctadienilo.
Anillos bicíclicos ilustrativos que comprenden dos anillos, de cinco o seis miembros, condensados, parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, considerados independientemente, que tienen opcionalmente uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno, incluyen indolizinilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, 1H-isoindolilo, indolinilo, ciclopenta(b)piridinilo, pirano(3,4-b)pirrolilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzo(b)tienilo, benzo(c)tienilo, 1H-indazolilo, indoxazinilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1,8-naftiridinilo, pteridinilo, indenilo, isoindenilo, naftilo, tetralinilo, decalinilo, 2H-1-benzopiranilo, pirido(3,4-b)-piridinilo, pirido(3,2-b)-piridinilo, pirido(4,3-b)-piridinilo, 2H-1,3-benzoxazinilo, 2H-1,4-benzoxazinilo, 1H-2,3-benzoxazinilo, 4H-3,1-benzoxazinilo, 2H-1,2-benzoxazinilo y 4H-1,4-benzoxazinilo.
Por alquileno se entiende un hidrocarburo saturado (de cadena lineal o ramificada) al que le falta un átomo de hidrógeno de cada uno de los carbonos terminales. Ilustrativos de dichos grupos (suponiendo que la longitud designada abarque el ejemplo particular) son metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno y heptileno.
Por halógeno se entiende cloro, bromo, yodo o fluoro.
Por alquilo se entiende un hidrocarburo saturado de cadena lineal o un hidrocarburo saturado de cadena ramificada. Ilustrativos de dichos grupos alquilo (suponiendo que la longitud designada abarque el ejemplo particular) son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, butilo terciario, pentilo, isopentilo, neopentilo, pentilo terciario, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, hexilo, isohexilo, heptilo y octilo.
Por alcoxi se entiende un alquilo saturado de cadena lineal o un alquilo saturado de cadena ramificada unido por medio de un oxi. Ilustrativos de dichos grupos alcoxi (suponiendo que la longitud deseada abarque el ejemplo particular) son metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, butoxi terciario, pentoxi, isopentoxi, neopentoxi, pentoxi terciario, hexoxi, isohexoxi, heptoxi y octoxi.
Como se utiliza en la presente memoria la expresión mono-N- o di-N,N-alquilo(C_{1}-C_{x})... se refiere al resto alquilo(C_{1}-C_{x}) considerado independientemente cuando es di-N,N-alquilo(C_{1}-C_{x})... (x se refiere a números enteros).
Las referencias (por ejemplo reivindicación 1) a "dicho carbono" en las frases "dicho carbono está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halógeno, dicho carbono está opcionalmente mono-sustituido con hidroxi, dicho carbono está opcionalmente mono-sustituido con oxo" se refieren a cada uno de los carbonos en la cadena de carbonos incluyendo el carbono de unión.
Las referencias a "nitrógeno... di-sustituido con oxo" de la presente memoria (por ejemplo, reivindicación 1) se refieren a un nitrógeno terminal que constituye una función nitro.
Ha de entenderse que si un resto carbocíclico o heterocíclico puede estar unido o enlazado de otra forma a un sustrato designado por medio de diferentes átomos del anillo, sin señalar un punto de unión específica, están incluidos todos los puntos posibles, tanto a través de un átomo de carbono, o por ejemplo, un átomo de nitrógeno trivalente. Por ejemplo, el término "piridilo" significa 2-, 3- o 4-piridilo, el término "tienilo" significa 2- o 3-tienilo y similares.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales aniónicas no tóxicas que contienen aniones, tales como (aunque sin estar limitadas a ellas) cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, bisulfato, fosfato, acetato, maleato, fumarato, oxalato, lactato, tartrato, citrato, gluconato, metanosulfonato y 4-tolueno-sulfonato. La expresión se refiere también a sales catiónicas no tóxicas, tales como (aunque sin limitarse a ellas) de sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio o benzatina protonada (N,N'-dibenciletilendiamina), colina, etanolamina, dietanolamina, etilenodiamina, meglamina (N-metilglucamina), benetamina (N-bencilfenetilamina), piperazina o trometamina (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol).
Como se utilizan en la presente memoria, las expresiones "disolvente inerte en la reacción" y "disolvente inerte" se refieren a un disolvente o una de sus mezclas que no interaccionan con los materiales de partida, reactivos, compuestos intermedios o productos de manera que afecten adversamente el rendimiento del producto deseado.
El término "cis" se refiere a la orientación de dos sustituyentes uno con relación al otro y con el plano del anillo (bien "por encima" o bien "por debajo"). Análogamente, el término "trans" se refiere a la orientación de dos sustituyentes uno con relación al otro y con el plano del anillo (estando los sustituyentes en lados opuestos del anillo).
Las letras alfa y beta se refieren a la orientación de un sustituyente con referencia al plano del anillo (es decir, la página). Beta está por encima del plano del anillo (es decir, la página) y alfa está por debajo del plano del anillo (es decir, la página).
El experto químico reconocerá que ciertos compuestos de esta invención contendrán uno o más átomos que pueden estar en configuración estereoquímica o geométrica particular, dando lugar a estereoisómeros e isómeros configuracionales. Dichos isómeros y sus mezclas están incluidos en esta invención. También están incluidos los hidratos y solvatos de los compuestos de esta invención.
Se reconocerá que los compuestos de esta invención pueden existir en forma radiomarcada, es decir, dichos compuestos pueden contener uno o más átomos que contienen una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o del número másico encontrado generalmente en la naturaleza. Radioisótopos de hidrógeno, carbono, fósforo, flúor y cloro incluyen ^{3}H, ^{14}C, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F y ^{36}Cl, respectivamente. Los compuestos de esta invención, uno de sus pro-fármacos, una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco que contiene los radioisótopos y/u otros radioisótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Los radioisótopos tritio, es decir, ^{3}H, y carbono-14, es decir, ^{14}C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Los compuestos radiomarcados de Fórmula I de esta invención y sus profármacos pueden prepararse en general por métodos muy conocidos por los expertos en la técnica. Convenientemente, dichos compuestos radiomarcados pueden prepararse realizando los procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los ejemplos siguientes sustituyendo un reactivo no-radiomarcado por un reactivo radiomarcado fácilmente disponi-
ble.
DTT significa ditiotreitol. DMSO significa dimetilsulfóxido. EDTA significa ácido etilendiamintetraacético.
Otras características y ventajas de esta invención serán evidentes a partir de esta memoria y de las reivindicaciones que se acompañan que describen la invención.
Descripción detallada de la invención
En general los compuestos de esta invención pueden prepararse por procedimientos que incluyen procesos análogos a los conocidos en las técnicas químicas, particularmente como consecuencia de la descripción aquí contenida. Ciertos procedimientos para la fabricación de los compuestos de esta invención se proporcionan como aspectos adicionales de la invención y son ilustrados por los siguientes esquemas de reacción. Otros procedimientos están descritos en la sección experimental.
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Esquema I
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Esquema II
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Esquema III
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Esquema IV
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Esquema V
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Esquema VI
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Como nota inicial, en la preparación de los compuestos de Fórmula I se observa que algunos de los métodos de preparación útiles para la preparación de los compuestos descritos en la presente memoria pueden requerir protección de una función distante (por ejemplo, amina primaria, amina secundaria, carboxilo en los precursores de la Fórmula I). La necesidad de dicha protección variará dependiendo de la naturaleza de la función distante y las condiciones de los métodos de preparación. La necesidad de dicha protección es determinada fácilmente por los expertos en la técnica. El uso de dichos métodos de protección/desprotección se deduce también de la experiencia de la técnica. Para una descripción general de los grupos protectores y su uso, véase T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
Por ejemplo, en los Esquemas de Reacción I y II ciertos compuestos de Fórmula I contienen aminas primarias o funciones de ácidos carboxílicos que pueden interferir con reacciones en otros lugares de la molécula si están desprotegidos. Por consiguiente, dichas funciones pueden protegerse por un grupo protector apropiado que puede separarse en una etapa subsiguiente. Los grupos protectores adecuados para la protección de amina y ácido carboxílico incluyen los grupos protectores utilizados frecuentemente en la síntesis de péptidos (tal como N-t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo y 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo para aminas y ésteres de alquilo inferior o bencilo para ácidos carboxílicos) que generalmente no son químicamente reactivos en las condiciones de reacción descritas y que pueden ser eliminados típicamente sin alterar químicamente otra función en el compuesto de Fórmula I.
De acuerdo con el Esquema de Reacción I, los compuestos de Fórmula III, en la que R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se han descrito anteriormente y P^{2} es un grupo protector apropiado, pueden prepararse a partir de la amina aromática de Fórmula II apropiada en la que R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se han descrito antes.
La tetrahidroquinolina de Fórmula III se prepara tratando la amina aromática de Fórmula II apropiada con el acetaldehído requerido en un disolvente inerte, tal como un hidrocarburo (por ejemplo, hexanos, pentanos o ciclohexanos), un hidrocarburo aromático (por ejemplo, benceno, tolueno o xileno), un halocarburo (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono o dicloroetano), un éter (por ejemplo, éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, dioxano, dimetoxietano, metil-terc-butil-éter, etc.), un nitrilo (por ejemplo, acetonitrilo o propionitrilo), un nitroalcano (por ejemplo, nitrometano o nitrobenceno), preferiblemente diclorometano con un agente deshidratante (por ejemplo, sulfato sódico o sulfato de magnesio) a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC (preferiblemente a la temperatura ambiente) durante 1-24 horas (preferiblemente 1 hora). La solución resultante se trata con una especies de N-vinilo adecuadamente sustituida (por ejemplo, benciloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, metoxicarbonilo, formilo, acetilo, dialilo o dibencilo), preferiblemente carboxibenciloxi, y con un ácido de Lewis (por ejemplo, trifluoruro de boro, eterato de trifluoruro de boro, cloruro de cinc, tetracloruro de titanio, tricloruro de hierro, tricloruro de aluminio, dicloruro de alquil-aluminio, cloruro de dialquil-aluminio o triflato de iterbio (III); preferiblemente eterato de trifluoro de boro) o un ácido prótico, tal como un ácido halohídrico (por ejemplo, de flúor, cloro, bromo o yodo), un ácido alquil-sulfónico (por ejemplo, p-tolueno, metano o trifluorometano) o ácido carboxílico (por ejemplo, fórmico, acético, trifluoroacético o benzoico) a una temperatura de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 50ºC (preferiblemente a la temperatura ambiente) durante 0,1 a 24 horas (preferiblemente 1 hora).
Alternativamente, la amina de Fórmula II y acetaldehído pueden condensarse tratando una solución de la amina y una base de alquil-amina (preferiblemente trietilamina) en un disolvente aprótico polar (preferiblemente diclorometano) con tetracloruro de titanio en un disolvente aprótico polar (preferiblemente en diclorometano) a una temperatura entre aproximadamente -78ºC a aproximadamente 40ºC (preferiblemente 0ºC) seguido por tratamiento con el acetaldehído a una temperatura entre aproximadamente -78ºC y aproximadamente 40ºC (preferiblemente 0ºC). La reacción se deja que prosiga durante aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 horas (preferiblemente 1 hora) a una temperatura entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 40ºC (preferiblemente a la temperatura ambiente) proporcionando la imina que se hace reaccionar con las especies de N-vinilo como antes.
Los compuestos de Fórmula IV, en la que R^{1}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se han descrito antes y P^{1} y P^{2} son grupos protectores, pueden prepararse a partir de la amina de Fórmula III correspondiente por diversas vías de reacciones de aminas conocidas por los expertos en la técnica.
Así, los compuestos de Fórmula IV, en la que R^{1}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se han descrito antes y P^{1} y P^{2} son grupos protectores apropiadamente diferenciados para los restos amínicos, se preparan a partir de la tetrahidroquinolina de Fórmula III correspondiente empleando métodos usuales para introducir en las aminas los grupos funcionales descritos para R^{1} anterior, véase Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc., New York, 1989 y Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons, New York, 1985. Por ejemplo, un compuesto de Fórmula III se trata con cloruro de tiocarbonilo, cloruro de sulfonilo o cloruro, isocianato o tioisocianato de sulfinilo apropiados en un disolvente aprótico polar (preferiblemente diclorometano) en presencia de una base (preferiblemente piridina) a una temperatura de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 100ºC (comenzando preferiblemente a 0ºC y dejando que se caliente hasta la temperatura ambiente) durante un período de 1 a 24 horas (preferiblemente 12 horas).
Los compuestos de carbamato y urea de Fórmula IV (en la que R^{1} es W = C(O), X = O-Y, S-Y, N(H)-Y, o NY_{2}) pueden prepararse a partir de las aminas de Fórmula III por medio de los cloruros de carbamoilo correspondientes tratando la amina de Fórmula III con una solución de fosgeno en un disolvente hidrocarbonado (preferiblemente tolueno) a una temperatura entre aproximadamente 0ºC y 200ºC (preferiblemente a reflujo) entre 0,1 y 24 horas (preferiblemente 2 horas).
Las ureas correspondientes pueden prepararse tratando una solución de los cloruros de carbamoilo (preparados como se ha descrito antes) con la amina apropiada en un disolvente polar (preferiblemente diclorometano) a una temperatura entre aproximadamente -78ºC y aproximadamente 100ºC (preferiblemente a la temperatura ambiente) entre 1 y 24 horas (preferiblemente 12 horas).
El carbamato correspondiente puede prepararse tratando una solución de los cloruros de carbamoilo (preparados como se ha descrito antes) con el alcohol apropiado y una base adecuada (preferiblemente hidruro de sodio) en un disolvente polar (preferiblemente dioxano) a una temperatura entre aproximadamente -78ºC y aproximadamente 100ºC (preferiblemente a la temperatura ambiente) entre 1 y 24 horas (preferiblemente 12 horas).
Alternativamente, el carbamato correspondiente puede prepararse tratando una solución de los cloruros de carbamoilo a una temperatura entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 200ºC en el alcohol apropiado entre 1 y 240 horas (preferiblemente 24 horas).
El compuesto de Fórmula IV, en la que R^{1} es Y, puede prepararse utilizando métodos conocidos por los expertos en la técnica para introducir sustituyentes Y, tal como un sustituyente alquilo o unido a un alquilo. Los métodos incluyen, por ejemplo, la formación de la amida a partir de la amina de Fórmula III y un ácido carboxílico activado seguido por reducción de la amida con borano en un disolvente etéreo, tal como tetrahidrofurano. Alternativamente, el sustituyente alquilo o unido a un alquilo puede ser añadido por reducción después de condensar la amina de Fórmula III con el reaccionante que contiene carbonilo requerido. También, la amina de Fórmula III puede hacerse reaccionar con el haluro de alquilo o arilo apropiado de acuerdo con métodos conocidos por los expertos en la técnica.
Así, la amina de Fórmula III y un ácido (por ejemplo, halohídrico, sulfúrico, sulfónico o carboxílico, preferiblemente acético) se tratan con el reaccionante que contiene carbonilo apropiado en un disolvente polar (preferiblemente etanol) a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC (preferiblemente a la temperatura ambiente) durante aproximadamente 0,1 a 24 horas (preferiblemente 1 hora) seguido por tratamiento con una fuente de hidruro (por ejemplo, borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, preferiblemente triacetoxiborohidruro de sodio) a una temperatura entre aproximadamente 0ºC y 100ºC (preferiblemente a la temperatura ambiente) durante 0,1 a 100 horas (preferiblemente 5 horas).
La amina de Fórmula V, en la que R^{1}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se han descrito antes y P^{1} es un grupo protector, puede prepararse a partir del compuesto de Fórmula IV correspondiente por desprotección (P^{2}) utilizando métodos conocidos por los expertos en la técnica, incluyendo hidrogenolisis, tratamiento con un ácido (por ejemplo, ácido trifluoroacético, ácido bromhídrico), una base (hidróxido sódico), o reacción con un nucleófilo (por ejemplo metiltiolato sódico, cianuro sódico, etc) y para el grupo trialquilsililetoxi-carbonilo se usa un fluoruro (por ejemplo fluoruro de tetrabutil-amonio). Para la separación de un grupo benciloxicarbonilo, la hidrogenolisis se realiza tratando el compuesto de Fórmula IV con una fuente de hidruro (por ejemplo, 1 a 10 atmósferas de hidrógeno gaseoso: ciclohexeno o formiato de amonio) en presencia de un catalizador adecuado (por ejemplo, paladio al 5-20% sobre carbono, hidróxido de paladio; preferiblemente, paladio al 10% sobre carbono) en un disolvente polar (por ejemplo, metanol, etanol o acetato de etilo; preferiblemente etanol) a una temperatura entre aproximadamente -78ºC y aproximadamente 100ºC, preferiblemente a la temperatura ambiente, durante 0,1 a 24 horas, preferiblemente 1 hora.
Los compuestos de Fórmula VI, en la que R^{1}, R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se han descrito antes y P^{1} es un grupo protector como se ha descrito antes, pueden prepararse a partir de la amina de Fórmula V correspondiente por diversas vías de reacción de aminas conocidas por los expertos en la técnica.
La amina secundaria de Fórmula VI, en la que R^{3} es como se ha descrito antes, puede prepararse utilizando métodos conocidos por los expertos en la técnica para introducir sustituyentes R^{3}, tales como un sustituyente alquilo o unido a un alquilo. Los métodos incluyen, por ejemplo, formación de una amida a partir de la amina y un ácido carboxílico activado seguido por reducción de la amida con borano en un disolvente etéreo, tal como tetrahidrofurano. Alternativamente, puede añadirse un sustituyente alquilo o unido a un alquilo por reducción de la imina apropiada, formándose la imina por condensación de la amina con el reaccionante que contiene carbonilo requerido. También, la amina puede hacerse reaccionar con el haluro de alquilo apropiado de acuerdo con métodos conocidos por los expertos en la técnica.
Así, la amina de Fórmula V y un ácido (por ejemplo, halohídrico, sulfúrico, sulfónico o carboxílico, preferiblemente clorhídrico) se tratan con el reactivo que contiene carbonilo apropiado en un disolvente polar (preferiblemente diclorometano) a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC (preferiblemente a la temperatura ambiente) durante aproximadamente 0,1 a 24 horas (preferiblemente 1 hora) seguido por tratamiento con una fuente de hidruro (por ejemplo, borohidruro sódico o cianoborohidruro sódico; preferiblemente triacetoxiborohidruro sódico) a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC (preferiblemente a la temperatura ambiente) durante 0,1 a 100 horas (preferiblemente 5 horas).
El compuesto de Fórmula VII, en la que R^{1}, R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se han descrito antes y P^{1} y P^{2} son grupos protectores, puede prepararse a partir del compuesto de Fórmula IV correspondiente por métodos conocidos por los expertos en la técnica; por ejemplo, los métodos descritos para la introducción del sustituyente R^{3} anterior en la transformación del compuesto de Fórmula V en el compuesto de Formula VI. Después de esto, el compuesto de Fórmula VI correspondiente puede prepararse a partir del compuesto de Fórmula VII por desprotección apropiada, tal como los métodos descritos anteriormente para la transformación del compuesto de Fórmula IV en el compuesto de Fórmula V.
Cuando R^{3} es H y R^{4} es como se ha descrito antes, R^{4} puede estar representado por R^{3} en las Fórmulas VI y VII en el Esquema I, proporcionando así un esquema de síntesis de dichos compuestos.
De acuerdo con el Esquema II, los compuestos de dihidroquinolona de Fórmula XI, en los que R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} e Y son como se han descrito antes y P^{1} es un grupo protector, pueden prepararse a partir de las quinolinas de Fórmula X correspondientes por tratamiento con una especie de metalometilo y un cloroformiato seguido por hidrólisis.
Así, una mezcla de la quinolina de Fórmula X y un exceso (preferiblemente 1,5 equivalentes) de una especie de metil-magnesio (reactivo de Grignard) en un disolvente aprótico polar (por ejemplo, éter dietílico o diclorometano; preferiblemente tetrahidrofurano) se trata con un exceso (preferiblemente 1,5 equivalentes) de un Y- o P^{1}-cloroformiato a una temperatura entre aproximadamente -100ºC y aproximadamente 70ºC (preferiblemente -78ºC) seguido por calentamiento hasta una temperatura entre 0ºC y aproximadamente 70ºC (preferiblemente a la temperatura ambiente) entre 0,1 y 24 horas (preferiblemente 1 hora). La mezcla resultante se combina con un exceso (preferiblemente 2 equivalentes) de un ácido acuoso (preferiblemente ácido clorhídrico 1 molar) y se mezcla vigorosamente entre 0,1 y 24 horas (preferiblemente 1 hora, o hasta que se determina que se ha completado la hidrólisis del enoléter intermedio).
Naturalmente, los compuestos de Fórmula XI son los compuestos de Fórmula XVI en la que R^{1} es -C(O)OY o P^{1} es -C(O)OP^{1} sin transformación adicional.
Los compuestos de Fórmula XV, en la que R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se han descrito antes, pueden prepararse a partir de la dihidroquinolona de Fórmula XI correspondiente por desprotección apropiada (incluyendo descarboxilación espontánea) como se ha descrito para la transformación del compuesto de Fórmula IV en el compuesto de Fórmula V.
Los compuestos de Fórmula XVI, en la que R^{1}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se han descrito antes y P^{1} es un grupo protector, pueden prepararse a partir de la dihidroquinolona de Fórmula XV correspondiente como se ha descrito para la transformación del compuesto de Fórmula III en el compuesto de Fórmula IV. En ciertos casos en los que el reactivo también ha reaccionado con el oxígeno del carbonilo de la posición 4, el sustituyente puede separarse convenientemente por tratamiento con un ácido (por ejemplo, HCl acuoso) o una base (por ejemplo, hidróxido sódico acuoso).
De nuevo, para aquellos compuestos de Fórmula XVI, en la que R^{1} o P^{1} es igual que para el compuesto de Fórmula XI, no es necesaria la transformación descrita anteriormente.
Los compuestos amínicos de Fórmula VI, en la que R^{1}, R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se han descrito antes y P^{1} es un grupo protector, pueden prepararse a partir de la dihidroquinolona de Fórmula XVI correspondiente por una secuencia de aminación reductora. La dihidroquinolona de Fórmula XVI, un exceso (preferiblemente 1,1 equivalentes) de una R^{3}-amina y un exceso (preferiblemente 7 equivalentes) de una base amínica (preferiblemente trietilamina) en un disolvente polar (preferiblemente diclorometano) se tratan con 0,5 a 1,0 equivalentes (preferiblemente 0,55 equivalentes) de tetracloruro de titanio en forma de una solución en un disolvente polar adecuado (preferiblemente diclorometano) a una temperatura entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 40ºC (preferiblemente a la temperatura ambiente) entre 1 a 24 horas (preferiblemente 12 horas). La imina de Fórmula XII resultante se reduce por un tratamiento con un agente reductor (preferiblemente borohidruro de sodio) en un disolvente polar apropiado (preferiblemente etanol) a una temperatura entre 0ºC y aproximadamente 80ºC (preferiblemente a la temperatura ambiente) entre 1 y 24 horas (preferiblemente 12 horas) dando como resultado una mezcla de aminas de Fórmula VI diastereoisómeras, en la que generalmente predomina el isómero trans. Alternativamente, la reducción puede realizarse tratando directamente la imina de Fórmula XII con un exceso (preferiblemente 5 equivalentes) de borohiduro de cinc como una solución en éter (preferiblemente 0,2 molar) a una temperatura entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 40ºC (preferiblemente a la temperatura ambiente) entre 1 y 24 horas (preferiblemente 12 horas) dando como resultado una mezcla de aminas de Fórmula VI diastereoisómeras, en la que generalmente predomina el isómero cis.
Alternativamente, la amina de Fórmula VI, en la que R^{1}, R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se han descrito antes y P^{1} es un grupo protector, puede prepararse a partir de las dihidroquinolonas de Fórmula XVI correspondientes por formación de una oxima, reducción y sustitución de la amina. Así, la dihidroquinolona de Fórmula XVI, un exceso (preferiblemente 3 equivalentes) de hidrocloruro de hidroxilamina y un exceso (preferiblemente 2,5 equivalentes) de una base (preferiblemente acetato sódico) se hacen reaccionar a una temperatura entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 100ºC (preferiblemente a reflujo) entre 1 y 24 horas (preferiblemente 2 horas) en un disolvente polar (preferiblemente etanol). La oxima de Fórmula XIII resultante se trata con un exceso (preferiblemente 6 equivalentes) de base acuosa (preferiblemente hidróxido de potasio 2N) en un disolvente polar (preferiblemente etanol) y un exceso (preferiblemente 4 equivalentes) de una aleación de níquel-aluminio (preferiblemente 1:1 en peso) a una temperatura entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 100ºC (preferiblemente a la temperatura ambiente) entre 0,25 y 24 horas (preferiblemente 1 hora). La amina de Fórmula V resultante se obtiene como una mezcla diastereoisómera (en la que generalmente predomina el isómero cis).
La amina secundaria de Fórmula VI, en la que R^{1}, R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se han descrito antes y P^{1} es un grupo protector, puede prepararse a partir de la amina de Fórmula V apropiada como se ha descrito en el Esquema I para la transformación del compuesto de Fórmula V en el compuesto de Fórmula VI.
De acuerdo con el Esquema III, los compuestos de Fórmula I como se han descrito antes pueden prepararse a partir de los compuestos de Fórmula VI apropiados por conversión en el carbamato deseado. Así, la amina de Fórmula VI se trata con el carbonato activado apropiado (por ejemplo, cloroformiato, dicarbonato o carbonil-diimidazol seguido por el alcohol apropiado) en un disolvente polar (preferiblemente diclorometano) en presencia de un exceso de base amínica (preferiblemente piridina) a una temperatura entre aproximadamente -20ºC y aproximadamente 40ºC (preferiblemente a la temperatura ambiente) entre 1 y 24 horas (preferiblemente 12 horas) para proporcionar el compuesto de Fórmula I.
Alternativamente, de acuerdo con el Esquema III, cuando sea apropiado, si la función en R^{1} es incompatible con la reacción para formar el compuesto de Fórmula I, entonces el compuesto de Fórmula VI protegido por P^{1} puede transformarse en el compuesto de Fórmula I por secuencias de protección/desprotección e introducción de los sustituyentes deseados. Así, la amina de Fórmula VI se trata con el reactivo apropiado (por ejemplo, precursor del grupo protector, carbonato activado (por ejemplo, cloroformiato, dicarbonato o carbonil-imidazol)) en un disolvente polar (preferiblemente diclorometano) en presencia de un exceso de base amínica (preferiblemente piridina) a una temperatura entre aproximadamente -20ºC y aproximadamente 40ºC (preferiblemente a la temperatura ambiente) entre 1 y 24 horas (preferiblemente 12 horas) para proporcionar el compuesto de Fórmula XX.
También, los compuestos de Fórmula XX, en la que está presente P^{2}, pueden obtenerse como se muestra en el Esquema I para los compuestos de Fórmula VII (que tienen P^{1}).
Las aminas de Fórmula XXI, en la que R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{4} son como se han descrito antes y P^{2} es un grupo protector, pueden prepararse a partir del compuesto de Fórmula XX por desprotección selectiva de P^{1}.
Cuando P^{1} es, por ejemplo, t-butoxicarbonilo, el compuesto de Fórmula XXI se prepara convenientemente por tratamiento con un ácido (preferiblemente ácido trifluoroacético) a una temperatura entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 100ºC (preferiblemente a la temperatura ambiente) durante 0,1 a 24 horas (preferiblemente 1 hora).
Los compuestos de Fórmula I o los compuestos de Fórmula XXII (en la que R^{1} es como se ha descrito antes) pueden prepararse a partir de la amina de Fórmula XXI correspondiente (en la que R^{4} o P^{2} está presente respectivamente) por diversas vías de reacciones de aminas conocidas por los expertos en la técnica; por ejemplo, las descritas en el Esquema I para la transformación del compuesto de Fórmula III en el compuesto de Fórmula IV.
Las aminas de Fórmula XXIII pueden prepararse a partir de los compuestos de Fórmula XXII por desprotección adecuada. Cuando P^{2} es, por ejemplo, benciloxicarbonilo, el compuesto de Fórmula XXII se prepara por tratamiento con un exceso de una fuente de hidruro (por ejemplo, ciclohexeno, hidrógeno gaseoso o preferiblemente formiato de amonio) en presencia de 0,01 a 2 equivalentes (preferiblemente 0,1 equivalente) de un catalizador adecuado (preferiblemente paladio al 10% sobre carbono) en un disolvente polar (preferiblemente etanol) a una temperatura entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 100ºC (preferiblemente a la temperatura ambiente) durante 0,1 a 24 horas (preferiblemente 1 hora).
El compuesto de Fórmula I en la que R^{4} es como se ha descrito antes puede prepararse utilizando los métodos descritos para la conversión del compuesto de Fórmula VI en el compuesto de Fórmula I en el Esquema III anterior.
De acuerdo con el Esquema IV, los compuestos de Fórmula V, en la que R^{1}, R^{5}, R^{7} y R^{8} son como se han descrito antes y R^{6} es un resto unido a un éter, pueden obtenerse a partir de las quinolonas de Fórmula XXX que tienen un resto OP^{3}, en el que P^{3} es un grupo protector, en la posición R^{6} empleando los siguientes métodos. Además, de un modo análogo, pueden utilizarse dichos procedimientos para preparar los compuestos correspondientes, en los que R^{5}, R^{7} o R^{8} son un resto unido a un éter, a partir del compuesto de Fórmula XXX correspondiente que tiene un resto OP^{3} en las posiciones R^{5}, R^{7} o R^{8}.
Así, la quinolona de Fórmula XXX se combina con hidrocloruro de hidroxilamina y una base mineral (preferiblemente acetato de sodio) en un disolvente polar (preferiblemente etanol) a una temperatura entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 100ºC (preferiblemente a reflujo) entre 1 y 24 horas (preferiblemente 2 horas) para proporcionar la oxima de Fórmula XXXI.
La oxima de Fórmula XXXI se trata con un exceso (preferiblemente seis equivalentes) de una base acuosa (preferiblemente hidróxido de potasio 2N) y un exceso (preferiblemente cuatro equivalentes) de una aleación de níquel-aluminio (preferiblemente 1:1 en peso) en un disolvente polar (preferiblemente etanol) a una temperatura entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 100ºC (preferiblemente a la temperatura ambiente) entre 0,25 y 24 horas (preferiblemente 2 horas) para preparar la amina de Fórmula XXXII correspondiente. Si es necesario, el grupo protector P^{3} puede separarse utilizando métodos usuales si la transformación de la oxima no da como resultado dicha escisión.
Alternativamente, el compuesto de Fórmula XXX puede desprotegerse (separación del P^{3}) por métodos conocidos por los expertos en la técnica antes de la formación de la oxima de Fórmula XXXI que puede reducirse a continuación para formar la amina de Fórmula XXXII.
El compuesto de Fórmula V, en la que R^{6} es un resto unido a oxi, puede prepararse tratando el alcohol de Fórmula XXXII en, por ejemplo, condiciones de Mitsunobu. Así, el fenol apropiado se trata con una fosfina (preferiblemente trifenilfosfina) y un azodicarboxilato (preferiblemente bis-(N-metilpiperazinil)azodicarboxamida) y el alcohol requerido en un disolvente polar (preferiblemente benceno).
Naturalmente, por medio de los Esquemas I y II, el compuesto de Fórmula V resultante puede transformarse en los precursores de Fórmula VI para los compuestos de Fórmula I de esta invención.
Alternativamente, el compuesto de Fórmula XX, en la que R^{6} es un resto unido a un éter y en la que R^{1}, R^{3} y R^{4} son como se han descrito antes (aminas secundarias) y P^{1} y P^{2} son grupos protectores, puede prepararse a partir de los alcoholes de Fórmula XXXII como se describe a continuación. Además, de manera análoga pueden utilizarse dichos procedimientos para preparar los compuestos correspondientes en los que R^{5}, R^{7} o R^{8} son un resto unido a un éter a partir del compuesto de Fórmula XXXII correspondiente y así en último término el compuesto de Fórmula XXX (es decir, el compuesto de Fórmula XXX que tiene un P^{3}O- en las posiciones R^{5}, R^{7} o R^{8}).
La amina secundaria de Fórmula XXXIII, en la que R^{3} es como se ha descrito antes, puede prepararse a partir del compuesto de Fórmula XXXII correspondiente de acuerdo con los métodos del Esquema I antes descrito para la conversión del compuesto de Fórmula V en el compuesto de Fórmula VI.
Los compuestos de Fórmula XXXIV, en la que R^{4} es como se ha descrito antes, pueden prepararse a partir de las aminas de Fórmula XXXIII por métodos análogos a los descritos en el Esquema III para la transformación del compuesto de Fórmula VI en el compuesto de Fórmula XX.
El fenol de Fórmula XXXV puede desprotegerse selectivamente, por ejemplo, cuando está presente R^{4}O_{2}CO- tratando el carbonato de Fórmula XXXIV con carbonato potásico en un disolvente polar (preferiblemente metanol) a una temperatura entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 100ºC (preferiblemente a la temperatura ambiente) entre 1 y 24 horas (preferiblemente 12 horas).
Los éteres de Fórmula XX correspondientes pueden prepararse a partir del fenol de Fórmula XXXV utilizando, por ejemplo, las condiciones de Mitsunobu antes descritas para la conversión de los compuestos de Fórmula XXXII en los compuestos de Fórmula V.Naturalmente, los expertos en la técnica apreciarán que el fenol puede convertirse en una variedad de grupos funcionales utilizando métodos típicos, por ejemplo, como ha sido descrito por March o Larock, o por conversión en el triflato correspondiente para uso en una variedad de reacciones que implican la catálisis con un metal de transición.
Aunque la siguiente descripción del Esquema V se dirige a las modificaciones de la posición R^{6} (la posición R^{6} descrita en la Fórmula I anterior) los expertos en la técnica apreciarán que pueden aplicarse métodos análogos a las posiciones R^{5}, R^{7} y R^{8}.
De acuerdo con el Esquema V, el alcohol de Fórmula LI en la que R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{7} y R^{8} son como se han descrito antes, P^{1} y P^{2} son grupos protectores y X^{1} es un grupo de unión en el que un átomo de carbono (por ejemplo, metileno) está unido directamente al resto carbonilo, puede prepararse a partir del éster correspondiente (en el que R^{12} es un resto alquilo conveniente) por reducción.
Así, el éster de Fórmula L se trata con borohidruro sódico/metanol o un complejo de boranodimetilsulfuro en un disolvente polar (preferiblemente tetrahidrofurano) a una temperatura entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 100ºC (preferiblemente a reflujo) entre 1 y 24 horas (preferiblemente 3 horas).
Los compuestos de Fórmula LII, en la que R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{7} y R^{8} son como se han descrito antes, P^{1} y P^{2} son grupos protectores y en la que la posición R^{6} incluye una función haluro de alquilo, pueden prepararse a partir del alcohol de Fórmula LI correspondiente por tratamiento con una trialquilfosfina (preferiblemente trifenilfosfina) y un dihalógeno (por ejemplo, bromo) en un disolvente polar (preferiblemente diclorometano) a una temperatura entre aproximadamente -78ºC y aproximadamente 100ºC (preferiblemente 0ºC) entre 0,1 y 10 horas (preferiblemente 0,5 horas) seguido por calentamiento a la temperatura ambiente entre 0,1 y 10 horas (preferiblemente 3 horas).
Los compuestos de Fórmula LIII, en la que R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{7} y R^{8} son como se ha descrito antes, P^{1} y P^{2} son grupos protectores, la posición R^{6} incluye restos éteres o tioéteres (es decir, Y^{1} es S u O) y R^{13} es un sustituyente unido a un carbono, pueden prepararse tratando el haluro de alquilo de Fórmula LII en un disolvente polar (preferiblemente N,N-dimetilformamida) con el alcóxido o tioalcóxido requerido a una temperatura entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 100ºC (preferiblemente a la temperatura ambiente) entre 1 y 24 horas (preferiblemente 6 horas).
Alternativamente, los éteres y tioéteres de Fórmula LIII pueden prepararse tratando los alcoholes y tioles de Fórmula LIV correspondientes (es decir, Y^{1} es S u O), en la que X^{1} es un sustituyente unido directamente a través de un carbono al resto metileno, con una base (preferiblemente hidruro de sodio) y el agente alquilante requerido en un disolvente polar (preferiblemente N,N-dimetilformamida) a una temperatura entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 100ºC (preferiblemente a la temperatura ambiente) entre 1 y 50 horas (preferiblemente 18 horas).
Los compuestos de Fórmula LV, en la que R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{7} y R^{8} son como se han descrito antes, P^{1} y P^{2} son grupos protectores, la posición R^{6} incluye haluros de alquilo (por ejemplo, fluoruros) y X^{1} es un sustituyente que es un carbono unido directamente al resto metileno, pueden prepararse tratando el alcohol de Fórmula LI correspondiente con un agente halogenante. Por ejemplo, el alcohol se trata con un agente de fluoración (preferiblemente trifluoruro de dietilaminoazufre) en un disolvente polar (preferiblemente 1,2-dicloroetano) a una temperatura entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 100ºC (preferiblemente 80ºC) entre 0,1 y 10 horas (preferiblemente 0,75 horas).
Los compuestos de amida de Fórmula LVII, en la que R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{7} y R^{8} son como se han descrito antes, P^{1} y P^{2} son grupos protectores y en la que R^{6} incluye una función amida (tal que X es un sustituyente que es un carbono unido directamente al resto carbonilo y R^{10} y R^{11} son sustituyentes seleccionados para proporcionar el sustituyente R^{6} deseado antes definido), pueden prepararse a partir del ácido carboxílico de Fórmula LVI correspondiente que puede prepararse a su vez a partir del correspondiente éster carboxílico de Fórmula L correspondiente.
Así, el éster de Fórmula L se trata con un hidróxido acuoso (preferiblemente de litio, sodio o potasio) en un disolvente polar (preferiblemente tetrahidrofurano y/o metanol) a una temperatura entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 100ºC (preferiblemente a la temperatura ambiente) entre 0,1 y 100 horas (preferiblemente 1 hora).
La amida de Fórmula LVII puede prepararse a partir del ácido de Fórmula LVI correspondiente por métodos usuales. Se prefiere la conversión del ácido carboxílico en cloruro de ácido disolviendo el ácido en cloruro de tionilo y manteniendo la solución a una temperatura entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 80ºC (preferiblemente a reflujo) entre 0,1 y 24 horas (preferiblemente 1 hora) antes de la evaporación del exceso de cloruro de tionilo. A esta etapa le sigue el tratamiento del cloruro de ácido resultante en un disolvente polar (preferiblemente diclorometano) con la amina apropiada, seleccionada para proporcionar la función amida, y opcionalmente una base amínica (preferiblemente trietilamina) a una temperatura entre aproximadamente -78ºC y aproximadamente 100ºC (preferiblemente a la temperatura ambiente) entre 0,1 y 100 horas (preferiblemente 1 hora).
Aunque el Esquema VI siguiente se dirige a las modificaciones de la posición R^{8}, los expertos en la técnica apreciarán que pueden aplicarse métodos análogos a las posiciones R^{5}, R^{7} y R^{6}.
De acuerdo con el Esquema VI, el compuesto de Fórmula LXI, en la que R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son como se han descrito antes y P^{1} y P^{2} son grupos protectores, puede prepararse a partir del compuesto de Fórmula LX correspondiente por nitración. El compuesto de Fórmula LX se trata con triflato de nitrosilo en un disolvente halogenado, tal como diclorometano, a una temperatura de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 0ºC durante aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 3 horas seguido por calentamiento suave hasta la temperatura ambiente.
La amina de Fórmula LXII, en la que R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son como se han descrito antes y P^{1} y P^{2} son grupos protectores, puede prepararse a partir del compuesto de Fórmula LXI correspondiente por reducción. El compuesto de Fórmula LXI se hidrogena por tratamiento con hidrógeno gaseoso en presencia de un catalizador de metal noble (por ejemplo, paladio sobre carbono) en un disolvente polar, tal como etanol, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC durante aproximadamente 1 a 24 horas a presión elevada (por ejemplo, 1 a 3 atmósferas).
El compuesto de Fórmula LXIII, en la que R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son como se han descrito antes, P^{1} y P^{2} son grupos protectores y R^{8} es una función unida a una amina, puede prepararse a partir del compuesto de Fórmula LXII correspondiente. La amina de Fórmula LXII se transforma en derivados siguiendo procedimientos análogos a los descritos en el Esquema I para la conversión del compuesto de Fórmula III en el compuesto de Fórmula IV.
El compuesto de Fórmula LXIV, en la que R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son como se han descrito antes y P^{1} y P^{2} son grupos protectores, puede prepararse a partir del compuesto de Fórmula LXII correspondiente. La amina de Fórmula LXII se trata con nitrato de t-butilo y haluro cúprico anhidro en un disolvente polar a una temperatura de aproximadamente 30ºC a aproximadamente 100ºC durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas.
Naturalmente, los expertos en la técnica entenderán que el haluro puede ser transformado en una variedad de grupos funcionales utilizando métodos usuales, por ejemplo, como han sido descritos por Larock o March.
Los compuestos de esta invención pueden también utilizarse junto con otros agentes farmacéuticos (por ejemplo, agentes que disminuyen el LDL-colesterol, agentes que disminuyen los triglicéridos) para el tratamiento de enfermedades/estados aquí descritos. Por ejemplo, pueden utilizarse en combinación con inhibidores de la síntesis del colesterol, inhibidores de la absorción del colesterol, inhibidores de la secreción de MTP/Apo B y otros agentes que disminuyen el colesterol, tales como fibratos, niacina, resinas de intercambio iónico, antioxidantes, inhibidores de ACAT y secuestrantes de los ácidos biliares. En el tratamiento por terapia de combinación, tanto los compuestos de esta invención como las terapias con otros fármacos se administran a mamíferos (por ejemplo, seres humanos, varones o hembras) por métodos convencionales.
Puede utilizarse cualquier inhibidor de la HMG-CoA reductasa como segundo compuesto en el aspecto de combinación de esta invención. La expresión inhibidor de la HMG-CoA reductasa se refiere a compuestos que inhiben la bioconversión de la hidroximetilglutaril coenzima A en ácido mevalónico catalizada por la enzima HMG-CoA reductasa. Dicha inhibición es determinada fácilmente por los expertos en la técnica de acuerdo con ensayos usuales (por ejemplo, Meth. Enzymol. 1981; 71:455-509 y las referencias allí citadas). A continuación se describe y toma como referencia una variedad de estos compuestos, sin embargo los expertos en la técnica conocerán otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa. La patente de EE.UU. nº 4.231.938 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia) describe ciertos compuestos aislados después del cultivo de un microorganismo que pertenece al género Aspergillus, tal como lovastatina. También, la patente de EE.UU. nº 4.444.784 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia) describe derivados sintéticos de los compuestos antes citados, tal como simvastatina. También, la patente de EE.UU. nº 4.739.073 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia) describe ciertos índoles sustituidos, tales como fluvastatina. También, la patente de EE.UU. nº 4.346.227 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia) describe los derivados de ML-236B, tal como pravastatina. También, el documento EP-491226A (cuya descripción se incorpora aquí como referencia) describe ciertos ácidos piridildihidroxiheptenoicos, tal como rivastatina. Además, la patente de EE.UU. nº 5.273.995 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia) describe ciertas 6-[2-(pirrol-1-il sustituido)alquil]piran-2-onas, tal como atorvastatina.
Puede utilizarse cualquier inhibidor de la secreción de MTP/Apo B (proteína microsómica de transferencia de triglicéridos y/o apolipoproteína B) como segundo compuesto en el aspecto de combinación de esta invención. La expresión inhibidor de la secreción de MTP/Apo B se refiere a compuestos que inhiben la secreción de triglicéridos, éster colesterílico y fosfolípidos. Dicha inhibición es determinada fácilmente por los expertos en la técnica de acuerdo con ensayos usuales (por ejemplo, Wetterau, J. R. 1992; Science 258:999). A continuación se describe y toman como referencia una variedad de estos compuestos, sin embargo los expertos en la técnica conocerán otros inhibidores de la secreción de MTP/Apo B.
Los documentos WO 96/40640 y WO 98/23593 son dos publicaciones ilustrativas.
Por ejemplo, los siguientes inhibidores de la secreción de MTP/Apo B son particularmente útiles:
[2-(1H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il]-amida del ácido 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico;
[2-(2-acetilamino-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il]-amida del ácido 4'-trifluoro-metil-bifenil-2-carboxílico;
éster metílico del ácido (2-{6-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-etil)-carbámico;
[2-(1H-imidazol-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il]-amida del ácido 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico;
[2-(2,2-difenil-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il]-amida del ácido 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico; y
[2-(2-etoxi-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il]-amida del ácido 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico.
Puede utilizarse cualquier inhibidor de la HMG-CoA sintetasa como segundo compuesto en el aspecto de combinación de esta invención. La expresión inhibidor de HMG-CoA sintetasa se refiere a compuestos que inhiben la biosíntesis de la hidroximetilglutaril coenzima A a partir de acetil coenzima A y acetoacetil coenzima A, catalizada por la enzima HMG-CoA sintetasa. Dicha inhibición es determinada fácilmente por los expertos en la técnica de acuerdo con ensayos usuales (Meth. Enzymol. 1975; 35:155-160; Meth. Enzymol. 1985; 110:19-26 y las referencias allí citadas). A continuación se describen y toman como referencia una variedad de estos compuestos, sin embargo los expertos en la técnica conocerán otros inhibidores de HMG-CoA sintetasa. La patente de EE.UU. nº 5.120.729 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia) describe ciertos derivados de beta-lactama. La patente de EE.UU. nº 5.064.856 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia) describe ciertos derivados de espiro-lactona preparados cultivando un microorganismo (MF5253). La patente de EE.UU. nº 4.847.271 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia) describe ciertos compuestos de oxetano, tales como derivados del ácido 11-(3-hidroximetil-4-oxo-2-oxetail)-3,5,7-trimetil-2,4-undeca-dienoico.
Cualquier compuesto que disminuya la expresión del gen de HMG-CoA reductasa puede utilizarse como segundo compuesto en el aspecto de combinación de esta invención. Estos agentes pueden ser inhibidores de la transcripción de la HMG-CoA reductasa que bloquean la transcripción del DNA o inhibidores de la traducción que evitan la traducción del mRNA que codifica la HMG-CoA reductasa en proteína. Dichos compuestos pueden afectar bien directamente la transcripción o la traducción, o pueden ser biotransformados en compuestos que tienen las actividades antes mencionadas por una o más enzimas en la cascada de biosíntesis del colesterol o pueden conducir a la acumulación de un metabolito de isopreno que tiene las actividades antes mencionadas. Dicha regulación es determinada fácilmente por los expertos en la técnica de acuerdo con ensayos usuales (Meth. Enzymol. 1985; 110:9-19). A continuación se describen y toman como referencia varios compuestos, sin embargo los expertos en la técnica conocerán otros inhibidores de la expresión del gen de HMG-CoA-reductasa. La patente de EE.UU. nº 5.041.432 (cuya descripción se incorpora como referencia) describe ciertos derivados de lanosterol sustituido en 15. Otros esteroles oxigenados que suprimen la síntesis de la HMG-CoA reductasa han sido estudiados por E. I. Mercer (Prog. Lip. Res. 1993;32:357-416).
Puede usarse cualquier inhibidor de la escualeno sintetasa como segundo compuesto de esta invención. La expresión inhibidor de la escualeno sintetasa se refiere a compuestos que inhiben la condensación de 2 moléculas de farnesilpirofosfato para formar escualeno, catalizada por la enzima escualeno sintetasa. Dicha inhibición es determinada fácilmente por los expertos en la técnica de acuerdo con ensayos usuales (Meth. Enzymol. 1969; 15:393-454 y Meth. Enzymol. 1985; 110:359-373 y las referencias allí contenidas). A continuación se describe y toma como referencia una variedad de estos compuestos, sin embargo los expertos en la técnica conocerán otros inhibidores de la escualeno-sintetasa. La patente de EE.UU. nº 5.026.554 (cuya descripción se incorpora como referencia) describe productos de fermentación del microorganismo MF5465 (ATCC 74011) incluyendo el ácido zaragózico. Ha sido también compilado un sumario de otros inhibidores patentados de la escualeno sintetasa (Curr. Op. Ther. Patents (1993) 861-4).
Puede usarse cualquier inhibidor de la escualeno epoxidasa como segundo compuesto en el aspecto de combinación de esta invención. La expresión inhibidor de la escualeno epoxidasa se refiere a compuestos que inhiben la bioconversión de escualeno y oxígeno molecular en escualeno-2,3-epóxido, catalizada por la enzima escualeno epoxidasa. Dicha inhibición será determinada fácilmente por los expertos en la técnica de acuerdo con ensayos usuales (Biochim. Biophys. Acta 1984; 794:466-471). A continuación se describe y toma como referencia una variedad de estos compuestos, sin embargo los expertos en la técnica conocerán otros inhibidores de la escualeno epoxidasa. Las patentes de EE.UU. nº 5.011.859 y 5.064.864 (cuyas descripciones se incorporan como referencia) describen ciertos análogos con flúor del escualeno. La publicación EP 395.768 A (cuya descripción se incorpora como referencia) describe ciertos derivados de alilaminas sustituidas. La publicación PCT/WO 9312069 A (cuya descripción se incorpora aquí como referencia) describe ciertos derivados de amino alcoholes. La patente de EE.UU. nº 5.051.534 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia) describe ciertos derivados de ciclopropiloxi-escualeno.
Puede utilizarse cualquier inhibidor de escualeno ciclasa como segundo componente en el aspecto de combinación de esta invención. La expresión inhibidor de escualeno ciclasa se refiere a compuestos que inhiben la bioconversión del escualeno-2,3-epóxido en lanosterol, catalizado por la enzima escualeno ciclasa. Dicha inhibición es determinada fácilmente por los expertos en la técnica de acuerdo con ensayos usuales (FEBS Lett. 1989;244:347-350). Además, los compuestos descritos y tomados como referencia a continuación son inhibidores de escualeno ciclasa, sin embargo los expertos en la técnica conocerán también otros inhibidores de escualeno ciclasa. La publicación PCT/WO 9410150 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia) describe ciertos derivados de 1,2,3,5,6,7,8,8-octahidro-5,5,8 (beta)-trimetil-6-isoquinolinamina, tales como N-trifluoroacetil-1,2,3,5,6,7,8,8-octahidro-2-alil-5,5,8 (beta)-trimetil-6(beta)-isoquinolinamina. La publicación de patente francesa 2697250 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia) describe ciertos derivados de beta,beta-dimetil-4-piperidin-etanol, tal como 1-(1,5,9-trimetildecil)-beta,beta-dimetil-4-piperidinetanol.
Puede utilizarse cualquier inhibidor combinado de escualeno-epoxidasa/escualeno-ciclasa como segundo componente en el aspecto de combinación de esta invención. La expresión inhibidor combinado de escualeno epoxidasa/escualeno ciclasa se refiere a compuestos que inhiben la bioconversión del escualeno en lanosterol por medio del compuesto intermedio escualeno-2,3-epóxido. En algunos ensayos no es posible distinguir entre los inhibidores del escualeno epoxidasa y los inhibidores del escualeno-ciclasa, sin embargo, estos ensayos son conocidos por los expertos en la técnica. Así, la inhibición por los inhibidores combinados de escualeno epoxidasa/escualeno ciclasa es determinada fácilmente por los expertos en la técnica de acuerdo con los ensayos usuales antes citados para los inhibidores de escualeno ciclasa o escualeno epoxidasa. A continuación se describe y toma como referencia una variedad de estos compuestos, sin embargo los expertos en la técnica conocerán otros inhibidores de escualeno epoxidasa/escualeno ciclasa. Las patentes de EE.UU. nº 5.084.461 y 5.278.171 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia) describen ciertos derivados de azadecalina. La publicación EP 468.434 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia) describe ciertos derivados de piperidiléter y tioéter, tales como sulfóxido de 2-(1-piperidil)pentil-isopentilo y sulfuro de 2-(1-piperidil)etil-etilo. La publicación PCT/WO 9401404 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia) describe ciertas acil-piperidinas, tales como 1-(1-oxopentil-5-feniltio)-4-(2-hidroxi-1-metil)etil)piperidina. La patente de EE.UU. nº 5.102.915 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia) describe ciertos derivados de ciclopropiloxiescualeno.
Los materiales de partida y reactivos para los compuestos de Fórmula I antes descritos, están también fácilmente disponibles y pueden ser sintetizados fácilmente por los expertos en la técnica utilizando métodos convencionales de síntesis orgánica. Por ejemplo, muchos de los compuestos aquí utilizados, están relacionados con compuestos, o proceden de ellos, en los que hay un gran interés científico y necesidad comercial, y por consiguiente muchos de dichos compuestos están comercialmente disponibles o están recogidos en la bibliografía o se preparan fácilmente a partir de otras sustancias generalmente disponibles por métodos que están recogidos en la bibliografía.
Algunos de los compuestos de Fórmula I de esta invención o compuestos intermedios en su síntesis tienen átomos de carbono asimétricos y por consiguiente son enantiómeros o diastereoisómeros. Pueden separarse mezclas diastereoisómeras en sus diastereoisómeros individuales basándose en sus diferencias físico-químicas por métodos conocidos per se, por ejemplo, por cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden separarse, por ejemplo, por métodos de HPLC quirales o convertir la mezcla enantiómera en una mezcla diastereoisómera por reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, alcohol), separando los diastereoisómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diastereoisómeros individuales en los enantiómeros puros correspondientes. También, una mezcla enantiómera de compuestos de Fórmula I o un compuesto intermedio en su síntesis que puede contener un resto ácido o básico pueden separarse en sus enantiómeros puros correspondientes formando una sal diastereoisómera con una base o ácido quiral ópticamente puro (por ejemplo, 1-fenil-etil-amina o ácido tartárico) y separando los diastereoisómeros por cristalización fraccionada seguida por neutralización para romper la sal, proporcionando así los enantiómeros puros correspondientes. Dichos isómeros, incluyendo los diastereo-isómeros, enantiómeros y sus mezclas son considerados parte de esta invención. También, algunos de los compuestos de esta invención son atropoisómeros (por ejemplo, biarilos sustituidos) y son considerados parte de esta invención.
Específicamente, los compuestos de Fórmula I de esta invención pueden obtenerse en forma enantiómeramente enriquecida resolviendo el racemato del compuesto final o un compuesto intermedio en su síntesis (preferiblemente el compuesto final) empleando cromatografía (preferiblemente cromatografía de líquidos a alta presión [HPLC]) en una resina asimétrica (preferiblemente Chiralcel® AD u OD [obtenida de Chiral Technologies, Exton, Pennsylvania]) con una fase móvil que consiste en un hidrocarburo (preferiblemente heptano o hexano) que contiene entre 0 y 50% de isopropanol (preferiblemente entre 2 y 20%) y entre 0 y 5% de una alquil-amina (preferiblemente 0,1% de dietilamina). La concentración de las fracciones que contienen el producto proporciona los materiales deseados.
Algunos de los compuestos de Fórmula I de esta invención son ácidos y forman una sal con un catión farmacéuticamente aceptable. Algunos de los compuestos de Fórmula I de esta invención son básicos y forman una sal con un anión farmacéuticamente aceptable. Todas las sales están comprendidas dentro del alcance de esta invención y pueden prepararse por métodos convencionales, tales como combinando las entidades ácidas y básicas, generalmente en una relación estequiométrica, bien en un medio acuoso, no acuoso o parcialmente acuoso, según sea apropiado. Las sales se recuperan por filtración, por precipitación con un no disolvente seguido por filtración, por evaporación del disolvente o, en el caso de soluciones acuosas, por liofilización, según sea apropiado. Los compuestos pueden obtenerse en forma cristalina por disolución en un(varios) disolvente(s) apropiado(s), tal como etanol, hexanos o mezclas de agua/etanol.
Además, cuando los compuestos de Fórmula I de esta invención forman hidratos o solvatos también están dentro del alcance de la invención.
Los compuestos de Fórmula I de esta invención y las sales de dichos compuestos están todos adaptados a uso terapéutico como agentes que inhiben la actividad de la proteína de transferencia del éster colesterílico en mamíferos, particularmente seres humanos. Así, los compuestos de esta invención elevan el HDL-colesterol en plasma, sus componentes asociados y las funciones realizadas por ellos en mamíferos, particularmente seres humanos. En virtud de su actividad, estos agentes reducen también los niveles en plasma de triglicéridos, VLDL-colesterol, LDL-colesterol y sus componentes asociados en mamíferos, particularmente seres humanos.
Por consiguiente, estos compuestos son útiles para el tratamiento y corrección de las diversas dislipidemias observadas por estar asociadas con el desarrollo e incidencia de la aterosclerosis y de enfermedades cardiovasculares, incluyendo la hipoalfalipoproteinemia, hiperbetalipoproteinemia, hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia familiar.
Además, la introducción de un gen de la CETP funcional en un animal al que le falta la CETP (ratón) da como resultado niveles reducidos de HDL (Agellon, L. B., et al: J. Biol. Chem. (1991) 266: 10796-10801.), mayor susceptibilidad a la aterosclerosis (Marotti, K. R., et al: Nature (1993) 364: 73-75.). También, la inhibición de la actividad de la CETP con un anticuerpo inhibidor aumenta el HDL-colesterol en el hámster (Evans, G. F., et al: J. of Lipid Research (1994) 35: 1634-1645.) y en el conejo (Whitlock, M. E., et al: J. Clin. Invest. (1989) 84: 129-137). La mayor supresión de la CETP en plasma por inyección intravenosa con oligodesoxinucleótidos antisentido frente al mRNA de la CETP redujo la aterosclerosis en conejos alimentados con colesterol (Sugano, M., et al: J. of Biol. Chem. (1998) 273:5033-5036). De forma importante, los sujetos humanos deficientes en la CETP en plasma, debido a una mutación genética poseen niveles de HDL-colesterol en plasma marcadamente elevados y apolipoproteína A-I, el componente apoproteínico principal de las HDL. Además, la mayoría demuestra LDL-colesterol y apolipoproteína B (el principal componente apolipoproteínico de las LDL) en plasma notablemente disminuidos. (Inazu, A., Brown, M. L., Hesler, C. B., et al.: N. Engl. J. Med. (1990) 323: 1234-1238).
Dada la correlación negativa entre los niveles de HDL-colesterol y las lipoproteínas asociadas a HDL, y la correlación positiva entre triglicéridos, LDL-colesterol y sus apolipoproteínas asociadas en sangre con el desarrollo de enfermedades cardiovasculares, cerebrovasculares y vasculares periféricas, los compuestos de Fórmula I de esta invención, sus profármacos y las sales de dichos compuestos y profármacos, en virtud de su acción farmacológica, son útiles para la prevención, detención y/o regresión de la aterosclerosis y sus estados morbosos asociados. Estos estados incluyen alteraciones cardiovasculares (por ejemplo, angina, isquemia cardíaca e infarto de miocardio), complicaciones debidas a las terapias de enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, lesión por reperfusión y restenosis angioplástica), hipertensión, ictus agudo y aterosclerosis asociada al trasplante de órganos.
Debido a los efectos beneficiosos ampliamente asociados con los elevados niveles de HDL, un agente que inhibe la actividad de la CETP en seres humanos, en virtud de su capacidad para aumentar las HDL, proporciona también vías valiosas para el desarrollo de terapias en otras varias zonas morbosas.
Así, dada la capacidad de los compuestos de Fórmula I de esta invención y las sales de dichos compuestos para alterar la composición lipoproteínica por medio de la inhibición de la transferencia del éster colesterílico, dichos compuestos son útiles en el tratamiento de complicaciones vasculares asociadas con la diabetes. La hiperlipidemia se presenta en la mayoría de los sujetos con diabetes mellitus (Howard, B. V. 1987. J. Lipid Res. 28, 613). Incluso en presencia de niveles normales de lípidos, los sujetos diabéticos experimentan un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares (Kannel, W. B. y McGee, D. L. 1979. Diabetes Care 2, 120). Se sabe que la transferencia de éster colesterílico mediada por la CETP aumenta anormalmente tanto en la diabetes dependiente de insulina (Bagdade, J. D., Subbaiah, P. V. y Ritter, M. C. 1991. Eur. J. Clin. Invest. 21, 161) como no dependiente de insulina (Bagdade. J. D., Ritter, M. C., Lane, J y Subbaiah. 1993. Atherosclerosis 104, 69). Se ha sugerido que el aumento anormal en la transferencia de colesterol da como resultado cambios en la composición lipoproteínica, particularmente con relación a las VLDL y LDL, que son más aterógenas (Bagdade, J. D., Wagner, J. D., Rudel, L. L., y Clarkson, T. B. 1995 J. Lipid Res. 36, 759). Estos cambios no se observarían necesariamente durante el análisis habitual de lípidos. Así, la presente invención será útil para reducir el riesgo de complicaciones vasculares como resultado de un estado diabético.
Los agentes descritos son útiles en el tratamiento de la obesidad. Tanto en seres humanos (Radeau, T., Lau, P., Robb, M., McDonnell, M., Ailhaud, G. y McPherson, R., 1995. Journal of Lipid Research. 36 (12):2552-61) como en primates no humanos (Quinet, E., Tall, A., Ramakrishnan, R. y Rudel, L., 1991. Journal of Clinical Investigation. 87 (5):1559-66) el mRNA de la CETP se expresa a altos niveles en el tejido adiposo. El mensaje adiposo aumenta con la alimentación de grasa (Martin, L. J., Connelly, P. W., Nancoo, D., Wood, N., Zhang, Z. J., Maguire, G., Quinet, E., Tall, A. R., Marcel, Y. L. y McPherson, R., 1993. Journal of Lipid Research. 34 (3):437-46), y es traducido en la proteína de transferencia funcional y a través de la secreción contribuye significativamente a los niveles de la CETP en plasma. En adipocitos humanos, la mayor parte del colesterol es proporcionada por las LDL y HDL en el plasma (Fong, B. S., y Angel, A., 1989. Biochimica et Biophysica Acta. 1004 (1):53-60). La captación de HDL-éster colesterílico depende en gran parte de la CETP (Benoist, F., Lau, P., McDonnell, M., Doelle, H., Milne, R. y McPherson, R., 1997. Journal of Biological Chemistry. 272 (38):23572-7). Esta capacidad de la CETP para estimular la captación de HDL-colesterilo, unida al enlace mejorado de las HDL a los adipocitos en los sujetos obesos (Jiménez, J. G., Fong, B., Julien, P., Despres, J. P., Rotstein, L., y Angel, A., 1989. International Journal of Obesity. 13 (5):699-709), sugiere un papel de la CETP, no sólo para generar bajo fenotipo de las HDL para estos sujetos, sino en el desarrollo de la obesidad propiamente dicha promoviendo la acumulación de colesterol. Los inhibidores de la actividad de la CETP que bloquean este procedimiento sirven por consiguiente como coadyuvantes útiles para una terapia dietética que provoca la reducción de peso.
Los inhibidores de la CETP son útiles en el tratamiento de la inflamación debida a la sepsis Gram-negativa y al choque séptico. Por ejemplo, la toxicidad sistémica de la sepsis Gram-negativa es en gran parte debida a la endotoxina, un lipopolisacárido (LPS) liberado de la superficie exterior de las bacterias, que provoca una amplia respuesta inflamatoria. Los lipopolisacáridos pueden formar complejos con las lipoproteínas (Ulevitch, R. J., Johhston, A. R., y Weinstein, D. B., 1981. J. Clin. Invest. 67, 827-37). Estudios in vitro han demostrado que el enlace de un LPS a las HDL reduce sustancialmente la producción y liberación de mediadores de la inflamación (Ulevitch, R. J., Johhston, A. R., 1978. J. Clin. Invest. 62, 1313-24). Estudios in vivo muestran que los ratones transgénicos que expresan apo-AI y niveles de HDL elevados de seres humanos están protegidos del choque séptico (Levine, D. M., Parker, T. S., Donnelly, T. M., Walsh, A. M., y Rubin, A. L. 1993. Proc. Natl. Acad. Sci. 90, 12040-44). De modo importante, la administración de HDL reconstituidas a seres humanos tratados con endotoxina da como resultado una menor respuesta inflamatoria (Pajkrt, D., Doran, J. E., Koster, F., Lerch, P. G., Arnet, B., van der Poll, T., ten Cate, J.W., y van Deventer, S. J. H. 1996. J. Exp. Med. 184, 1601-08). Los inhibidores de la CETP, en virtud del hecho de que aumentan los niveles de HDL, atenúan el desarrollo de inflamación y de choque séptico.
La utilidad de los compuestos de Fórmula I de la invención, sus profármacos y las sales de dichos compuestos y profármacos como agentes medicinales en el tratamiento de las enfermedades/estados antes descritos en mamíferos (por ejemplo seres humanos, varones o hembras) se demuestra por la actividad de los compuestos de esta invención en ensayos convencionales y en el ensayo in vivo descrito a continuación. El ensayo in vivo (con modificaciones apropiadas por los expertos en la técnica) puede utilizarse para determinar la actividad de otros agentes controladores de lípidos o triglicéridos así como de los compuestos de esta invención. El protocolo de combinación descrito a continuación es útil para demostrar la utilidad de las combinaciones de los agentes lipídicos y triglicéridos (por ejemplo, los compuestos de esta invención) descritos en la presente memoria. Dichos ensayos proporcionan también un medio con el que pueden compararse las actividades de los compuestos de Fórmula I de esta invención, sus profármacos y las sales de dichos compuestos y profármacos (o los otros agentes aquí descritos) unas con otras y con las actividades de otros compuestos conocidos. Los resultados de estas comparaciones son útiles para determinar los niveles de dosificación en mamíferos, incluyendo seres humanos, para el tratamiento de dichas enfermedades.
Los siguientes protocolos pueden, por supuesto, variarse por aquellos expertos en la técnica.
La actividad hiperalfacolesterolémica de los compuestos de la Fórmula I puede determinarse por la evaluación del efecto de estos compuestos sobre la acción de la proteína transferente de éster de colesterol por medida de la tasa de transferencia relativa de lípidos radiomarcados entre las fracciones lipoprotéicas, esencialmente, como se describió previamente por Moton en J. Biol. Chem. 256, 11992, 1981 y por Dias en Clin. Chem. 34, 2322, 1988.
Ensayo in vitro CETP
Lo siguiente, es una breve descripción del ensayo de transferencia de éster colesterílico en plasma humano (in vitro) y en plasma animal (ex vivo): se evalúa la actividad PTEC en la presencia o ausencia de fármaco por determinación de la transferencia de oleato colesterílico marcado-^{3}H (CO) desde HDL buscador exógeno hasta la fracción lipoprotéica no HDL en plasma humano, o desde LDL marcado-^{3}H hasta la fracción HDL en plasma de ratón transgénico.
Los sustratos lipoprotéicos humanos marcados se preparan de forma similar al método descrito por Morton, en el que la actividad PTEC endógena en plasma se emplea para transferir ^{3}H-CO desde los liposomas fosfolípidos hasta todas las fracciones lipoprotéicas en plasma. Subsiguientemente, se aíslan LDL marcado-^{3}H y HDL por ultracentrifugación secuencial a los cortes de densidad de 1,019-1,063 y 1,10-1,21 g/ml, respectivamente. Para el ensayo de actividad, se añade lipoproteína marcada-^{3}H al plasma a 10-25 nmoles CO/ml y las muestras se incuban a 37ºC durante 2,5-3 horas. Las lipoproteínas no-HDL se precipitan entonces por la adición de un volumen equivalente de 20% (p/vol) de polietilenglicol 8000 (Dias).
Las muestras se centrifugan 750 g x 20 minutos y la radioactividad contenida en el HDL contenido en el sobrenadante se determina por centelleo líquido. La introducción de cantidades variables de los compuestos de esta invención, como una disolución en dimetilsulfóxido al plasma humano, antes de la adición del oleato colesterílico radiomarcado, y la comparación de las cantidades relativas de radiomarcaje transferidas, permite determinar las actividades inhibitorias de transferencia del éster colesterílico.
Ensayo in vivo CETP
La actividad de estos compuestos in vivo pueden determinarse por la cantidad de agente que se requiere para su administración, relativa al control, para inhibir la actividad transferente de éster colesterílico en un 50% en varios puntos de tiempo ex vivo o para elevar el colesterol HDL en un porcentaje dado en especies animales que contengan PTEC. Pueden usarse ratones transgénicos que expresen ambas PTEC humana y apolipoproteína human Al (Charles River, Boston, MA) para evaluar compuestos in vivo. Los compuestos que se examinan son administrados por alimentación forzada oral en un vehículo emulsificante que contiene aceite de oliva y taurocolato sódico. La sangre se toma de ratones retroorbitalmente antes de administrarse. En distintos tiempos después de la administración, variando de 4 h a 24 h, los animales se sacrifican, la sangre se obtiene por punción en el corazón, y se miden los parámetros lipídicos, incluyendo el colesterol total, el colesterol HDL y LDL, y triglicéridos. La actividad PTEC se determina por un procedimiento similar al descrito anteriormente excepto que el oleato colesterílico-^{3}H que contiene LDL se usa como la fuente donadora como oponente al HDL. Los valores obtenidos para los lípidos y la actividad transferente se comparan con aquellos obtenidos antes de la administración y/o con aquellos de los ratones que únicamente reciben vehículo.
Ensayo de lípidos en plasma
La actividad de estos compuestos también puede demostrarse por la determinación de la cantidad de agente requerido para alterar los niveles de lípido en plasma, por ejemplo, los niveles de colesterol HDL, los niveles de colesterol LDL, los niveles de colesterol VLDL o triglicéridos, en el plasma de ciertos mamíferos, por ejemplo, los monos tití que poseen una actividad PTEC y un perfil lipoprotéico en plasma similar al de los humanos (CrooK et al. Arteriosclerosis 10, 625, 1990). Los monos tití adultos se asignan a grupos de tratamiento, de manera que cada grupo tenga una media \pmDE similar para concentraciones totales, de HDL, y/o de colesterol en plasma LDL. Después de asignarse a un grupo, a los monos tití se les administra diariamente un compuesto mezclado en la dieta o por sonda intragástrica durante uno a ocho días. Los monos tití del grupo de control sólo reciben el vehículo de administración. Los valores de plama total, LDL, VLDL y colesterol HDL pueden determinarse en cualquier punto durante el estudio por obtención de sangre de una vena antecubital y separando las lipoproteínas plasmáticas en sus subclases individuales por centrifugación en gradiente de densidad, y por medida de la concentración de colesterol como se ha descrito previamente (Crook et al. Arteriosclerosis 10, 625, 1990).
Ensayo de ateroesclerosis in vivo
Los efectos antiateroescleróticos de los compuestos pueden determinarse por la cantidad de compuesto requerido para reducir la deposición lipídica en aorta de conejo. Conejos macho New Zealand White se alimentaron con una dieta que contiene 0,2% de colesterol y 10% de aceite de coco durante 4 días (con una comida al día). Se les sacó sangre a los conejos de la vena marginal de la oreja y se determinaron los valores totales de colesterol en plasma de estas muestras. Los conejos se asignan entonces a grupos de tratamiento de manera que cada grupo tenga una media \pmDE similar para la concentración total de colesterol en plasma, concentración de colesterol HDL, concentración de triglicérido y/o actividad proteíca de transferencia de éster de colesterol. Después de la asignación de grupos, a los conejos se les administró diariamente compuestos dados como mezcla con la dieta o en una pieza pequeña de confitura hecha de gelatina. Los conejos del grupo de control sólo reciben el vehículo de dosificación, siendo la comida o la confitura de gelatina. La dieta de colesterol/aceite de coco se continua junto con la administración del compuesto a lo largo de todo el estudio. Los valores de colesterol en plasma y de actividad proteíca transferente de éster colesterílico pueden determinarse en cualquier punto durante el estudio por obtención de sangre de la vena marginal de la oreja. Después de 3-5 meses, los conejos se sacrifican y las aortas se extraen desde el arco torácico hasta la ramificación de las arterias ilíacas. Las aortas se limpian de la capa adventicia, se abren longitudinalmente y se tiñen con Sudan IV según lo descrito por Holman et. al. (Lab. Invest. 1958, 7, 42-47). El porcentaje de área superficial teñida se cuantifica por densitometría usando un Optimas Image Analyzing System (Image Processing Systems). La deposición lipídica reducida se indica por una reducción en el porcentaje de área superficial teñida en el grupo que recibe compuesto en comparación con los conejos del grupo de control.
Protocolo antiobesidad
La capacidad de los inhibidores de PTEC para provocar pérdida de peso puede evaluarse en sujetos humanos obesos con un índice de masa corporal (IMC) \geq 30 kg/m^{2}. Se administran dosis de inhibidor suficientes para dar como resultado un incremento de \geq 25% en los niveles de colesterol HDL. Se controlan el IMC y la distribución de la grasa corporal, definidas como la relación cintura (C) a cadera (C), (RCC), durante el curso de los 3-6 meses de estudio, y los resultados de los grupos de tratamiento se comparan con aquellos que sólo reciben placebo.
Ensayo de sepsis in vivo
Los estudios in vivo muestran que los ratones transgénicos que expresan apo-AI humana y niveles elevados de HDL, están protegidos del choque séptico. De este modo la capacidad de los inhibidores de PTEC para proteger del choque séptico puede demostrarse en ratones transgénicos que expresan ambos transgenes, apo-AI y PTEC humana (Levine, D. M., Parker, T. S., Donnelly, T. M., Walsh, A. M. y Rubin, A. L., 1993. Proc. Natl. Acad. Sci. 90, 12040-44). Se administran LPS derivados de E. coli a 30 mg/kg por inyección i.p. a animales a los que se ha administrado un inhibidor PTEC en una dosis apropiada para dar como resultado una elevación de las HDL. Se determina el número de ratones supervivientes a tiempos de hasta 48 h después de la inyección de LPS y se compara con el de aquellos ratones a los que sólo se les administró sólo vehículo (menos inhibidor PTEC).
La administración de los compuestos de esta invención puede ser a través de cualquier procedimiento que libere un compuesto de esta invención sistémica y/o localmente. Estos métodos incluyen las vías oral, parenteral, intraduodenal, etc. Generalmente, los compuestos de esta invención se administran oralmente, pero puede usarse la administración parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular, subcutánea o intramedular), por ejemplo, cuando la administración oral sea inapropiada para el objetivo o cuando el paciente sea incapaz de ingerir el medicamento.
En general, se usa una cantidad de un compuesto de esta invención que sea suficiente para lograr el efecto terapéutico deseado (por ejemplo, la elevación de los HDL).
En general, una dosificación efectiva para los compuestos de Fórmula I de esta invención, sus profármacos y las sales de tales compuestos y profármacos está en el intervalo de 0,01 hasta 10 mg/kg/día, preferiblemente 0,1 hasta 5 mg/kg/día.
Se usa una dosis de los agentes farmacéuticos combinados para usarse en conjunción con los inhibidores PTEC que sea efectiva para la indicación en tratamiento.
Por ejemplo, típicamente, una dosis efectiva para los inhibidores de la HMG-CoA reductasa está en el intervalo de 0,01 hasta 100 mg/kg/día. En general, una dosis efectiva para los inhibidores de la secrección MTP/Apo B está en el intervalo de 0,01 hasta 100 mg/kg/día.
Los compuestos de la presente invención se administran generalmente en la forma de una composición farmacéutica que comprende al menos uno de los compuestos de esta invención junto con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. De este modo, los compuestos de esta invención pueden administrarse individualmente o juntos, en cualquier forma de dosificación convencional, oral, parenteral, rectal o transdérmica.
Para la administración oral, una composición farmacéutica puede tomar la forma de disoluciones, suspensiones, comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, y similares. Los comprimidos que contienen varios excipientes tales como citrato sódico, carbonato cálcico y fosfato cálcico se emplean junto con diferentes disgregantes tales como almidón y preferiblemente almidón de patata o de tapioca y ciertos silicatos complejos, junto con agentes aglutinantes tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábica.
Adicionalmente, los agentes lubricantes tales como estearato magnésico, lauril sulfato sódico y talco, son con frecuencia muy útiles para fines compresivos. Las composiciones sólidas de un tipo similar también se emplean como cargas en cápsulas de gelatina dura y blanda; materiales preferidos en este sentido también incluyen lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Una formulación preferida es una disolución o una suspensión en aceite, por ejemplo, aceite de oliva, Miglyol^{MR} o Capmul^{MR}, en una cápsula de gelatina blanda. Deben añadirse antioxidantes apropiados para evitar la degradación a largo plazo. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para administración oral, los compuestos de esta invención pueden combinarse con varios agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes, agentes emulsificantes y/o agentes de suspensión, así como diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones similares de los mismos.
Para fines de administración parenteral, pueden usarse disoluciones en sésamo o aceite de cacahuete o en propilenglicol acuoso, así como disoluciones estériles acuosas de las correspondientes sales solubles en agua. Tales disoluciones acuosas pueden ser tamponadas adecuadamente, si fuera necesario, y haciendo en primer lugar isotónico el diluyente líquido con suficiente sal o glucosa. Estas disoluciones acuosas son especialmente adecuadas para fines de inyección intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. En este sentido, los medios acuosos estériles empleados son fácilmente obtenibles por técnicas estándar bien conocidas por aquellos expertos en la técnica.
Para fines de administración transdérmica (por ejemplo tópica), se preparan disoluciones acuosas o parcialmente acuosas, estériles diluidas (normalmente en una concentración aprox. de 0,1% hasta 5%), por otra parte, similares a las disoluciones parenterales anteriores.
Los procedimientos de preparación de diversas composiciones farmacéuticas con una cierta cantidad de principio activo se conocen, o serán evidentes a la luz de esta descripción, para aquellos expertos en esta técnica. Para ejemplos de procedimientos de preparación de composiciones farmacéuticas, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975).
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención contendrán 0,1%-95% del(os) compuesto(s) de la invención, preferiblemente 1%-70%. En cualquier caso, la composición o formulación a administrar deberá contener una cantidad de un(os) compuesto(s) de acuerdo con la invención en una cantidad efectiva para tratar la enfermedad/estado del sujeto que está siendo tratado, por ejemplo, atereosclerosis.
Como la presente invención tiene un aspecto que se refiere al tratamiento de las enfermedades/estados descritos en la presente con una combinación de ingredientes activos que deben administrarse separadamente, la invención también se refiere a la combinación de composiciones farmacéuticas separadas en forma de "kit". El "kit" comprende dos composiciones farmacéuticas separadas: un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo o una sal de tal compuesto o profármaco y un segundo compuesto como se describe a continuación. El "kit" comprende medios para contener las composiciones separadas tales como un envase, una botella dividida o un paquete dividido por laminillas. Típicamente, el "kit" comprende instrucciones para la administración de los componentes separados. La forma "kit" es particularmente ventajosa cuando los componentes separados se administran preferiblemente en diferentes formas de dosificación, (por ejemplo oral y parenteral), se administran a diferentes intervalos de dosificado, o cuando el médico prescriptor desea la titulación de los componentes individuales de la combinación.
Un ejemplo de tal "kit" es el llamado "blister pack". Los "blister packs" son muy conocidos en la industria del empaquetado y están siendo ampliamente usados para el empaquetado de formas farmacéuticas unidosis (comprimidos, cápsulas y similares). Los "blister packs" consisten generalmente de una hoja de un material relativamente rígido cubierto de una lámina de un material plástico preferiblemente transparente. Durante el proceso de empaquetado se forman huecos en la lámina de plástico. Los huecos tienen el tamaño y la forma de los comprimidos o de las cápsulas a empaquetar. Después, los comprimidos o las cápsulas se colocan en los huecos y la hoja de material relativamente rígido se sella contra la lámina de plástico en la cara de la lámina que se opone a la dirección en la que se formaron los huecos. Como resultado, los comprimidos o las cápsulas se sellan en los huecos entre la lámina de plástico y la hoja. Preferiblemente, la solidez de la hoja es tal que los comprimidos o las cápsulas puedan extraerse del "blister pack" mediante la aplicación de presión manual sobre los huecos, por medio de lo cual se forma una abertura en la hoja en el lugar del hueco. El comprimido o la cápsula pueden extraerse entonces a través de dicha abertura.
Sería deseable proporcionar un recordatorio en el kit, por ejemplo, en forma de números al lado de los comprimidos o cápsulas, de manera que los números se correspondieran con los días del régimen en los que deban ingerirse los comprimidos o las cápsulas especificadas de este modo. Otro ejemplo de tal recordatorio es un calendario impreso en la tarjeta, por ejemplo como sigue "Primera semana, Lunes, Martes, ... etc.... Segunda semana, Lunes, Martes,..." etc. Otras variantes de recordatorios serán fácilmente evidentes. Una "dosis diaria" puede ser un solo comprimido o cápsula o varias píldoras o cápsulas a ser ingeridas en un día dado.
También, una dosis diaria de un compuesto de Fórmula I puede consistir en un comprimido o cápsula mientras que una dosis diaria del segundo compuesto puede consistir en varios comprimidos o cápsulas y viceversa. Esto debe reflejarse en el recordatorio.
En otra realización específica de la invención, se proporciona un dispensador diseñado para dispensar las dosis diarias en el tiempo y en el orden de su uso intencionado. Preferiblemente, el dispensador está equipado con un recordatorio, de forma que facilite además el cumplimiento con el régimen. Un ejemplo de tal recordatorio es un contador mecánico que indica el número de dosis diarias que han sido dispensadas. Otro ejemplo de tal recordatorio es una memoria con microchip que funcione con pilas acoplada a un lector de cristal líquido, o una señal audible de recuerdo, que, por ejemplo, lea la fecha y la última dosis diaria que ha sido tomada y/o recuerde cuándo tiene que tomarse la siguiente dosis.
Los compuestos de esta invención, bien solos o en combinación unos con otros u otros compuestos, se administrarán generalmente en una formulación conveniente. Los siguientes ejemplos de formulación sólo son ilustrativos y no intentan limitar el alcance de la presente invención.
En la formulación que sigue, "ingrediente activo" significa un compuesto de esta invención.
Formulación 1
Cápsulas de gelatina
Las cápsulas de gelatina dura se preparan usando lo siguiente:
Ingrediente Cantidad (mg/comprimido)
Ingrediente activo 0,25-100
Almidón, NF 0-650
Polvos fluidos de almidón 0-50
Fluido de silicona 350 centistokes 0-15
Una formulación de comprimidos se prepara usando los ingredientes que siguen:
\newpage
Formulación 2
Comprimidos
Ingrediente Cantidad (mg/comprimido)
Ingrediente activo 0,25-100
Celulosa microcristalina 200-650
Dióxido de silicona, de pirólisis 10-650
Ácido esteárico 5-15
Los componentes se mezclan y se comprimen para formar comprimidos.
Alternativamente, los comprimidos que contienen cada uno 0,25-100 mg de ingrediente activo se fabrican como sigue:
Formulación 3
Comprimidos
Ingrediente Cantidad (mg/comprimido)
Ingrediente activo 0,25-100
Almidón 45
Celulosa microcristalina 35
Polivinilpirrolidona (como disolución al 10% en agua) 4
Carboximetil celulosa sódica 4,5
Estearato magnésico 0,5
Talco 1
Los ingredientes activos, el almidón y la celulosa se pasan a través de un tamiz EE.UU. de malla del Nº 45: y se mezclan al mismo tiempo. La disolución de polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos resultantes que son pasados entonces a través de un tamiz EE.UU. de malla del Nº 14. Los gránulos así producidos se secan a 50º-60ºC y se pasan a través de un tamiz EE.UU. de malla del Nº 18. El almidón carboximetil sódico, el estearato magnésico y el talco se pasan previamente a través de un tamiz EE.UU del Nº 60, y se añade entonces a los granulados que, después del mezclado, se comprimen en una máquina de comprimir rindiendo comprimidos.
Las suspensiones que contienen 0,25-100 mg cada una de principio activo por 5 ml de dosis se fabrican como sigue:
Formulación 4
Suspensiones
Ingrediente Cantidad (mg/comprimido)
Ingrediente activo 0,25-100 mg
Carboximetil celulosa sódica 50 mg
Jarabe 1,25 mg
Disolución de ácido benzóico 0,10 ml
Aroma c.s.
Color c.s.
Agua purificada hasta 5 ml
El ingrediente activo se pasa a través de un tamiz EE.UU. del Nº 45 y se mezcla con la carboximetil celulosa sódica y el jarabe para formar una pasta suave. Se diluyen la disolución de ácido benzóico, el aroma y el color con una parte del agua y se añaden con agitación. Se añade entonces agua suficiente para producir el volumen requerido.
Una disolución de aerosol se prepara conteniendo los siguientes ingredientes:
\newpage
Formulación 5
Aerosol
Ingrediente Cantidad (% en peso)
Ingrediente activo 0,25
Etanol 25,75
Propulsor 22 (clorodifluorometano) 70,00
El ingrediente activo se mezcla con etanol y la mezcla se añade a una parte del propulsor 22, enfriado a 30ºC, y se transfiere a un dispositivo de llenado. Entonces, se alimenta la cantidad requerida a un envase de acero inoxidable y se diluye con el propulsor restante. Después se acoplan las válvulas al envase.
Los supositorios se preparan como sigue:
Formulación 6
Supositorios
Ingrediente Cantidad (mg/supositorio)
Ingrediente activo 250
Glicéridos de ácidos grasos 2,000
saturados
El ingrediente activo se pasa a través de un tamiz EE.UU. de malla del Nº 60 y se suspende en los glicéridos de ácidos grasos saturados previamente derretidos usando el calor mínimo necesario. La mezcla se vierte entonces en un molde para supositorios de 2 g de capacidad nominal y se deja enfriar.
Una formulación intravenosa se prepara como sigue:
Formulación 7
Disolución intravenosa
Ingrediente Cantidad
Ingrediente activo disuelto en etanol al 1% 20 mg
Emulsión Intralipid^{TM} 1,000 ml
La disolución de los ingredientes anteriores se administra intravenosamente a un paciente a una tasa de aproximadamente 1 ml por minuto.
La cápsulas de gelatina blanda se preparan usando lo siguiente:
Formulación 8
Cápsulas de gelatina blanda con formulación oleosa
Ingrediente Cantidad (mg/cápsula)
Ingrediente activo 10-500
Aceite de oliva o Aceite Miglyol^{TM} 500-1000
El ingrediente activo anterior también puede ser una combinación de agentes.
Procedimientos experimentales generales
Los espectros de RMN se registraron en un Varian XL-300 (Varian Co., Palo Alto, California), un espectrómetro Bruker AM-300 (Bruker Co., Billerica, Massachusetts) o un Varian Unity 400 aproximadamente a 23ºC a 300 MHz para protones y 75,4 MHz para núcleos de carbono. La conversión química se expresa en partes por millón derivado del tetrametilsilano. Las formas de los picos se indican como sigue: s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuartete; m, multiplete; sa = singlete ancho. Las resonancias designadas como intercambiables no aparecen en un experimento de RMN separado en el que la muestra se agitó con varias gotas de D_{2}O en el mismo disolvente. La ionización química a presión atmosférica (PQPA) y el espectro de masas se obtuvieron en un espectrómetro Fisons Platform II. Los espectros de masas de ionización química se obtuvieron en un instrumento Hewlett-Packard 5989 (Hewlett-Packard Co., Palo Alto, California) (ionización con amoníaco, PBMS). Donde se describe la intensidad de los iones que contenían cloro o bromo, se observó la proporción de intensidad esperada (aproximadamente 3:1 para los iones que contenían ^{35}Cl/^{37}Cl) y 1:1 para los iones que contenían ^{79}Br/^{81}Br) y sólo se da la intensidad de la masa iónica más baja.
La cromatografía en columna se llevo a cabo bien con Baker Silica Gel (40 \mum) (J. T. Baker, Phillipsburg, N.J.) o con Silica Gel 60 (EM Sciences, Gibbstown, N.J.) en columnas de vidrio bajo presión reducida de nitrógeno. La cromatografía radial se llevó a cabo usando un Chromatron (modelo 7924T, Harrison Research). A menos que se especifique lo contrario, los reactivos se usaron tal como fueron obtenidos de fuentes comerciales. Se usaron como disolventes reactivos dimetilformamida, 2-propanol, tetrahidrofurano y diclorometano, el grado anhídro se suministró por Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wisconsin). Los microanálisis se llevaron a cabo por Schwarzkopf Microanalytical Laboratory, Woodside, NY. Los términos "concentrado" y "evaporado" se refieren a la eliminación del disolvente a presión de aspirador de agua en un evaporador rotatorio con un baño de temperatura de menos de 45ºC. Las reacciones realizadas a "0-20ºC" ó "0-25ºC" se realizaron con congelación inicial del recipiente en un baño de hielo aislado que se dejó templar hasta temperatura ambiente durante varias horas. La abreviatura "min" y "h" se refiere a "minutos" y "horas" respectivamente.
Ejemplos Ejemplo 1 Éster metílico del ácido cis-4-benciloxicarbonilamino-6-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-7-carboxílico
A una disolución de 4,26 g de 2-metoxi-5-aminobenzoato de metilo (23,5 mmol) en 65 ml de diclorometano anhidro se añadió 3,34 g de sulfato sódico anhidro, y la mezcla resultante se enfrió a -25ºC. Se añadió acetaldehido recientemente destilado (1,04 g, 23,5 mmol) y la mezcla se agitó a 25º durante 2H. El sobrenadante se canuló en una disolución a -25º de carbamato de N-vinil-O-bencilo (1,4 g, 7,8 mmol) en 10 ml de diclorometano. Se añadió BF3-etarato (111 mg, 0,78 mmol) durante 10 minutos, y la reacción se agitó a -25ºC durante 1,5 h. La reacción se extinguió en frío con la adición de una disolución acuosa al 10% de sulfato sódico. La fase acuosa se separó y se extrajo con diclorometano (100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSo_{4}), se filtraron y se concentraron, y el material bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando diclorometano dando el producto del título (0,99 g). RMN ^{1}H (DMSO-d6) \delta 1,13 (d, 3H), 6,58 (s, 1H).
Ejemplo 2 Éster 1-etílico éster 7-metílico del ácido cis-4-benciloxicarbonilamino-6-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1,7-dicarboxílico
A una disolución de éster metílico del ácido cis-4-benciloxicarbonilamino-6-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-7-carboxílico (0,99 g, 2,6 mmol) en diclorometano anhidro (30 ml) se le añadió piridina (0,27 ml, 3,35 mmol). La mezcla se congeló a 0ºC, y se añadió lentamente cloroformiato de etilo (0,29 ml, 3,1 mmol). La reacción se agitó a 0ºC durante 30 minutos, después a temperatura ambiente durante 2,5 h. Se añadieron alícuotas adicionales de piridina y cloroformiato de metilo conduciendo la reacción hasta realización. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad, y el residuo se dividió entre acetato de etilo (75 ml) y agua (25 ml). La capa orgánica se lavó con agua (25 ml), se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró a vacío dando el producto en crudo. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 25% como eluyente dio el producto del título (1,06 g). EM m/z 457 (M^{+} + 1); RMN ^{1}H (DMSO-d6) \delta 1,45 (d, 3H), 6,68 (s, 1H).
Ejemplo 3 Éster 1-etílico éster 7-metílico del ácido cis-4-amino-6-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1,7-dicarboxílico
Se calentó éster 1-etílico éster 7-metílico del ácido cis-4-benciloxicarbonilamino-6-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1,7-dicarboxílico (322 mg, 0,71 mmol), paladio sobre carbono al 10% (32 mg) y ciclohexeno (9 ml) en 16 ml de etanol a 80ºC durante 1,25 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite®, y se concentró a vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice usando isopropanol-diclorometano al 1% dio el producto del título (208 mg, 91%). RMN ^{1}H (DMSO-d6) \delta 1,02 (d, 3H), 6,68 (s, 1H).
Ejemplo 4 Éster 1-etílico éster 7-metílico del ácido cis-4-(3,5-bis-trifluorometil-bencilamino)-6-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1,7-dicarboxílico
A una disolución de éster 1-etílico éster 7-metílico del ácido cis-4-amino-6-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1,7-dicarboxílico (208 mg, 0,64 mmol) en 1,2-dicloroetano anhidro (5 ml) se añadió ácido acético (0,041 ml, 0,71 mmol), seguido de 3,5-bis(trifluorometil)benzaldehido (172 mg, 0,71 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (0,205 g, 0,97 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de la reacción se repartió entre diclorometano (45 ml) y agua (100 ml) y la fase acuosa se ajustó hasta pH 9. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron a vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice usando acetona/hexano al 20% como eluyente dio el producto del título (337 mg, 95%).EM m/z 567 (M^{+} + NH4); RMN ^{1}H (CDCI_{3}) \delta 1,40 (d, 3H), 7,14 (s, 1H).
Ejemplo 5 Éster bencílico del ácido 2-metil-4-oxo-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
Se disolvió 4-metoxi-6-trifluorometilquinolina (5,0 g, 22,0 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml). La mezcla se enfrió hasta -78ºC, y se añadió cloruro magnésico metílico (73 ml de una disolución 3,0M en tetrahidrofurano, 220 mmol) a la suspensión resultante. Después de la adición, se añadió cloroformiato de bencilo (41 ml, 286 mmol) a la suspensión. Después de agitarse a temperatura ambiente toda la noche, se añadió 75 ml de metanol seguido de 75 ml de una disolución de HCl acuosa 1N. Después de que se juzgó por cromatografía en capa fina que la hidrólisis del intermedio enol éter fue completa, los volátiles se eliminaron a vacío, y la fase acuosa remanente se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con una disolución saturada de bicarbonato sódico 82 x 75 ml), salmuera (100 ml) se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío dando 47 g de producto bruto. La purificación por cromatografía sobre sílica gel usando acetato de etilo/hexano al 10% como eluyente dio 5,54 g del producto del título (69%). RMN ^{1}H (CDCI_{3}) \delta 1,25 (d, 3H, J = 7 Hz), 2,62 (dd, 1H, J = 17,2 Hz), 3,05 (dd, 1H, J = 17, 6 Hz), 5,1-5,2 (m, 1H), 5,28 (d, 1H, J = 12 Hz), 5,35 (d, 1H, J = 12 Hz), 7,3-7,5 (m, 5H), 7,71 (dd, 1H, J = 9, 2 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,27 (d, 1H, J = 2 Hz).
Ejemplo 6 Éster etílico del ácido 8-cloro-2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
Se añadió 8-cloro-4-metoxiquinolina (1,0 g, 5,2 mmol, disuelta en 6 ml de tetrahidrofurano anhidro) gota a gota a través de una cánula a una disolución de metil litio (18,4 ml de una disolución 1,4M en dietiléter) enfriada en un baño de hielo. Después de 45 min, se añadió cloroformiato de etilo (4,9 ml, 51,7 mmol) a la mezcla de la reacción a través de una jeringa. Después de 1,5 horas, la mezcla de reacción se extinguió con 60 ml de una disolución de HCl acuosa 1N, 100 ml de THF y 20 ml de metanol. Después de 3 días, se eliminó el tetrahidrofurano a vacío, y la fase acuosa remanente se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío dando 1,5 g del producto bruto. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 0-20% como eluyente, dio 0,79 g del producto del título (57%).
RMN ^{1}H (CDCI_{3}) \delta 1,2 (d, 3H), 1,3 (t, 3H), 2,6 (d, 1H), 3,1 (dd, 1H), 4,2-4,4 (m, 2H), 5,1-5,2 (m, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,9 (d, 1H).
Ejemplo 7 6-Fluoro-2-metil-4-oxo-7-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina
Se combinó éster bencílico del ácido 6-fluoro-2-metil-4-oxo-7-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico (3,0 g, 7,9 mmol) con 250 mg de Pd/C al 10% en 50 ml de etanol y se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (40 psi) durante 1 hora antes de ser filtrado a través de Celite®, aclarando con acetato de etilo, y evaporando los volátiles bajo presión reducida dando 1,34 (69%) del compuesto del título como un aceite incoloro.
RMN ^{1}H (CDCI_{3}) \delta 1,4 d, 3H), 2,5 (dd, 1H), 2,7 (dd, 1H), 3,7-3,9 (m, 1H), 4,4 (sa, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,6 (d, 1H).
Ejemplo 8 Éster isopropílico del ácido 6-fluoro-2-metil-4-oxo-7-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
Se disolvió 6-fluoro-2-metil-4-oxo-7-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina (1,01 g, 4,08 mmol) en 10 ml de diclorometano y 5 ml de piridina, y se agitó y se añadió cloroformiato de isopropilo (48 ml de una disolución en tolueno, 48 mmol) lentamente, a través de una jeringa. Después de agitar toda la noche, se añadió 100 ml de una disolución de hidróxido potásico acuosa 1M y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 ml), los orgánicos combinados se lavaron con HCl 1M (2 x 50 ml) y 100 ml de cada de una disolución saturada de bicarbonato sódico y salmuera, antes de secarse sobre sulfato sódico, filtrarse y el filtrado se concentró bajo presión reducida dando 1,1 g de una aceite, que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano al 10% dando 940 mg (69%) del compuesto del título como un aceite. RMN ^{1}H (CDCI_{3}) \delta 1,24 (d, 3H), 1,34 (d, 3H), 1,38 (d, 3H), 2,65 (dd 1H), 3,05 (dd, 1H), 5,1-5,3 (m,2H).
Ejemplo 9 Éster bencílico del ácido 4-(3,5-bis-trifluorometil-bencilimino)-2-metil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
Se combinó éster bencílico del ácido 2-metil-4-oxo-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico (5,5 g, 15,1 mmol) con trietilamina (15 ml, 106 mmol) y 3,5-bis-trifluorometil-bencilamina (5,5 g, 22,7 mmol) en diclorometano anhidro (80 ml). Esta disolución se enfrió en un baño de agua a temperatura ambiente mientras que se añade lentamente 7,6 ml de una disolución de tetracloruro de titanio (TiCl_{4}) 1M en diclorometano (7,6 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche antes la mezcla se vertió en una disolución agitada de agua (125 ml) y carbonato potásico (15 g). Después de la filtración de la emulsión resultante, el filtrado se extrajo con acetato de etilo (1 x 200 ml, después 2 x 75 ml), las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 ml), salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío dando el producto del título (10,63 g, > teoría). RMN ^{1}H (CDCI_{3}), \delta 1,2 (d 3H), 2,7-2,9 (m, 2H), 4,0-4,1 (m, 1H), 4,65 (d, 1H), 4,75 (5,1-5,4 (m, 2H), 7,3-7,5 (m, 5H).
Ejemplo 10 Éster bencílico del ácido cis- y trans-4-(3,5-bis-trifluorometil-bencilamino)-2-metil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
Se disolvió éster bencílico del ácido 4-(3,5-bis-trifluorometil-bencilimino)-2-metil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico (\sim 15 mmol) en 230 ml de una disolución 0,2M de borohidruro de cinc en éter dietílico (46 mmol). Después la reacción se agitó toda la noche, se añadió metanol para hacerlo reaccionar con el exceso de agente seguido de 400 ml de agua. La mezcla se trató con carbonato potásico hasta que se volvió bifásico (pH = 10), seguido de la extracción con acetato de etilo (1 x 300, después 2 x 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con agua (100 ml), salmuera (75 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron a vacío dando 10,6 g de una mezcla bruta de aminas producto. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 0-50% como eluyente dio el producto del título cis (2,93 g, 33%). RMN ^{1}H (CDCI_{3}), \delta 1,2-1,3 (m, 1H), 1.25 (d, 1H, J = 6 Hz), 2,7 (ddd, 1H), 3,6 (dd, 1H) 4,1 (d, 1H), 4,2 (d, 1H); 4,45 (ddq, 1H), 5,17 (d, 1H), 5,27 (d, 1H), 7,35 (sa, 5H), 7,5 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,95 (s, 2H). Eluciones continuadas usando concentraciones crecientes de acetato de etilo proporcionan el producto del título trans.
Ejemplo 11 Éster isopropílico del ácido 6-Fluoro-4-hidroxiimino-2-metil-7-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
Una disolución agitada de éster isopropílico del ácido 6-fluoro-2-metil-4-oxo-7-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico (940 mg, 2,8 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (215 mg, 3,1 mmol), y acetato sódico (254 mg, 3,1 mmol) en etanol (20 ml) se calentó a reflujo durante 3 H. Se añadió agua (25 ml) y los volátiles se evaporaron a vacío. Se añadió acetato de etilo (100 ml), y la mezcla se agitó fuertemente durante 10 minutos. La fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío dando el compuesto del título como una espuma blanca (937 mg, aprox. 100%): RMN ^{1}H (CDCI_{3}) \delta 1,1 (d, 3H), 1,28 (d, 3H), 1,34 (d, 3H), 2,73 (dd, 1H), 3.09 (d, 1H), 5,0-5,1 (m, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,88 (s, 1H).
Ejemplo 12 Éster isopropílico del ácido cis y trans-4-amino-6-fluoro-2-metil-7-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
A una disolución agitada de éster isopropílico del ácido 6-fluoro-4-hidroxiimino-2-metil-7-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico (937 mg, 2,82 mmol) en etanol (40 ml) y KOH acuoso 2N (40 ml, 80 mmol) se añadió aleación de aluminio-niquel (1,57 g, 1:1 en peso, 18 mmol) en porciones durante 15 minutos (evolución del gas). Después de agitar durante 3 H, se añadió agua (25 ml), después la suspensión se filtró a través de un filtro de nylon, aclarando con acetato de etilo. Los volátiles se eliminaron a vacío, y la fase acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las fases combinadas orgánicas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío dando 946 mg de una aceite que contiene el compuesto del título como una mezcla de aproximadamente 3:1 de diasteroisómeros cis y trans (94%). RMN ^{1}H CDCI_{3}) \delta 1,2 (d,3H), 1,25 (d, 3H), 1,3 (d, 3H), 2.5 (ddd, 1H), 3,8 (bd,1H), 4,4-4,6 (m, 1H), 5,0 (septeto, 1H) 7,3 (d, 1H), 7,65 (d, 1H).
Ejemplo 13 Éster 1-etílico éster 7-metílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1,7-dicarboxílico
Se disolvió éster 1-etílico éster 7-metílico del ácido cis-4-(3,5-bis-trifluorometil-bencilamino)-6-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1,7-dicaboxílico (335 mg, 0,61 mmol) en diclorometano anhidro (5 ml), y se añadió piridina (0,20 ml, 2,5 mmol). Se añadió lentamente cloroformiato de metilo (0,057 ml, 0,73 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadieron alícuotas adicionales de reactivo para llevar la reacción a término. La mezcla de reacción se diluyó entonces con 35 ml de diclorometano, se lavó con disolución acuosa de HCl 1N (2 x 7ml) y con una disolución saturada de bicarbonato sódico (2 x 7 ml) NaHCO_{3}. La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró a vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice usando acetona/hexano al 20% como eluyente dio el producto del título (0,50 g, 90%). EM m/z 607 (M^{+} + 1), RMN ^{1}H (CDCI_{3}) \delta 1,5-1,75 (sa, 1H), 6,42 (s, 1H).
Usando los materiales de partida adecuados, los Ejemplos 14-16, 19-21, 27, 34, 38, 42, 47 y 58 se prepararon de forma análoga a la secuencia de reacciones descritas para los ejemplos 1, 2, 3, 4 y 13; y los Ejemplos 22, 24-26, 29, 31, 32, 43, 46, 54, 56 y 59 se prepararon de forma análoga a la secuencia de reacciones descritas para los Ejemplos 5, 9, 10 y 13; y los Ejemplos 17, 18, 23, 28, 30, 35-37, 39-41, 44, 45 y 48 se prepararon de forma análoga a la secuencia de reacciones descritas para los Ejemplos 5, 11, 12, 4 y 13; y los Ejemplos 33, 49-52 y 57 se prepararon de forma análoga a la secuencia de reacciones descritas para los Ejemplos 6, 9, 10 y 13; los Ejemplos 53 y 55 se prepararon de forma análoga a la secuencia de reacciones descrita para los Ejemplos 5, 7, 8, 11, 12, 4 y 13.
Ejemplo 14 Éster 1-etílico éster 6-metílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-7-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1,6-dicarboxílico
EM m/z 607 (M^{+} + 1), RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 7,08 (s, 1H), 1,34-1,6 (sa, 1H).
Ejemplo 15 Éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-7-etoxicarbonilmetil-6-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 634,5 (M^{+}), RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,6 (AB, 2H), 3,8 (s, 3H), 6,4 (s, 1H).
Ejemplo 16 Éster 1-etílico éster 6,7-dimetílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1,6,7-tricarboxílico
EM m/z 652 (M^{+} + NH_{4+}), RMN ^{1}H CDCl_{3}) \delta 7,22 (s, 1H) 3,84 (s, 3H).
Ejemplo 17 Éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-metil-7-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 587 (M^{+} + 1), 604 (M^{+} + 18); RMN ^{1}H (CDCl) \delta 7,82 (C8, s, 1H), 6,40 (C5, s, 1H), 1,20 (C2-Me, d, 3H, J = 6,1 Hz).
Ejemplo 18 Éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-7-metoxi-2,6-dimetil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 563 (M^{+} + 1); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 6,39 (s 1H), 1,44-1,64 (alif., 6H).
Ejemplo 19 Éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-5-metanosulfonilmetil-6-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 640,3 (M^{+}); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,6 (d, 3H) 2,6 (s 3H), 3,5 (s 3H), 6,7 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,6 (d, 1H).
Ejemplo 20 Éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-7-metanosulfonilmetil-6-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 640,3 (M^{+}); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,8 (m, 3H), 6,4 (s, 1H).
Ejemplo 21 Éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6-metanosulfonilmetil-7-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 641 (M^{+} +1); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 6,88 (s, 1H), 3,81 (s, 3H).
Ejemplo 22 Éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-etoxicarbonil-amino]-2-metil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 601 (M^{+} +1), 618 (M^{+} +18); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,12 (C5, s, 1H), 1,10 (C2-Me, d, 3H).
Ejemplo 23 Éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6-(metoxicarbonil-metill-amino)-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 605 (M^{+}), 623 (M^{+} +18); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 6,83 (s, 1H), 3,81 (s, 3H).
Ejemplo 24 Éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-7-cloro-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 553 (M^{+} +1), 570 (M^{+} +18); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,81 (s, 1H), 3,83 (s, 3H).
Ejemplo 25 Éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6-cloro-7-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 583 (M^{+} +1), 600 (M^{+} +18); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,79 (s, 1H), 3,81 (s 3H).
Ejemplo 26 Éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6-fluoro-7-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 567 (M^{+} +1), 584 (M^{+} +18); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 6,65 (d, 1H, J = 11,1 Hz), 3,87 (s, 3H).
Ejemplo 27 Éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6-metoxi-7-(1-metoxicarbonil-ciclopentil)-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 674,3 (M^{+}); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,2 (d 3H) 3,6 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 6,4 (s, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,7 (s, 2H), 7,8 (s, 1H).
Ejemplo 28 Éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-isopropoxicarbonil-amino]-2-metil-7-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 615 (M^{+} +1), 632 (M^{+} + 18); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,75 (s, 1H), 2,25-2,10 (m, 1H).
Ejemplo 29 Éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6-cloro-2-metil-7-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 621 (M^{+} +1), 638 (M^{+} + 18); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,71 (m, 1H), 3,84 (s, 3H).
Ejemplo 30 Éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-metil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 588 (M^{+} +2), 605 (M^{+} + 19); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,12 (C5, s, 3H), 3,83 (Ome, s, 3H), 1, 16 (Me, d, 3H, J = 6,0 Hz).
Ejemplo 31 Éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6,7-dicloro-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 587 (M^{+} +1), 604 (M^{+} + 18); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,71-7,65 (m, 2H) 3,83 (s, 3H).
Ejemplo 32 Éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6-cloro-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 553 (M^{+} +1), 570 (M^{+} + 18); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 6,88 (C5, s, 1H), 3,81 (Ome, s, 3H), 1,16 (Me, d, 3H, J = 5,6 Hz).
Ejemplo 33 Éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-8-cloro-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 552 (M^{+}), 569 (M^{+} + 17); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,80 (Ome, s, 3H), 1,14 (Me, d, 3H, J 0 6,2 Hz).
Ejemplo 34 Éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6,7-bis-terc-butoxicarbonilamino-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 618 (M^{+} - 130); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,8 (s,3H), 7,4 (s, 1H).
Ejemplo 35 Éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2,6-dimetil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 532 (M^{+}), 533 (M^{+} + 1); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,78 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,87 (s, 6H).
Ejemplo 36 Éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6-metoxi-2-metil-7-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 616,5 (M^{+}); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,8 (s, 3H), 6,5 (s, 1H).
Ejemplo 37 Éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2,6,7-trimetil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 547 (M^{+} +1), 565 (M^{+} + 19); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,78 (s, 1H), 3,81 (s, 3H).
Ejemplo 38 Éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6-(2-etoxicarboniletil)-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 618,2 (M^{+}); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,6 (t, 2H), 2,9 (t 2H), 3,8 (s, 3H), 6,7 (s, 1H), 7,8 (s, 1H).
Ejemplo 39 Éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2,5,6-trimetil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 547 (M^{+} + 1), 565 (M^{+} + 19); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,64 (s, 1H), 1,65-1,50 (m, 6H).
Ejemplo 40 Éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6-terc-butil-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 575 (M^{+} + 1), 593 (M^{+} + 19); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 6,89 (s, 1H), 3,80 (s, 3H).
Ejemplo 41 Éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6-fluoro-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 537 (M^{+} + 1); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,80 (Ome, s, 3H), 1,18 (Me, d, 3H, J = 6,0 Hz).
Ejemplo 42 Éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2,8-dimetil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 601,6 (M^{+} + 1), 617,5 (M^{+} + 17).
Ejemplo 43 Éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6-bromo-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 597 (M^{+}), 614 (M^{+} + 17), 616 (M+ + 19); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,03 (C5, s, 1H), 3,82 (Ome, s, 3H), 1,16 (Me, d, 3H, J = 6,0 Hz).
Ejemplo 44 Éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6,7-dietil-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 575 (M^{+} +1), 592 (M^{+} +18); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,30 (s 1H), 3,81 (s, 3H).
Ejemplo 45 Éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6-etil-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 565 (M^{+} +19); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 6,72 (C5, s, 1H), 3,80 (Ome, s, 3H).
Ejemplo 46 Éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6-bromo-2-metil-7-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 666 (M^{+} +1); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,71 (s, 2H), 3,84 (s, 3H).
Ejemplo 47 Éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-8-fluoro-2,6-dimetil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 551 (M^{+} +H); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,80 (sa, 1H), 7,7 (sa, 1H), 7,65 (sa, 1H), 6,85 (sa, 1H), 6,5 (sa, 1H), 3,8 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,18 (d, 3H, J= 6,0 Hz).
Ejemplo 48 Éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6-isopropil-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 6,73 (C5, s, 1H), 3,80 (Ome, s, 3H), 1,16 (Me, d, 3H, J = 6,0 Hz).
Ejemplo 49 Éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6,8-dicloro-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 587 (M^{+} +H); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,8 (sa, 1H), 7,7 (sa, 1H), 7,65 (sa, 1H), 7,4 (sa, 1H), 6,85 (sa, 1H), 3,8 (sa, 3H).
Ejemplo 50 Éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2,6,8-trimetil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 547 (M^{+} +H); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
7,8 (sa, 1H), 7,7 (sa, 1H), 7,65 (sa, 1H), 6,69 (sa, 1H), 6,5 (sa, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,18 (s, 3H).
Ejemplo 51 Éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-etoxicarbonil-amino]-2,6,8-trimetil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 561 (M^{+} +H); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,8 (sa, 1H), 7,7 (sa, 2H), 6,95 (sa, 1H), 6,6 (sa, 1H), 2,3 s, 3H), 2,18 (s, 3H).
Ejemplo 52 Éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-etoxicarbonil-amino]-7,8-dicloro-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 587 (M^{+} +H); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,8 (sa, 1H), 7,7 (sa, 1H), 7,65 (sa, 1H), 7,35 (bd, 1H), 6,8 (bd, 1H), 3,8 (s, 3H).
Ejemplo 53 Éster terc-butílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-etoxicarbonil-amino]-6-fluoro-2-metil-7-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 663 (M^{+} +1), 650 (M^{+} +18); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 6,76 (d, 1H, J = 10,4 Hz), 3,83 (s, 3H).
Ejemplo 54 Éster bencílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6-cloro-2-metil-7-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 683 (M^{+} +1), 700 (M^{+} +18); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,02 (C8, s, 1H), 3,83 (Ome alif., s, 3H).
Ejemplo 55 Éster isopropílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6-fluoro-2-metil-7-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 636 (M^{+} +18); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 6,77 (d, 1H, J = 9,90 Hz), 3,83 s 3H).
Ejemplo 56 Éster bencílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-metil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,2 (d; 2H), 3,8 (s, 3H), 5,2 (d, 1H), 5,3 (d, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,4 (s, 5H).
Ejemplo 57 Éster t-butílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-7,8-dicloro-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 615 (M^{+} +H); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,8 (sa, 1H), 7,65 (sa, 2H), 7,3 (bd, 1H), 6,8 (bd, 1H), 3,8 (s, 3H).
Ejemplo 58 Éster isopropílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6-cloro-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 567 (M^{+} +H); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,8 (sa, 1H), 7,7 (sa, 1H), 7,65 (sa, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,82 (s, 3H).
Ejemplo 59 Éster bencílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-metil-7-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 567 (M^{+} +H); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,20 (d, 3H), 7,04 (d, 1H), 7,3-7,4 (m, 6H), 7,6-7,8 (m, 4H).
Ejemplo 60 Éster 1-etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-7-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
Una mezcla de éster 1-etílico éster 6-metílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-7-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1,6-dicarboxílico (Ejemplo 14) (500 mg, 0,82 mmol) y 0,41 ml de NaoH 2N en 7,5 ml de THF se calentó a 70ºC. Después de 1,5 h, la mezcla enfriada se evaporó a sequedad y la sal sódica se aisló por trituración con diisopropil éter. La sal se suspendió en 10 ml de agua, se acidificó con HCl 0,1N y se extrajo con 3 x 25 ml de acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtró y se concentró, proporcionando el compuesto del título (325 mg). EM m/z 593 (M^{+} +1); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,62 (s, 3H), 6,76 (s, 1H).
Ejemplo 61 Éster 1-etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1,7-dicarboxílico
Preparado de éster 1-etílico éster 7-metílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1,7-dicarboxílico (Ejemplo 13) de forma análoga al Ejemplo 60. EM m/z 593 (M^{+}); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,80 (s, 3H), 6,42 (s, 1H).
Ejemplo 62 Éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6-(2-dimetilaminoetilcarbamoil)-7-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
Una mezcla de éster 1-etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-7-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1,6-dicarboxílico (Ejemplo 60) (75 mg, 1,26 mmol) y 1,5 ml de SOCl_{2} se calentó a reflujo durante 1,5 h. La disolución enfriada se evaporó a sequedad y el residuo se secó bajo alto vacío durante 30 minutos. El residuo se diluyó con 0,75 ml de diclorometano, y se añadieron secuencialmente trietilamina (0,021 ml) y N,N-dimetil etilenodiamina (11 mg, 1,26 mmol). Después de 1,5 h, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se cromatografió (5% MeOH-diclorometano) dando el producto deseado (72 mg, 86%).
EM m/z 663 (M^{+} +1); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,75 (s, 3H), 7,22 (s, 1H).
Los Ejemplos 63-69 se prepararon de manera análoga al Ejemplo 62, sustituyendo con la amina apropiada bien a partir del Ejemplo 60 o del Ejemplo 61.
Ejemplo 63 Éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6-[2-(3H-imidazol-4-il)-etilcarbamoil]-7-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 686 (M^{+} +1); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,74 (s, 3H), 7,18 (s, 1H).
Ejemplo 64 Éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-7-carbamoil-6-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 593 (M^{+} +1); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,81 (s, 3H), 6,42 (s, 1H).
Ejemplo 65 Éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6-metoxi-2-metil-7-metilcarbamoil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 606 (M^{+} +1); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,80 (s, 3H), 6,39 (s, 1H).
Ejemplo 66 Éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-7-[2-(1H-imidazol-4-il)-etilcarbamoil]-6-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 686 (M^{+} +1); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,74 (s, 3H), 6,38 (s, 1H).
Ejemplo 67 Éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-7-metoxi-2-metil-6-metilcarbamoil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 686 (M^{+} +1); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,90 (s, 3H), 7,18 (s, 1H).
Ejemplo 68 Éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-7(2-dimetilamino-etil-carbamoil)-6-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 663 (M^{+} +1); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,78 (s, 3H), 6,39 (s, 1H).
Ejemplo 69 Éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6-metoxi-2-metil-7-(2-morfolin-4-il-etilcarbamoil)-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 705 (M^{+} +1); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,81 (s, 3H), 6,39 (s, 1H).
Ejemplo 70 Éster metílico del ácido cis-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-carbámico
Se combinaron éster bencílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-metil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico (Ejemplo 56) (2,8 g, 4,3 mmol), etanol (50 ml), y paladio sobre carbono al 10% (280 mg) en una botella Parr y se agitaron bajo 50 psi de gas hidrógeno en un agitador de Parr durante 0,5 h. La mezcla se filtró después a través de un lecho de Celite®, eluyendo con acetato de etilo, y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 5% como eluyente dando 2,0 g del producto del título (90%): EM m/z 516 (M^{+} +2); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1.18 (C2-Me, d, 3H, J = 5,8 Hz), 6,50 (C8, d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,21 (C7, d, 1H, J = 8,5).
Los ejemplos 71 y 72 se prepararon de los compuestos iniciales indicados de forma análoga al Ejemplo 70.
Ejemplo 71 Éster metílico del ácido cis-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(6-cloro-7-trifluorometil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-carbámico
Preparado a partir de éster bencílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6-cloro-2-metil-7-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico. (Ejemplo 54) EM m/z 549 (M^{+} +1); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,17 (C2-Me, d, 3H, J = 6Hz), 6,79 (s, 1H), 6,85-6,95 (m, 1H), 7,55-7,65 (m 2H), 7,75 (s, 1H).
Ejemplo 72 Éster metílico del ácido cis-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(7-trifluorometil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinoli-4-il)-carbámico
Preparado a partir de cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-metil-7-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico.(Ejemplo 59). EM m/z 515 (M^{+} +1); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,17 (C2-Me, d, 3H), 6,7 (s, 1H), 7,75 (s, 1H).
Ejemplo 73 Éster isopropílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-metil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
A una disolución de éster metílico del ácido cis-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-carbámico (Ejemplo 70) (95 mg, 0,185 mmol) y piridina anhidra (0,5 ml) en diclorometano anhidro (2 ml) se añadió cloroformiato de isopropilo (1,9 ml de una disolución 1M en tolueno, 1,85 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente toda la noche, se añadieron agua (5 ml) y una disolución acuosa de KOH al 10% (5 ml), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las fases combinadas orgánicas se lavaron entonces con HCL 1N (3 x 10 ml), después con una disolución saturada de bicarbonato sódico, y después con salmuera (10 ml de cada). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a vacío dando 117 mg del producto en bruto. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 0-10% como eluyente dio 90 mg del compuesto del título (81%):EM m/z 602 (M^{+} + 2), 619 (M^{+} + 19); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,20 (Me, d, 3H, J = 6,1 Hz), 1,28 (d, 3H), 1,31 (d, 3H), 3,83 (Ome, s, 3H), 5,04 (septeto, 1H), 7,12 (C5, s, 1H).
Los Ejemplos 74-84 se prepararon de forma análoga al Ejemplo 73 a partir de las aminas apropiadas de los Ejemplos 70-72.
Ejemplo 74 Éster terc-butílico del ácido cis-4-[3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-metil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 602 (M^{+} + 2), 6,19 (M^{+} + 19); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,10 (C5, s, 1H), 3,81 (Ome, s, 3H).
Ejemplo 75 Éster propílico del ácido cis-4-[3,5-bis-trifluorometil-bencil)metoxicarbonil-amino]-2-metil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 619 (M^{+} + 19); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,12 (C5, s 1H), 3,82 (OMe, s, 3H), 1,21 (C2-Me, d, 3H, J = 6,1 Hz).
Ejemplo 76 Éster isobutílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-metil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 633 (M^{+} + 19); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,12 (C8, s 1H), 3,82 (Ome, s, 3H), 1,21 (C2-Me, d, 3H, J = 5,8 Hz).
Ejemplo 77 Éster ciclopentílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-metil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,12 ( C5 arom., s, 1H), 3,83 (Ome, s, 3H), 1.24 (C2-Me, d, 3H, J = 15,5 Hz).
Ejemplo 78 Éster isopropílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-metil-7-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 601 (M^{+} + 1), 618 (M^{+} + 18); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,04 (C5arom., d, 1H, J = 8,0 Hz), 3,82 (OMe, s, 3H).
Ejemplo 79 Éster propílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-metil-7-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 601 (M^{+} + 1), 618 (M^{+} + 18); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,04 ( C5 arom., d, 1H), 3,82 (Ome, S, 3H).
Ejemplo 80 Éster terc-butílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-metil-7-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 615 (M^{+} + 1), 632 (M^{+} + 18); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,01 (C5arom., d, 1H), 3,82 (Ome, alif., s, 3H).
Ejemplo 81 Éster isopropílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6-cloro-2-metil-7-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 636 (M^{+} + 2), 653 (M^{+} + 19); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,02 (C8 arom., s, 1H), 3,84 (Ome, alif., s, 3H).
Ejemplo 82 Éster terc-butílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6-cloro-2-metil-7-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,18 (d, 3H), 1,50 (s, 9H), 3,84 (Ome aliph., s, 3H). 7,0 (s, 1H).
Ejemplo 83 Éster metílico del ácido cis-4-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(1-isopropilcarbamoil)-2-metil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-carbámico
EM m/z 600 (M^{+} + H); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,82 (sa, 1H), 7,8 (sa, 1H), 7,7 (sa, 1H), 7,2 (sa, 1H), 6,7 (sa, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,75 (sa, 3H).
Ejemplo 84 Éster 2,2-dimetil-propílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-metil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 628 (M^{+}), 646 (M^{+} + 18); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,12 (C5, s, 1H), 3,83 Ome, s, 3K), 1,23 (Me, d, 3H, = J 6,1 Hz).
Ejemplo 85 Éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-7-hidroximetil-6-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
A una disolución de éster 1-etílico éster 7-metílico del ácido cis-4-[3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1,7-dicarboxílico (Ejemplo 13) (100 mg; 0,16 mmol) en 20 ml de tetrahidrofurano, se añadió borohidruro sódico (62 mg; 1,6 mmol). La reacción se calentó a reflujo y se añadió lentamente metanol (40 ml). Después de 30 minutos adicionales a reflujo la reacción se concentró y el residuo se diluyó con 20 ml de H_{2}O y se extrajo con 3 x 50 ml de acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, se concentraron, y el residuo se purificó por cromatografía (acetato de etilo:hexano al 30-40%) dando 100 mg del producto del título. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,1 (d, 3H), 1,3 (t, 3H), 3,75 (s, 3H), 6,4 (s, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,7 (s, 2H) 7,8 (s, 1H).
Ejemplo 86 Éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-7-(1-hidroximetil-ciclopentil)-6-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
A una disolución de éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6-metoxi-7-(1-metoxicarbonil-ciclopentil)-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico (Ejemplo 27) (700 mg; 1,04 mmol) en 20 ml de tetrahidrofurano anhidro, se añadió complejo dimetilsulfuro-bórano (1M THF; 2,28 ml) y la reacción se calentó a reflujo durante 3 horas. La reacción se extinguió con H_{2}O y se extrajo con 50 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió (acetato de etilo/hexano al 25%) dando el producto del título (20 mg). EM m/z 664 (M^{+} + 18); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,1 (d; 3H), 3,6 (s, 2H), 3,7 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 6,3 (S, 1H), 7,3 (S, 1H),7,7 (S, 2H), 7,8 (S 1H).
Los Ejemplos 87-89 se prepararon de forma análoga al Ejemplo 86 a partir de los ésteres iniciales indicados.
Ejemplo 87 Éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-7-(2-hidroxi-etil)-6-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
Preparado a partir de éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-7-etoxicarbonilmetil-6-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico (Ejemplo 15) EM m/z 592,2 (M^{+}); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,1 (d, 3H), 1,3 (t, 3H), 6,4 (S, 1H), 7,7 (S, 2H), 7,8 (S,1H).
Ejemplo 88 Éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6-hidroximetil-7-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
Preparado a partir de éster 1-etílico éster 6-metílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-7-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1,6-dicarboxílico (Ejemplo 14) EM m/z 578 (M^{+} + 1); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 6,73 (s; 1H), 3,8 (s, 3H).
Ejemplo 89 Éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6,7-bis-hidroximetil-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
Preparado a partir de éster 1-etílico éster 6,7-dimetílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1,6,7-tricarboxílico (Ejemplo 16) EM m/z 596 (M^{+} + NH_{4}^{+}); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 6,95 (s, 1H), 3,8 (s, 3H).
Ejemplo 90 Éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-7-bromoetil-6-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
A una disolución de trifenilfosfina (0,457 g, 174 mmol) en diclorometano anhidro (15 ml) a 0ºC se la añade lentamente bromina (84 \mul, 1,6 mmol). Después de la reacción se agitó a 0ºC durante 20 minutos, se añadió una disolución de éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-7-hidroximetil-6-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico (Ejemplo 85) (0,630 g, 1,09 mmol) en diclorometano (15 ml). La reacción se agitó a 0ºC durante 20 minutos, después a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó entonces con cloroformo y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró a vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 10-15% como eluyente dio el producto del título (0,500 g, 72%): EM m/z 642,1 (M^{+} + 1); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,15 (d, 3H), 1,3 (t, 3H), 3,8 (s, 3H), 3,85 (s 3H), 6,4 (s, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,7 (br, 2H), 7,8 (s, 1H).
Ejemplo 91 Éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6-bromometil-7-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
Preparado como en el Ejemplo 90 a partir de éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6-hidroximetil-7-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico (Ejemplo 88). EM m/z 642,1 (M^{+} + 1); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 6,8 (s, 1H), 3,8 (s, 3H).
Ejemplo 92 Éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6-metoxi-2-metil-7-metilsulfanilmetil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
A una suspensión de tiometóxido sódico (11 mg, 0,156 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidro (5 ml) se añadió éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-7-bromoetil-6-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico (Ejemplo 90) (100 mg, 0,156 mmol), y la reacción se agitó durante 6 h. La mezcla de la reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron a vacío. El exceso de N,N-dimetilformamida se destiló de forma azeotrópica con heptano. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 10-15% como eluyente dio el compuesto del título (0,040 g, 42%):RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,1(d, 3H), 2,1 (s, 3H), 3,8 (m, 6H), 6,4 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,7 (s, 2H), 7,8 (s, 1H).
Los ejemplos 93-102 se prepararon de forma análoga al Ejemplo 92 empleando el bromuro requerido (Ejemplo 90 ó 91) y el alcóxido o tioalcóxido apropiado.
Ejemplo 93 Éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-7-etilsulfanilmetil-6-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,1 (d, 3H), 2,55 (q, 2H), 3,7 (s, 3H), 6,4 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,8 (s, 1H).
Ejemplo 94 Éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-7-(5-etoxicarbonil-4-metil-tiazol-2il-sulfanilmetil-6-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 764,2 (M^{+}); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,1 (d, 3H), 1,3 (t, 3H), 2,7 (s, 3H), 6,4 (s, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,7 (s, 2H), 7,8 (s, 1H).
Ejemplo 95 Éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-7-[2-(3H-imidazol-4-il)etoximetil]-6-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 673,2 (M^{+} +1); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,15 (d, 3H, 1,25 (t, 3H), 2,7 (t, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,4 (s, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,7 (s, 2H), 7,8 (s, 1H).
Ejemplo 96 Éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-7-(5-etoxicarbonil-tiazol-2il-sulfanilmetil)-6-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 749,9 (M^{+}); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,1 (d, 3H), 1,4 (t, 3H), 3,8 (s, 6H), 4,4 (q, 2H), 6,4 (s, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,7 (s, 2H), 7,8 (s, 1H), 8,0 (s, 1H).
Ejemplo 97 Éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6-etilsulfanilmetil-7-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 623 (M^{+} +1); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 6,68 (s, 1H), 3,76 (s, 3H).
Ejemplo 98 Éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-7-metoxi-2-metil-6-metilsulfanilmetil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 609 (M^{+} +1); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 6,66 (s, 1H), 3,76 (s, 3H).
Ejemplo 99 Éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-7-metoxi-6-(2-metoxi-etoximetil)-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 637 (M^{+} +1); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 6,82 (s, 1H), 3,78 (s, 3H).
Ejemplo 100 Éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-7-metoxi-2-metil-6-(1-metoxi-1H-tetrazol-5-ilsulfanilmetil)-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 694 (M^{+} +NH4^{+}); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,76 (s, 3H), 6,99 (s, 1H).
Ejemplo 101 Éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-7-(2-metoxi-etoximetil)-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
EM m/z 561 (M^{+} -75); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,1 (d, 3H), 1,3 (t, 3H), 3,6 (s, 3H), 6,2 (s, 1H), 7,8 (s, 1H).
Ejemplo 102 Éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-7-propilsulfanilmetil-6-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,0 (t, 3H, 1,1 (d, 3H), 1,3 (t, 3H), 2,5 (t, 2H), 3,7 (s, 3H), 6,4 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,7 (m, 2H), 7,8 (s, 1H).
Ejemplo 103 Éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6-metoxi-7-metoximetil-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
A una suspensión de hidruro sódico (4,2 mg, disperso en una aceite inorgánico al 60%, 0,10 mmol) en N,N-dimetilformamida (2,5 ml) se añadió éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-7-hidroximetil-6-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico (Ejemplo 85) (50 mg, 0,087 mmol). Después la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se añadió iodometano (60 \mul, 0,96 mmol), y la reacción se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se vertió entonces en agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron a vacío. El exceso de N,N-dimetilformamida se destiló de forma azeotrópica con heptano. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 15-25% como eluyente dio el producto del título (30 mg, 59%): RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,1 (d, 3H), 1,3 (t, 3H), 3,4 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 6,4 (s, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,75 (s, 2H), 7,8 (s, 1H).
Los Ejemplos 104 y 105 se prepararon de forma análoga al Ejemplo 103 a partir del alcohol inicial indicado.
Ejemplo 104 Éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6-metoxi-6-metoximetil-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
Preparado a partir de éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6-hidroximetil-7-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico (Ejemplo 88) EM m/z 610 (M^{+} +NH_{4}^{+}); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta,8 (s, 1H), 3,76 (s, 3H).
Ejemplo 105 Éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6,7-bis-metoximetil-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
Preparado a partir de éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6,7-bis-hidroximetil-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico (Ejemplo 89) EM m/z 607 (M^{+} +1); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 6,95 (s, 1H), 3,82 (s, 3H).
Ejemplo 106 Éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6,7-bis-fluorometil-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
A una disolución de éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6,7-bis-hidroximetil-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico (Ejemplo 89) en 15 ml de 1,2-dicloroetano se le añadió trifluoruro dietilaminosulfúrico (0,5 ml) y la reacción se calentó a 80ºC durante 45 min. La mezcla de reacción se enfrió, se adsorbió sobre SiO_{2} y se cromatografió (acetato de etilo/hexano al 20%) dando el producto del título (60 mg). EM m/z 582,3 (M^{+}); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,1 (d; 3H), 3,8 (s; 3H), 5,35 (s, 2H), 5,5 (s, 2H), 6,9 (s, 1H), 7,65 (m,3H), 7,8 (s; 1H).
Ejemplo 107 Éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6-cloro-2-metil-8-nitro-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
Se preparó una suspensión de F_{3}CSO_{3}NO_{2} (2,6 mmol), en una redoma preseca bajo atmósfera de nitrógeno, en 9 ml de diclorometano [ref. J. Org. Chem. 1973,38 (25), 4243]. La disolución se enfrió hasta -78ºC y se añadió una disolución de éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6-cloro-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico (Ejemplo 32) (0,72 g, 1,3 mmol) en diclorometano anhidro (5 ml). La reacción se agitó a -78ºC durante 1,5 h, después se templó a 0ºC y se agitó durante 1 h y 40 minutos. Después se añadió agua (30 ml), y la mezcla se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron a vacío dando el producto del titulo (0,75 g, 96%). EM m/z 598 (M^{+} +H); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,85 (sa, 1H), 7,8 (sa, 1H), 7,7 (sa, 1H), 7,65 (sa, 1H), 7,1 (sa, 1H), 3,80 (s, 3H).
Ejemplo 108 Éster isopropílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6-trifluorometil-2-metil-8-nitro-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
Preparado de forma análoga al Ejemplo 107 a partir de éster isopropílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-metil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico (Ejemplo 73). EM m/z 646 (M^{+} +H); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,1 (sa, 1H), 7,8 (sa, 1H), 7,7 (sa, 1H), 7,65 (sa, 1H), 7,35 (sa, 1H), 3,28 (s, 3H).
Ejemplo 109 Éster etílico del ácido cis-8-amino-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6-cloro-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico y: éster etílico del ácido cis-8-amino-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
Se combinaron éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6-cloro-2-metil-8-nitro-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico (Ejemplo 107) (0,747 g, 1,25 mmol), etanol (20 ml), y paladio sobre carbono al 10% (0,40 g), y se agitaron bajo 36 psi de H_{2} en un agitador Parr durante 2 h y 15 minutos. La mezcla se filtró entonces a través de un lecho de Celite®. La Celite® se lavó con etanol, y el filtrado se concentró a vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 30-100% como eluyente dio 0,386 g (54%) de éster etílico del ácido cis-8-amino-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6-cloro-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico EM m/z 568 (M^{+} +H); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,8 (sa, 1H), 7,7 (sa, 1H), 7,65 (sa, 1H), 6,7 (sa, 1H), 6,38 (sa, 1H), 3,78 (s, 3H), y 0,161 g (24%) de éster etílico del ácido cis-8-amino-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico EM m/z 534 (M^{+} +H); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,79 (sa, 1H), 7,7 (sa, 1H), 7,65 (sa, 1H), 7,02 (sa, 1H), 6,72 (sa, 1H), 6,4 (bd, 1H), 3,78 (s, 3H).
Ejemplo 110 Éster isopropílico del ácido cis-8-amino-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-metil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
Preparado como en el ejemplo 109 a partir de éster isopropílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6-trifluorometil-2-metil-8-nitro-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico (Ejemplo 108) EM m/z 616 (M^{+} +H); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,8 (sa, 1H), 7,65 (sa, 2H), 7,62 (sa, 1H), 6,8 (sa, 1H), 3,8 (s, 3H).
Ejemplo 111 Éster etílico del ácido cis-8-acetilamino-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6-cloro-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
Se añadió a una redoma preseca bajo atmósfera de nitrógeno éster etílico del ácido cis-8-amino-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6-cloro-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico (Ejemplo 109) (30 mg, 0,053 mmol), seguido de diclorometano anhidro (2 ml), piridina (0,5 ml), y cloruro de acetilo (0,015 ml, 0,21 mmol). La reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente antes de añadir acetato de etilo, y la mezcla se extrajo tres veces con HCl 1N, seguido de salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró a vacío dando el producto del título (33 mg, 100%) EM m/z 610 (M^{+} +H); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,8 (sa; 2H); 7,7 (sa, 1H), 7,65 (sa, 1H), 6,8 (sa, 1H), 3,8 (s, 3H), 2,1 (s, 3H).
Ejemplo 112 Éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6-cloro-8-metoxicarbonilamino-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
Se añadió a una redoma preseca bajo atmósfera de nitrógeno éster etílico del ácido cis-8-amino-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6-cloro-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico (Ejemplo 109) (30 mg, 0,053 mmol), seguido de diclorometano anhidro (2 ml), piridina (0,5 ml), y cloroformiato de metilo (0,016 ml, 0,21 mmol). La reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente antes de añadir acetato de etilo, y la mezcla se extrajo tres veces con HCl 1N, seguido de salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró a vacío dando el producto deseado (29 mg, 87%) EM m/z 626 (M^{+} +H); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,82 (sa, 1H), 7,8 (sa, 1H), 7,7 (sa, 1H), 6,88 (sa, 1H), 6,7 (sa, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,75 (s, 3H).
Los siguientes ejemplos se prepararon de forma enriquecida ópticamente por resolución de los racematos indicados correspondientes, o un intermedio en su síntesis, usando los métodos descritos en la especificación.
Ejemplo 113 Éster etílico del ácido [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-metil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico Ejemplo 30 Ejemplo 114 Éster isopropílico del ácido [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-metil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico Ejemplo 73 Ejemplo 115 Éster terc-butílico del ácido [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-metil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico Ejemplo 74 Ejemplo 116 Éster propílico del ácido [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-metil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico Ejemplo 75

Claims (29)

1. Un compuesto de la Fórmula I
8
uno de sus profármacos, una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco;
en la que R^{1} es hidrógeno, Y, W-X, W-Y;
en el que W es un carbonilo, tiocarbonilo, sulfinilo o sulfonilo;
X es -O-Y, -S-Y, -N(H)-Y o -N-(Y)_{2};
Y en cada caso es independientemente Z o una cadena de carbonos, lineal o ramificada, de uno a diez miembros, totalmente saturada, parcialmente insaturada o totalmente insaturada, en la que los carbonos, distintos del carbono de unión, pueden estar reemplazados opcionalmente por uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, y dicho carbono está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halógeno, dicho carbono está opcionalmente mono-sustituido con hidroxi, dicho carbono está opcionalmente mono-sustituido con oxo, dicho azufre está opcionalmente mono- o di-sustituido con oxo, dicho nitrógeno está opcionalmente mono- o di-sustituido con oxo y dicha cadena de carbonos está opcionalmente mono-sustituida con Z;
en el que Z es un anillo, de tres a doce miembros, parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que tiene opcionalmente uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo bicíclico que consiste en dos anillos, de tres a seis miembros, fusionados, parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, considerados independientemente, teniendo opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno;
en el que dicho sustituyente Z está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halógeno, alquenilo(C_{2}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquiltio(C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alquiloxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo, mono-N- o di-N,N-alquilamino(C_{1}-C_{6}) en el que dicho sustituyente alquilo(C_{1}-C_{6}) está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halógeno, hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquiltio(C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alquiloxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo, mono-N- o di-N,N-alquilamino (C_{1}-C_{6}), estando dicho alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a nueve átomos de flúor;
R^{3} es hidrógeno o Q;
en el que Q es una cadena de carbonos, lineal o ramificada, de uno a seis miembros, totalmente saturada, parcialmente insaturada o totalmente insaturada, en la que los carbonos, distintos del carbono de unión, pueden estar reemplazados opcionalmente por un heteroátomo seleccionado de oxígeno, azufre y nitrógeno, y dicho carbono está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halógeno, dicho carbono está opcionalmente mono-sustituido con hidroxi, dicho carbono está opcionalmente mono-sustituido con oxo, dicho azufre está opcionalmente mono- o di-sustituido con oxo, dicho nitrógeno está opcionalmente mono- o di-sustituido con oxo y dicha cadena de carbonos está opcionalmente mono-sustituida con V;
en el que V es un anillo, de tres a doce miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que tiene opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo bicíclico que consiste en dos anillos, de tres a seis miembros, fusionados, parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, considerados independientemente, que tienen opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno;
en el que dicho sustituyente V está opcionalmente mono-, di-, tri o tetra-sustituido independientemente con halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo(C_{2}-C_{6}), hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquiltio(C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo, carboxamoilo, mono-N- o di-N,N-alquil(C_{1}-C_{6})-carboxamoilo, carboxi, alquiloxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo, mono-N- o di-N,N-alquilamino(C_{1}-C_{6}), en el que dicho sustituyente alquilo(C_{1}-C_{6}) o alquenilo(C_{2}-C_{6}) está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquiltio(C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alquiloxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo, mono-N- o di-N,N-alquilamino (C_{1}-C_{6}), estando dicho alquilo(C_{1}-C_{6}) o alquenilo (C_{2}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a nueve átomos de flúor;
R^{4} es Q^{1} o V^{1};
en el que Q^{1} es una cadena de carbonos, lineal o ramificada, de uno a seis miembros, totalmente saturada, parcialmente insaturada o totalmente insaturada, en la que los carbonos, distintos del carbono de unión, pueden estar reemplazados opcionalmente por un heteroátomo seleccionado de oxígeno, azufre y nitrógeno, y dicho carbono está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halógeno, dicho carbono está opcionalmente mono-sustituido con hidroxi, dicho carbono está opcionalmente mono-sustituido con oxo, dicho azufre está opcionalmente mono- o di-sustituido con oxo, dicho nitrógeno está opcionalmente mono- o di-sustituido con oxo, y dicha cadena de carbonos está opcionalmente mono-sustituida con V^{1};
en el que V^{1} es un anillo, de tres a seis miembros, parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que tiene uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno;
en el que dicho sustituyente V^{1} está opcionalmente mono-, di-, tri- o tetra-sustituido independientemente con halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), amino, nitro, ciano, alquiloxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo, mono-N- o di-N,N-alquilamino(C_{1}-C_{6}), en el que dicho sustituyente alquilo(C_{1}-C_{6}) está opcionalmente mono-sustituido con oxo, teniendo opcionalmente dicho sustituyente alquilo(C_{1}-C_{6}) de uno a nueve átomos de flúor;
en la que R^{3} debe contener V o R^{4} debe contener V^{1}; y
R^{5}, R^{6}, R^{7}, y R^{8} son cada uno independientemente hidrógeno, un enlace, nitro o halo, en el que dicho enlace está sustituido con T o una cadena de carbonos lineal o ramificada de (C_{1}-C_{12}) parcial o completamente saturada, o completamente insaturada, reemplazándose opcionalmente dicho carbono con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, en el que dichos átomos de carbono están mono-, di- o tri-sustituidos independientemente con halo, dicho carbono está mono-sustituido con hidroxi, dicho carbono está mono-sustituido con oxo, dicho azufre está opcionalmente mono- o di-sustituido con oxo, dicho nitrógeno está opcionalmente mono- o di-sustituido con oxo, y dicho carbono está mono-sustituido con T;
en el que T es un anillo de tres a doce miembros parcial o completamente saturado, o completamente insaturado, que tiene opcionalmente uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno; o un anillo bicíclico que comprende dos anillos condensados de tres a seis miembros parcial o completamente saturado, o completamente insaturado, tomados independientemente, teniendo opcionalmente uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno;
en la que dicho sustituyente T está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo(C_{2}-C_{6}), hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquiltio(C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alquiloxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo, mono-N- o di-N,N-alquilamino(C_{1}-C_{6}) en el que dicho sustituyente alquilo(C_{1}-C_{6}) está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquiltio(C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alquiloxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo, mono-N- o di-N,N-alquilamino(C_{1}-C_{6}), o teniendo dicho alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente uno a nueve átomos de flúor;
con la condición de que R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} no sea hidrógeno y no esté enlazado al resto de quinolina a través de oxi.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
el C^{2}-metilo está en orientación beta;
el C^{4}-nitrógeno está en orientación beta:
R^{1} es W-X;
W es carbonilo, tiocarbonilo o sulfonilo;
X es -O-Y-, S-Y-, N(H)-Y- o -N-(Y)_{2};
Y para cada caso es independientemente Z o alquilo(C_{1}-C_{4}), estando dicho alquilo(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hidroxi o uno a nueve átomos de flúor o estando dicho alquilo(C_{1}-C_{4}) opcionalmente mono-sustituido con Z, en el que Z es un anillo, de tres a seis miembros, parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que tiene uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno;
en el que dicho sustituyente Z está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}), alcoxi(C_{1}-C_{4}), alquiltio(C_{1}-C_{4}), nitro, ciano, oxo o alquiloxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo, estando dicho sustituyente alquilo(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con uno a nueve átomos de flúor;
R^{3} es Q-V en el que Q es alquilo(C_{1}-C_{4}) y V es un anillo, de cinco o seis miembros, parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno;
en el que dicho anillo V está opcionalmente mono-, di-, tri- o tetra-sustituido independientemente con halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6}), nitro, ciano u oxo, en el que dicho alquilo(C_{1}-C_{6}) tiene opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor;
R^{4} es alquilo(C_{1}-C_{4});
R^{6} y R^{7} es cada uno independientemente hidrógeno, halo, T, alquilo(C_{1}-C_{6}) o alcoxi(C_{1}-C_{6}), teniendo opcionalmente dicho alquilo(C_{1}-C_{6}) o alcoxi(C_{1}-C_{6}) de uno a nueve átomos de flúor, o estando opcionalmente dicho alquilo(C_{1}-C_{6}) o alcoxi(C_{1}-C_{6}) sustituido por T, siendo T un anillo de cinco o seis miembros, parcialmente saturado o totalmente insaturado, que tiene opcionalmente uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno;
en el que dicho sustituyente T está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquiltio(C_{1}-C_{6}), amino, oxo, carboxi, alquiloxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo, mono-N- o di-N,N-alquilamino(C_{1}-C_{6}), teniendo dicho sustituyente alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente uno a nueve átomos de flúor; y
R^{5} y R^{8} son H;
o una sal farmacéuticamente aceptable.
3. Un compuesto según la reivindicación 2 en el que
W es carbonilo;
X es O-Y, en el que Y es alquilo(C_{1}-C_{4}), teniendo dicho alquilo(C_{1}-C_{4}) opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor;
Q es alquilo(C_{1}-C_{4}) y V es fenilo, piridinilo o pirimidinilo;
en el que dicho anillo V está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6}), nitro, ciano u oxo, en el que dicho sustituyente alquilo(C_{1}-C_{6}) tiene opcionalmente hidroxi o de uno a nueve átomos de flúor; y
R^{6} y R^{7} son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo(C_{1}-C_{3}), teniendo dicho alquilo(C_{1}-C_{3}) opcionalmente de uno a siete átomos de flúor;
o una sal farmacéuticamente aceptable.
4. Un compuesto según la reivindicación 3 en el que
Q es metileno y V es fenilo o piridinilo;
en el que dicho anillo V está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halógeno, alquilo(C_{1}-C_{2}) o nitro, en el que dicho alquilo(C_{1}-C_{2}) tiene opcionalmente de uno a cinco átomos de flúor; o una sal farmacéuticamente aceptable.
5. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que el compuesto es
Éster etílico del ácido [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;
Éster etílico del ácido [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-7-cloro-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;
Éster etílico del ácido [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6-cloro-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;
Éster etílico del ácido [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2,6,7-trimetil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;
o una sal farmacéuticamente aceptable de dichos compuestos.
6. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que el compuesto es
Éster etílico del ácido [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6,7-dietil-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;
Éster etílico del ácido [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6-etil-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;
Éster etílico del ácido [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-metil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-metil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;
o una sal farmacéuticamente aceptable de dichos compuestos.
7. Un compuesto según la reivindicación 4 en el que
Y es etilo;
R^{3} es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo;
R^{4} es metilo;
R^{6} es hidrógeno; y
R^{7} es trifluorometilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable.
8. Un compuesto según la reivindicación 4 en el que
Y es etilo;
R^{3} es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo;
R^{4} es metilo;
R^{6} es hidrógeno; y
R^{7} cloro;
o una sal farmacéuticamente aceptable.
9. Un compuesto según la reivindicación 4 en el que
Y es etilo;
R^{3} es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo;
R^{4} es metilo;
R^{6} es cloro; y
R^{7} es hidrógeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable.
10. Un compuesto según la reivindicación 4 en el que
Y es etilo;
R^{3} es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo;
R^{4} es metilo;
R^{6} es metilo; y
R^{7} es metilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable.
11. Un compuesto según la reivindicación 4 en el que
Y es etilo;
R^{3} es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo;
R^{4} es metilo;
R^{6} es etilo; y
R^{7} es etilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable.
12. Un compuesto según la reivindicación 4 en el que
Y es etilo;
R^{3} es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo;
R^{4} es metilo;
R^{6} es etilo; y
R^{7} es hidrógeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable.
13. Un compuesto según la reivindicación 4 en el que
Y es etilo;
R^{3} es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo;
R^{4} es metilo;
R^{6} es trifluorometilo; y
R^{7} es hidrógeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable.
14. Un compuesto según la reivindicación 4 en el que
Y es isopropilo;
R^{3} es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo;
R^{4} es metilo;
R^{6} es trifluorometilo; y
R^{7} es hidrógeno,
o una sal farmacéuticamente aceptable.
15. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que
el metilo C^{2} está en orientación beta;
el nitrógeno C^{4} está en orientación beta:
R^{1} es W-X;
W es carbonilo, tiocarbonilo o sulfonilo;
X es -O-Y-, S-Y-, N(H)-Y- o -N-(Y)_{2};
Y para cada caso es independientemente alquilo(C_{1}-C_{4}), teniendo dicho alquilo(C_{1}-C_{4}) opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor, o estando dicho alquilo(C_{1}-C_{4}) opcionalmente mono-sustituido con Z; en el que Z es un anillo, de tres a seis miembros, parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que tiene uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno;
en el que dicho sustituyente Z está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}), alcoxi(C_{1}-C_{4}), alquiltio(C_{1}-C_{4}), nitro, ciano, oxo o alquiloxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo, teniendo dicho sustituyente alquilo(C_{1}-C_{4}) opcionalmente uno a nueve átomos de flúor;
R^{3} es Q-V en el que Q es alquilo(C_{1}-C_{4}) y V es un anillo, de cinco o seis miembros, parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno;
en el que dicho anillo V está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6}), nitro, ciano u oxo, estando dicho alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con alcoxi(C_{1}-C_{6}) o alquiltio(C_{1}-C_{4}) o teniendo opcionalmente dicho alquilo(C_{1}-C_{6}) de uno a nueve átomos de flúor;
R^{4} es alquilo(C_{1}-C_{4});
R^{6} y R^{7} son cada uno independientemente H, carbamoilo, oxicarbonilo, oxi o halógeno, o dicho carbamoilo, oxicarbonilo u oxi están sustituidos con alquilo(C_{1}-C_{4}) y estando dicho alquilo(C_{1}-C_{4}) opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con halógneo o hidroxi, o estando dicho alquilo(C_{1}-C_{4}) opcionalmente mono-sustituido con alcoxi(C_{1}-C_{4}), carboxi, alquiltio(C_{1}-C_{4}), alquil(C_{1}-C_{4})-carbonilo, amino o mono-N- o di-N,N-alquilamino(C_{1}-C_{4}), o teniendo dicho sustituyente alquilo(C_{1}-C_{4})de uno a nueve átomos de flúor;
o dichos alquilo(C_{1}-C_{4}), carbamoilo, oxicarbonilo u oxi están opcionalmente mono-sustituidos con T;
en el que T es un anillo de tres o seis miembros, parcial o totalmente saturado, o totalmente insaturado, que tiene opcionalmente uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxigeno, azufre y nitrógeno;
en el que dicho anillo T está opcionalmente mono-, di-, tri- o tetra-sustituido independientemente con halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6}), nitro, ciano u oxo, estando dicho sustituyente alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con alcoxi(C_{1}-C_{6}) o alquiltio(C_{1}-C_{6}), o teniendo dicho sustituyente alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente uno a nueve átomos de flúor;
R^{5} y R^{8} son H;
o una sal farmacéuticamente aceptable.
16. Un compuesto según la reivindicación 15 en el que
W es carbonilo;
X es O-Y, en el que Y es alquilo(C_{1}-C_{4}), teniendo dicho alquilo(C_{1}-C_{4}) de uno a nueve átomos de flúor;
Q es alquileno(C_{1}-C_{4}) y V es fenilo, piridinilo o pirimidilo;
en el que dicho anillo V está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6}), nitro, ciano u oxo, teniendo dicho sustituyente alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente uno a nueve átomos de flúor;
R^{6} es H, carbamoilo, oxicarbonilo, oxi o halógeno, o dicho carbamoilo, oxicarbonilo u oxi están sustituidos con alquilo(C_{1}-C_{2}) y estando dicho alquilo(C_{1}-C_{2}) opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con halógeno o hidroxi, o teniendo dicho sustituyente alquilo(C_{1}-C_{2}) opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor;
R^{7} es H, carbamoilo, oxicarbonilo, oxi o halógeno, o dicho carbamoilo, oxicarbonilo u oxi están opcionalmente sustituidos con alquilo(C_{1}-C_{4}) y estando dicho alquilo(C_{1}-C_{4}) opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con halógeno o hidroxi, o teniendo dicho sustituyente alquilo(C_{1}-C_{4}) opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor;
o una sal farmacéuticamente aceptable.
17. Un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, para uso en medicina.
18. El uso de un compuesto definido en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en la preparación de un medicamento para tratar aterosclerosis, enfermedad vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, alteraciones cardiovasculares, angina, isquemia, isquemia cardíaca, ictus agudo, infarto de miocardio, lesión por reperfusión, restenosis angioplástica, hipertensión, complicaciones vasculares de la diabetes, obesidad o endotoxemia en un mamífero (incluyendo un ser humano, tanto varón como mujer).
19. El uso según la reivindicación 18 en el que se tratan la aterosclerosis, enfermedad vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia o alteraciones cardiovasculares.
20. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1, uno de sus profármacos, una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
21. Un compuesto como se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto para el tratamiento de aterosclerosis, enfermedad vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, alteraciones cardiovasculares, angina, isquemia, isquemia cardíaca, ictus agudo, infarto de miocardio, lesión por reperfusión, restenosis angioplástica, hipertensión, complicaciones vasculares de la diabetes, obesidad o endotoxemia.
22. Un compuesto como se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto para el tratamiento de aterosclerosis en un mamífero.
23. Una composición en combinación farmacéutica que comprende
un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de la reivindicación 1, uno de sus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco;
un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, un inhibidor de la secreción de MTP/Apo B, un activador de PPAR, un inhibidor de la recaptación de ácidos biliares, un inhibidor de la absorción del colesterol, un inhibidor de la síntesis del colesterol, un fibrato, niacina, una resina de intercambio iónico, un antioxidante, un inhibidor de ACAT, o un secuestrante de ácidos biliares; y
un vehículo farmacéutico.
24. Una composición en combinación farmacéutica según la reivindicación 23, en la que el segundo compuesto es un inhibidor de HMG-CoA reductasa o un inhibidor de la secreción de MTP/Apo B.
25. Una composición en combinación farmacéutica según las reivindicaciones 23 ó 24, en la que el segundo compuesto es lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina o rivastatina.
26. El uso de un primer compuesto y un segundo compuesto en la preparación de un medicamento para tratar la aterosclerosis en un mamífero, en el que
dicho primer compuesto, es un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; y
dicho un segundo compuesto es un inhibidor de HMG-CoA reductasa, un inhibidor de la secreción de MTP/Apo B, un inhibidor de la absorción de colesterol, un inhibidor de la síntesis de colesterol, un fibrato, niacina, una resina de intercambio iónico, un antioxidante, un inhibidor de ACAT o un secuestrante de ácidos biliares.
27. El uso según la reivindicación 26, en el que el segundo compuesto es como se define en las reivindicaciones 24 ó 25.
28. Un kit que comprende:
a. un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de la reivindicación 1, uno de sus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, y un vehículo farmacéuticamente aceptable en una primera forma de dosificación unitaria;
b. un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un inhibidor de HMG-CoA reductasa, un inhibidor de la secreción de MTP/Apo B, un inhibidor de la absorción de colesterol, un inhibidor de la síntesis de colesterol, un fibrato, niacina, una resina de intercambio iónico, un antioxidante, un inhibidor de ACAT o un secuestrante de ácidos biliares, y un vehículo farmacéuticamente aceptable en una segunda forma de dosificación unitaria; y
c. medios para contener dichas primera y segunda formas de dosificación
en el que las cantidades del primero y segundo compuestos dan como resultado un efecto terapéutico.
29. Un kit según la reivindicación 28, en el que dicho segundo compuesto es como se define en las reivindicaciones 24 ó 25.
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