MXPA99008586A - 4-carboxiamino-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolinas en anillo - Google Patents

Abstract

Inhibidores de la proteína de transferencia deléster colesterílico, composiciones farmacéuticas que contienen dichos inhibidores y el uso de dichos inhibidores para elevar ciertos niveles de lípidos en plasma, incluyendo lipoproteínas de alta densidad-colesterol y para disminuir ciertos otros niveles de lípidos en plasma, tales como LDL-colesterol y triglicéridos, y por consiguiente para tratar enfermedades que son exacerbadas por bajos niveles de HDL-colesterol y/o altos niveles de LDL-colesterol y triglicéridos, tales como aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares en algunos mamíferos, incluyendo seres humanos.

Description

4-CARBOXIAMINO-2-MET1L-1, 2, 3, 4-TETRAHIDROQUINOLINAS EN ANILLO ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a inhibidores de la proteína de transferencia del éster colesterílico (CETP), a composiciones farmacéuticas que contienen dichos inhibidores y al uso de dichos inhibidores para elevar ciertos niveles de lípidos en el plasma, incluyendo lipoproteínas de alta densidad (HDL)-colesterol y para disminuir otros ciertos niveles de lípidos en el plasma, tales como lipoproteínas de baja densidad (LDL)-colesterol y triglicéridos y por consiguiente para tratar enfermedades que son afectadas por los bajos niveles de HDL-colesterol y/o altos niveles de LDL-colesterol y triglicéridos, tales como la aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares en ciertos mamíferos (es decir, aquellos que tienen la CEPT en el plasma), incluyendo los seres humanos. La aterosclerosis y su alteración de la arteria coronaria (CAD) asociada es la causa principal de mortalidad en el mundo industrializado. A pesar de los intentos de modificar los factores de riesgo secundarios (fumar, obesidad, falta de ejercicio) y el tratamiento de la dislipidemia con modificación de la dieta y terapia con fármacos, la cardiopatía (CHD) sigue siendo la causa más frecuente de muerte en los Estados Unidos, donde las enfermedades cardiovasculares representan el 44% de las muertes, estando el 53% de estas asociadas a la cardiopatía coronaria aterosclerótica. Se ha demostrado que el riesgo de desarrollar esta enfermedad está fuertemente relacionado con ciertos niveles de lípidos en el plasma. Aunque LDL-C elevado puede ser la forma más reconocida de la dislipidemia, no es de ningún modo el único contribuyente significativo asociado a los lípidos a la CHD. El bajo HDL-C es también un factor de riesgo conocido para la CHD (Gordon, D.J. y otro.: "High-density Lipoprotein Cholesterol and Cardiovascular Disease", Circulation, (1989), 79: 8-15). Altos niveles de LDL-colesterol y triglicéridos están relacionados positivamente, mientras que altos niveles de HDL-colesterol están relacionados negativamente, con el riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares. Así, la dislipidemia no es un perfil de riesgo unitario para la CHD sino que puede comprender una o más aberraciones lipídicas. Entre los muchos factores que controlan los niveles en plasma de estos principios de los que dependen enfermedades, la actividad de la proteína de transferencia del éster colesterílico (CETP) afecta a los tres. El papel de esta gllicoproteína del plasma de 70.000 daltones encontrada en varias especies animales, incluyendo los seres humanos, es transferir el éter colesterílico y los triglicéridos entre las partículas de lipoproteínas, incluyendo las lipoproteínas de alta densidad (HDL), las lipopropteínas de baja densidad (LDL), las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y los quilomicrones. El resultado neto de la actividad de la CETP es una disminución del HDL- colesterol y un aumento del LDL-colesterol. Se cree que este efecto sobre el perfil de las lipoproteínas es proaterógeno, especialmente en sujetos cuyo perfil de lípidos constituye un riesgo creciente de CHD. No existen terapias de elevación del HDL totalmente satisfactorias. La niacina puede aumentar significativamente la HDL, pero tiene graves problemas de tolerancia que reducen su aceptación. Los fibratos y los inhibidores de la HMG-CoA-reductasa aumentan el HDL-C sólo modestamente (« 10-12%). Como resultado, existe la necesidad médica significativa no satisfecha de una agente bien tolerado que pueda elevar significativamente los niveles de HDL en el plasma, invirtiendo o retardando con ello la progresión de la aterosclerosis. Así, aunque existe una variedad de terapias anti-ateroscleróticas, sigue existiendo la necesidad continua y la búsqueda continua en este campo de técnicas de terapias alternativas. El documento EP0818448 (970624) describe la preparación de ciertas tetrahidroquinolinas substituidas en 5, 6, 7, 8 y análogos como inhibidores de la proteína de transferencia del éster colesterílico. La patente de EE.UU n°5.231.102 describe una clase de 1 , 2, 3, 4-tetahidroquinolinas substituidas en 4 que poseen ung rupo ácido (o grupo convertible in vivo) en la posición 2 que son antagonistas específicos de los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) y por consiguiente útiles en el tratamiento y/o prevención de alteraciones neurodegenerativas.

La patente de EE.UU. n° 5.288.725 describe antagonistas de pirroloquinolin-bradiquínina.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a compuestos de la fórmula I Fórmula I a sus pro-fármacos, y a sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos pro-fármacos; en la que R1 es hidrógeno, Y, W-X, W-Y; en el que W es un carbonílo, tiocarbonilo, sulfínilo o sulfonílo; X es -O-Y, -S-Y, -N(H)-Y o -N-(Y)2; Y en cada caso es independientemente Z o una cadena de carbonos, lineal o ramificada, de uno de diez miembros, totalmente saturada, parcialmente ¡nsaturada o totalmente insaturada, en la que los carbonos, distintos del carbono de unión, pueden estar reemplazados opcionalmente por uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, y dicho carbono está opcionalmente mono-, di- o tri-substituido independientemente con halógeno, dicho carbono está opcionalmente mono-substituido con hidroxi, dicho carbono está opcionalmente mono-substituido con oxo, dicho azufre está opcionalmente mono- o di-substítuido con oxo, y dicha cadena de carbonos está opcíonalmente mono-substituida con Z; en el que Z es un anillo, de tres a doce miembros, parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente ¡nsaturado, que tiene opcionalmente uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo bicíclico que consiste en dos anillos, de tres a seis miembros, fusionados, parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, considerados independientemente, teniendo opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno; en el que dicho substituyente Z está opcionalmente mono-, di- o tri-substituido independientemente con halógeno, alquenilo (C2-C6), alquilo (C-i-Cß), hidroxi, alcoxi (Ci-Ce), alquiltio (C1-C4), amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alquiloxi(C-?-C6)-carbonilo, mono-N- o di-N, N-alquiamino (C?-C6) en el que dicho substituyente alquilo (C-i-Cß) está opcionalmente mono-, di- o tri-substituido independientemente con halógeno, hidroxi, alcoxi (CrC6), alquiltio (C1-C4), amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alquiloxi (C?-C6)-carbonilo, mono-N- o di-N, N-alquiamino (C-i-Cß), estando dicho alquilo (d-Cß) opcionalmente substituido con uno a nueve átomos de flúor; R3 es hidrógeno o Q; en el que Q es una cadena de carbonos, lineal o ramificada, de uno a seis miembros, totalmente saturada, parcialmente insaturada o totalmente insaturada, en la que los carbonos, distintos del carbono de unión, pueden estar reemplazados opcionalmente por un heteroátomo seleccionado de oxígeno, azufre y nitrógeno, y dicho carbono está opcionalmente mono-, di-o tri-substituido independientemente con halógeno, dicho carbono está opcionalmente mono-substituido con hidroxi, dicho carbono está opcionalmente mono-substituido con oxo, dicho azufre está opcionalmente mono- o di-substituido con oxo, dicho nitrógeno esta opcionalmente mono- o di-substituido con oxo y dicha cadena de carbonos está opcionalmente mono-substituida con V; en el que V es un anillo, de tres miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que tiene opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo bicíclico que consiste en dos anillos, de tres a seis miembros, fusionados, parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, considerados independientemente, que tienen opcíonalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno; en el que dicho substituyente V está opcionalmente mono-, di-, tri- o tetra-substituído independientemente con halógeno, alquilo (C-i-Cß), alquenilo (C2-C6), hidroxi, alcoxi (C-rCß), alquiltio (C1-C4), amino, nitro, ciano, oxo, carboxamoilo, mono-N- o di-N, N-alquil (C?-C6)-carboxaxmoilo, carboxi, alquiloxi (Ci-CßJ-carbonilo, mono-N- o di-N, N-alquilamino (C?-C6), en el que dicho substituyente alquilo(C?-Ce) o alquenilo (C2-Ce) está opcionalmente mono-, di- o tri-substituido independientemente con hidroxi, alcoxi (C-i-Cß), alquiltio (C1-C4), amino, nitro ciano, oxo, carboxi, alquiloxi (C?-C6)-carbonilo, mono-N- o di-N, N-alquilamino (Ci-Cß), estando dicho alquilo (C-t-Cß) o alquenilo (C2-Cß) opcionalmente substituido con uno a nueve átomos de flúor; R4 es Q1 o V1; en el que Q1 es una cadena de carbonos, lineal o ramificada, de uno a seis miembros, totalmente saturada, parcialmente insaturada o totalmente insaturada, en la que los carbonos, distintos del carbono de unión, pueden estar reemplazados opcíonalmente por un heteroátomo seleccionado de oxígeno, azufre y nitrógeno, y dicho carbono está opcionalmente mono-, di- o tri-substituido independientemente con halógeno, dicho carbono está opcionalmente mono-substituido con hidroxi, dicho carbono está opcionalmente mono-substituido con oxo, dicho azufre está opcíonalmente mono- o di-susbtituido con oxo, dicho nitrógeno está opcionalmente mono- o di-susbtituido con oxo, y dicha cadena de carbonos está opcionalmente mono-substituida con V1; en el que V1 es un anillo, de tres a seis miembros, parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que tiene uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno; en el que dicho substituyente V1 está opcionalmente mono-, di-, tri- o tetra-substituido independientemente con halógeno, alquilo (C-i-Cß), alcoxi (Ci-Cß), amino, nitro, ciano, alquiloxi (C?-C6)-carbonilo, mono-N- o di-N, N-alquilamino (Ci-Cß), en el que dicho substituyente alquilo (Ci-Cß) está opcionalmente mono-substituido con oxo, teniendo opcionalmente dicho substituyente alquilo (C?-C6) de uno a nueve átomos de flúor; en la que R3debe contener V o R4 debe contener V1; y R5 y R6, o R6 y R7, y/o R7 y R8 se consideran juntos y forman al menos un anillo de cuatro a ocho miembros que está parcialmente saturado o totalmente insaturado y que tiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno; en la que dicho anillo o anillos formados por R5 y R6, o R6 y R7, y/o R7 y R8 están opcionalmente mono-, di- o tri-susbtituidos independientemente con halógeno, alquilo (C?-C6), alquilsulfonilo (C1-C4). alquenilo (C2-C6), hídroxi, alcoxí (C-i-Cß), alquiltio (C1-C4), amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alquiloxi (CrC6)-carbonilo, mono-N- o di-N, N-alquilamino (Ci-Cß) en el que dicho substituyente alquilo (C?-C6) está opcionalmente mono-, di- o tri-substituído independientemente con hídroxi, alcoxi (CrC6), alquiltio (C1-C4), amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alquiloxi (C?-C6)-carbonilo, mono-N- o di-N,N- alquilamino (C?-C6), estando dicho substituyente alquilo (C?-C6) también opcionalmente substituido con uno o nueve átomos de flúor; con la condición de que R5, R6, R7 y/o R8, en el caso que no formen al menos un anillo, son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alcoxi (d-Ce) o alquilo (Ci-Ce), teniendo dicho alquilo (C -CT) opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor. Un grupo preferido de compuestos, denominados grupo A, contiene los compuestos que tienen la fórmula I como se ha mostrado antes en la que el C2-metilo está en orientación beta; el C4-nitrógeno está en orientación beta: R1 es W-X; W es carbonilo, tiocarbonilo o sulfonilo; X es -O-Y-, S-Y-, N(H)-Y- o -N-(Y)2; Y para cada caso es independiente Z o alquilo (C1-C4), estando dicho alquilo (C1-C4) opcionalmente substituido con hídroxi o uno a nueve átomos de flúor o estando dicho alquilo (C1-C4) opcionalmente mono-substituido con Z; en el que Z es un anillo, de tres a seis miembros, parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que tiene uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno; en el que dicho substituyente Z está opcionalmente mono-, di- o tri-substituido independientemente con halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C C4), alquiltio (C1-C4), nitro, ciano, oxo o alquiloxi (Ci-CeJ-carbonilo, estando dicho substituyente alquilo (C1-C4) opcionalmente substituido con uno a nueve átomos de flúor; R3 es Q-V en el que Q es alquilo (C C4) y V es un anillo, de cinco o seis miembros, parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno; en el que dicho anillo V está opcionalmente mono-, di-, tri- o tetra-substituído independientemente con halógeno, alquilo (C?-C6), hidroxi, alcoxi (Ci-Cß), nitro, ciano u oxo, en el que dicho alquilo (d-Cß) tiene opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor; R4 es alquilo (C1-C4); R5 y R6, o R6 y R7, y/o R7 y R8 son considerados juntos y forman un anillo que es un anillo de cinco o seis miembros, parcialmente saturado o totalmente insaturado, que tiene opcíonalmente uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno; en la que dicho anillo formado por R5 y R6, o R6 y R7, y/o R7 y R8 esta opcionalmente mono-, di- o tri-substituido independientemente con halógeno, alquilo (C1-C4), alquilsulfonilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), hidroxi, alcoxi (C1-C4), alquiltio (C1-C4), amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alquiloxi (C1-C4)-carbonilo, mono-N- o di-N,N-alquílamino (C1-C4), en el que dicho substituyente alquilo (C1-C4) está opcionalmente mono-, di- o tri-substituído independientemente con hidroxi, alcoxi (C1-C4), alquiltio (C1-C4), amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alquiloxi (C-rdJ-carbonilo, mono-N- o di-N, N-alquilamino (C1-C4) o teniendo dicho alquilo (C1-C4) opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor; con la condición de que R5, R6, R7 y/o R8, en el caso de que no formen anillo, son hidrógeno; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Un grupo de compuestos que se prefiere entre el grupo A de compuestos, denominado grupo B, contiene los compuestos en los que W es carbonilo; X es O-Y, en el que Y es alquilo (C1-C4), teniendo dicho alquilo (C1-C4) opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor; Q es alquilo (C1-C4) y V es fenilo, piridinilo o pirimidinílo; en el que dicho anillo V está opcionalmente mono-, dio- o tri-substituido independientemente con halógeno, alquilo (d-Cß), hidroxi, alcoxi (C Cß), nitro, ciano u oxo, en el que dicho substituyente alquilo (C-i-Cß) tiene opcionalmente hidroxi o de uno a nueve átomos de flúor; R6 y R7 son considerados juntos y forman un anillo, de cinco a seis miembros, mono-insaturado, que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno; en la que dicho anillo formando por R6 y R7 está opcionalmente mono-, di- o tri-substituido independientemente con halógeno, alquilo (C1-C2), alquilsulfonilo (C1-C2), hidroxi, alcoxi(C?-C2), alquiltio (C?-C2), amino, oxo, carboxi, alquiloxi (C?-C4)-carbonilo, mono-N- o di-N, N-alquilamino (C?-C2), en el que dicho substituyente alquilo (CrC2) está opcionalmente mono-substituido con oxo y teniendo dicho alquilo (CrC2) opcionalmente de uno a cinco átomos de flúor; R5 y R8 son H; y sus sales farmacéuticamente aceptables. Un grupo de compuestos que se prefiere entre el grupo B de compuestos, denominado grupo C, contiene los compuestos en los que Q es metileno y V es fenilo o piridinilo; en el que dicho anillo V está opcionalmente mono-, di- o tri-substituido independientemente con halógeno, alquilo (C?-C2) o nitro, en el que dicho alquilo (C?-C2) tiene opcionalmente de uno a cinco átomos de flúor; R6 y R7 considerados juntos forman un anillo, de cinco o seis miembros, mono-insaturado, que contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos especialmente preferidos de fórmula I son los compuestos: [2R, 4S] éster etílico del ácido 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-met¡l-2,3,4,6,7,8-hexahidro-ciclopenta[g]quinolin-1-carboxílico; [6R, 8S] éster etílico del ácido 8-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6-metíl-3,6,7,8-tetrahidro-1 H-2-tia-5-aza-ciclopenta[b]naftalen-5-carboxílico; [6R, 8S] éster etílico del ácido 8-[(3,5-bis-tr¡fluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6-metil-3,6,7,8-tetrahidro-2H-furo[2, 3-g]quinolin-5-carboxílico; [2R, 4S] éster etílico del ácido 4-[(3,5-bis-trifluorometíl-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-metíl-3,4,6,8-tetrahidro-2H-furo[3, 4-g]quinolin-1-carboxílico; [2R, 4S] éster propílico del ácido 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbon¡l-amino]-2-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-2H-benzo[g]quinolin-1-carboxílíco; y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos. Los compuestos especialmente preferidos en el grupo C de compuestos son compuestos en los que a. Y es etilo; R3 es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo; R4 es metilo; y R6 y R7 considerados juntos forman -CH2CH2CH2-, b. Y es etilo; R3 es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo; R4 es metilo; y R6 y R7 considerados juntos forman -CH2SCH2-, C. Y es etilo; R3 es 3,5-bis-trifluorometílfenilmetilo; R4 es metilo; y R6 y R7 considerados juntos forman -OCH CH2-, el oxi unido en la posición seis; d. Y es etilo; R3 es 3.5-bis-trilfluorometilfenilmetilo; R4 es metilo; y R6y R7 considerados juntos forman -CH2OCH-; y e. Y es propilo; R3 es 3.5-bis-trifluorometilfenilmetilo; R4 es metilo; y R6 y R7 considerados juntos forman -CH2CH2CH2CH2-, y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos. Un grupo de compuestos que se prefieren en el Grupo A de compuestos, denominado Grupo D, contiene los compuestos en los que W es carbonilo; X es O-Y en el que Y es alquilo(CrC4), teniendo dicho alquilo(C?-C ) opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor; Q es alquilo(CrC4), y V es fenilo, priridinilo o pirimidinilo; en el que dicho anillo V está opcíonalmente mono-, di- o tri-substituido independientemente con halógeno, alquilo(C-?-C6), hidroxi, alcoxi(C-?-C6), nitro, ciano u oxo, en el que dicho alqu¡lo(C-?-C6), opcionalmente substituido tiene de uno a nueve átomos de flúor; R5 y R6 son considerados juntos y forman un anillo, de cinco a seis miembros, mono-insaturado, que tiene opcíonalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno; en el que dichos anillos formados pro R5 y R6 están opcionalmente mono-, di- o tri-substituidos independientemente con halógeno, alquilo(CrC2), alquilsulfoniloíd-d), hidroxi, alcoxi(C?-C2), alquiltio(C?-C2), amino, oxo, carboxi, alquíloxi(CrC4)-carbonilo, mono-N- o di-N,N-alquilamin (C1-C2), en el que dicho substituyente alquilo(CrC2), está opcionalmente mono-substituido con oxo, y teniendo dicho alquilo(C?-C2), opcionalmente de uno a cinco átomos de flúor; R7 y R8 son H; y sus sales farmacéuticamente aceptables. Un grupo de compuestos que se prefiere en el Grupo D de compuestos, denominado Grupo E, contiene los compuestos en los que Q es metileno y V es fenilo o piridinílo; en el que dicho anillo V está opcionalmente mono-, di- o tri-substituido independientemente con halógeno, alquilo(CrC2) o nitro, en el que dicho alquilo(CrC2) tiene opcionalmente de uno a cinco átomos de flúor; y R5 y R6 considerados juntos forman un anillo de cinco miembros mono-insaturado, que contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre; y sus sales farmacéuticamente aceptables. Un compuesto especialmente preferido de Fórmula I es el compuesto [7R, 9S] éster etílico del ácido 9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencilo)-metoxicarbonilamíno]-7-metil-1 , 2,3,7, 8,9-hexahidro-6-aza-ciclopenta[a]naftalen-6-carboxílico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Un compuesto especialmente preferido en el Grupo E de compuestos es el compuesto en el que Y es etilo; R3 es, 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo; R4 es metilo; y R5 y R6 considerados juntos forman -CH2CH2CH2-; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Un grupo de compuestos que se prefiere en el Grupo A de compuestos, denominado Grupo F, contiene los compuestos en los que W es carbonilo; X es O-Y en el que Y es alquilo(C?-C4), teniendo opcionalmente dicho substituyente alquilo(C?-C4) de uno a nueve átomos de flúor; Q es alquilo(C?-C4) y V es fenilo, piridinilo o pririmidinilo; en el que dicho anillo V está opcionalmente mono-, di- o tri-substituido independientemente con halógeno, alquilo(C?-C6), hidroxi, alcoxi(C?-C6), nitro, ciano u oxo, en el que dicho substituyente alqu¡lo(CrC6) tiene opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor; R7 y R8 son considerados juntos y forman un anillo, de cinco a seis miembros, mono-insaturado, que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno; en la que dicho anillo formado por R7 y R8 está opcionalmente mono, di- otri-substítuido independientemente con halógeno, alquilo(C-?-C2), alquilsulfonilo(C?-C2), hidroxi, alcoxi(C?-C2), alquiltio(C?-C2), amino, oxo, carboxi, alquíloxi(C?-C4)-carbonilo, mono-N- o d¡-N,N-alqu¡lamino(C?-C2) en el que dicho substituyente alquilo(C?-C2) está opcionalmente mono-substituido con oxo, y teniendo dicho alquilo(C?-C2) opcionalmente de uno a cinco átomos de flúor; R5 y R6 son H; y sus sales farmacéuticamente aceptables. Un grupo de compuestos que se prefiere en el grupo F de compuestos, denominado grupo G, contiene los compuestos en los que Q es metileno y V es fenilo o piridinilo; en el que dicho anillo V está opcionalmente mono-, di- o tri-substituido independientemente con halógeno, alquilo(C?-C2) o nitro, en el que dicho alquilo(C?-C2) tiene opcionalmente de uno a cinco átomos de flúor; R7 y R8 considerados juntos forman un anillo, de cinco o seis miembros, mono-insaturado, que contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre; y sus sales farmacéuticamente aceptables. Un compuesto especialmente preferido de fórmula I es el compuesto [6S, 8R] éster etílico del ácido 6-[(3,5-bis-trifluorometíl-bencil)-metoxicarbonil-amino]-8-metil-1 ,2,3,6,7,8-hexahidro-9-aza-ciclopenta[a]naftalen-9-carboxílico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Un compuesto especialmente preferido en el grupo G de compuestos, es el compuesto en el que Y es etilo; R3 es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo; R4 es metilo; y R7 y R8 considerados juntos forman -CH2CH2CH2-; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Un grupo preferido de compuestos, denominado grupo H, contiene los compuestos que tienen la fórmula I como se ha mostrado antes en la que el C2-metílo está en orientación beta; el C4-nitrógeno está en orientación beta; R1 es W-Y; W es carbonilo, tiocarbonílo o sulfonilo; Y es alquilo(CrC4), teniendo dicho alquilo(C?-C4) opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor o estando dicho alqu¡Io(C?-C4) opcionalmente mono-substituido con Z, donde Z es un anillo, de tres a seis miembros, parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente ¡nsaturado, que tiene uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno; en el que dicho substituyente Z está opcionalmente mono-, di- o tri-substituido independientemente con halógeno, alquilo(C?-C ), alcoxi(C?-C4), alquiltio(C?-C4), nitro, ciano, oxo o alquiloxi(C?-C6)-carbonilo, estando dicho alquilo(C?-C4) opcionalmente substituido con uno a nueve átomos de flúor; R3 es Q-V, en el que Q es alquilo(C?-C4) y V es un anillo, de cinco o seis miembros, parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que tiene uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno; en el que dicho anillo V está opcionalmente mono-, di-, tri- o tetra-substituido independientemente con halógeno, alquilo(C-?-C6), hidroxi(C?-C6), nitro, ciano u oxo, en el que dicho substituyente alquilo(C Ce) tiene opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor; R4 es alquilo(C?-C4); R5 y R6, o R6 y R7, o R7 y R8 son considerados juntos y forman un anillo que es un anillo, de cinco o seis miembros, parcialmente saturado o totalmente insaturado, que tiene opcionalmente uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno; en la que dicho anillo formado por R5 y R6, o R6 y R7, o R7 y R8 está opcionalmente mono-, di- o tri-substituido independientemente con halógeno, alquilo(C?-C4), alquilsulfonilo(C1-C ), alquenilo(C2-C ), hidroxi, alcoxi(CrC4), alquiltio(C?-C4), amino, nitro, ciano, oxo, carboxí, alquiloxi(C?-C4)-carbonilo, mono-N- o di-N,N-alquilamino(CrC4), en el que dicho substituyente alquilo(C-?-C4) está opcionalmente mono-, di- o tri-substituido independientemente con hidroxi, alcox¡(C?-C ), alqu¡lt¡o(C-?-C4), amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alquiloxí(C?-C4)-carbonilo, mono-N- o di-N,N-alquilamino(C?-C4) o teniendo dicho alquilo(C?-C4) opcíonalmente de uno a nueve átomos de flúor; con la condición de que R5, R6, R7 y/o R8, en el caso de que no formen anillo, son hidrógeno o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Un grupo preferido de compuestos, denominado grupo I, contiene los compuestos que tienen la fórmula I como se ha mostrado antes en la que el C2-met¡lo está en orientación beta; el C4-nitrógeno está en orientación beta R1 es W-Z; W es carbonilo, tiocarbonilo o sulfonilo; Z es un anillo, de tres a seis miembros, parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente ¡nsaturado, que tiene opcionalmente uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno; en el que dicho substituyente Z está opcionalmente mono-, di- o tri-substituido independientemente con halógeno, alquilo(C?-C4), alcoxi(C?-C ), alquiltio(C?-C4), nitro, cíano, oxo o alquiloxi(CrC6)-carboniIo, estando dicho alquiloíd-d) opcionalmente substituido con uno a nueve átomos de flúor; R3 es Q-V, en el que Q es alqu¡lo(C?-C4) y V es un anillo, de cinco a seis miembros, parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que tiene uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno; en el que dicho anillo V está opcionalmente mono-, di-, tri- o tetra-substituido independiente con halógeno, alquilo(CrC6), hidroxi, alcoxi(C?-C6), nitro, ciano u oxo, en el que dicho substituyente alquilo(C-|-C6) tiene opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor; R4 es alquilo(C?-C4); R5 y R6, o R6 y R7, o R7 y R8 son considerados juntos y forman un anillo que es un anillo, de cinco o seis miembros, parcialmente saturado o totalmente insaturado, que tiene opcionalmente uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno; en la que dicho anillo formado por R5 y R6, o R6 y R7, o R7 y R8 está opcionalmente mono-, di- o tri-substituido independientemente con halógeno, alquilo(C?-C ), alquilsulfoniloíCrd), alquenilo(C2-C ), hidroxi, alcoxi(C?-C ), alquilt¡o(C?-C ), amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alquiloxi(Cr C4)-carbon¡lo, mono-N- o di-N,N-alquilam¡no(C?-C4), en el que dicho substituyente alquilo(C?-C4) está opcionalmente mono-, di- o tri-substituido independientemente con hidroxi, alcox d-d), alquiltio(C?-C4), amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alqu¡lox¡(C?-C4)-carbonilo, mono-N- o di-N,N-alquilamino(C?-C4) o teniendo dicho alquiloíd-d) opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor; con la condición de que R5, R6, R7 y/o R8, en el caso de que no formen anillo, son hidrógeno; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Un grupo preferido de compuestos, denominado grupo J, contiene los compuestos que tienen la fórmula I como se ha mostrado antes en la que el C2-metilo está en orientación beta; el C4-nitrógeno está en orientación beta; R1 es Y; en el que Y es alquilo(CrC6), teniendo dicho alquilo(C?-C6) opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor, o estando dicho alquilo(C?-C6) opcionalmente mono-substituido con Z, en el que Z es un anillo, de tres a seis miembros, parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente ¡nsaturado, que tiene opcionalmente uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno; en el que dicho substituyente Z está opcionalmente mono-, di- o tri-substituido independientemente con halógeno, alquiloíC-rd), aIcoxi(C?-C ), alqultio(C?-C4), nitro, ciano, oxo o alquiloxi(C?-C6)-carbonilo, estando dicho alquilo(C?-C4) opcionalmente substituido con uno a nueve átomos de flúor; R3 es Q-V, en el que Q es alquilo(C?-C4) y V es un anillo, de cinco o seis miembros, parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente ¡nsaturado, que tiene uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno; en el que dicho anillo V está opcionalmente mono-, di-, tri- o tetra-substituido independientemente con halógeno, alquilo(C?-C6), hidroxi, alcoxi(C?-C6), nitro, ciano u oxo, en el que dicho alquiloíd-Cß) tiene opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor; R4 es alquilo(C1-C4); R5 y R6, o R6 y R7, o R7 y R8 están considerados juntos y forman un anillo que es un anillo, de cinco o seis miembros, parcialmente saturado o totalmente ¡nsaturado, que tiene opcionalmente uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno; en la que dicho anillo formado por R5 y R6, o R6 y R7, o R7 y R8, está opcíonalmente mono-, di- o tri-substituido independientemente con halógeno, alquilo(C?-C4), alquilsufloniloíCrd), alquenilo(C2-C ), hidroxi, alcoxi(C?-C4), alquiltio(CrC4), amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alquiloxi(Cr C4)-carbonilo, mono-N- o d¡-N,N-alqu¡lam¡no(C?-C4), en el que dicho substituyente alquilo(C1-C4) está opcionalmente mono-, di- o tri-substituido independientemente con hidroxi, alcoxi(C?-C4), alquíltio(C?-C4), amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alquiloxi(C?-C4)-carbonilo, mono-N- o di-N,N- alquilamino(C?-C4) o teniendo dicho alquilo(C?-C4) opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor; con la condición de que R5, R6, R7 y/o R8, en el caso de que no formen anillo, son hidrógeno; y sus sales farmacéuticamente aceptables. Un grupo preferido de compuestos, denominado grupo K, contiene los compuestos que tienen la fórmula I como se ha mostrado antes en la que el C2-metilo está en orientación beta; el C4-nitrógeno está en orientación beta R1 es Z; en el que Z es un anillo, de tres a seis miembros, parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que tiene opcionalmente uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno; en el que dicho substituyente Z está opcionalmente mono-, di- o tri-substituido independientemente con halógeno, alquilo(C?-C ), alcoxí(C?-C ), alquiltio(C?-C4), nitro, cíano, oxo, o alquiloxi(C?-C6)-carbonilo, estando dicho alquiloíC-rd) opcionalmente substituido con uno a nueve átomos de flúor; R3 es Q-V, en el que Q es alquilo(C?-C4) y V es un anillo, de cinco o seis miembros, parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que tiene opcionalmente uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno; en el que dicho anillo V está opcionalmente mono-, di-, tri- o tetra-substituido independientemente con halógeno, alquilo(C?-C6), hidroxi, alcoxiíd-Cß), nitro, ciano u oxo, en el que dicho alquilo(C?-C6) tiene opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor; R4 es alqu¡lo(C C4); R5 y R6, o R6 y R7, o R7 y R8 son considerados juntos y forman un anillo que es un anillo de cinco o seis miembros, parcialmente saturado o totalmente insaturado, que tiene opcionalmente uno a dos heteroátomos seleccionados independiente de nitrógeno, azufre y oxígeno; en la que dicho anillo formado por R5 y R6, o R6 y R7, o R7 y R8 está opcionalmente mono-, di- o tri-substítuido independientemente con halógeno, alquilo(CrC4), alquilsulfon¡lo(C?-C ), alqueniloíd-d), hidroxi, alcox¡(C-?-C4), alquiltio(CrC4), amíno, nitro, ciano, oxo, carboxi, alquiloxi(C?-C4)carbonilo, mono-N- o di-N,N-alquilamino(C?-C4), en el que dicho substituyente alquilo(C-?-C4) está opcionalmente mono-, di- o tri-substituido independientemente con hidroxi, alcoxi(C?-C4), alquiltio(C-?-C4), amíno, nitro, ciano, oxo, carboxi, alquiloxi(C?-C4)-carbonilo, mono-N- o di-N,N-alquilam¡no(C?-C4) o teniendo dicho alquilo(C?-C4) opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor; en la que R6, R7 y/o R8, en el caso de que no formen anillo, son hidrógeno; y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Todavía otro aspecto de esta invención se refiere a métodos para tratar aterosclerosis, enfermedad vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfa-lipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, alteraciones cardiovasculares, angina, isquemia, isquemia cardíaca, ictus agudo, infarto de miocardio, lesión por reperfusión, restenosis angioplástica, hipertensión, complicaciones vasculares de la diabetes, obesidad o endotoxemia en un mamífero (incluyendo un ser humano, tanto varón como mujer) administrando a un mamífero que necesite dicho tratamiento una cantidad adecuada para tratar aterosclerosis, enfermedad vascular periférica, dislipidemia, hiperbeta-liporpoteinemia, hipoalfa-lipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, alteraciones cardiovasculares, angina, isquemia, isquemia cardíaca, ictus agudo, infarto de miocardio, lesión por reperfusión, restenosis angioplástica, hipertensión, complicaciones vasculares de la diabetes, obesidad o endotoxemía de un compuesto de fórmula I, uno de sus pro-fármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho pro-fármaco. Todavía otro aspecto de esta invención se refiere a un método para tratar la aterosclerosis en un mamífero (incluyendo un ser humano) administrando a un mamífero que necesite dicho tratamiento una cantidad adecuada para tratar la aterosclerosis de un compuesto de fórmula I, uno de sus pro-fármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho pro-fármaco.

Todavía otro aspecto de esta invención se refiere a un método para tratar la enfermedad vascular periférica en un mamífero (incluyendo un ser humano) administrando a un mamífero que necesite dicho tratamiento una cantidad adecuada para tratar la enfermedad vascular periférica de un compuesto de fórmula I, uno de sus pro-fármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho pro-fármaco. Todavía otro aspecto de esta invención se refiere a un método para tratar la dislipidemia en un mamífero (incluyendo un ser humano) administrando a un mamífero que necesite dicho tratamiento una cantidad adecuada para tratar la dislipidemia de un compuesto de fórmula I, uno de sus pro-fármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho pro-fármaco. Todavía otro aspecto de esta invención se refiere a un método para tratar la hiperbeta-lipoproteínemia en un mamífero (incluyendo un ser humano) administrando a un mamífero que necesite dicho tratamiento una cantidad adecuada para tratar la hiperbeta-lipoproteinemia de un compuesto de fórmula I, uno de sus pro-fármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho pro-fármaco. Todavía otro aspecto de esta invención se refiere a un método para tratar la hipoalfa-lipoproteinemia en un mamífero (incluyendo un ser humano) administrando a un mamífero que necesite dicho tratamiento una cantidad adecuada para tratar la hipoalfa-lipoproteinemia de un compuesto de fórmula I, uno de sus pro-fármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho pro-fármaco. Todavía otro aspecto de esta invención se refiere a un método para tratar la hipercolesterolemia en un mamífero (incluyendo un ser humano) administrando a un mamífero que necesite dicho tratamiento una cantidad adecuada para tratar la hipercolesterolemia de un compuesto de fórmula I, uno de sus pro-fármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho pro-fármaco. Todavía otro aspecto de esta invención se refiere a un método para tratar la hipertrigliceridemia en un mamífero (incluyendo un ser humano) administrando a un mamífero que necesite dicho tratamiento una cantidad adecuada para tratar la hipertrigliceridemia de un compuesto de fórmula I, o de sus pro-fármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho pro-fármaco. Todavía otro aspecto de esta invención se refiere a un método para tratar la hipercolesterolemia familiar en un mamífero (incluyendo un ser humano) administrando a un mamífero que necesite dicho tratamiento una cantidad adecuada para tratar la hipercolesterolemia familiar de un compuesto de fórmula I, o de sus pro-fármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho pro-fármaco. Todavía otro aspecto de esta invención se refiere a un método para tratar alteraciones cardiovasculares en un mamífero (incluyendo un ser humano) administrando a un mamífero que necesite dicho tratamiento una cantidad adecuada para tratar alteraciones cardiovasculares de un compuesto de fórmula I, uno de sus pro-fármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho pro-fármaco. Todavía otro aspecto de esta invención se refiere a un método para tratar la angina en un mamífero (incluyendo un ser humano) administrando a un mamífero que necesite dicho tratamiento una cantidad adecuada para tratar la angina de un compuesto de fórmula I, o de sus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho pro-fármaco. Todavía otro aspecto de esta invención se refiere a un método para tratar la isquemia en un mamífero (incluyendo un ser humano) administrando a un mamífero que necesite dicho tratamiento una cantidad adecuada para tratar la isquemia de un compuesto de fórmula I, uno de sus pro-fármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho pro-fármaco. Todavía otro aspecto de esta invención se refiere a un método para tratar la isquemia cardíaca en un mamífero (incluyendo un ser humano) administrando a un mamífero que necesite dicho tratamiento una cantidad adecuada para tratar la isquemia cardíaca de un compuesto de fórmula I, uno de sus pro-fármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho pro-fármaco. Todavía otro aspecto de esta invención se refiere a un método para tratar el ictus agudo en un mamífero (incluyendo un ser humano) administrando a un mamífero que necesite dicho tratamiento una cantidad adecuada para tratar el ictus agudo de un compuesto de fórmula I, uno de sus pro-fármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho pro-fármaco. Todavía otro aspecto de esta invención se refiere a un método para tratar el infarto de miocardio en un mamífero (incluyendo un ser humano) administrando a un mamífero que necesite dicho tratamiento una cantidad adecuada para tratar el infarto de miocardio de un compuesto de fórmula I, uno de sus pro-fármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho pro-fármaco. Todavía otro aspecto de esta invención se refiere a un método para tratar la lesión por reperfusión en un mamífero (incluyendo un ser humano) administrando a un mamífero que necesite dicho tratamiento una cantidad adecuada para tratar la lesión por reperfusión de un compuesto de fórmula I, uno de sus pro-fármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho pro-fármaco. Todavía otro aspecto de esta invención se refiere a un método para tratar la restenosis angioplástíca en un mamífero (incluyendo un ser humano) administrando a un mamífero que necesite dicho tratamiento una cantidad adecuada para tratar la restenosis angioplástica de un compuesto de fórmula I, uno de sus pro-fármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho pro-fármaco.

Todavía otro aspecto de esta invención se refiere a un método para tratar la hipertensión en un mamífero (incluyendo un ser humano) administrando a un mamífero que necesite dicho tratamiento una cantidad adecuada para tratar la hipertensión de un compuesto de fórmula I, uno de sus pro-fármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Todavía otro aspecto de esta invención se refiere a un método para tratar las complicaciones vasculares de la diabetes en un mamífero (incluyendo un ser humano) administrando a un mamífero que necesite dicho tratamiento una cantidad adecuada para tratar las complicaciones vasculares de la diabetes de un compuesto de fórmula I, uno de sus pro-fármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho pro-fármaco. Todavía otro aspecto de esta invención se refiere a un método para tratar la obesidad en un mamífero (incluyendo un ser humano) administrando a un mamífero que necesite dicho tratamiento una cantidad adecuada para tratar la obesidad de un compuesto de fórmula I, uno de sus pro-fármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho pro-fármaco. Todavía otro aspecto de esta invención se refiere a un método para tratar la endotoxemia en un mamífero (incluyendo un ser humano) administrando a un mamífero que necesite dicho tratamiento una cantidad adecuada para tratar la endotoxemia de un compuesto de fórmula I, uno de sus pro-fármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho pro-fármaco. Una dosificación preferida es aproximadamente 0.001 a 100 mg/kg/día de un compuesto de fórmula I, uno de sus pro-fármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho pro-fármaco. Una dosificación especialmente preferida es aproximadamente 0,01 a 10 mg/kg/día de un compuesto de fórmula I, uno de sus pro-fármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho pro-fármaco. Esta invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, uno de sus pro-fármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho pro-fármaco y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención se refiere también a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de aterosclerosis, enfermedad vascular periférica, dislipidemia, hiperbeta-lipoproteinemia, hipoalfa-lipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemía familiar, alteraciones cardiovasculares, angina, isquemia, isquemia cardíaca, ictus agudo, infarto de miocardio, lesión por reperfusion, restenosis angioplástíca, hipertensión, complicaciones vasculares de la diabetes, obesidad o endotoxemia, en un mamífero (incluyendo un ser humano) que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o de sus pro-fármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho pro-fármaco, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención se refiere también a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la aterosclerosis en un mamífero (incluyendo un ser humano) que comprende una cantidad adecuada para tratar la aterosclerosis de un compuesto de fórmula I, uno de sus pro-fármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho pro-fármaco, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención se refiere también a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la enfermedad vascular periférica en un mamífero (incluyendo un ser humano) que comprende una cantidad adecuada para tratar enfermedad vascular periférica de un compuesto de fórmula I, uno de sus pro-fármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho pro-fármaco, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención se refiere también a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la dislipidemia en un mamífero (incluyendo un ser humano) que comprende una cantidad adecuada para tratar la dislipidemia de un compuesto de fórmula I, uno de sus pro-fármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho pro-fármaco, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención se refiere también a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la hiperbeta-lipoproteinemia en un mamífero (incluyendo un ser humano) que comprende una cantidad adecuada para tratar la hiperbeta-lipoproteinemia de un compuesto de fórmula I, uno de sus pro-fármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho pro-fármaco, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención se refiere también a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la hipoalfa-lipoproteinemia en un mamífero (incluyendo un ser humano) que comprende una cantidad adecuada para tratar la hipoalfa-lípoproteinemia de un compuesto de fórmula I, uno de sus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho pro-fármaco, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención se refiere también a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la hipercolesterolemia en un mamífero (incluyendo un ser humano) que comprende una cantidad adecuada para tratar la hipercolesterolemia de un compuesto de fórmula I, uno de sus pro-fármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención se refiere también a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la hipertrigliceridemia en un mamífero (incluyendo un ser humano) que comprende una cantidad adecuada para tratar la hipertrigliceridemia de un compuesto de fórmula I, uno de sus pro-fármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Esta invención se refiere también a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar en un mamífero (incluyendo un ser humano) que comprende una cantidad adecuada para tratar la hipercolesterolemia familiar de un compuesto de fórmula I, uno de sus pro-fármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho pro-fármaco, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención se refiere también a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la angina en un mamífero (incluyendo un ser humano) que comprende una cantidad adecuada para tratar la angina de un compuesto de fórmula I, uno de sus pro-fármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho pro-fármaco, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención se refiere también a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la isquemia en un mamífero (incluyendo un ser humano) que comprende una cantidad adecuada para tratar la isquemia de un compuesto de fórmula I, uno de sus pro-fármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho pro-fármaco, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención se refiere también a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la isquemia cardíaca en un mamífero (incluyendo un ser humano) que comprende una cantidad adecuada para tratar la isquemia cardíaca de un compuesto de fórmula I, uno de sus pro-fármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho pro-fármaco, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención se refiere también a composiciones farma?éuticas para el tratamiento del ictus agudo en un mamífero (incluyendo un ser humano) que comprende una cantidad adecuada para tratar el ictus agudo de un compuesto de fórmula I, uno de sus pro-fármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho pro-fármaco, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención se refiere también a composiciones farmacéuticas para el tratamiento del infarto de miocardio en un mamífero (incluyendo un ser humano) que comprende una cantidad adecuada para tratar el infarto de miocardio de un compuesto de fórmula I, uno de sus pro-fármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho pro-fármaco, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención se refiere también a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la lesión por reperfusión en un mamífero (incluyendo un ser humano) que comprende una cantidad adecuada para tratar la lesión por reperfusión de un compuesto de fórmula I, uno de sus pro-fármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho pro-fármaco, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención se refiere también a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la restenosis angioplástica en un mamífero (incluyendo un ser humano) que comprende una cantidad adecuada para tratar la restenosis angioplástica de un compuesto de fórmula I, uno de sus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho pro-fármaco, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención se refiere también a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la hipertensión en un mamífero (incluyendo un ser humano) que comprende una cantidad adecuada para tratar la hipertensión de un compuesto de fórmula I, uno de sus pro-fármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho pro-fármaco, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención se refiere también a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de las complicaciones vasculares de la diabetes en un mamífero (incluyendo un ser humano) que comprende una cantidad adecuada para tratar las complicaciones vasculares de la diabetes en un mamífero de un compuesto de fórmula I, uno de sus pro-fármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho pro-fármaco, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención se refiere también a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la obesidad en un mamífero (incluyendo un ser humano) que comprende una cantidad adecuada para tratar la obesidad de un compuesto de fórmula I, uno de sus pro-fármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho pro-fármaco, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Esta invención se refiere también a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la endotoxemia en un mamífero (incluyendo un ser humano) que comprende una cantidad adecuada para tratar la endotoxemia de un compuesto de fórmula I, uno de sus pro-fármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho pro-fármaco, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención se refiere también a una composición de una combinación farmacéutica que comprende: una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende: un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de fórmula I, uno de sus pro-fármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho pro-fármaco; un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un inhibidor de la HMG-CoA-reductasa, un inhibidor de la secreción de la proteína microsómica de transferencia de triglicéridos (MTP)/Apo B, un activador de PPAR, un inhibidor de la recaptación de ácidos biliares, un inhibidor de la absorción del colesterol, un inhibidor de la síntesis del colesterol, un fibrato, niacina, una resina de intercambio iónico, un antioxidante, un inhibidor de ACAT, o un secuestrante de ácidos biliares; y/o opcionalmente un vehículo farmacéutico. Entre los segundos compuestos se prefieren un inhibidor de HMG-CoA-reductasa y un inhibidor de la secreción de MTP/Apo B.

Un inhibidor de la HMG-CoA-reductasa particularmente preferido es lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatína, atorvastatina o rivastatina. Otro aspecto de esta invención es un método para tratar la aterosclerosis en un mamífero que comprende administrar a un mamífero que sufre aterosclerosis; un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de fórmula I, uno de sus pro-fármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho pro-fármaco; un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un inhibidor de HMG-CoA-reductasa, un inhibidor de la secreción de MTP/Apo B, un inhibidor de la absorción del colesterol, un inhibidor de la síntesis del colesterol, un fibrato, niacina, una resina de intercambio iónico, un antioxidante, un inhibidor de ACAT o un secuestrante de ácidos biliares, en el que las cantidades del primero y segundo compuestos dan como resultado un efecto terapéutico. Un aspecto preferido del método anterior es aquel en el que el segundo compuesto es un inhibidor de HMG-CoA-reductasa o un inhibidor de la secreción de MTP/Apo B. Un aspecto particularmente preferido del método anterior es aquel en el que el inhibidor de HMG-CoA-reductasa es lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina o rivastatina.

Todavía otro aspecto de esta invención es un kit (estuche) que comprende: a. un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de fórmula I, uno de sus pro-fármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho pro-fármaco, y un vehículo farmacéuticamente aceptable en una primera forma de dosificación unitaria; b. un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un inhibidor de HMG-CoA-reductasa, un inhibidor de la secreción de MTP/Apo B, un inhibidor de la síntesis de colesterol, un fibrato, niacina, una resina de intercambio iónico, un antioxidante, un inhibidor de ACAT o un secuestrante de ácidos biliares, y un vehículo farmacéuticamente aceptable en una segunda forma de dosificación unitaria; y c. medios para contener dichas primera y segunda formas de dosifícación en los que las cantidades del primero y segundo compuestos dan como resultado un efecto terapéutico. Un segundo compuestos preferido es un inhibidor de HMG-CoA-reductasa o un inhibidor de la secreción de MTP-Apo B. Un inhibidor de HMG-CoA-reductasa particularmente preferido es lovastatina, simvastatína, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina o rivastatína. Como se ha utilizado en la presente invención el término mamíferos se entiende que se refiere a todos los mamíferos que contienen CETP en su plasma, por ejemplo, conejos y primates, tales como monos y seres humanos. Otros ciertos mamíferos, por ejemplo, perros, gatos, ganado, cabras, ovejas y caballos no contienen CETP en su plasma y no están incluidos en la presente invención. La expresión "adecuado para tratar", "tratar" o "tratamiento" como se utiliza en la presente invención incluye tratamiento preventivo (por ejemplo, profiláctico" y paliativo. Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende que el vehículo, diluyente, excipientes y/o sales deben ser compatibles con los otros,, ingredientes de la formulación, y no perjudiciales para el receptor de la misma. El término "pro-fármaco" se refiere a compuestos que son precursores de fármacos que después de su administración, liberan el fármaco in vivo por medio de algún proceso químico o fisiológico (por ejemplo, un pro-fármaco, al ser llevado al pH fisiológico o por acción enzímática se convierte en la forma de fármaco deseada). Los pro-fármacos ilustrativos que por escisión liberada el ácido libre correspondiente, y dichos residuos formadores de esteres hidrolizables de los compuestos de fórmula I, incluyen, aunque sin estar limitados a ellos, los que tienen un resto carboxílico en el que el hidrógeno libre está substituido con alquilo(C?-C4), alcanoiloxiíd-dj-metilo, 1-(alcanoiloxi)etilo que tiene de 4 a 9 átomos de carbono, 1 -metil-1 -(alcanoiloxi)-etilo que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarboniloxi)et¡lo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, 1 -metil-1- (alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometilo que tiene de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N-(alcoxi-carbonil)amino)etilo que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonalactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N,N-alquilamino(CrC2)-alquilo(C2-C3) (tal como 3-dimetilaminoetilo), carbamoil-alquilo(C?-C2), N,N-dialquil(C?-C2)-carbamoil-alquilo(C?-C2) y piperidíno-, pirrolidino- o morfolino-alquilo(C2-C3). Los siguientes párrafos describen el(los) anillo(s) ilustrativo(s) de las descripciones de los anillos genéricos contenidos en la presente invención. Los anillos aromáticos de cinco a seis miembros ilustrativos que tienen opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre incluyen fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, ¡zoxazolilo, isotiazolilo, piridinilo, piridiazinilo, pirimidinílo y pirazinilo. Los anillos, de cinco a ocho miembros, parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, ilustrativos que tienen opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno incluyen ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptílo, ciclooctilo y fenílo. Más anillos de cinco miembros ilustrativos incluyen 2H-pirrolilo, 3H-pirrolilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolidinilo, 1 ,3-dioxolanilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, 2H-imidazolílo, 2-imidazolinílo, imidazolidinilo, pirazolilo, 2-pirazolinilo, pírazolidinilo, ¡soxazolilo, isotiazolilo, 1 ,2-ditiolilo, 1 ,3-ditíolilo, 3H-1 ,2-oxatiolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4- oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, 1 ,2,3,4-oxatriazolilo, 1 ,2,3,5-oxatriazolilo, 3H-1 ,2,3-dioxazolilo, 1 ,2,4-dioxazolilo, 1 ,3,2-dioxazolilo, 1 ,3,4-dioxazolilo, 5H-1 ,2,5-oxatiazolílo y 1 ,3-oxatiolílo. Más anillos de seis miembros ilustrativos incluyen 2H-piranilo, 4H-piranilo, piridinilo, piperidinilo, 1 ,2-dioxinilo, 1 ,3-dioxinilo, 1 ,4-dioxanilo, morfolinilo, 1 ,4-ditianilo, tiomorfolinilo, piradazinilo, pirimidinilo, pirazínilo, piperazinilo, 1 ,3,5-triazinilo, 1 ,2,4-triazinilo, 1 ,2,3-tríazinilo, 1 ,3,5-trítianilo, 4H-1 ,2-oxazínilo, 2H-1 ,3-oxazinilo, 6H-1 ,3-oxazinilo, 6H-1 ,2-oxazinilo, 1 ,4-oxazinilo, 2H-1 ,2-oxazinilo, 4H-1 ,4-oxazinilo, 1 ,2,5-oxatiazinilo, 1 ,4-oxazínilo, o-isoxazinilo, p-isoxazinilo, 1 ,2,5-oxatiazinilo, 1 ,2,6-oxatiazinilo, 1 ,4,2-oxadiazinilo y 1 ,3,5,2-oxadiazinilo. Más anillos de siete miembros ilustrativos incluyen azepinilo, oxepinílo y tiepinilo. Más anillos de ocho miembros ilustrativos incluyen ciclooctílo, ciclooctenílo y ciclooctadíenilo. Anillos bicíclícos ilustrativos que consisten en dos anillos, de cinco o seis miembros, fusionados parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, considerados independientemente, que tienen opcionalmente uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno, incluyen indolizinílo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, 1 H-isoindoIílo, ¡ndolinilo, ciclopenta(b)pir¡dinilo, pirano(3,4-b)pirrolilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzo(b)tienilo, benzo(c)tienilo, 1H-indazolilo, indoxazinilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolino, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1 ,8-naftiridinilo, pteridinilo, indenilo, isoindenilo, naftilo, tetralinilo, decalinilo, 2H-1-benzopiranilo, pir¡do(3,4-b)-piridinilo, p¡r¡do(3,2-b)-piridinilo, p¡rido(4,3-b)-pír¡din¡lo, 2H-1 ,3-benzoxazinilo, 2H-1 ,4-benzoxazinilo, 1 H-2,3-benzoxazinílo, 4H-3,1-benzoxazinilo, 2H-1 ,2-benzoxazinilo y 4H-1 ,4-benzoxazinilo. Por alquileno se entiende un hidrocarburo saturado (de cadena lineal o ramificada) al que le falta un átomo de hidrógeno de cada uno de los carbonos terminales. Ilustrativos de dichos grupos (suponiendo que la longitud designada abarque el ejemplo particular) son metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno y heptileno. Por halógeno se entiende cloro, bromo, yodo o flúor. Por alquilo se entiende un hidrocarburo saturado de cadena lineal o un hidrocarburo saturado de cadena ramificada. Ilustrativos de dichos grupos alquilo (suponiendo que la longitud designada abarque el ejemplo particular) son metilo, etilo, propilo, ¡sopropilo, butilo, sec-butilo, butilo terciario, pentilo, isopentilo, neopentilo, pentilo terciario, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, hexilo, isohexilo, heptilo y octilo. Por alcoxi se entiende un alquilo saturado de cadena lineal o un alquilo saturado de cadena ramificada unido por medio de un oxi. Ilustrativos de dichos grupos alcoxi (suponiendo que la longitud deseada abarque el ejemplo particular) son metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, butoxi terciario, pentoxi, isopentoxi, neopentoxi, pentoxi terciario, hexoxi, isohexoxi, heptoxi y octoxi. Como se utiliza en la presente memoria la expresión mono-N o di-N,N-alquilo(CrCx)... se refiere al resto alquilo(C?-Cx) considerado independientemente cuando es di-N,N-alquilo(C?-Cx)... (x se refiere a números enteros). Ha de entenderse que sí un resto carboxílíco o heterocíclico puede estar unido o enlazado de otra forma a un substrato designado por medio de diferentes átomos del anillo, sin señalar un punto de unión específica, están incluidos todos los puntos posibles, tanto a través de un átomo de carbono, o por ejemplo, un átomo de nitrógeno trivalente. Por ejemplo, el término "piridilo" significa 2-, 3- ó 4-piridílo, el término "tienilo" significa 2- ó 3-tíenilo y similares. La referencias (por ejemplo reivindicación 1) a "dicho carbono" en las frases "dicho carbono está opcionalmente mono-, di- o tri-substituido independientemente con halógeno, dicho carbono está opcionalmente mono-substituido con hidroxi, dicho carbono está opcionalmente mono-substituido con oxo" se refieren a cada uno de los carbonos en la cadena de carbonos incluyendo el carbono de unión. Las referencias a "nitrógeno... disubstituido con oxo" de la presente memoria (por ejemplo, reivindicación 1) se refieren a un nitrógeno terminal que constituye una función nitro.

La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales aniónícas no tóxicas que contienen aniones, tales como (aunque sin estar limitadas a ellas) cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, bisulfato, fosfato, acetato, maleato, fumarato, oxalato, lactato, tartrato, citrato, gluconato, metanosulfonato y 4-tolueno-sulfonato. La expresión se refiere también a sales catiónicas no tóxicas, tales como (aunque sin limitarse a ellas) de sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio o benzatína protonada (N,N'~ dibenciletilendiamína), colina, etanolamina, dietanolamina, etílendiamina, meglamina (N-metilglucamina), benetamina (N-bencilfenetilamina), piperazina o trometamina (2-amino-2-hidroximetil-1 ,3-propanodiol). Como se utilizan en la presente memoria, las expresiones "disolvente inerte en la reacción" y "disolvente inerte" se refiere a un disolvente o una de sus mezclas que no interaccionan con los materiales de partida, reactivos, compuestos intermedios o productos de manera que afecten adversamente el rendimiento del producto deseado. El término "cis" se refiere a la orientación de dos substituyentes uno con relación al otro y con el plano del anillo (bien "por encima" o bien "por debajo"). Análogamente, el término "trans" se refiere a la orientación de dos substituyentes uno con relación al otro y con el plano del anillo (estando los substítuyentes en lados opuestos del anillo). Las letras alfa y beta se refieren a la orientación de un substituyente con referencia al plano del anillo (es decir, la página). Beta está por encima del plano del anillo (es decir, la página) y alfa está por debajo del plano del anillo (es decir, la página). El experto químico reconocerá que ciertos compuestos de esta invención contendrán uno o más átomos que pueden estar en configuración estereoquímica o geométrica particular, dando lugar a estereoisómeros e isómeros configuracionales. Dichos isómeros y sus mezclas están incluidos en esta invención. También están incluidos los hidratos y solvatos de los compuestos de esta invención. Se reconocerá que los compuestos de esta invención pueden existir en forma radiomarcada, es decir, dichos compuestos pueden contener uno o más átomos que contienen una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o del número másico encontrado generalmente en la naturaleza. Radioisótopos de hidrógeno, carbono, fósforo, flúor y cloro incluyen 3H, 14C, 32P, 35S, 18F y 36CI, respectivamente. Los compuestos de esta invención, uno de sus pro-fármacos, una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho pro-fármaco que contiene los radioisótopos y/u otros radioisótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Los radioisótopos tritio, es decir, 3H, y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Los compuestos radiomarcados de fórmula I de esta invención y sus pro-fármacos pueden prepararse en general por métodos muy conocidos por los expertos en la técnica. Convenientemente, dichos compuestos radíomarcados pueden prepararse realizando los procedimiento descritos en los esquemas y/o en los ejemplos siguientes substituyendo un reactivo no-radiomarcado por un reactivo radíomarcado fácilmente disponible. DTT significa ditiotreitol. DMSO significa dimetilsulfóxido. EDTA significa ácido etilendiamintetraacético. Otras características y ventajas de esta invención serán evidentes a partir de esta memoria y de las reivindicaciones que se acompañan que describen la invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En general los compuestos de esta invención pueden prepararse por procedimientos que incluyen procesos análogos a los conocidos en las técnicas químicas, particularmente como secuencia de la descripción aquí contenida. Ciertos procedimientos para la fabricación de los compuestos de esta invención se proporcionan como aspectos adicionales de la invención y son ilustrados por los siguientes esquemas de reacción. Otros procedimientos están descritos en la sección experimental.

ESQUEMA 1 IV V Vil VI ESQUEMA 11 VI V ESQUEMA lll XXI VI ESQUEMA IV XXXII V XX XXXV ESQUEMA V LVI LVIl LV Lili ESQUEMA VI LX LXI LXIV ESQUEMA VII LXX LXXI LXXII ESQUEMA VIII LXXXiV LXXX LXXXI LXXXII LXXXV LXXXVI Como nota inicial, en la preparación de los compuestos de fórmula I se observa que algunos de los métodos de preparación útiles para la preparación de los compuestos descritos en la presente memoria pueden requerir protección de una función distante (por ejemplo, amina primaria, amina secundaria, carboxilo en los precursores de la fórmula I). La necesidad de dicha protección variará dependiendo de la naturaleza de la función distante y las condiciones de los métodos de preparación. La necesidad de dicha protección es determinada fácilmente por los expertos en la técnica. El uso de dichos métodos de protección/desprotección se deduce también de la experiencia de la técnica. Para una descripción general de los grupos protectores y su uso, véase T.W. Greene, Protective Groups ¡n Organic Svnthesis. John Wiley & Sons, New York, 1991. Por ejemplo, en los esquemas de reacción I y II ciertos compuestos de fórmula I contienen aminas primarias o funciones de ácidos carboxílicos que pueden interferir con reacciones en otros lugares de la molécula si están desprotegidos. Por consiguiente, dichas funciones pueden protegerse por un grupo protector apropiado que puede separarse en una etapa subsiguiente. Los grupos protectores adecuados para la protección de amina y ácido carboxílico incluyen los grupos protectores utilizados frecuentemente en la síntesis de péptidos (tal como N-t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo y 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo para aminas y esteres de alquilo inferior o bencilo para ácidos carboxílicos) que generalmente no son químicamente reactivos en las condiciones de reacción descritas y que pueden ser eliminados típicamente sin alterar químicamente otra función en el compuesto de fórmula I. De acuerdo con el esquema de reacción I, los compuestos de fórmula lll, en la que R5, Rd, R7, y R8 son como se han descrito anteriormente y P2 es un grupo protector apropiado, pueden prepararse a partir de la amina aromática de fórmula II apropiada en la que R5, R6, R7, y R8 son como se han descrito antes. La tetrahidroquinolina de fórmula lll se prepara tratando la amina aromática de fórmula II apropiada con el acetaldehído requerido en un disolvente inerte, tal como un hidrocarburo (por ejemplo, hexanos, pentanos o ciclohexanos), un hidrocarburo aromático (por ejemplo, benceno, tolueno o xileno), un halocarburo (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono o dicloroetano), un éter (por ejemplo, éter dietílico, éter düsopropílíco, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, dioxano, dimetoxietano, metil-terc-butil-éter, etc.), un nitrilo (por ejemplo, acetonitrilo o propionitrilo), un nitroalcano (por ejemplo, nitrometano o nitrobenceno), preferiblemente diclorometano con un agente deshidratante (por ejemplo, sulfato sódico o sulfato de magnesio) a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C (preferiblemente a la temperatura ambiente) durante 1-24 horas (preferiblemente 1 hora). La solución resultante se trata con una especie de N-vinilo adecuadamente substituida (por ejemplo, benciloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, metoxicarbonilo, formilo, acetilo, dialilo o dibencilo), preferiblemente carboxibenciloxi, y con un ácido de Lewís (por ejemplo, trifluoruro de boro, eterato de trifluoruro de boro, cloruro de cinc, tetracloruro de titanio, tricloruro de hierro, tricloruro de aluminio, dicloruro de alquil-aluminio, cloruro de dialquil-aluminío o triflato de iterbio (lll); preferiblemente eterato de trifluoro de boro) o un ácido prótico, tal como un ácido halohídrico (por ejemplo, de flúor, cloro, bromo o yodo), un ácido alquil- sulfónico (por ejemplo, p-tolueno, metano o trifluorometano) o ácido carboxílico (por ejemplo, fórmico, acético, trifluoroacético o benzoico) a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 50°C (preferiblemente a la temperatura ambiente) durante 0.1 a 24 horas (preferiblemente 1 hora). Alternativamente, la amina de fórmula II y acetaldehído pueden condensarse tratando una solución de la amina y una base de alquil-amina (preferiblemente trietilamina) en un disolvente aprótico polar (preferiblemente diclorometano) con tetracloruro de titanio en un disolvente aprótico polar (preferiblemente en diclorometano) a una temperatura entre aproximadamente -78°C a aproximadamente 40°C (preferiblemente 0°C) seguido por tratamiento con el acetaldehído a una temperatura entre aproximadamente -78°C y aproximadamente 40°C (preferiblemente 0°C). La reacción se deja que prosiga durante aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 horas (preferiblemente 1 hora) a una temperatura entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 40°C (preferiblemente a la temperatura ambiente) proporcionando la imina que se hace reaccionar con las especies de N-vinilo como antes. Los compuestos de fórmula IV, en la que R1, R5, R6, R7 y R8 son como se han descrito antes y P1 y P2 son grupos protectores, pueden prepararse a partir de la amina de fórmula lll correspondiente por diversas vías de reacciones de aminas conocidas por los expertos en la técnica.

Así, los compuestos de fórmula IV, en la que R1, R5, R6, R7 y R8 son como se han descrito antes y P1 y P2 son grupos protectores apropiadamente diferenciados para los restos amínicos, se preparan a partir de la tetrahidroquinolina de fórmula lll correspondiente empleando métodos usuales para introducir en las aminas los grupos funcionales descritos para R1 anterior, véase Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc., New York, 1989 y Jerry March, Advanced Organic Chemistrv. John Wiley & Sons, New York, 1985. Por ejemplo, un compuesto de fórmula lll se trata con cloruro de tiocarbonilo, cloruro de sulfonilo o cloruro, isocianato o tioisocianato de sulfinilo apropiados en un disolvente aprótico polar (preferiblemente diclorometano) en presencia de una base (preferiblemente piridina) a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 100°C (comenzando preferiblemente a 0°C y dejando que se caliente hasta la temperatura ambiente) durante un periodo de 1 a 24 horas (preferiblemente 12 horas). Los compuestos de carbamato y urea de fórmula IV (en la que R1 es W=C(O), X=O-Y, S-Y, N(H)-Y, o NY2) pueden prepararse a partir de las aminas de fórmula lll por medio de los cloruros de carbamoilo correspondientes tratando la amina de fórmula lll con una solución de fosgeno en un disolvente hídrocarbonado (preferiblemente tolueno) a una temperatura entre aproximadamente 0°C y 200°C (preferiblemente a reflujo) entre 0.1 y 24 horas (preferiblemente 2 horas).

Las ureas correspondientes pueden prepararse tratando una solución de los cloruros de carbamoilo (preparados como se ha descrito antes) con la amina apropiada en un disolvente polar (preferiblemente diclorometano) a una temperatura entre aproximadamente -78°C y aproximadamente 100°C (preferiblemente a la temperatura ambiente) entre 1 y 24 horas (preferiblemente 12 horas). El carbamato correspondiente puede prepararse tratando una solución de los cloruros de carbamoilo (preparados como se ha descrito antes) con el alcohol apropiado y una base adecuada (preferiblemente hidruro de sodio) en un disolvente polar (preferiblemente dioxano) a una temperatura entre aproximadamente -78°C y aproximadamente 100°C (preferiblemente a la temperatura ambiente) entre 1 y 24 horas (preferiblemente 12 horas). Alternativamente, el carbamato correspondiente puede prepararse tratando una solución de los cloruros de carbamoílo a una temperatura entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 200°C en el alcohol apropiado entre 1 y 240 horas (preferiblemente 24 horas). El compuesto de fórmula IV, en la que R1 es Y, puede prepararse utilizando métodos conocidos por los expertos en la técnica para introducir substituyentes Y, tal como un substituyente alquilo o unido a un alquilo. Los métodos incluyen, por ejemplo, la formación de la amida a partir de la amina de fórmula lll y un ácido carboxílico activado seguido por reducción de la amida con borano en un disolvente etéreo, tal como tetrahidrofurano. Alternativamente, el substituyente alquilo o unido a un alquilo puede ser añadido por reducción después de condensar la amina de fórmula lll con el reaccionante que contiene carbonilo requerido. También, la amina de fórmula lll puede hacerse reaccionar con el haluro de alquilo o arilo apropiado de acuerdo con métodos conocidos por los expertos en la técnica. Así, la amina de fórmula lll y un ácido (por ejemplo, halohídrico, sulfúrico, sulfónico o carboxílico, preferiblemente acético) se tratan con el reaccionante que contiene carbonilo apropiado en un disolvente polar (preferiblemente etanol) a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C (preferiblemente a la temperatura ambiente) durante aproximadamente 0.1 a 24 horas (preferiblemente 1 hora) seguido por tratamiento con una fuente de hidruro (por ejemplo, borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, preferiblemente triacetoxiborohidruro de sodio) a una temperatura entre aproximadamente 0°C y 100°C (preferiblemente a la temperatura ambiente) durante 0.1 a 100 horas (preferiblemente 5 horas). La amina de fórmula V, en la que R1, R5, R6, R7 y R8 son como se han descrito antes y P1 es un grupo protector, puede prepararse a partir del compuesto de fórmula IV correspondiente por desprotección (P2) utilizando métodos conocidos por los expertos en la técnica, incluyendo hidrogenolisis, tratamiento con un ácido (por ejemplo, ácido trifluoroacético, ácido bromhídrico), una base (hidróxido sódico), o reacción con un nucleófilo (por ejemplo metiltiolato sódico, cianuro sódico, etc.) y para el grupo trialquílsililetoxi-carbonilo se usa un fluoruro (por ejemplo fluoruro de tetrabutíl-amonio). Para la separación de un grupo benciloxicarbonilo, la hidrogenolisis se realiza tratando el compuesto de fórmula IV con una fuente de hídruro (por ejemplo, 1 a 10 atmósferas de hidrógeno gaseoso: ciclohexeno o formiato de amonio) en presencia de un catalizador adecuado (por ejemplo, paladio al 5-20% sobre carbono, hidróxido de paladio; preferiblemente, paladio al 10% sobre carbono) en un disolvente polar (por ejemplo, metanol, etanol o acetato de etilo; preferiblemente etanol) a una temperatura entre aproximadamente -78°C y aproximadamente 100°C, preferiblemente a la temperatura ambiente, durante 0.1 a 24 horas, preferiblemente 1 hora. Los compuestos de fórmula VI, en la que R1, R3, R5, R6 R7 y R8 son como se han descrito antes y P1 es un grupo protector como se ha descrito antes, pueden prepararse a partir de la amina de fórmula V correspondiente por diversas vías de reacción de aminas conocidas por los expertos en la técnica. La amina secundaria de fórmula VI, en la que R3 es como se ha descrito antes, puede prepararse utilizando métodos conocidos por los expertos en la técnica para introducir substituyentes R3, tales como un substituyente alquilo o unido a un alquilo. Los métodos incluyen, por ejemplo, formación de una amida a partir de la amina y un ácido carboxílico activado seguido por reducción de la amida con borano en un disolvente etéreo, tal como tetrahidrofurano. Alternativamente, puede añadirse un substituyente alquilo o unido a un alquilo por reducción de la imina apropiada, formándose la imina por condensación de la amina con el reaccionante que contiene carbonilo requerido. También, la amina puede hacerse reaccionar con el haluro de alquilo apropiado de acuerdo con métodos conocidos por los expertos en la técnica. Así, la amina de fórmula V y un ácido (por ejemplo, halohídrico, sulfúrico, sulfónico o carboxílico, preferiblemente clorhídrico) se tratan con el reactivo que contiene carbonilo apropiado en un disolvente polar (preferiblemente diclorometano) a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C (preferiblemente a la temperatura ambiente) durante aproximadamente 0.1 a 24 horas (preferiblemente 1 hora) seguido por tratamiento con una fuente de hidruro (por ejemplo, borohidruro sódico o cianoborohidruro sódico; preferiblemente triacetoxiborohídruro sódico) a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C (preferiblemente a la temperatura ambiente) durante 0.1 a 100 horas (preferiblemente 5 horas). El compuesto de fórmula Vil, en la que R1, R3, R5, R6, R7 y R8 son como se han descrito antes y P1 y P2 son grupos protectores, puede prepararse a partir del compuesto de fórmula IV correspondiente por métodos conocidos por los expertos en la técnica; por ejemplo, los métodos descritos para la introducción del substituyente R3 anterior en la transformación del compuesto de fórmula V en el compuesto de fórmula VI. Después de esto, el compuesto de fórmula VI correspondiente puede prepararse a partir del compuesto de fórmula Vil por desprotección apropiada, tal como los métodos descritos anteriormente para la transformación del compuesto de fórmula IV en el compuesto de fórmula V.

Cuando R3 es H y R4 es como se ha descrito antes, R4 puede estar representado por R3 en las fórmulas VI y Vil en el esquema 1 , proporcionando así un esquema de síntesis de dichos compuestos. De acuerdo con el esquema II, los compuestos de dihidroquinolona de fórmula XI, en los que R5, R6, R7, R8 e Y son como se han descrito antes y P1 es un grupo protector, pueden prepararse a partir de las quinolinas de fórmula X correspondientes por tratamiento con una especie de metalometilo y un cloroformiato seguido por hidrólisis. Así, una mezcla de la quinolína de fórmula X y un exceso (preferiblemente 1.5 equivalentes) de una especie de metil-magnesio (reactivo de Grig-nard) en un disolvente aprótico polar (por ejemplo, éter dietílico diclorometano; preferiblemente tetrahidrofurano) se trata con un exceso (preferiblemente 1.5 equivalentes) de un Y- o P1-cloroformiato a una temperatura entre aproximadamente -100°C y aproximadamente 70°C (preferiblemente -78°C) seguido por calentamiento hasta una temperatura entre 0°C y aproximadamente 70°C (preferiblemente a la temperatura ambiente) entre 0.1 y 24 horas (preferiblemente 1 hora). La mezcla resultante se combina con un exceso (preferiblemente 2 equivalentes) de un ácido acuoso (preferiblemente ácido clorhídrico 1 molar) y se mezcla vigorosamente entre 0.1 y 24 horas (preferiblemente 1 hora, o hasta que se determina que se ha completado la hidrólisis del enol-éter intermedio).

Naturalmente, los compuestos de fórmula XI son los compuestos de fórmula XVI en la que R1 es -C(O)OY o P1 es -C(O)OP1 sin transformación adicional. Los compuestos de fórmula XV, en la que R5, R6, R7 y R8 son como se han descrito antes, pueden prepararse a partir de la dihidroquinolona de fórmula XI correspondiente por desprotección apropiada (incluyendo descarboxilación espontánea) como se ha descrito para la transformación del compuesto de fórmula IV en el compuesto de fórmula V. Los compuestos de fórmula XVI, en la que R1, R5, R6, R7 y R8 son como se han descrito antes y P1 es un grupo protector, pueden prepararse a partir de la dihidroquinolona de fórmula XV correspondiente como se ha descrito para la transformación del compuesto de fórmula lll en el compuesto de fórmula IV. En ciertos casos en los que el reactivo también ha reaccionado con el oxígeno del carbonilo de la posición 4, el substituyente puede separarse convenientemente por tratamiento con un ácido (por ejemplo, HCl acuoso) o una base (por ejemplo, hidróxído sódico acuoso). De nuevo para aquellos compuestos de fórmula XVI, en la que R1 o P1 es igual que para el compuesto de fórmula XI, no es necesaria la transformación descrita anteriormente. Los compuestos amínicos de fórmula VI, en la que R1, R3, R5, R6, R7 y R8 son como se han descrito antes y P1 es un grupo protector, pueden prepararse a partir de la dihidroquinolona de fórmula XVI correspondiente por una secuencia de aminación reductora. La dihidroquinolona de fórmula XVI, un exceso (preferiblemente 1.1 equivalentes) de una R3-amina y un exceso (preferiblemente 7 equivalentes) de una base amínica (preferiblemente trietilamina) en un disolvente polar (preferiblemente diclorometano) se tratan con 0.5 a 1.0 equivalentes (preferiblemente 0.55 equivalentes) de tetracloruro de titanio en forma de una solución en un disolvente polar adecuado (preferiblemente diclorometano) a una temperatura entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 40°C (preferiblemente a la temperatura ambiente) entre 1 a 24 horas (preferiblemente 12 horas). La imina de fórmula XII resultante se reduce por un tratamiento con un agente reductor (preferiblemente borohidruro de sodio) en un disolvente polar apropiado (preferiblemente etanol) a una temperatura entre 0°C y aproximadamente 80°C (preferiblemente a la temperatura ambiente) entre 1 y 24 horas (preferiblemente 12 horas) dando como resultado una mezcla de aminas de fórmula VI diastereoisómeras, en la que generalmente predomina el isómero trans. Alternativamente, la reducción puede realizarse tratando directamente la imina de fórmula XII con un exceso (preferiblemente 5 equivalentes) de borohidruro de cinc como una solución en éter (preferiblemente 0.2 molar) a una temperatura entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 40°C (preferiblemente a la temperatura ambiente) entre 1 y 24 horas (preferiblemente 12 horas) dando como resultado una mezcla de aminas de fórmula VI diastereoisómeras, en la que generalmente predomina el isómero cis.

Alternativamente, la amina de fórmula VI, en la que R1, R3, R5, R6, R7 y R8 son como se han descrito antes y P1 es un grupo protector, puede prepararse a partir de las dihidroquinolonas de fórmula XVI correspondientes por formación de una oxima, reducción y substitución de la amina. Así, la dihidroquinolona de fórmula XVI, un exceso (preferiblemente 3 equivalentes) de hidrocloruro de hidroxilamina y un exceso (preferiblemente 2.5 equivalentes) de una base (preferiblemente acetato sódico) se hacen reaccionar a una temperatura entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 100°C (preferiblemente a reflujo) entre 1 y 24 horas (preferiblemente 2 horas) en un disolvente polar (preferiblemente etanol). La oxima de fórmula XIII resultante se trata con un exceso (preferiblemente 6 equivalentes) de base acuosa (preferiblemente hidróxido de potasio 2N) en un disolvente polar (preferiblemente etanol) y un exceso (preferiblemente 4 equivalentes) de una aleación de níquel-aluminio (preferiblemente 1 :1 en peso) a una temperatura entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 100°C (preferiblemente a la temperatura ambiente) entre 0.25 y 24 horas (preferiblemente 1 hora). La amina de fórmula V resultante se obtiene como una mezcla diastereoisómera (en la que generalmente predomina el isómero cis). La amina secundaria de fórmula VI, en la que en la que R1, R3, R5, R6, R7 y R8 son como se han descrito antes y P1 es un grupo protector, puede prepararse a partir de la amina de fórmula V apropiada como se ha descrito en el esquema 1 para la transformación del compuesto de fórmula V en el compuesto de fórmula VI. De acuerdo con el esquema lll, los compuestos de fórmula 1 como se han descrito antes pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula VI apropiados por conversión en el carbamato deseado. Así, la amina de fórmula VI se trata con el carbonato activado apropiado (por ejemplo, cloroformíato, dicarbonato o carbonil-diimidazol seguido por el alcohol apropiado) en un disolvente polar (preferiblemente diclorometano) en presencia de un exceso de base amínica (preferiblemente piridina) a una temperatura entre aproximadamente -20°C y aproximadamente 40°C (preferiblemente a la temperatura ambiente) entre 1 y 24 horas (preferiblemente 12 horas) para proporcionar el compuesto de fórmula 1. Alternativamente, de acuerdo con el esquema lll, cuando sea apropiado, si la función en R1 es incompatible con la reacción para formar el compuesto de fórmula I, entonces el compuesto de fórmula VI protegido por P1 puede transformarse en el compuesto de fórmula I por secuencias de protección/desproteccíón e introducción de los substituyentes deseados. Así, la amina de fórmula VI se trata con el reactivo apropiado (por ejemplo, precursor del grupo protector, carbonato activado (por ejemplo, cloroformiato, dicarbonato o carbonílimidazol) en un disolvente polar (preferiblemente diclorometano) en presencia de un exceso de base amíníca (preferiblemente piridina) a una temperatura entre aproximadamente -20°C y aproximadamente 40°C (preferiblemente a la temperatura ambiente) entre 1 y 24 horas (preferiblemente 12 horas) para proporcionar el compuesto de fórmula XX. También, los compuestos de fórmula XX, en la que está presente P2, pueden obtenerse como se muestra en el esquema I para los compuestos de fórmula Vil (que tienen P1). Las aminas de fórmula XXI, en la que R3, R5, R6, R7 y R8 son como se han descrito antes y P2 es un grupo protector, pueden prepararse a partir del compuesto de fórmula XX por desprotección selectiva de P1. Cuando P1 es, por ejemplo, t-butoxicarbonilo, el compuesto de fórmula XXI se prepara convenientemente por tratamiento con un ácido (preferiblemente ácido trifluoroacético) a una temperatura entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 100°C (preferiblemente a la temperatura ambiente) durante 0.1 a 24 horas (preferiblemente 1 hora). Los compuestos de fórmula I o los compuestos de fórmula XXII (en la que R1 es como se ha descrito antes) pueden prepararse a partir de la amina de fórmula XXI correspondiente (en la que R4 o P2 está presente respectivamente) por diversas vías de reacciones de aminas conocidas por los expertos en la técnica; por ejemplo, las descritas en el esquema I para la transformación del compuesto de fórmula lll en el compuesto de fórmula IV. Las aminas de fórmula XXIII pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula XXII por desprotección adecuada. Cuando P2 es, por ejemplo, benciloxicarbonilo, el compuesto de fórmula XXII se prepara por tratamiento con un exceso de una fuente de hidruro (por ejemplo, ciclohexeno, hidrógeno gaseoso o preferiblemente formiato de amonio) en presencia de 0.001 a 2 equivalentes (preferiblemente 0.1 equivalente) de un catalizador adecuado (preferiblemente paladio al 10% sobre carbono) en un disolvente polar (preferiblemente etanol) a una temperatura entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 100°C (preferiblemente a la temperatura ambiente) durante 0.1 a 24 horas (preferiblemente 1 hora). El compuesto de fórmula I en la que R4 es como se ha descrito antes puede prepararse utilizando los métodos descritos para la conversión del compuesto de fórmula VI en el compuesto de fórmula I en el esquema lll anterior. De acuerdo con el esquema IV, los compuestos de fórmula V, en la que R1, R5, R7 y R8 son como se han descrito antes y R6 es un resto unido a un éter, pueden obtenerse a partir de las quinolonas de fórmula XXX que tienen un resto OP3, en el que P3 es un grupo protector, en la posición R6 empleando los siguientes métodos. Además, de un modo análogo, pueden utilizarse dichos procedimientos para preparar los compuestos correspondientes, en los que R5, R7 o R8 son un resto unido a un éter, a partir del compuesto de fórmula XXX correspondiente que tiene un resto OP3 en las posiciones R5, R7, o R8. Así, la quinolona de fórmula XXX se combina con hidrocloruro de hidroxilamina y una base mineral (preferiblemente acetato de sodio) en un disolvente polar (preferiblemente etanol) a una temperatura entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 100°C (preferiblemente a reflujo) entre 1 a 24 horas (preferiblemente 2 horas) para proporcionar la oxima de fórmula XXXI. La oxima de fórmula XXXI se trata con un exceso (preferiblemente seis equivalentes) de una base acuosa (preferiblemente hidróxido de potasio 2N) y un exceso (preferiblemente cuatro equivalentes) de una aleación de níquel-aluminio (preferiblemente 1 :1 en peso) en un disolvente polar (preferiblemente etanol) a una temperatura entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 100°C (preferiblemente a la temperatura ambiente) entre 0.25 y 24 horas (preferiblemente 2 horas) para preparar la amina de fórmula XXXII correspondiente. Si es necesario, el grupo protector P3 puede separarse utilizando métodos usuales si la transformación de la oxima no da como resultado dicha escisión. Alternativamente, el compuesto de fórmula XXX puede desprotegerse (separación del P3) por métodos conocidos por los expertos en la técnica antes de la formación de la oxima de fórmula XXXI que puede reducirse a continuación para formar la amina de fórmula XXXII. El compuesto de fórmula V, en la que R6 es un resto unido a oxi, puede prepararse tratando al alcohol de fórmula XXXII en, por ejemplo, condiciones de Mitsunobu. Así, el fenol apropiado se trata con una fosfina (preferiblemente trifenílfosfina) y un azodicarboxilato (preferiblemente bis-(N-metilpiperazinil) azodicarboxamída) y el alcohol requerido en un disolvente polar (preferiblemente benceno).

Naturalmente, por medio de los esquemas I y II, el compuesto de fórmula V resultante puede transformarse en los precursores de fórmula VI para los compuestos de fórmula I de esta invención. Alternativamente, el compuesto de fórmula XX, en la que R6 es un resto unido a un éter y en la que R1, R3 y R4 son como se han descrito antes (aminas secundarias) y P1 y P2 son grupos protectores, puede prepararse a partir de los alcoholes de fórmula XXXII como se describe a continuación. Además, de manera análoga pueden utilizarse dichos procedimientos para preparar los compuestos correspondientes en los que R5, R7 o R8 son un resto unido a un éter a partir del compuestos de fórmula XXXII correspondiente y así en último término el compuesto de fórmula XXX (es decir, el compuestos de fórmula XXX que tiene un P30- en las posiciones R5, R7 o R8). La amina secundaria de fórmula XXXIII, en la que R3 es como se ha descrito antes, puede prepararse a partir del compuesto de fórmula XXXII correspondiente de acuerdo con los métodos del esquema 1 antes descrito para la conversión del compuesto de fórmula V en el compuesto de fórmula VI. Los compuestos de fórmula XXXIV, en la que R4 es como se ha descrito antes, pueden prepararse a partir de las aminas de fórmula XXXIII por métodos análogos a los descritos en el esquema lll para la transformación del compuestos de fórmula VI en el compuesto de fórmula XX.

El fenol de fórmula XXXV puede desprotegerse selectivamente, por ejemplo, cuando está presente R4O2CO- tratando el carbonato de fórmula XXXIV con carbonato potásico en un disolvente polar (preferiblemente metanol) a una temperatura entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 100°C (preferiblemente a la temperatura ambiente) entre 1 y 24 horas (preferiblemente 12 horas). Los éteres de fórmula XX correspondientes pueden prepararse a partir del fenol de fórmula XXXV utilizando, por ejemplo, las condiciones de Mitsunobu antes descritas para la conversión de los compuestos de fórmula XXXII en los compuestos de fórmula V. Naturalmente, los expertos en la técnica apreciarán que el fenol puede convertirse en una variedad de grupos funcionales utilizando métodos típicos, por ejemplo, como ha sido descrito por March o Larock, o por conversión en el triflato correspondiente para uso en una variedad de reacciones que implican la catálisis con un metal de transición. Aunque la siguiente descripción del esquema V se dirige a las modificaciones de la posición R6 (la posición R6 descrita en la fórmula I anterior) los expertos en la técnica apreciarán que pueden aplicarse métodos análogos a las posiciones R5, R7 y R8. De acuerdo con el esquema V, el alcohol de fórmula Ll en la que R1, R3, R4, R5, R7 y R8 son como se han descrito antes, P1 y P2 son grupos protectores y X1 es un grupo de unión en el que un átomo de carbono (por ejemplo, metileno) está unido directamente al resto carbonilo, puede prepararse a partir del éster correspondiente (en el que R12 es un resto alquilo conveniente) por reducción. Así, el éster de fórmula L se trata con borohidruro sódico/metanol o un complejo de borano-dimetílsulfuro en un disolvente polar (preferiblemente tetrahidrofurano) a una temperatura entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 100°C (preferiblemente a reflujo) entre 1 y 24 horas (preferiblemente 3 horas). Los compuestos de fórmula Lll, en la que R1, R3, R4, R5, R7 y R8 son como se han descrito antes, P1 y P2 son grupos protectores y en la que la posición R6 incluye una función haluro de alquilo, pueden prepararse a partir del alcohol de fórmula Ll correspondiente por tratamiento con una trialquilfosfina (preferiblemente trifenilfosfina) y un dihalógeno (por ejemplo, bromo) en un disolvente polar (preferiblemente diclorometano) a una temperatura entre aproximadamente -78°C y aproximadamente 100°C (preferiblemente 0°C) entre 0.1 y 10 horas (preferiblemente 0.5 horas) seguido por calentamiento a la temperatura ambiente entre 0.1 y 10 horas (preferiblemente 3 horas). Los compuestos de fórmula Lili, en la que R1, R3, R4, R5, R7 y R8 son como se han descrito antes, P1 y P2 son grupos protectores, la posición R6 incluye restos éteres o tioéteres (es decir, Y1 es S u O) y R13 es un substituyente unido a un carbono, pueden prepararse tratando el haluro de alquilo de fórmula Lll en un disolvente polar (preferiblemente N,N-dimetilformamida) con el alcóxido o tioalcóxido requerido a una temperatura entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 100°C (preferiblemente a la temperatura ambiente) entre 1 y 24 horas (preferiblemente 6 horas). Alternativamente, los éteres y tioéteres de fórmula Lili pueden prepararse tratando los alcoholes y tioles de fórmula LIV correspondientes (es decir, Y1 es S u O), en la que X1 es un substituyente unido directamente a través de un carbono al resto metileno, con una base (preferiblemente hidruro de sodio) y el agente alquilante requerido en un disolvente polar (preferiblemente N, N-dimetilformamida) a una temperatura entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 100°C (preferiblemente a la temperatura ambiente) entre 1 y 50 horas (preferiblemente 18 horas). Los compuestos de fórmula LV, en la que R1, R3, R4, R5, R7 y R8 son como se han descrito antes, P1 y P2 son grupos protectores, la posición R6 incluye haluros de alquilo (por ejemplo, fluoruros) y X1 es un substituyente que es un carbono unido directamente al resto metileno, pueden prepararse tratando el alcohol de fórmula Ll correspondiente con un agente halogenante. Por ejemplo, el alcohol se trata con un agente de fluoración (preferiblemente trifluoruro de dietilaminoazufre) en un disolvente polar (preferiblemente 1 ,2-dicloroetano) a una temperatura entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 100°C (preferiblemente 80°C) entre 0.1 y 10 horas (preferiblemente 0.75 horas). Los compuestos de amida de fórmula LVII, en la que R1, R3, R4, R5, R7y R8 son como se han descrito antes, P1 y P2 son grupos protectores y de la que R6 incluye una función amida (tal que X es un substituyente que es un carbono unido directamente al resto carbonilo y R?u y R" son substituyentes seleccionados para proporcionar el substituyente R6 deseado antes definido), puede prepararse a partir del ácido carboxílico de fórmula LV1 correspondiente que puede prepararse a su vez a partir del correspondiente éster carboxílico de fórmula L correspondiente. Así el éster de la fórmula L se trata con un hidróxido acuoso (preferiblemente de litio, sodio o potasio) en un disolvente polar (preferiblemente tetrahidrofurano y/o metanol) a una temperatura entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 100°C (preferiblemente a la temperatura ambiente) entre 0.1 y 100 horas (preferiblemente 1 hora). La amida de fórmula LVII puede prepararse a partir del ácido de fórmula LVI correspondiente por métodos usuales. Se prefiriere la conversión del ácido carboxílico en cloruro de ácido disolviendo el ácido en cloruro de tionilo y manteniendo la solución a una temperatura entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 80°C (preferiblemente a reflujo) entre 0.1 y 24 horas (preferiblemente 1 hora) antes de la evaporación del exceso de cloruro de tionilo. A esta etapa le sigue el tratamiento de cloruro de ácido resultante en un disolvente polar (preferiblemente diclorometano) con la amina apropiada, seleccionada para proporcionar la función amida, y opcíonalmente una base amíníca (preferiblemente trietilamina) a una temperatura entre aproximadamente -78°C y aproximadamente100°C (preferiblemente a la temperatura ambiente) entre 0.1 y 100 horas (preferiblemente 1 hora).

Aunque el esquema VI siguiente se dirige a las modificaciones de la posición R8, los expertos en la técnica apreciarán que pueden ampliarse métodos análogos a las posiciones R5,R7 y R6. De acuerdo con el esquema VI, el compuesto de la fórmula LXI, en la que R1, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se han descrito antes P1y P2 son grupos protectores, que pueden prepararse a partir del compuesto de la fórmula LX correspondiente por nitración. El compuesto de la fórmula LX se trata con triflato de nítrosilo en un disolvente halogenado, tal como diclorometano, a una temperatura de aproximadamente -78°C aproximadamente 0°C durante aproximadamente 0.5 horas a aproximadamente 3 horas seguido por un calentamiento suave hasta la temperatura ambiente. La amina de la fórmula LXII, en la que R1, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se han descrito antes y P1 y P2 son grupos protectores, que pueden prepararse a partir del compuesto de la fórmula LXI correspondiente por reducción. El compuesto de fórmula LXI se hidrogena por tratamiento con hidrógeno gaseoso en presencia de un catalizador de metal noble (por ejemplo, paladio sobre carbono) en un disolvente polar, tal como etanol, a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C durante 1 a 24 horas a presión elevada (por ejemplo, 1 a 3 atmósferas). El compuesto de la fórmula LXIII, en la que R1, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se han descrito antes y P1 y P2 son grupos protectores y R8 es una función unida a una amina, puede prepararse a partir del compuesto de la fórmula LXII correspondiente. La amina de la fórmula LXII se transforma en derivados siguiendo procedimientos análogos a los descritos en el esquema I para la conversión del compuesto de la fórmula lll en el compuesto de la fórmula IV. El compuesto de la fórmula LXIV, en la que R1, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se han descrito antes y P1 y P2 son grupos protectores, que pueden prepararse a partir del compuesto de la fórmula LXII correspondiente. La amina de la fórmula LXII se trata con nitrato de t-butilo y haluro cúprico anhidro en un disolvente polar a una temperatura aproximadamente 30°C a aproximadamente 100°C durante aproximadamente 1 hora a preferiblemente 24 horas. Naturalmente, los expertos en la técnica entenderán que el haluro puede ser transformado en una variedad de grupos funcionales utilizando métodos usuales, por ejemplo, como han sido descritos por Larock o March. De acuerdo con el esquema Vil, los heterociclos de fórmula LXXI, en la que R1, R3, R4, R5, y R8 son como se han descrito antes, P1 y P2 son grupos protectores y R20 es un heterociclo que contiene nitrógeno fusionado a la estructura del anillo de quinolina, pueden prepararse a través del compuesto de fórmula LXX, en la que P3 es un grupo protector, por desprotección selectiva de P3. Cuando P3 es, por ejemplo, bencíloxicarbonílo, el compuesto de la fórmula LXX se escinde convenientemente para proporcionar el compuesto de fórmula LXXI por tratamiento con una fuente de hidrógeno (preferiblemente 3 atmósferas de hidrógeno gaseoso) en presencia de un catalizador adecuado (preferiblemente paladio al 10% sobre carbono) en un disolvente polar (preferiblemente etanol) a una temperatura entre aproximadamente 100°C (preferiblemente a la temperatura ambiente)durante 0.1 a 24 horas (preferiblemente 1 hora). Los compuestos de la fórmula LXII, en la que R1, R3, R4, R5, y R8 son como se han descrito antes, P1 y P2 son grupos protectores, R20 es un heterociclo que contiene nitrógeno fusionado a la estructura del anillo de quínolina, y el "substituyente" se selecciona para proporcionar los compuestos deseados antes descritos pueden prepararse a través de la amina de fórmula LXXI correspondiente por diversas vías de reacciones de aminas conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo las descritas en el esquema I para la transformación del compuesto de fórmula lll en el compuesto de fórmula IV. Los compuestos de fórmula LXX pueden prepararse de acuerdo con los métodos descritos en los esquemas 1, 11 y lll. Por ejemplo, en el esquema II las quinolinas de fórmula X se forman por métodos conocidos por los expertos en la técnica a partir de las arilaminas de fórmula II en la que R5 y R6, R6 y R7, o R7 y R8 comprenden un anillo como se ha descrito antes. Estas arilaminas bícíclícas se sintetizan también por una cantidad de métodos conocidos por los expertos en la técnica. Dichas arilaminas bicíclicas se utilizan en la secuencia de transformaciones ilustradas en los esquemas I y II para preparar los compuestos deseados. Los compuestos de la fórmula LXX pueden obtenerse también a partir de los compuestos de fórmula I, en la que R5 y R6, R6 y R7, o R7 y R8 contienen funciones susceptibles de ser cicladas, por ejemplo esquema VIII, formando así el anillo deseado, empleando métodos conocidos por los expertos en la técnica para ciclar dichos substituyentes. Por ejemplo, el compuesto de la fórmula LXXXII del esquema VIII se hacen reaccionar con P3NH2 para dar la isoindolina protegida por P3. De acuerdo con el esquema VIII, los diésteres de fórmula LXXX se reducen proporcionando los dialcoholes de fórmula LXXXI correspondientes de acuerdo con métodos análogos a los descritos en el esquema V para la transformación de los compuestos de fórmula L en los compuestos de fórmula Ll. La activación de estos alcoholes de ataque eletrófilo puede conseguirse por varios métodos usuales, tales como conversión en un haluro o sulfonato (preferiblemente conversión en el bis-bromuro de fórmula LXXXII por tratamiento con dos equivalentes de dibromotrifenilfosforano). La formación del triaciclo de fórmula LXXXIII puede conseguirse por tratamiento del bis-bromuro con sulfuro (preferiblemente sulfuro sódico) en un sistema disolvente inmiscible acuoso/orgánico (preferiblemente una mezcla de agua y tolueno) que contiene un catalizador de transferencia de fases adecuado (preferiblemente bromuro de trietilhexilamonio) a una temperatura entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 100°C (preferiblemente a la temperatura ambiente) entre 1 y 100 horas (preferiblemente 12 horas). Los heterocíclos con oxigeno de fórmula LXXXIV pueden formarse utilizando métodos de eterifícación usuales que incluyen una reacción de desplazamiento nucleófilo con un bis-electrófilo apropiado a partir del compuesto de fórmula LXXXII correspondiente. Por ejemplo, la formación del oxaciclo puede alcanzarse por tratamiento de un bis-bromuro en un disolvente inmiscible acuoso (preferiblemente benceno) con una solución de hidróxido acuosa (preferiblemente hídróxido sódico al 30%) que contiene un catalizador de transferencia de fases adecuado (preferiblemente cloruro de bencil-tri-n-butilamonio) a una temeperatura entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 100°C (preferiblemente 80°C) entre 1 y 100 horas (preferiblemente 4 horas). Las lactonas de fórmulas LXXXV y LXXXVI, en las que R1, R3, R4, R5, y R8 son como se han descrito antes, P1 y P2 son grupos protectores, pueden formarse utilizando métodos de lactonización usuales que incluyen una delación oxidante del dialcohol de fórmula LXXXI correspondiente. Así se trata un bis-alcohol adecuado con un agente oxidante (preferiblemente clorocromato de piridinio) en un disolvente aprótico polar (preferiblemente diclorometano) a una temperatura entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 100°C (convenientemente a la temperatura ambiente) entre 1 y 100 horas (preferiblemente 24 horas) para preparar una mezcla de las lactonas de fórmula LXXXV y fórmula LXXXVI que pueden prepararse por métodos usuales. Los pro-fármacos de los compuestos de fórmula I pueden prepararse de acuerdo con métodos conocidos por los expertos en la técnica. A continuación se describen ejemplos ilustrativos. Los pro-fármacos de esta invención en los que un grupo carboxilo en un ácido carboxílico de fórmula I está reemplazando por un éster puede prepararse combinado el ácido carboxílico con el haluro de alquilo apropiado en presencia de una base, tal como carbonato de potásico, en un disolvente inerte, tal como dimetilformamida, a una temperatura de aproximadamente 0 a 100°C, durante aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas. Alternativamente, el ácido se combina con el alcohol apropiado como disolvente en presencia de una cantidad catalítica de ácido, tal como ácido sulfúrico concentrado, a una temperatura de aproximadamente 20 a 100°C, preferiblemente a la de reflujo, durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas. Otro método es la reacción del ácido con una cantidad estequiométrica del alcohol en presencia de una cantidad catalítica de ácido en un disolvente inerte, tal como tolueno o tetrahidrofurano, con separación simultánea del agua que se produce por medios físicos (por ejemplo, colector Dean-Stark) o químicos (por ejemplo, tamices moleculares). Los pro-fármacos de esta invención en los que la función alcohol ha sido convertida en éter puede preparase combinando el alcohol con el bromuro o yoduro de alquilo apropiado en presencia de una base, tal como carbonato potásico, en un disolvente inerte, tal como dimetilformamida, a una temperatura de aproximadamente 0 a 100°C durante aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas. Los alcanoilaminometil-éteres pueden obtenerse por reacción del alcohol con un bis-(alcanoilamino)metano en presencia de una cantidad catalítica de ácido en un disolvente inerte, tal como tetrahidrofurano, de acuerdo con el método descrito en la patente de EE.UU. 4.997.984. Alternativamente, estos compuestos pueden prepararse por los métodos descritos por Hoffman et al., en J. Org. Chem. 1994,59, 3530. Los glicosidos se preparar por reacción del alcohol y un hidrato de carbono en un disolvente inerte, tal como tolueno, en presencia de ácido. Típicamente, el agua formada en la reacción se separa a medida que se forma como se ha descrito antes. Un procedimiento alternativo es la reacción del alcohol con un haluro de glicosilo adecuadamente protegido en presencia de una base seguida por desprotección. Las N-(1-hidroxialquil)am¡das, N-(1-hidroxi-1- (alcoxicarbonil)met¡l)-am¡das pueden prepararse por la reacción de la amida precursora con el aldehido apropiado en condiciones neutras o básicas (por ejemplo, etóxido de sodio en etanol) a temperaturas entre 25 y 70°C. Los derivados N-alcoximetílico o N-1-(alcoxi)alquílico pueden obtenerse por reacción del compuesto no substituido en N con el haluro de alquilo necesario en presencia de una base en un disolvente inerte. Los compuestos de esta invención pueden también utilizarse junto con otros agentes farmacéuticos (por ejemplo, agentes que disminuyen el LDL-colesterol, agentes que disminuyen los triglicéridos) para el tratamiento de enfermedades/estados aquí descritos. Por ejemplo pueden utilizarse en combinación con inhibidores de la síntesis del colesterol, inhibidores de la absorción del colesterol, inhibidores de la secreción de MTP/Apo B y otros agentes que disminuyen el colesterol, tales como fibratos, niacina, resinas de intercambio iónico, antioxidantes, inhibidores de ACAT y secuestrantes de los ácidos biliares. En el tratamiento por terapia de combinación, tanto los compuestos de esta invención como las terapias con otros fármacos se administran a mamíferos (por ejemplo, los seres humanos, varones o hembras) por métodos convencionales. Puede utilizarse cualquier inhibidor de la HMG-CoA-reductasa como segundo compuesto en el aspecto de combinación de esta invención. La expresión inhibidor de la HMG-CoA-reductasa se refiere a compuestos que inhiben la bioconversión de la hidroximetilglutaril-coenzima A en un ácido mevalónico catalizada por la enzima HMG-CoA-reductasa. Dicha inhibición es determinada fácilmente por los expertos en la técnica de acuerdo con ensayos usuales (por ejemplo, Meth. Enzymol. 1981 ; 71 :455-509 y las referencia allí citadas). A continuación se describe y toma como referencia una variedad de estos compuestos, sin embargo los expertos en la técnica conocerán otros inhibidores de la HMG-CoA-reductasa. La patente de EE.UU. n° 4.231.938 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia) describe ciertos compuestos aislados después del cultivo de un microorganismo que pertenece al género Aspergillus, tal como lovastatina. También la patente de EE.UU. n° 4.444.784 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia) describe derivados sintéticos de los compuestos antes citados, tal como simvastatina. También la patente de EE.UU. n° 4.739.073 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia) describe ciertos Índoles substituidos, tales como fluvastatina. También la patente de EE.UU. n° 4.346.227 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia) describe los derivados de ML-236B, tal como pravastatina. También el documento EP-491226A (cuya descripción se incorpora aquí como referencia) describe ciertos ácidos piridíldihídroxiheptenoicos, tal como rivastatina. Además, la patente de EE.UU. n° 5.273.995 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia) describe ciertas 6-[2-(pirrol-1-il substituido)alquil]piran-2-onas, tal como atorvastatína. Puede utilizarse cualquier inhibidor de la secreción de MTP/Apo B(proteína microsómica de transferencia de triglicéridos y/o apolipoproteína B) como segundo compuesto en el aspecto de combinación de esta invención. La expresión inhibidor de la secreción de MTP/Apo B se refiere a compuestos que inhiben la secreción de triglicéridos, éster, colesterílíco y fosfolípidos. Dicha inhibición es determinada fácilmente por los expertos en la técnica de acuerdo con ensayos usuales (por ejemplo, Wetterau, J.R. 1992; Science 285:999). A continuación se describe y toman como referencia una variedad de estos compuestos, sin embargo los expertos en la técnica conocerán otros inhibidores de la secreción de MTP/Apo B. Los documentos WO 96/40640 y WO 98/23593 son dos publicaciones ilustrativas.

Por ejemplo, los siguientes inhibidores de la secreción de MTP/Apo B son particularmente útiles: [2-(1 H-[1 ,2,4]triazol-3-ilmetíl)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoqu¡nolin-6-il]-amída del ácido 4'-trifluoromet¡l-bifen¡l-2-carboxíl¡co; [2-(2-acetilamino-etil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il]-amida del ácido 4'-trifluoro-metil-bifenil-2-carboxílico; éster metílico del ácido (2-{6-[(4'-trifluoromet¡l-b¡nefil-2-carbonil)-amino]-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il}-etil)-carbámico; [2-(1 H-imidazol-2-ilmetil)-1 ,2,3,4-tetrahídro-isoquínolin-6-il]-amida del ácido 4'-trifluorometil-bifeníl-2-carboxílico; [2-(2,2-difenil-etil)-1 ,2,3,4-tetrahídro-isoquinol¡n-6-¡l]-amida del ácido 4'-trifluorometil-binefil-2-carboxíl¡co; y [2-(2-etoxi-etil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-¡l]-amida del ácido 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico. Puede utilizarse cualquier inhibidor de la HMG-CoA-sintetasa como segundo compuesto en el aspecto de combinación de esta invención. La expresión inhibidor de HMG-CoA-sintetasa se refiere a compuestos que inhiben la biosíntesis de la hidroximetilglutaril-coenzima A a partir de acetil-coenzima A y acetoacetil-coenzima A, catalizada por una enzima HMG-CoA-sintetasa. Dicha inhibición es determinada fácilmente por los expertos en la técnica de acuerdo con ensayos usuales (Meth Enzymol. 1975; 35:155-160; Meth Enzymol. 1985; 110:19-26 y las referencias allí citadas). A continuación se describe y toman como referencia una variedad de estos compuestos, sin embargo los expertos en la técnica conocerán otros inhibidores de HMG-CoA-sintetasa. La patente de EE.UU. n° 5.120.729 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia) describe derivados de beta-lactama. La patente de EE.UU. n° 5.064.856 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia) describe ciertos derivados de espiro-lactona preparados cultivando un microorganismo (MF5253). La patente de EE.UU. n° 4.847.271 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia) describe ciertos compuestos de oxetano, tales derivados como derivados del ácido 11-(3-hidroximetil-4-oxo-2-oxetail)-3,5,7-trimetil-2,4-undeca-dienoico. Cualquier compuesto que disminuya la expresión del gen de HMG-CoA-reductasa puede utilizarse como segundo compuesto en el aspecto de combinación de esta invención. Estos agentes pueden ser inhibidores de la transcripción de la HMG-CoA-reductasa que bloquean la transcripción del DNA o inhibidores de la traducción que evitan la traducción del mRNA que codifica la HMG-CoA-reductasa en proteína. Dichos compuestos pueden afectar bien directamente la transcripción o la traducción, o pueden ser biotransformados en compuestos que tienen las actividades antes mencionadas por una o más enzimas en la cascada de biosíntesis del colesterol o pueden conducir a la acumulación de un metabolito de isopreno que tiene las actividades antes mencionadas. Dicha regulación es determinada fácilmente por los expertos en la técnica de acuerdo con ensayos usuales (Meth. Enzymol. 1985; 110:9-19). A continuación se describen y toman como referencia varios compuestos, sin embargo los expertos en la técnica conocerán otros inhibidores de la expresión del gen de HMG-CoA-reductasa. La patente de EE.UU. n° 5.041.432 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia) describe ciertos derivados de lanosterol sustituido en 15. Otros esteróles oxigenados que suprimen la síntesis de la HMG-CoA-reductasa han sido estudiados por E.l. Mercer (Prog.Lip. Res. 1993;32:357-416). Puede usarse cualquier inhibidor de la escualeno-sintetasa como segundo compuesto de esta invención. La expresión inhibidor de la escualeno-sintetasa se refiere a compuestos que inhiben la condensación de 2 moléculas de famesilpirofosfato para formar escualeno, catalizada por la enzima escualeno-sintetasa. Dicha inhibición es determinada fácilmente por los expertos en la técnica de acuerdo con ensayos usuales (Meth. Enzymol. 1969; 15:393-454 y Meth. Enzymol. 1985; 110:359-373 y las referencias allí contenidas). A continuación se describe y toma como referencia una variedad de estos compuestos, sin embargo los expertos en la técnica conocerán otros inhibidores de la escualeno-sintetasa. La patente de EE.UU n° 5.026.554 (cuya descripción se incorpora como referencia) describe productos de fermentación del microorganismo MF5465 (ATCC 74011) incluyendo el ácido zaragózico. Ha sido también compilado un sumario de otros inhibidores patentados de la escualeno-sintetasa (Curr. Op. Ther. Patents (1993) 861-4). Puede usarse cualquier inhibidor de la escualeno-epoxidasa como segundo compuesto en el aspecto de combinación de esta invención. La expresión inhibidor de la escualeno-epoxidasa se refiere a compuestos que inhiben la bioconversión de escualeno y oxígeno molecular en escualeno-2.3-epóxido, catalizada por la enzima escualeno-epoxidasa. Dicha inhibición será determinada fácilmente por los expertos en la técnica de acuerdo con ensayos usuales (Biochim. Biophys. Acta 1984; 794:466-471). A continuación se describe y toma como referencia una variedad de estos compuestos, sin embargo los expertos en la técnica conocerán otros inhibidores de la escualeno-epoxidasa. Las patentes de EE.UU. n° 5.011.859 Y 5.064.864 (cuyas descripciones se incorporan como referencia) describen ciertos análogos con flúor del escualeno. La publicación EP 395.768 A (cuya descripción se incorpora como referencia) describe ciertos derivados de alílaminas substituidas. La publicación PCT/WO 9312069 A (cuya descripción se incorpora aquí como referencia) describe ciertos derivados de amino-alcoholes. La patente de EE.UU. n° 5.051.534 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia) describe ciertos derivados de ciclopropiloxi-escualeno. Puede utilizarse cualquier inhibidor de escualeno-ciclasa como segundo componente en el aspecto de combinación de esta invención. La expresión inhibidor de escualeno-ciclasa se refiere a compuestos que inhiben la bioconversión del escualeno-2,3-epóxido en lanosterol, catalizado por la enzima escualeno-ciclasa. Dicha inhibición es determinada fácilmente por los expertos en ia técnica de acuerdo con ensayos usuales (FEBS Lett. 1989; 244:347-350). Además, los compuestos descritos y tomados como referencia a continuación son inhibidores de escualeno-ciclasa, sin embargo los expertos en la técnica conocerán también otros inhibidores de escualeno-ciclasa. La publicación PCT/WO 9410150 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia) describe ciertos derivados de 1 , 2,3,5,6, 7,8,8a-octahidro-5,5,8a (beta)-trimetil-6-isoquinolinamina, tales como N-trifluoroacetil-1 ,2,3,5,6,7,8,8 - octahidro-2-alil 5,5,8a(beta)-trimet¡l-6(beta)¡soquinolinamina. La publicación de patente francesa 2697250 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia) describe ciertos derivados de beta,beta-dimetil-4-p¡peridin-etanol, tal como 1-(1 ,5,9-tr¡metildecil)-beta,beta-dimet¡l-4-piperidinetanol. Puede utilizarse cualquier inhibidor combinado de escualeno-epoxidasa/escualeno-ciclasa como segundo componente en el aspecto de combinación de esta invención. La expresión inhibidor combinado de escualeno epoxidasa/escualeno-ciclasa se refiere a compuestos que inhiben la bioconversíón del escualeno en lanosterol por medio del compuesto intermedio escualeno-2,3-epóxido. En algunos ensayos no es posible distinguir entre los inhibidores del escualeno-epoxidasa y los inhibidores del escualeno-ciclasa, sin embargo, estos ensayos son conocidos por los expertos en la técnica. Así, la inhibición por los inhibidores combinados de escualeno-epoxidasa/escuealeno-ciclasa es determinada fácilmente por los expertos en la técnica de acuerdo con los ensayos usuales antes citados para los inhibidores de escualeno-ciclasa o escualeno-epoxidasa. A continuación se describe y toma como referencia una variedad de estos compuestos, sin embargo los expertos en la técnica conocerán otros inhibidores de escualeno-epoxidasa/escualeno-ciclasa. Las patentes de EE:UU: n° 5,084.461 y 5.278.171 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia) describen ciertos derivados de azadecalina. La publicación EP 468.434 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia) describe ciertos derivados de piperil-éter y tio-éter, tales como sulfóxido de 2-(1-piperidíl) pentil-isopentílo y sulfuro de 2-(1-piperidil)etil-etiIo. La publicación PCT/WO 9401404 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia) describe ciertas acil-piperidinas, tales como 1-(1-oxopentil-5-feniltio)-4-(2-hidroxi-1-metil)etil)piperidina. La patente de EE.UU. n° 5.102.915 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia) describe ciertos derivados de ciclopropiloxí-escualeno. Los materiales de partida y reactivos para los compuestos de Fórmula I antes descritos, están también fácilmente disponibles y pueden ser sintetizados fácilmente por los expertos en la técnica utilizando métodos convencionales de síntesis orgánica. Por ejemplo, muchos de los compuestos aquí utilizados están relacionados con compuestos, o proceden de ellos, en los que hay un gran interés científico y necesidad comercial, y por consiguiente muchos de dichos compuestos están comercialmente disponibles o están recogidos en la bibliografía o se preparan fácilmente a partir de otras substancias generalmente disponibles por métodos que están recogidos en la bibliografía. Algunos de los compuestos de Fórmula I de esta invención o compuestos intermedios en su síntesis tienen átomos de carbono asimétricos y por consiguiente son enantiómeros o diastereoisómeros. Pueden separarse mezclas diastereoisómeras o en sus diastereoisómeros individuales basándose en sus diferencias físico-químicas por métodos conocidos per se, por ejemplo, por cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantíómeros pueden separarse, por ejemplo, por métodos de HLPC quirales o convertir la mezcla enantiómera en una mezcla diastereoisómera por reacción de un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, alcohol), separando los diastereoisómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolízando) los diastereoisómeros individuales en los enantiómeros puros correspondientes. También, una mezcla enantiómera de compuestos de Fórmula I o un compuesto intermedio en su síntesis que puede contener un resto ácido o básico pueden separarse en sus enantiómeros puros correspondientes formando una sal diastereoisómera con una base o ácido quiral ópticamente puro (por ejemplo, 1-fenil-etil-amina ó ácido tartárico) y separando los diastereoisómeros por cristalización fraccionada seguida por neutralización para romper la sal, proporcionando así los enantiómeros puros correspondientes. Dichos isómeros, incluyendo los diastereo-isómeros, enantiómeros y sus mezclas son considerados parte de esta invención. También, algunos de los compuestos de esta invención son atropoisómeros (por ejemplo, biarilos substituidos) y son considerados parte de esta invención. Específicamente, los compuestos de Fórmula I de esta invención pueden obtenerse en forma enantiómeramente enriquecida resoviendo el racemato del compuesto final o un compuesto intermedio en su síntesis (preferiblemente el compuesto final) empleando cromatografía (preferiblemente cromatografía de líquidos a alta presión [HPLC]) en una resina asimétrica (preferiblemente ChiralcelR AD u OD [obtenida de Chiral Technologies, Exton, Pennsylvania]) con una fase móvil que consiste en un hidrocarburo (preferiblemene heptano o hexano) que contiene entre 0 y 50% de isopropanol (preferiblemente entre 2 y 20%) y entre 0 y 5% de una alquil-amina (preferiblemente 0.1 % de dietilamina). La concentración de las fracciones que contiene el producto proporciona los materiales deseados. Algunos de los compuestos de Fórmula I de esta invención son ácidos y forman una sal con un catión farmacéuticamente aceptable. Algunos de los compuestos de Fórmula I de esta invención son básicos y forman una sal con un anión farmacéuticamente aceptable. Todas las sales están comprendidas dentro del alcance de esta invención y pueden prepararse por métodos convencionales, tales como combinando las entidades acidas y básicas, generalmente en una relación estequiométrica, bien en un medio acuoso, no acuoso o parcialmente acuoso, según sea apropiado. Las sales se recuperan por filtración, por precipitación con un no-disolvente seguido por filtración, por evaporación del disolvente o, en el caso de soluciones acuosas, por liofilización, según sea apropiado. Los compuestos pueden obtenerse en forma cristalina por disolución en un(varios) disovente (s) apropiados (s), tal como etanol, hexanos o mezclas de agua/etanol. Además, cuando los compuestos de Fórmula I de esta invención forman hidratos o solvatos también están dentro del alcance de la invención. Los compuestos de Fórmula I de esta invención, sus profármacos y las sales de dichos compuestos y pro-fármacos están todos adaptados a uso terapéutico como agentes que inhiben la actividad de la proteína de transferencia del éster colesterílico en mamíferos, particularmente seres humanos. Así, los compuestos de esta invención elevan el HDL-colesterol en plasma, sus componentes asociados y las funciones realizadas por ellos en mamíferos, particularmente seres humanos. En virtud de su actividad, estos agentes reducen también los niveles en plasma de triglicéridos, VLDL-colesterol, LDL-colesterol y sus componentes asociados en mamíferos, particularmente seres humanos. Por consiguiente, estos compuestos son útiles para el tratamiento y corrección de las diversas dislipidemias observadas por estar asociadas con el desarrollo e incidencia de la aterosclerosis y de enfermedades cardiovasculares, incluyendo la hipoalfa-lipoproteinemia, hiperbeta-lípoproteinemía, hipertrigliceridemia e hipercolesteroemia familiar. Además, la introducción de un gen de la CETP funcional en un animal al que le falta la CETP (ratón) da como resultado niveles reducidos de HDL (Agellon, L:B., y otros J. Biol. Chem (1991) 266: 10796-10801. ),mayor susceptibilidad a la ateroslclerosis (Marotti, K.R. y otros: Nature (1993) 364:73-75.). También, la inhibición de la actividad de la CETP con un anticuerpo inhibidor aumenta el HDL-colesterol en el hámster (Evans, G.F., y otros: J. of Lipid Research (1994) 35: 1634-1645) y en el conejo (Whitlock, M:E., y otros: J. Clin. Invest. (1989) 84: 129-137). La mayor supresión de la CETP en plasma por inyección intravenosa con oligodesoxinucleótidos antisentido frente al mRNA de la CETP redujo la aterosclerosis en conejos alimentados conr colesterol (Sugano, M. y otros: J. Biol. Chem. (1998) 273:5033-5036). De forma importante, los sujetos humanos deficientes en la CETP en plasma, debido a una mutación genética poseen niveles de HDL-colesterol en plasma marcadamente elevados y apoliproproteína A-l, el componente apoproteíníco principal de las HDL. Además, la mayoría demuestra LDL-colesterol y apoliproproteína B (el principal componente apolípoproteíníco de las LDL) en plasma notablemente disminuidos. (Inazu, A., Brown, M.L.Hesler, C.B., y otros., N. Engl. J. Med. (1990 323: 1234-1238. Dada la correlación negativa entre los niveles de HDL-colesterol y las lipoproteínas asociadas a HDL, y la correlación positiva entre triglicéridos, LDL colesterol y sus apolipoproteínas asociadas en sangre con el desarrollo de enfermedades cardiovasculares, cerebrovasculares y vasculares periféricas, los compuestos de Fórmula I de esta invención, sus pro-fármacos y las sales de dichos compuestos y pro-fármacos, en virtud de su acción farmacológica, son útiles para la prevención, detención y/o regresión de la aterosclerosis y sus estados morbosos asociados. Estos estados incluyen alteraciones cardiovasculares (por ejemplo, angina, isquemia cardíaca e infarto de miocardio), complicaciones debidas a las terapias de enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, lesión por reperfusión y restenosis angioplástica) hipertensión, ictus agudo y aterosclerosis asociada al trasplante de órganos. Debido a los efectos beneficiosos ampliamente asociados con los elevados niveles de HDL, un agente que inhibe la actividad de la CETP en seres humanos, en virtud de su capacidad para aumentar las HDL, proporciona también vías valiosas para el desarrollo de terapias en otras varias zonas morbosas. Así, dada la capacidad de los compuestos de Fórmula I de esta invención, sus pro-fármacos y las sales de dichos compuestos y pro-fármacos para alterar la composición lipoproteínica por medio de la inhibición de la transferencia del éster colesterílico, dichos compuestos son útiles en el tratamiento de complicaciones vasculares asociadas con la diabetes. La hiperlipidemia se presenta en la mayoría de los sujetos con diabetes mellitus (Howard, B.V. 1987. J. Lipid Res. 28, 613). Incluso en presencia de niveles normales de lípidos, los sujetos diabéticos experimentan un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares (Kannel, W.B. y McGee, D.L. 1979. Diabetes Care 2, 120). Se sabe que la transferencia de éster colesterílico mediada por la CETP aumenta anormalmente tanto en la diabetes dependiente de insulina (Bagdade, J.D., Subbaiah, P.V. y Ritter, M.C. 1991. Eur. J. Cllin. Invest. 21 , 161 ) como no dependiente de insulina (Bagdade. J.D., Ritter, M.C. Lañe, J. y Subbaiah. 1993. Atherosclerosis 104,69). Se ha sugerido que el aumento anormal en la transferencia de colesterol da como resultado cambios en la composición lipoproteíníca, particularmente con relación a las VLDL y LDL, que son más aterógenas (Bagdade, J.D., Wagner, J.D. Rudel, L.K. y Clarkson, T.B. 1995 J. Lipid Res. 36, 759). Estos cambios no se observarían necesariamente durante el análisis habitual de lípidos. Así, la presente invención será útil para reducir el riesgo de complicaciones vasculares como resultado de un estado diabético.

Los agentes descritos son útiles en el tratamiento de la obesidad. Tanto en seres humanos (Radeau, T., Lau, P., Robb, M., McDonne, M., Ailhaud, G. McPherson, R., 1995. Journal of Lipid Research. 36 (12):2552-61) como en primates no humanos (Quinet, E., Tall, A., Ramakrishnan, R. y Rudel, L., 1991. Journal of Clinical Investigation. 87 (5): 1559-66) el mRNA de la CETP se expresa a altos niveles en el tejido adiposo. El mensaje adiposo aumenta con la alimentación de grasa (Martín, L.J., Connelly, P.W., Nancoo, D., Wood, N., Zhang, Z.J., Maguire, G., Quinet,. E., Tall, A.R., Marcel, Y.L. y Me Pherson, R., 1993. Journal of Lipid Research. 34 (3):437-46J, y es traducido en la proteína de transferencia funcional y a través de la secreción contribuye significativamente a los niveles de la CETP en plasma. En adipocitos humanos, la mayor parte del colesterol es proporcionada por las LDL y HDL en el plasma (Fong, B.S., y Ángel, A., 1989. Biochimica y Biophysica Acta. 1004 (1):53-60). La captación de HDL-éster colesterílico depende en gran parte de la CETP (Benoist, F., Lau, P., Me Donnell, M. Doelle, H., Milne, R y Me Pherson, R. 1997, Journal of Biologil Chemistry 272 (38):23572-7). Esta capacidad de la CETP para estimular la captación de HDL-colesterilo, unida al enlace mejorado de las HDL a los adipocitos en los sujetos obesos (Jiménez, J. G. Fong, B. Julien, P., Despres, J.P. Rotstein, L., y Ángel A, 1989. International Journal of Obesity 13 (5):699-709), sugiere un papel de la CETP, no sólo para generar bajo fenotipo de las HDL para estos sujetos, sino en el desarrollo de la obesidad propiamente dicha promoviendo la acumulación de colesterol. Los inhibidores de la actividad de la CETP que bloquean este procedimiento sirven por consiguiente como coadyuvantes útiles para una terapia dietética que provoca la reducción de peso. Los inhibidores de la CETP son útiles en el tratamiento de la inflamación debida a la sepsis Gram-negativa y al choque séptico. Por ejemplo, la toxicidad sistémica de la sepsis Gram-negativa es en gran parte debida a la endotoxina, un lipopolisacárído (LPS) liberado de la superficie exterior de las bacterias, que provoca una amplia respuesta inflamatoria. Los lipopolisacáridos pueden formar complejos con las lipoproteínas (Ulevitch, R.J., Johhston, A.R., 1978. J. Clin Invest. 62, 1313.24). Estudios in vivo muestran que los ratones transgénicos que expresan apo-AI y niveles de HDL elevados de seres humanos están protegidos del choque séptico. (Levine, D.M. Parker, T.S. Donneily, T.M. Walsh, A.M. y Rubín, A.L. 1993. Proc. Nati. Acad. Sci. 90, 12040-44) De modo importante, la administración de HDL reconstituidas a seres humanos tratados con endotoxina da como resultado una menor respuesta inflamatoria (Pajkrt, D. Doran, J.E. Koster, F., Lerch, P.G., Arnet, B. van der Poli, T., ten Cate, J.W. y van Deventer, S.J.H. 1996 J. Exp. Med. 184, 1601-08) Los inhibidores de la CETP, en virtud del hecho de que aumentan los niveles de HDL, atenúan el desarrollo de inflamación y de choque séptico. La utilidad de los compuestos de Fórmula I de la invención, sus pro fármacos y las sales de dichos compuestos y pro-fármacos como agentes medicinales en el tratamiento de las enfermedades/estados antes descritos en mamíferos (por ejemplo seres humanos, varones o hembras) se demuestra por la actividad de los compuestos de esta invención en ensayos convencionales y en el ensayo in vivo descrito a continuación. El ensayo in vivo (con modificaciones apropiadas por los expertos en la técnica) puede utilizarse para determinar la actividad de otros agentes controladores de lípidos o triglicéridos así como de los compuestos de esta invención. El protocolo de combinación descrito a continuación es útil para demostrar la utilidad de las combinaciones de los agentes lipidíeos y triglicéridos (por ejemplo, los compuestos de esta invención) descritos en la presente memoria. Dichos ensayos proporcionan también un medio con el que pueden compararse las actividades de os compuestos de Fórmula I de esta invención, sus pro-fármacos y las sales de dichos compuestos y pro-fármacos (o los otros agentes aquí descritos) unas con otras y con las actividades de otros compuestos conocidos. Los resultados de estas comparaciones son útiles para determinar los niveles de dosificación de mamíferos, incluyendo seres humanos, para el tratamiento de dichas enfermedades. Naturalmente, los siguientes protocolos pueden ser variados por los expertos en la técnica. La actividad hiperalfa-colesterolémica de los compuestos de Fórmula I puede determinarse valorando el efecto de estos compuestos sobre la acción de la proteína de transferencia del éster colesterílico, midiendo la relación de transferencia relativa de los lípidos radiomarcados entre las fraccioneslipoproteínicas, esencialmente como ha sido descrito anteriormente por Morton en J. Biol. Chem. 25^ 11992, 1981 y por Días en Clin. Chem. 34. 2322, 1988.

ENSAYO IN VITRO DE LA CETP A continuación se da una breve descripción del ensayo de la transferencia del éster colesterílico en plasma humano (in vitro) y plasma animal (ex vivo): la actividad de la CETP en presencia o ausencia de fármaco se valora determinando la transferencia del oleato de colesterilo (CO, por sus iniciales en inglés cholesteryl oleate)marcado con 3H desde las HDL con trazador radiactivo exógeno hasta la fracción lípoproteíníca no HDL en plasma humano, o desde las LDL marcadas con 3H hasta la fracción de las HDL en el plasma de ratón transgénico. Los sustratos lipoproteínícos humanos marcados se preparan de igual modo que el método descrito por Morton en el que se emplea la actividad de la CETP endógena en plasma para transferir 3H-CO desde los liposomas fosfolipídicos hasta todas las fracciones lipoproteínícas en el plasma. Las LDL y HDL marcadas con 3H se aislan subsiguientemente por ultracentrifugación secuencial a los cortes de densidad de 1.019-1063 y 1.10-121 g/ml, respectivamente. Para el ensayo de actividad, se añade al plasma lipoproteína marcada con 3H a 10-25 nmoles de CO/ml y las muestras se incuban a 37°C durante 2.5-3 horas. A continuación se precipitan las lipoproteínas no HDL por adición de un volumen igual de polietilenglicol 8000 al 20% (p/v) (Días). Las muestras se centrifugan a 750 g x 20 minutos y la radiactividad contenida en el líquido sobrenadante que contiene las HDL se determina por centelleo de líquidos. Introduciendo cantidades variables de los compuestos de esta invención como una solución en dimetilsulfóxido en plasma humano, antes de la adición del oleato de colesterilo radiomarcado, y comparando las cantidades relativas del radiomarcador transferido se pueden determinar las actividades relativas inhibidoras de la transferencia del éster colesterílico.

ENSAYO IN VIVO DE LA CETP La actividad de estos compuestos puede determinarse in vivo por la cantidad de agente que se requiere administrar, con relación al testigo, para inhibir la actividad de transferencia del éster colesterílico en un 50% en diversos momentos ex vivo para elevar el HDL-colesterol en un porcentaje dado en una especie animal que contiene la CETP. Pueden utilizarse ratones transgénicos que expresan tanto la CETP humana como la apolipoproteína Al humana (Charles Ríver, Boston, MA) para determinar los compuestos in vivo. Los compuestos que han de examinarse se administran por alimentación por sonda oral en un vehículo de emulsión que contiene aceite de oliva y taurocolato sódico. Se extrae sangre retroorbitalmente de los ratones antes de la dosificación. En diversos momentos después de la dosificación, que van de 4 horas a 24 horas, se sacrifican los animales, se saca sangre por punción cardíaca y se miden los parámetros lipidíeos, incluyendo el colesterol total, HDL- y LDL-colesterol, y los triglicéridos. La actividad de la CETP se determina por un método similar al descrito anteriormente excepto que se usan LDL que contiene 3H-oleato de colesterilo como fuente donadora en opción a las HDL. Los valores obtenidos para los lípidos y la actividad de transferencia se comparan con los obtenidos antes de la dosificación y/o con los de los ratones que reciben sólo los vehículos.

ENSAYO DE LIPIDOS EN PLASMA También puede demostrarse la actividad de estos compuestos determinando la cantidad de agente requerido para alterar los niveles de lípidos en plasma, por ejemplo, los niveles de HDL-colesterol, los niveles de LDL-colesterol, los niveles de VLDL-colesterol o triglicéridos, en el plasma de ciertos mamíferos, por ejemplo, titís que poseen la actividad de la CETP y un perfil de lipoproteína en plasma similar al de los seres humanos (Crook y otros, Arteriosclerosís 10, 625, 1990). Se asignan titís adultos a grupos de tratamiento de modo que cada grupo tenga una medida ± DT similar de las concentraciones totales, de HDL- y/o LDL-colesterol en plasma. Después de la asignación a un grupo, se dosifican los titís diariamente con el compuesto como una mezcla dietética o por intubación intragástrica de uno a ocho días. Los titís testigo reciben sólo el vehículo de dosificación. Pueden determinarse los valores totales, de LDL-, VLDL- y HDL-colesterol en plasma en cualquier momento durante el estudio obteniendo sangre de una vena antecubital y separando las lipoproteínas en plasma en sus subclases individuales por centrifugación con gradiente de densidad, y midiendo la concentración de colesterol como se ha descrito anteriormente (Crook y otros, Arteriosclerosis 10, 625, 1990).

ENSAYO IN VIVO DE LA ATEROSCLEROSIS Los efectos anti-ateroscleróticos de los compuestos pueden determinarse por la cantidad de compuesto requerida para reducir la deposición de lípidos en la aorta de conejo. Se alimentan conejos blancos machos de Nueva Zelanda con una dieta que contiene 0.2% de colesterol y 10% de aceite de coco durante 4 días (una comida al día). Se extrae sangre a los conejos de la vena marginal de la oreja y de estas muestras se determinan ios valores totales de colesterol en plasma. Los conejos son asignados a grupos de tratamiento de modo que cada grupo tenga una medía ± DT similar para la concentración total de colesterol en plasma, la concentración de HDL-colesterol, la concentración de triglicéridos y/o la actividad de la proteína de transferencia del éster colesterílíco. Después de la asignación a cada grupo, se dosificaron diariamente los conejos con un compuesto dado como mezcla dietética o en un pequeño trozo de confitura a base de gelatina. Los conejos testigo reciben sólo el vehículo dosificador, es decir el alimento o la confitura de gelatina. Durante el estudio se continúa la dieta de colesterol/aceite de coco junto con la administración de compuesto. Los valores de colesterol en plasma y la actividad de la proteína de transferencia del éster colesterílico pueden determinarse en cualquier momento del estudio sacando sangre de la vena marginal de la oreja. Después de 3-4 meses, se sacrifican los conejos y se extrae la aorta desde el arco torácico hasta la rama de las arterias ilíacas. La aorta se limpia de tejidos adventicios, se abre longitudinalmente y se tiñe a continuación con Sudan IV como ha sido descrito por Holman y otros (Lab. Invest. 1958, 7, 42-47). El porcentaje del área superficial teñida se mide cuantitativamente por densitometría utilizando un sistema analizador de imágenes Óptimas (Image Processing Systems). La deposición reducida de lípidos se indica por una reducción en el porcentaje del área superficial teñida en el grupo que recibe el compuesto en comparación con los conejos testigo.

PROTOCOLO ANTIOBESIDAD La capacidad de los inhibidores de la CETP de provocar pérdida de peso puede valorarse en sujetos humanos obesos con el índice de masa corporal (BMI, del inglés body mass índex) > 30 kg/m2. Se administran dosis de inhibidor suficientes para dar como resultado un aumento > 25% en los niveles de HDL-colesterol. El BMI y la distribución de la grasa corporal, definida como la relación cintura (W, del inglés waist) a cadera (H, del inglés hip) (WHR) se controlan durante el transcurso de los estudios de 3-6 meses, y los resultados para los grupos de tratamiento se comparan con los que reciben placebo.

ENSAYO IN VIVO DE LA SEPSIS Los estudios in vivo muestran que los ratones transgénicos que expresan apo-AI humano y altos niveles de HDL están protegidos del choque séptico. Así la capacidad de los inhibidores de la CETP para proteger del choque séptico puede demostrarse en ratones transgénícos que expresan tanto los transgenes apo-AI humano como la CETP humana (Levine, D. M., Parker, T. S., Donelly, T. M. Walsh, A. M. y Rubín, A. L, 1993. Proc. Nati. Acad. Sci. 90, 12040-44). LPS derivado de E. coli se administra a 30 mg/kg por inyección i.p. a animales a los que se ha administrado un inhibidor de la CETP a una dosis apropiada para conseguir la elevación de las HDL. Se determina el número de ratones supervivientes en diferentes momentos hasta 48 horas después de la inyección de LPS y se compara con los ratones a los que sólo se ha administrado vehículo (sin el inhibidor de la CETP). La administración de los compuestos de esta invención puede ser por cualquier método que suministre un compuesto de esta invención sistemática y/o localmente. Estos métodos incluyen vías orales, parenterales, intraduodenales, etc. En general, los compuestos de esta invención se administran oralmente, pero puede utilizarse, por ejemplo, una administración parenteral por ejemplo, intravenosa, intramuscular, subcutánea o intramedulamente) cuando es ¡napropiada la administración oral para el objetivo o cuando el paciente es incapaz de ingerir el fármaco.

En general se utiliza una cantidad de un compuesto de esta invención que sea suficiente para conseguir el efecto terapéutico deseado (por ejemplo, elevación de las HDL). En general, una dosificación eficaz para los compuestos de fórmula 1 de esta invención, sus pro-fármacos y las sales de dichos compuestos y pro-fármacos, está en el intervalo de 0.01 a 10 mg/kg/día, preferiblemente 0.1 a 5 mg/kg/día. Se utiliza una dosificación de los agentes farmacéuticos de combinación para ser usados junto con los inhibidores de la CETP que sea eficaz para la indicación que ha de tratarse. Por ejemplo, típicamente una dosificación eficaz de inhibidores de HMG-CoA-reductasa está en el intervalo de 0.01 a 100 mg/kg/día. En general una dosificación eficaz de los inhibidores de la secreción de MTP/Apo B está en el intervalo de 0.01 a 100 mg/kg/día. Los compuestos de la presente invención se administran en general en forma de una composición farmacéutica que comprende al menos uno de los compuestos de esta invención junto con un vehículo, diluyente o soporte farmacéuticamente aceptable. Así, los compuestos de esta invención pueden administrarse individualmente o juntos en cualquier forma de dosificación oral, parenteral, rectal o transdérmica convencional. Para administración oral, una composición farmacéutica puede tomar la forma de soluciones, suspensiones, comprimidos, pildoras, cápsulas, polvos y similares. En los comprimidos se emplean diversos excipientes, tales como citrato sódico, carbonato calcico y fosfato calcico, junto con diversos desintegrantes, tales como almidón y preferiblemente almidón de patata o tapioca, y ciertos silicatos complejos, junto con agentes aglutinantes, tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, lauril-sulfato sódico y talco son con frecuencia muy útiles para la formación de comprimidos. Composiciones sólidas de tipo similar se emplean también como relleno en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras; los materiales preferidos para este fin incluyen también lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Una formulación preferida es una solución o suspensión en un aceite, por ejemplo, aceite de oliva, Miglyol® o Capmul®, en una cápsula de gelatina blanda. Pueden añadirse antioxidantes para evitar la degradación a largo plazo cuando sea necesario. Cuando se desean suspensiones y/o elixires acuosos para administración oral, los compuestos de esta invención pueden combinarse con diversos agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes, agentes emulsionantes y/o agentes de puesta en suspensión, así como diluyentes, tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y sus diversas combinaciones similares. Para administración parenteral, pueden emplearse soluciones en aceite de sésamo o cacahuate o en propilenglicol acuoso, así como soluciones acuosas estériles de las sales solubles en agua correspondientes. Dichas soluciones acuosas pueden ser tamponadas adecuadamente, si es necesario, y el diluyente líquido hacerlo primero ¡sotónico con suficiente solución salina o glucosa. Estas soluciones acuosas son especialmente adecuadas para inyecciones intravenosas, intramusculares, subcutáneas e ¡ntraperitoneales. Para este fin, los medios acuosos estériles empleados son todos los fácilmente obtenibles por las técnicas usuales muy conocidas por los expertos en la técnica. Para administración transdémica (por ejemplo, tópica), se preparan soluciones acuosas o parcialmente acuosas, estériles y diluidas (generalmente con una concentración de aproximadamente 0.1 % a 5%), de una manera similar a las soluciones parenterales anteriores. Los métodos para preparar diversas composiciones farmacéuticas con cierta cantidad de principio activo son conocidos, o serán evidentes a la luz de esta descripción, por los expertos en la técnica. Para ejemplo de métodos para preparar composiciones farmacéuticas, véase Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publising Company, Easter, Pa., 150 Edición (1975). Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden contener 0.1%-95% del (de los) compuesto(s) de esta invención, preferiblemente 1%-70%. En cualquier caso, la composición o formulación que ha de administrarse contendrá una cantidad de un (varios) compuesto(s) de acuerdo con la invención en una cantidad eficaz para tratar la enfermedad/estado del sujeto que ha de tratarse, por ejemplo, aterosclerosís. Puesto que la presente invención tiene un aspecto que se refiere al tratamiento de las enfermedades/estados aquí descritos con una combinación de ingredientes activos que pueden administrarse por separado, la invención también se refiere a combinar composiciones farmacéuticas separadas en forma de un kit. El kit comprende dos composiciones farmacéuticas separadas: un compuesto de fórmula 1 , uno de sus pro-fármacos o una sal de dicho compuesto o pro-fármaco, y un segundo compuesto como se ha descrito antes. El kit comprende medios para contener las composiciones separadas, tal como un recipiente, un frasco dividido o un envase dividido por una hoja. Típicamente, el kit comprende instrucciones para la administración de los componentes separados. La forma del kit es particularmente ventajosa cuando los componentes separados se administran preferiblemente en formas de dosificación (por ejemplo, oral y parenteral), se administran en diferentes intervalos de dosificación, o cuando el médico que lo receta desea la titulación de los componentes individuales de la combinación. Un ejemplo de dicho kit es el llamado blíster. Los blister son muy conocidos en la industria del envasado y están siendo usados ampliamente para envasar formas de dosificación unitarias farmacéuticas (comprimidos, cápsulas y similares). Los blister consisten en general en una hoja de material relativamente rígido cubierto con una lámina de un metal de plástico preferiblemente transparente. Durante el proceso de envasado se forman cavidades en la hoja de plástico. Las cavidades tienen el tamaño y forma de los comprimidos o cápsulas que se van a envasar. A continuación, se colocan los comprimidos o cápsulas en las cavidades y la hoja de material relativamente rígido se sella a la lámina de plástico sobre la cara de la lámina opuesta a la dirección en la que se formaron las cavidades. Como resultado, los comprimidos o cápsulas quedan encerrados herméticamente en las cavidades entre la lámina de plástico y la hoja. Preferiblemente la resistencia de la hoja es tal que pueden extraerse los comprimidos o cápsulas del blister aplicado manualmente presión sobre la cavidad con lo que se forma una abertura en la hoja en el lugar de la cavidad. El comprimido o cápsula puede a continuación extraerse por dicha abertura. Puede ser deseable proporcionar un recordatorio en el kit, por ejemplo, en forma de números próximos a los comprimidos o cápsulas que corresponden a los días del régimen que deben ser ingeridos los comprimidos o cápsulas así especificados. Otro ejemplo de dicho recordatorio es un calendario impreso en la cartulina, por ejemplo, como sigue "Primera Semana, Lunes, Martes,... etc... Segunda Semana, Lunes, Martes,..." etc. Serán fácilmente evidentes otras variaciones de recordatorios. Una "dosis diaria" puede ser un único comprimido o cápsula o varias pildoras o cápsulas que han de ser ingeridas en un día dado. También, una dosis diaria del compuesto de fórmula 1 puede consistir en un comprimido o cápsula mientras que una dosis diaria del segundo compuesto puede consistir en varios comprimidos o cápsulas y viceversa. El recordatorio debe reflejar esto. En otra realización específica de la invención, se proporciona un dispensador diseñado para dispensar las dosis diarias de una sola vez en el orden de uso deseado. Preferiblemente, el dispensador está equipado con un recordatorio, de modo que facilite más el cumplimiento del régimen. Un ejemplo de dicho recordatorio es un contador mecánico que indica el número de dosis diarias que se ha dispensado. Otro ejemplo de dicho recordatorio es una memoria en microchip con pilas con una pantalla de cristal líquido, o una señal recordatoria audible que, por ejemplo, lee la fecha en la que se tomó la última dosis diaria y/o recuerda cuando se ha de tomarse la siguiente dosis. Los compuestos de esta invención solos o en combinación entre sí o con otros compuestos se administran generalmente en una formulación conveniente. Los siguientes ejemplos de formulaciones sólo son ilustrados y no se pretende que limiten el alcance de la presente invención. En las formulaciones siguientes, "principio activo" significa un compuesto de esta invención. Formulaciónl : Cápsula de Gelatina Se preparan cápsulas de gelatina dura utilizando los siguientes ingredientes: Ingredientes Cantidad (mg/cápsula) Principio activo 0.25—100 Almidón, NF 0-650 Almidón fluyente en polvo 0-50 Fluido de silicona, 350 centistokes 0-15 Se prepara una formulación < sn forma de comprimidos utilizando los siguientes ingredientes: Formulación 2: Comprimidos Ingredientes Cantidad (mg/comprimido) Principio activo 0.25-100 Celulosa microcristalina 200-650 Dióxido de silicio de pirólisis 10-650 Acido esteárico 5-15 Los componentes se mezclan y comprimen para formar comprimidos. Alternativamente, los comprimidos que contienen cada uno 0.25-100 mg de principios activos están constituidos como sigue: Formulación 3: Comprimidos Ingredientes Cantidad (mg/comprimido) Principio activo 0.25-100 Almidón 45 Celulosa microcristalina 35 Polivlnilpirrolidona (como una solución al 10% en agua) 4 Carboximetilcelulosa sódica 4.5 Estearato de magnesio 0.5 Talco 1 Los principios activos, almidón y celulosa se hacen pasar a través de un tamiz de malla n° 45 de EE.UU. y se mezclan totalmente. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos resultantes que se hacen pasar a continuación a través de un tamiz de n° de malla 14 EE.UU.. Los granulos así producidos se secan a 50°-60°C y se hacen pasar a través de un tamiz de malla n° 18 EE.UU. El carboxilmetil-almidón sódico, estearato de magnesio y talco, pasados previamente a través de un tamiz n° 60 de EE.UU., se añaden a continuación a los granulos que, después de mezclarlos, se comprimen en una máquina de comprimidos para proporcionar comprimidos.

Las suspensiones que contienen cada una 0.25-100 mg de principio activo por dosis de 5 ml están constituidas como sigue. Formulación 4: Suspensiones Ingredientes Cantidad (mg/5 ml) Principio activo 0.25-100 mg Carboximetilcelulosa sódica 50 mg Jarabe 1.25 mg Solución de ácido benzoico 0.10 ml Agente aromatizante q.v. Agente colorante q.v. Agua purificante hasta d ml El principio activo se pasa a través de un tamiz de malla n° 45 de EE.UU. y se mezcla con carboximetilcelulosa sódica y jarabe para formar una pasta suave. La solución de ácido benzoico, el agente aromatizante y el agente colorante se diluyen con algo de agua y se añaden con agitación. A continuación se añade suficiente agua para obtener el volumen requerido. Se prepara una solución en aerosol que contiene los siguientes ingredientes: Formulación 5: Aerosol. Ingredientes Cantidad (% en peso) Principio activo 0.25 Etanol 25.75 Propulsor 22 (Clorodifluorometano) 70.00 El principio activo se mezcla con etanol y la mezcla se añade a una porción de propulsor 22, se enfría hasta 30°C y se traslada a un dispositivo de relleno. La cantidad requerida se introduce a continuación en un recipiente de acero inoxidable y se diluye con el propulsor restante. A continuación se fijan al recipiente la unidades de válvula. Los supositorios se preparan como sigue: Formulación 6: Supositorios Ingredientes Cantidad (mg/supositorio) Principio activo 250 Glicéridos de ácidos grasos saturados 2000 El principio activo se pasa a través de un tamiz de una malla n° 60 de EE.UU. y se pone en suspensión en los glicéridos de ácidos grasos saturados previamente fundidos utilizando el calor mínimo necesario. A continuación se vierte la mezcla en un molde para supositorio de capacidad nominal 2 g y se deja enfriar. Una formulación intravenosa se prepara como sigue: Formulación 7: Solución Intravenosa.

Ingredientes Cantidad (mg/cápsula) Principio disuelto en etanol al 1 % 20 mg Emulsión Intralipid® 1.000 ml La solución de los ingredientes anteriores se administra intravenosamente a un paciente a una velocidad de aproximadamente 1 ml por minuto. Las cápsulas de gelatina blanda se preparan utilizando lo siguiente: Formulación 8: Cápsula de Gelatina Blanda con Formulación Oleosa Ingredientes Cantidad (mg/cápsula) Principio activo 10-500 Aceite de oliva o aceite Miglyol® 500-1000 El principio anterior puede también ser una combinación de agentes.

PROCEDIMIENTOS EXPERIMENTALES GENERALES Se registraron espectros de NMR en un espectrómetro Varian XL-300 (Varian Co., Palo Alto, California), Bruker AM-300 (Bruker Co. , Billerica, Massachusetts) o Varian Unity 400 a aproximadamente 23°C a 300 MHZ para los núcleos el protón y a 74.4 MHZ para los núcleos de carbono.

Los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón campo abajo del tetrametilsílano. Las formas de los picos se representan como sigue: s, singlete; D, doblete; t, triplete; q, cuartete; m, multiplete; bs, sínglete ancho.

Las resonancias designadas como intercambiables no aparecían en un experimento separado de NMR cuando la muestra se agitó con varias gotas de D2O en el mismo disolvente. Se obtuvieron espectros de masa de ionización química a presión atmosférica (APCl) en un espectrómetro Fisons Platform II. Se obtuvieron espectros de masa de ionización química en un instrumento Hewlett-Packard 5989 (Hewlett-Packard Co., Palo Alto; California) (ionización de amonio, PBMS). Donde se describe la intensidad de los iones que contienen cloro, bromo, se observó la relación de intensidad esperada (aproximadamente 3:1 para iones que contienen 35CI/37CI) y 1 :1 para iones que contiene 79Br/81Br) y se da la intensidad de únicamente el ion de menor masa. La cromatología en columna se realizó bien con el gel sílice Baker (40 µm)(J.T. Baker, Phillipsburg, N.J.) o gel sílice 60 (EM Sciences, Gibbstown, N.J.) en columnas de vidrio bajo una presión baja de nitrógeno. La cromatología radial se realizó utilizando un cromatrón (modelo 7924T, Harrison Research). A menos que se especifique otra cosa, se utilizaron reactivos obtenidos de fuentes comerciales. Dimetílformamida, 2-propanol, tetrahidrofurano y diclorometano utilizados como disolventes de la reacción tenían la calidad anhidra y fueron suministrados por Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wisconsin). Los microanálisis fueron realizados por Schwarzkopf Microanalytical Laboratory, Woodside, N.Y. Las expresiones "concentrado" y "evaporado" se refieren a la eliminación del disolvente a presión por aspirador de agua en un evaporador giratorio con una temperatura del baño menor de 45 °C. Las reacciones realizadas a "0-20°C" o "0-25°C" se llevaron a cabo con un enfriamiento inicial del recipiente en un baño de hielo aislado que permitió calentar hasta la temperatura ambiente durante varias horas. La abreviatura "min" y "h" representa "minutos" y "horas", respectivamente.

EJEMPLO 1 EJEMPLO 1 A v1B Ester bencílico del ácido c/s-(2-metil-2,3,4,6,7,8-hexahidro-1 H- ciclopentarg1quinolin-4-il)-carbámico y éster bencílico del ácido c/s-(2- metil-2,3,4,6,7,8-hexahidro-1 H-c¡clopentaíf|quinolin-4-il)-carbámico Se disolvió indan-5-ilamina (1.5 g, 11.3 mmol) en diclorometano anhidro (50 ml). Se añadió sulfato sódico (1.0 g) y la mezcla se enfrió hasta -25°C. Se añadió acetaldehído (0.63 ml 11.3 mmol) y la reacción se agitó a -25°C durante 1 hora. A continuación se separó por filtración el sulfato sódico sólido y al filtrado se añadió a -25°C carbamato de O-bencil-N-vinilo (2.0 g, 11.3 mmol), seguido por eterato dietílico de trifluoruro de boro (0.14 ml, 1.13 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -25°C durante 1 hora y se dejó calentar hasta la temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró y el producto en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice utilizando acetato de etílo/hexanos como eluyente para proporcionar 800 mg de éster bencílico del ácido c/s-(2-metil-2,3,4,6,7,8-hexahidro-1 H-ciclopenta[g]quinolin-4-il)-carbámíco, 1H NMR (CDCI3)d 1.1 (d, 3 H), 1.5 (q, 1 H), 2.3 (m, 1 H), 3.5 (m, 1 H), 5.1 (s, 2 H), 6.4 (s, 1 H), 7.0 (s, 1 H), 7.4 (m, 5 H); y 260 mg del producto secundario éster bencílico del ácido c/s-(2-metil-2,3,4,6,7,8-hexahidro-1 H-ciclopenta[f]quinolin-4-¡l)-carbámico, 1H NMR (CDCI3)d 1.1 (d, 3 H), 1.5 (q, 1 H), 2.3 (m, 1 H), 3.5 (m, 1 H), 5.1 (s, 2 H), 6.4 (s, 1 H), 7.0 (s, 1 H), 7.4 (m, 5 H).

EJEMPLO 2 Ester etílico del ácido c/s-4-benc¡loxicarbonilamino-2-metil-2,3,4,6,7,8- hexahidro-ciclopentarglguinolin-1 -carboxílico A una solución de éster bencílico del ácido c/s-(2-metil-2,3,4, 6,7, 8-hexahidro-1 H-ciclopenta[g]quinolin-4-¡l)-carbámico (Ejemplo 1A) (2.0 g, 5.9 mmol) en diclometano anhidro (50 ml) se añadió piridina (1.0 ml). Se agitó mezcla de reacción a 0°C durante 30 minutos, y a continuación a la temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se lavó 2 veces con 25 ml de HCl 2N. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró a vacío. La purificación por cromatología en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 15%/hexanos como eluyente proporcionó el compuesto del epígrafe (500 mg) 1H NMR (CDCI3)d 1.1 (d, 3 H), 1.2 (t, 3 H), 4.2 (m, 2 H), 5.2 (s, 2 H), 7.0 (s, 1 H), 7.3 (s, 1 H), 7.4 (m, 5 H).

EJEMPLO 3 Ester etílico del ácido c/s-4-amino-2-metil-2,3,4,6,7,8-hexahidro- ciclopentalglquinolin-l -carboxílico Se calentó a reflujo durante 2 horas éster etílico del ácido c/s-4-benciloxicarbonilamino-2-metil-2,3,4,6,7,8-hexahidro-ciclopenta[g]quinolin-1-carboxílico (Ejemplo 2) (500 mg), paladio al 10% sobre carbono (150 mg) y una mezcla de etanol-ciclohexano (1 :1 , 50 ml). La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, se filtró a través de Celite® y se concentró a vacio. La purificación por cromatología en gel de sílice utilizando metanol al 5%/acetato de etilo proporcionó el compuesto del epígrafe (350 mg). MS m/z 258 (M+-16); H NMR (CDCI3)d 1.1 (d, 3H), 1.3 (t, 3H), 2.1 (m, 2H), 2.4 (m, 1 H), 4.2 (m, 1 H), 3.8 (dd, 1 H), 7.2 (s, 2H).

EJEMPLO 4 Ester etílico del ácido c/s-4-(3,5-bis-trifluorometil,bencilamino)-2-metil- 2,3,4,6,7,8-hexahidro-ciclopentarg1quinolin-1 -carboxílico A una solución de éster etílico del ácido c/s-4-amino-2-metil-2,3,4,6,7,8-hexahidro-ciclopenta[g]quinolin-1 -carboxílico (Ejemplo 3) (0.35 g, 1.28 mmol) en 1 ,2-dicloetano anhidro (50 mi) se añadió ácido acético (0.73 ml, 1.28 mmol), seguido por 3,5-bis (trifluorometil) benzaldehído (0.21 ml, 1.28 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (0.406 g, 1.92 mmol). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó a continuación con cloroformo y se lavó con NaOH 1 N. La capa orgánica se separó, secó sobre sulfato de magnesio, filtró y concentró a vacío. La purificación por cromatografía en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 10%/hexanos como eluyente proporcionó el compuesto del epígrafe (aproximadamente 300 mg). 1H NMR (CDCI3)d 1.1 (d, 3 H), 1.3 (t, 3H), 2.6 (m, 1 H), 3.6 (dd, 1 H), 4.5(m, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.8 (s, 1 H), 8.0 (s, 2 H).

EJEMPLO 5 Ester etílico del ácido c/s-4-(3,5-bis-trifluorometil-benc¡l)-metoxicarbonil- amino1-2-metil-2,3,4,ß,7,8-hexahidro-ciclopentarq1quinolin-1 -carboxílico Se disolvió éster etílico del ácido c/s-4-(3,5-bis-trifluorometil-bencilamino)-2-metíl-2,3,4,6,7,8-hexahidro-ciclopenta[g]quinolin-1 -carboxílico (Ejemplo 4) (1.30 g, 2.55 mmol) en diclorometano anhidro (100 ml) y se añadió piridina (2.05 ml, 25.5 mmol). La mezcla se enfrió hasta 0°C, y se añadió lentamente durante 20 minutos cloroformiato de metilo (1.97 ml, 25.5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora y a continuación a la temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó a continuación con cloroformo y se lavó 2 veces con HCl 1 N. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró a vacío. La purificación por cromatología en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 10%/hexanos como eluyente proporcionó el compuesto del epígrafe (1.00 g) MS m/z 558 (M+); 1H NMR (CDCI3)d 1.1 (d, 3 H), 2.9 (m, 4 H), 3.8 (s, 3 H), 6.8 (s, 1 H), 7.3 (s, 1 H). Utilizando los materiales de partida apropiados, se prepararon los Ejemplos 6-22 de manera análoga a la secuencia de reacciones descritas en los Ejemplos 1-5.

EJEMPLO 6 Ester etílico del ácido c/s-8-r(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-nr?etoxicarbonil- amino1-6-metil-7,8-dihidro-6H-ri,31dioxolor4,5-g1quinolin-5-carboxílico MS m/z 562.1 (M+); 1H NMR (CDCI3)d 1.1 (d, 3H), 3.7 (s, 3H), 6.0 (s, 2H), 6.4 (s, 1 H), 7.0 (s, 1 H).

EJEMPLO 7 Ester etílico del ácido c/s-8-r(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-etoxicarbonil- amino1-6-metil-7,8-dihidro-6H-ri,31dioxolor4,5-g1quinolin-5-carboxílico MS m/z 576,2 (M+); 1H NMR (CDCI3)d 1.1 (d, 3H), 6.0 (s, 2H), 6.4 (s, 1 H), 7.6 (s, 2H), 7.7 (s, 1 H).

EJEMPLO 8 Ester etílico del ácido c/s-8-r(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil- amino1-6-metil-3,6,7,8-tetrahidro-2H-furor2,3-q1quinolin-5 -carboxílico MS m/z 561 1 ? NMR (CDCI3)d 3.75 (s, 3H), 6.4 (s, 1 H) EJEMPLO 9 Ester etílico del ácido c/s-9-f(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil- amino1-7-metil-8,9-dihidro-7H-tiazolor5,4-f1 quinolin-6-carboxílico MS m/z 576 (M++1); 1H NMR (CDCI3)d 3.8 (s, 3H), 8.1 (m, 1H) EJEMPLO 10 Ester etílico del ácido c/s-8-f(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil- amino1-6-metil-1,2,3,6,7,8-hexahidro-pirrolor2,3-q1quinolin-5-carboxílico MS m/z 601.3 (M n+ )\.; 1 ? NMR (CDCI3)d 1.1 (d, 3H), 2.2 (s, 3H), 7.3 (s, 1 H).

EJEMPLO 11 Ester 8-etílico y éster 1 -terc-butílico del ácido c/s-5-r(3,5-bis-trifluorometil,bencip-metoxicarbonil-amino1-7-metil-2,3,6,7-tetrahidro-5H- pirrolo r3,2-g1quinolin-1 ,8-dicarboxílico MS m/z 659.2 (M+); 1H NMR (CDCI3)d 1.1 (d, 3H), 1.5 (s, 9H), 3.1 (t, 2H), 3.8 (s, 3H), 6.6 (s, 1 H).

EJEMPLO 12 Ester etílico del ácido c/s-1-acetil-5-r(3,5-bis-trífluorometil,bencil)- metoxicarbonil-aminol-7-metil-1,2,3,5,6,7-hexahidro-pirrolor3,2- qlquinolin-8-carboxílico MS m/z 601.3 (M+); 1H NMR (CDCI3)d 1.1 (d, 3H), 2.2 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 6.7 (s, 1 H).

EJEMPLO 13 Ester etílico del ácido c/s-9-(bencil-metoxicarbonil-amino)-7-metil- 1,2,3,7,8,9-hexahidro-6-azaciclopentara1naftalen-6-carboxílico MS m/z 440 (M++NH4); 1H NMR (CDCI3)d 1.1 (d, 3H), 1.3 (t, 3H), 3.8 (s, 3H), 7.2 (m, 2H), 7.3 (m, 5H).

EJEMPLO 14 Ester etílico del ácido c/s-4-r(3,5-bis-trifluorometil-bencil)- isopropoxicarbonil-amino1-2-metil-2,3,4,ß,7,8-hexahidro- ciclopenta(q)quinolin-1 -carboxílico MS m/z 604 (M++18); 1H NMR (CDCI3)d 1.1 (d, 3H), 1.3 (d), 6.8 (br, 1 H), 7.7 (s, 2H), 7.8 (s, 1 H).

EJEMPLO 15 Ester etílico del ácido c/s-4-r(3,5-dimet¡l-bencil)-metoxicarbonil-am¡nol-2- metil-2,3,4,6,7,8-hexahidro-ciclopenta(g)quinolin-1 -carboxílico MS m/z 450 (M+); 1H NMR (CDCI3)d 1.1 (d, 3H), 2.3 (s, 6H), 3.8 (s, 3H), 6.8 (br, 4H), 7.3 (s, 1 H).

EJEMPLO 16 Ester etílico del ácido c/s-6-r(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil- amino1-8-metil-1,2,3,6,7,8-hexahidro-9-aza-ciclopentara1naftalen-9- carboxílico MS m/z 558 (M+); 1H NMR (CDCI3)d 1.1 (d, 3H), 3.8 (s, 3H), 6.8 (d, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 7.8 (s, 1 H).

EJEMPLO 17 Ester isoproplílico del ácido CfS-4-r(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbon¡l-am¡no1-6-cloro-2-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[h1qu¡nol¡n-1- carboxílico MS m/z 617 (M+H) +; 1H NMR (CDCI3)d 8.25 (bd, 1 H, J = 9.0 Hz), .85 (bs, 3H), 1.15 (bd, 3H, J = 6 Hz).

EJEMPLO 18 Ester isoproplílico del ácido c/s-4-[Y3,5-bis-trifluorometil,bencil)-(2-metoxi-etoxicarbonil)-amíno1-2-metil-2,3,4-dihidro-2 H-benzoH?lquinolin- 1 -carboxílico MS m/z 602.4 (M+);1H NMR (CDCI3)d 1.1 (d, 3H), 1.3 (t, 3H), 6.8 s, 1 H), 7.3 (s, 1 H), 7.7 (s, 2H), 7.8 (s, 1 H).

EJEMPLO 19 Ester isoproplílico del ácido c/s-4-r(3,5-bis-trifluorometi-benciQ- metoxicarbonil-aminol -2-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-2H- benzorhlquinolin-1 -carboxílico MS m/z 602.4 (M+); 1H NMR (CDCI3)d 1.15 (d, 3H), 1.3 (t, 3H), .8 (bs, 4H), 2.75 (bs, 4H), 3.80 (s, 3H), 6.58 (s, 1 H), 7.19 (s, 1 H).

EJEMPLO 20 Ester etílico, del ácido c/s-9-r(3,5-bis-trifluorometil-bencil)- metoxicarbonil-anninol-7 -metil-1 ,2,3,7,8,9-hexahidro-6-aza- ciclopentaralnaftalen-6-carboxílico MS m/z 558.2 (M++1);1H NMR (CDCI3)d 1.3 (m, 6H), 3.8 (s, 3H), .5 (s, 1H), 7.6 (s, 1 H), 7.7 (s, 1H).

EJEMPLO 21 Ester etílico del ácido cf's-9-F(3,5-bis-trifluorometH-bencil)-metoxicarbonil- amino1-7-metil-1,7,8,9-tetrahidro-2H-furor3,21quinolin-6-carboxílico MS m/z 561 (M++1);? NMR (CDCI3)d 3.78 (s, 3H), 6.63 (m, 1H).

EJEMPLO 22 Ester etílico del ácido c/s-9-IT3,5-bitrifluorometil-bencil)- isopropoxicarbonil-aminol-7 -metil-1 ,2,3,7,8,9-hexahidro-6-aza- ciclopentaralnaftalen-6-carboxílico MS m/z 604 (M++18); H NMR (CDCI3)d 2.2 (m, 1 H), 4.2 (q, 2H), .1 (m, 2H) 7.6 (s, 2H), 7.7 (s, 1 H).

EJEMPLO 23 Ester etílico del ácido c/s-5-r(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metox¡carbonil- amino1-7-metil-1,2,3,5,6,7-hexahidro-pirrolo-r3,21quinolin-8-carboxílico A una solución enfriada en hielo de éster 8-etílíco y éster 1 -terc-butílico del ácido c/s-5-[(3,5-bis-trífluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-7-metil-2,3,6,7-tetrahidro-5H-pirrolo[3,2-g]quinolin-1 ,8-dicarboxílico (Ejemplo 11 ) (200 mg) en 10 ml de dioxano anhidro se añadió HCl 4M en dioxano (15 ml) y la solución resultante se agitó durante 18 horas a la temperatura ambiente. La solución se concentró a vacío. El residuo se diluyó con diclorometano y se lavó dos veces con una solución saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y concentró. El producto en bruto se cromatografió (acetato de etilo al 50%: hexano) para proporcionar el producto del epígrafe (100 mg). MS m/z 559.3 (M+); 1H NMR (CDCI3) d 1. 1 (d, 3H), 3.0 (t, 2H), 3.6 (t, 2H), 3.8 (s, 3H), 6.6 (s, 1 H), 6.9 (s, 1 H). El ejemplo 24 se preparó de manera análoga a la secuencia de reacciones descritas para los ejemplos 1-5 y 23.

EJEMPLO 24 Ester etílico del ácido c/"s-8-r(3,5-bis-trifluorometil-benc¡l)-metoxicarbonil- amino1-6-metil-1,2,3,6,7,8-hexahidro-pirrolor2,3-g1quinolin-5-carboxílico MS m/z 559.4 (M+); 1H NMR (CDCI3) d 1.1 (d, 3H), 3.0 (t, 2H), 3.5 (m, 2H), 3.7 (s, 3H), 6.3 (s, 1 H), 7.3 (s, 1 H), 7.8 (s, 1 H).

EJEMPLO 25 Ester etílico del ácido c/s-5-[(3,5-b¡s-trifluoromet¡l-benc¡l)-metoxicarbonil- amino1-1-formil-7-metil-1,2,3,5,6,7-hexahidro-pirrolor3,2-g1guinolin-8- carboxílico Se calentó a reflujo durante 1 hora una solución de éster etílico del ácido 5-[(3,5-b¡s-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-am¡no]-7-metil-1 ,2,3,5,6,7-hexahidro-pirrolo[3,2-g]quinolin-8-carboxíl¡co (ejemplo 23) (40 mg) en 2 ml de una solución al 20% de fosgeno en tolueno. Se evaporaron el fosgeno y el tolueno bajo una corriente de nitrógeno gaseoso y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 25%: hexano) para proporcionar 35 mg del compuesto intermedio cloruro de carbamoilo, que se trató con 100 mg de paladio al 10% sobre carbono en benceno (5 ml) y ciclohexeno (5 ml) a reflujo. Después de 6 h, se enfrió la mezcla, se filtró a través de Celite® y se concentró. El material en bruto se cromatografió (acetato de etilo al 30%: hexano) para proporcionar el producto del epígrafe (20 mg). 1H NMR (CDCI3) d 1.1 (d, 3H), 3.8 (s, 3H), 6.5 (s, 3H), 8.2 (s, 1H). El ejemplo 26 se preparó a partir del ejemplo 24 de manera análoga al ejemplo 25.

EJEMPLO 26 Ester etílico del ácido c/s-8-r(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbon¡l- am¡no1-1-formil-6-metil-1,2,3,6,7,8-hexahidro-pirrolor2,3-g1quinolin-5- carboxílico MS m/z 588.1 (M+ + 1); 1H NMR (CDCI3) d 1.1 (d, 3H), 3.2 (m, 2H), 6.7 (s, 1 H), 8.9 (s, 1 H).

EJEMPLO 27A Ester etílico del ácido c/s-4-rf3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metox¡carbonil- amino1-6,7-bis-hidroximetil-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico Una solución del diéster, éster 6,7-dimetílico y éster 1 -etílico del ácido c/s-4-[(3,5-bis-tr¡fluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 ,6,7-tr¡carboxílico (185 mg, 0.29 mmol) en 3 ml de tetrahidrofurano anhidro se añadió a hidruro de litio y aluminio (2 ml de una solución 1.0M en tetrahídrofurano) gota a gota a la temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2.5 horas. Se añadieron 195 µl más de solución de hidruro de litio y aluminio y la mezcla de reacción se agitó 2.5 horas más. La mezcla de reacción se enfrió bruscamente con 5 ml de H2O. Se añadieron 5 ml de NaOH 1 N y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Los extractos reunidos se secaron (MgSO4), filtraron y concentraron. El material en bruto se cromatografió (acetato de etilo al 85%: hexano) para proporcionar el compuesto del epígrafe con un rendimiento del 42%. MS m/z 596 (M+ + NH4); 1H NMR (CDCI3) d 6.95 (s, 1H), 3.8 (s, 3H).

EJEMPLO 27B Ester etílico del ácido c/s-4-r(3,5-bis-trífluoromet¡l-bencil)-metoxicarbonil- amino1-6,7-bis-bromometil-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico A una solución de difenilfosfina (0.177 g, 0.68 mmol) en diclorometano anhidro (0.65 ml) a 0°C se añadió lentamente bromo (100 mg, 0.64 mmol) en 0.20 ml de tetrahidrofurano. Después que la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 10 minutos, se añadió una solución de éster etílico del ácido c/s-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benc¡l)-metoxicarbonil-am¡no]-6,7-bis-hidroximetil-2-metil-3,4-díh¡dro-2H-quinolin-1 -carboxílico (ejemplo 27A) (0.148 g, 0.26 mmol) en diclorometano (0.65 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 10 minutos, y a continuación a la temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el producto en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 15%/hexanos como eluyente para proporcionar el producto deseado (32 mg). MS m/z 722 (M+ + NH4); 1H NMR (CDCI3) d 3.82 (s, 3H), 6.50 (s, 1 H).

EJEMPLO 27C Ester etílico del ácido c/s-8-rf3,5-bis-tr¡fluorometil-bencil)-metoxicarbonil- amino1-6-metil-3,6,7,8-tetrahidro-1H-2-tia-5-aza-ciclopentarb1naftalen-5- carboxílico A una solución de éster etílico del ácido c/s-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil-metoxicarbonil-am¡no]-6,7-b¡s-bromometil-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico (ejemplo 27B) (32 mg, 0.43 mmol) en 90µl de tolueno se añadió una solución de Na2S (12.5 mg, 16 mmol) y bromuro de trietílhexilamonio (0.35 mg, 0.14 mmol) en H2O 90 µM. La mezcla bifásica resultante ase agitó durante una noche. Se separaron las capas y la fase acuosa se extrajo dos veces con 0.1 ml de acetato de etilo. Los extractos reunidos se secaron (MgSO ) y concentraron. El material en bruto se purificó por cromatografia en gel de sílice (EtOAc al 20%: hexano) para proporcionar el producto del epígrafe (10 mg, 39%). MS m/z 594 (M+ + NH4); 1H NMR (CDCI3) d 3.76 (s, 3H), 6.74 (s, 1 H).

EJEMPLO 28 Ester etílico del ácido c/s-4-r(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil- amino1-2-metil-3,4,6,8-tetrahidro-2H-furor3,4-q1quinolin-1 -carboxílico A una solución de éster etílico del ácido c/s-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benciI)-metoxicarbonil-amíno]-6,7-bis-bromometil-2-met¡l-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico (ejemplo 27B) (50 mg, 0.71 mmol) en 0.25 ml de benceno se añadió cloruro de bencil-trí-n-butilamonio (23 mg, 0.71 mmol) y NaOH al 30% (28 µl). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 4 horas. La mezcla se diluyó con 0.75 ml de acetato de etilo. Se separó la capa orgánica y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 0.25 ml). Los extractos reunidos se secaron (MgSO4), filtraron y concentraron. El material en bruto se cromatografió sobre gel de sílice (acetato de etilo al 25%: hexano) para proporcionar el producto del epígrafe (10 mg, 25%). MS m/z 561 (M+); 1H NMR (CDCI3) d 3.85 (s, 3H), 6.85 (s, 1 H).

EJEMPLOS 29 Y 30 Ester etílico del ácido c/s-4-r(3,5-b¡s-trifluorometil-benc¡l)-metoxicarbonil- amino1-2-metil-8-oxo-3,4,6,8-tetrahidro-2H-furor3,4-g1gu¡nolin-1- carboxílico y éster etílico del ácido c/s-4-r(3,5-bis-trifluoromet¡l-bencil)- metoxicarbonil-amino1-2-metil-6-oxo-3,4,6,8-tetrahidro-2H-furor3,4- glquinolin-1 -carboxílico A una solución de éster etílico del ácido c/s-4-[(3,5-bis-trífuoromet¡l-bencil)-metoxicarbonil-am¡no]-6,7-bis-h¡droximetil-2-metil-3,4-dihídro-2H-quinolin-1-carboxílico (ejemplo 27A) (100 mg, 0.17 mmol) en 25 ml de diclorometano anhidro se añadió clorocromato de piridinio (100 mg, 0.46 mmol) y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se vertió en un embudo separador, se lavó con H2O y NaHCO3 saturado, se secó y concentró. El material en bruto se cromatografió sobre gel de sílice (acetato de etilo al 30-35%: hexano) para proporcionar éster etílico del ácido c/s-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarboníl-amino]-2-metil-8-oxo-3,4,6,8-tetrah¡dro-2H-furo[3,4-g]qu¡nol¡n-1-carboxílíco (ejemplo 29) MS m/z 574 (M+); 1H NMR (CDCI3) d 3.8 (s, 3H), 7.5 (s, 1 H), 7.8 (s, 1 H) y éster etílico del ácido c/s-4-[(3,5-b¡s-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-am¡no]-2-met¡l-6-oxo-3,4,6,8-tetrah¡dro-2H-furo[3,4-g]qu¡nol¡n-1-carboxílíco (ejemplo 30) MS m/z 575 (M+); 1H NMR (CDCI3) d 1.1 (d, 3H), 3.8 (s, 3H), 7.0 (s, 1 H), 8.0 (br, 1 H).

Los siguientes ejemplos se prepararon en forma ópticamente enriquecida a partir del racemato correspondiente del ejemplo 5 utilizando el método descrito en la memoria.

EJEMPLO 31 Ester etílico del ácido f2R,4S14-r(3,5-bis-trifluorometil-bencil)- metoxicarbonil-amino1-2-metil-2,3.4,6,7,8-hexah¡dro- ciclopentarglquinolin-1 -carboxílico

Claims (34)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de la fórmula

Fórmula I uno de sus pro-fármacos, una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho pro-fármaco; en la que R1 es hidrógeno, Y, W-X, W-Y; en el que W es un carbonilo, tiocarbonilo, sulfinilo o sulfonilo; X es -O-Y, -S-Y, -N(H)-Y o -N-(Y)2; y en cada caso es independientemente Z o una cadena de carbonos, lineal o ramificada, de uno a diez miembros, totalmente saturada, parcialmente insaturada o totalmente insaturada, en la que los carbonos, distintos del carbono de unión, pueden estar reemplazados opcionalmente por uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, y dicho carbono está opcionalmente mono-, di- o tri-substituido independientemente con halógeno, dicho carbono está opcionalmente mono-substituido con hidroxi, dicho carbono está opcionalmente mono-substituido con oxo, dicho azufre está opcionalmente mono- o di-substituido con oxo, dicho nitrógeno está opcionalmente mono- o di-substituido con oxo y dicha cadena de carbonos está opcionalmente mono-substituida con Z; en el que Z es un anillo, de tres a doce miembros, parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente ¡nsaturado, que tiene opcionalmente uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo bicíclico que consiste en dos anillos, de tres a seis miembros, fusionados, parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, considerados independientemente, teniendo opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno; en el que dicho substituyente Z está opcionalmente mono-, di- o tri-substituido independientemente con halógeno, alquenilo(C2-C6), alquilo(C?-C6), hidroxi, alcoxiXC-i-Cß), alquiltio(C?-C4), amíno, nitro, ciano, oxo, carboxi, alquiloxi (Cr C6)-carbonílo, mono-N- o di-N,N-alquilamino(C -C6) en el que dicho substituyente alquilo(C?-C6) está opcionalmente mono-, di- o tri-substítuido independientemente con halógeno, hidroxí, alcoxí(C?-C6), alquiltio(C?-C4), amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alquiloxi(C-?-C6)-carbonilo, mono-N- o di-N,N-alquilamino(C?-C6), estando dicho alquilo(C?-C6) opcionalmente substituido con uno a nueve átomos de flúor; R3 es hidrógeno o Q; en el que Q es una cadena de carbonos, lineal o ramificada, de uno a seis miembros, totalmente saturada, parcialmente insaturada o totalmente insaturada, en la que los carbonos, distintos del carbono de unión, pueden estar reemplazados opcionalmente por un heteroátomo seleccionado de oxígeno, azufre y nitrógeno, y dicho carbono está opcionalmente mono-, di- o tri-substituido independiemente con halógeno, dicho carbono está opcionalmente mono-substituido con hidroxi, dicho carbono está opcionalmente mono-substituido con oxo, dicho azufre está opcionalmente mono- o di-substituído con oxo, dicho nitrógeno está opcionalmente mono- o di-substituido con oxo y dicha cadena de carbonos está opcionalmente mono-substituida con V; en el que V es un anillo, de tres a doce miembros, parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que tiene opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo bicíclico que consiste en dos anillos, de tres a seis miembros, fusionados, parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, considerados independientemente, que tienen opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno; en el que dicho substituyente V está opcionalmente mono-, di-, tri- o tetra-substituido independientemente con halógeno, alquilo(C?-C6), alquenilo(C2-C6), hidroxi, alcoxi(C?-C6), alqu¡lt¡o(CrC4), amino, nitro, cíano, oxo, carboxamoilo, mono-N-o d¡-N,N-alqu¡l(C?-C6)-carboxamo¡lo, carboxi, alquiloxi(CrC6)-carbonilo, mono-N- o di-N,N-a!quilamino(CrC6), en el que dicho substituyente alquilo(C?-C6) o alquenilo(C2-C6) está opcíonalmente mono-, di- o tri-substituido independientemente con hidroxi, alcoxi(d-C6), alquiltio(C?-C4), amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alquilox¡(CrC6)-carbon¡lo, mono-N- o di-N,N- alquilamino(C?-C6), estando dicho alquilo(C?-C6) o alquenilo(C2-C6) opcionalmente substituido con uno a nueve átomos de flúor; R4 es Q1 es V1; en el que Q es una cadena de carbonos, lineal o ramificada, de uno a seis miembros, totalmente saturada, parcialmente insaturada o totalmente ¡nsaturada, en la que los carbonos, distintos del carbono de unión, pueden estar reemplazados opcionalmente por un heteroátomo seleccionado de oxígeno, azufre y nitrógeno, y dicho carbono está opcionalmente mono-, di- o tri-substituido independientemente con halógeno, dicho carbono está opcíonalmente mono-substituido con hidroxi, dicho carbono está opcionalmente mono-substituido con oxo, dicho azufre está opcionalmente mono- o di-substituido con oxo, dicho nitrógeno está opcionalmente mono- o di-substituido con oxo, y dicha cadena de carbonos está opcionalmente mono-substituida con V1; en el que V1 es un anillo, de tres a seis miembros, parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente ¡nsaturado, que tiene uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno; en el que dicho substituyente V1 está opcionalmente mono-, di-, tri- o tetra-substituido independientemente con halógeno, alquilo(C-?-C6), alcoxiíCrCß), amino, nitro, ciano, alqu¡lox¡(C-?-C6)-carbonilo, mono-N- o di-N,N-alqu¡lam¡no(C?-C6), en el que dicho substituyente alquilo(C-?-C6) está opcionalmente mono-substituido con oxo, teniendo opcionalmente dicho substituyente alquilo(C?-C6) de uno a nueve átomos de flúor; en la que R3 debe contener V o R4 debe contener V1; y R5 y R6, o R6 y R7, y/o R7 y R8 se consideran juntos y forman al menos un anillo de cuatro a ocho miembros que está parcialmente saturado o totalmente insaturado y que tiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno; en la que dicho anillo o anillos formados por R5 y R6, o R6 y R7, y/o R7 y R8 están opcionalmente mono-, di- o tri-substituidos independientemente con halógeno, alquiIo(C-|-C6), alquilsulfonilo(C-?-C4), alquen¡lo(C2-C6), hidroxi, alcoxi(C?-C6), alqu¡ltio(C-?-C4), amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alquiloxi(C?-C6)-carbonilo, mono-N- o di-N,N-alquilamino(C?-C6) en el que dicho substituyente alquilo(CrC6) está opcionalmente mono-, di- o tri-substituido independientemente con hidroxi, alcoxi(C?-C6), alquíltio(C?-C4), amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alquilox¡(CrC6)-carbonilo, mono-N- o di-N,N-alquílaminioíCrCß), estando dicho substituyente alquilo(C?-C6) también opcionalmente substituido con uno a nueve átomos de flúor; con la condición de que R5, R6, R7, y/o R8, en el caso que no formen al menos un anillo, son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alcoxi(C?-C6) o alquilo(C?-C6), teniendo dicho alquilo(C?-C6) opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor. 2.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que el C2-metilo está en orientación beta; el C4-nitrógeno está en orientación beta: R1 es W-X; W es carbonilo, tiocarbonilo o sulfonilo; X es -O-Y-, S-Y-, N(H)-Y- o -N-(Y)2; Y para cada caso es independientemente Z o alquilo(C?-C ), estando dicho alquilo(C-?-C4) opcionalmente substituido con hidroxi o uno a nueve átomos de flúor o estando dicho alquilo(C?-C4) opcionalmente mono-substituido con Z, en el que Z es un anillo, de tres a seis miembros, parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente ¡nsaturado, que tiene uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno; en el que dicho substituyente Z está opcionalmente mono-, di- o tri- substituido independientemente con halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alquiltio (C1-C4), nitro, ciano, oxo o alquíloxi (C?-C6)-carbonílo, estando dicho substituyente alquilo (C1-C4) opcionalmente substituido con uno a nueve átomos de flúor; R3 es Q-V en el que Q es alquilo (C1-C4) y V es un anillo, de cinco o seis miembros, parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente saturado o totalmente ¡nsaturado que tiene opcionalmente uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno; en el que dicho anillo V está opcionalmente mono-di, tri- o tetra-substituido independientemente con halógeno, alquilo (C-?-C6), hídroxi, alcoxi (C?-C6), nitro, ciano u oxo, en el que dicho alquilo (C-I-CT) tiene opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor; R4 es alquilo (C1-C4); R5 y R6, o R6 y R7, o R7 y R8 son considerados juntos y forman un anillo que es un anillo de cinco o seis miembros, parcialmente saturado o totalmente insaturado, que tiene opcionalmente uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre o oxígeno; en el que dicho anillo formado por R5 y R6, o R6 y R7, o R7 y R8 está opcionalmente mono-, di-, o tri-substituido independientemente con halógeno, alquilo (C1-C4), alquílsulfonilo (C-?-C4), alquenilo (C2-C4), hdroxí, alcoxi (C1-C4), alquiltio (C1-C4), amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alquiloxi (C?-C )-carbonilo, mono-N- o di-N, N-alquilamino (C1-C4), en el que dicho substítuyente alquilo (C1-C4) está opcíonalmente mono-, di- o tri-substituido independientemente con hidroxi, alcoxi (C1-C4), alquiltio (C1-C4), amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alquiloxi (CrC4)-carbonilo, mono-N- o di-N,N-alquilamino (C1-C4) o teniendo dicho alquilo (C1-C4) opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor; con la condición de que R5, R6, R7 y/o R8, en el caso de que no formen anillo, son hidrógeno; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

3.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que W es carbonilo; X es O-Y en el que Y es alquilo (C1-C4), teniendo dicho substituyente alquilo (C-1-C4) opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor; Q es alquilo (C1-C4) y V es fenilo, piridinílo o pirimidinilo; en el que dicho anillo V está opcionalmente mono-, di- o tri- substituido independientemente con halógeno, alquilo (C?-C6), hidroxi, alcoxi (C Cß), nitro, ciano u oxo, en el que dicho substituyente alquilo (C?-C6) tiene de uno a nueve átomos de flúor; R6 y R7 son considerados juntos y forman un anillo, de cinco a seis miembros, mono-insaturado, que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno; en el que dicho formado por R6 y R7 están opcionalmente mono-, di- o tri- substituido independientemente con halógeno, alquilo (C1-C2), alquisulfonilo (C1-C2), hidroxi, alcoxi (C?-C2), alquíltio (C?-C2), amino, oxo, carboxi, alquiloxí (C1-C4)-carbonilo, mono-N- o d¡-N,N-alquilamíno (C1-C2), en el que dicho substituyente alquilo (C1-C2) está opcionalmente mono-substituido con oxo y teniendo dicho alquilo (C1-C2) opcionalmente de uno a cinco átomos de flúor; y R5 y R8 son H; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

4.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que Q es metileno y V es fenilo o piridinilo; en el que dicho anillo V está opcionalmente mono-, di- o tri- substituido independientemente con halógeno, alquilo (C1-C2) o nitro, en el que dicho alquilo (C1-C2) tiene opcioanlmente de uno a cinco átomos de flúor; R6 y R7 considerados juntos forman un anillo, de cinco o seis miembros, mono- insaturado, que contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

5.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que dicho compuesto es [2R, 4S] éster etílico del ácido 4-[(3,5-bis-tr¡fluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-metil-2,3,4,6,7,8-hexahidro- cíclopenta [g] quinolin-1-carboxílíco; [6R, 8S] éster etílico del ácido 8-[(3,5-bis-trífiuorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6-metil-3,6,7,8-tetrahidro- 1H- 2 -tia-5- aza-ciclopenta [b] naftalen-5-carboxílico; [6R, 8S] éster etílico del ácido 8-[(3,5-bis-tr¡fluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6-metil-3,6,7,8-tetrah¡dro-2H-furo[2,3-g]quinilin-5-carboxílico; [2R, 4S] éster etílico del ácido 4-[(3,5-bis-tr¡fluoromet¡l-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-met¡l-3,4,6,8-tetrahidro-2H-furo [3,4-g]quinilin-1 -carboxílico; o [2R, 4S] éster propílico del ácido 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxícarbonil-amino]-2-met¡l-3,4,6,7,8,9-hexah¡dro-2H-benzo[g]quinilin-1 -carboxílico; o las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos.

6.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que Y es etilo; R3 es 3,5-bis-trifluorometílfenilmetilo; R4 es metilo; y R6 y R7 considerados juntos forman -CH2CH2CH2-; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

7.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que Y es etilo; R3 es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo; R4 es metilo; y R6 y R7 considerados juntos forman -CH2SCH2-; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

8.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que Y es etilo; R3 es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo; R4 es metilo; y R6 y R7 considerados juntos forman -OCH2CH2-; el oxi unido en la posición seis; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

9.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que Y es etilo; R3 es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo; R4 es metilo; y R6 y R7 considerados juntos forman -CH2OCH2-; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

10.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que Y es propilo; R3 es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo; R4 es metilo; y R6 y R7 considerados juntos forman -CH2CH2CH2CH2-; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

11.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que W es carbonilo; X es O-Y en el que Y es alquilo (C1-C4), teniendo dicho alquilo (C1-C4) opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor; Q es alquilo (C1-C4) y V es fenilo, piridinilo o pirimidinilo; en el que dicho anillo V está opcionalmente mono-, di- o tri- substituido independientemente con halógeno, alquilo (C^Ce), hidroxi, alcoxi (C?-C6), nitro, cíano u oxo, en el que dicho alquilo (C Co) opcionalmente substituido tiene de uno a nueve átomos de flúor; R5 y R6 son considerados juntos y forman un anillo, de cinco a seis miembros, mono-insaturado, que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno; en el que dichos anillos formados por R5 y R6 están opcionalmente mono-, di- o tri- substituido independientemente con halógeno, alquilo (C1-C2), alquisulfonilo (C?-C2), hidroxi, alcoxi (C-?-C2), alquiltio (C?-C2), amino, oxo, carboxi, alquiloxi (C?-C )-carbonilo, mono-N- o di-N, N-alquilamino (C-?-C2) en el que dicho substituyente alquilo (CrC2) está opcionalmente mono-substituido con oxo y teniendo dicho alquilo (C C2) opcionalmente de uno a cinco átomos de flúor; y R7 y R8 son H; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

12.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11 , en el que Q es metileno y V es fenilo o piridinilo; en el que dicho anillo V está opcionalmente mono-, di- o tri- substituido independientemente con halógeno, alquilo (C C2) o nitro, en el que dicho alquilo (CrC2) tiene opcionalmente de uno a cinco átomos de flúor; R5 y R6 considerados juntos forman un anillo, de cinco o seis miembros, mono-insaturado, que contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

13.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que dicho compuesto es [7R, 9S] éster etílico del ácido 9-[(3,5-bis-tr¡fluorometil- bencil)-metoxicarbonil-amino]-7-metil-1 ,2,3,7,8,9-hexahidro-6-ciclopenta[a] naftalen - 6-carboxílico; o sus sales farmacéuticamente aceptables.

14.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en el que Y es etilo; R3 es 3,5-bis-trífluorometilfenilmetilo; R4 es metilo; y R5 y R6 considerados juntos forman -CH2CH2CH2-; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

15.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que W es carbonilo; X es O-Y en el que Y es alquilo (C1-C4), teniendo opcionalmente dicho substituyente alquilo (C1-C4) de uno a nueve átomos de flúor; Q es alquilo (C1-C4) y V es fenilo, piridinilo o pirimidinilo; en el que dicho anillo V está opcionalmente mono-, di- o tri- substituido independientemente con halógeno, alquilo (C?-C6), hídroxi, alcoxí (C-i-Cß), nitro, ciano u oxo, en el que dicho substituyente alquilo (C-i-Cß) tiene opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor; R7 y R8 son considerados juntos y forman un anillo, de cinco a seis miembros, mono-insaturado, que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno; en el que dicho formado por R7 y R8 están opcionalmente mono-, d¡-o tri- substituido independientemente con halógeno, alquilo (C-I-C2), alquisulfonilo (C1-C2), hídroxi, alcoxi (CrC2), alquiltio (C1-C2), amino, oxo, carboxi, alquiloxi (C?-C4)-carbonilo, mono-N- o di-N, N-alquilamino (C1-C2), en el que dicho substituyente alquilo (C1-C2) está opcionalmente mono-substituido con oxo y teniendo dicho alquilo (C1-C2) opcionalmente de uno a cinco átomos de flúor; y R5 y R8 son H; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

16.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en el que Q es metileno y V es fenilo o piridinilo; en el que dicho anillo V está opcionalmente mono-, di- o tri- substituido independientemente con halógeno, alquilo (C1-C2) o nitro, en el que dicho alquilo (C1-C2) tiene opcionalmente de uno a cinco átomos de flúor; R7 y R8 considerados juntos forman un anillo, de cinco o seis miembros, mono- insaturado, que contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado nitrógeno, oxígeno y azufre; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

17.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que dicho compuesto es [6S, 8R] éster etílico del ácido 6-[(3,5-bis-trifluoromet¡l-bencil)-metoxicarbonil-amino] -8- metil-1 ,2,3,6,7,8-hexahidro-9-aza-ciclopentafa] naftalen -9- carboxílico; o sus sales farmacéuticamente aceptables.

18.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, en el que Y es etilo; R3 es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo; R4 es metilo; y R7 y R8 considerados juntos forman -CH2CH2CH2-; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

19.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que el C2-metilo está en orientación beta; el C4-nitrógeno está en orientación beta; R1 es W-Y; W es carbonilo, tiocarbonilo o sulfonilo; Y es alquilo (C1-C4), teniendo dicho alquilo (C1-C4) opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor o estando dicho alquilo (C1-C4) opcionalmente mono-substituido con Z, donde Z es un anillo, de tres a seis miembros, parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno; en el que dicho substituyente Z está opcíonalmente mono-, di- o tri- substituido independientemente con halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alquiltio (d-C4), nitro, ciano, oxo o alquiloxi (C?-C6)-carbonilo, estando dicho alquilo (d-C4) opcionalmente substituido con uno a nueve átomos de flúor; R3 es Q-V en el que Q es alquilo (C1-C4) y V es un anillo, de cinco o seis miembros, parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que tiene uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno; en el que dicho anillo V está opcionalmente mono-di, tri- o tetrasubstítuido independientemente con halógeno, alquilo (C?-C6), hidroxi, alcoxi (C?-C6), nitro, ciano u oxo, en el que dicho alquilo (C-i-Cß) tiene opcíonalmente de uno a nueve átomos de flúor; R4 es alquilo (C1-C4); R5 y R6, o R6 y R7, o R7 y R8 son considerados juntos y forman un anillo que es un anillo de cinco o seis miembros, parcialmente saturado o totalmente insaturado, que tiene opcionalmente uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre o oxígeno; en el que dicho anillo formado por R5 y R6, o R6 y R7, o R7 y R8 está opcionalmente mono-, di-, o tri-substituido independientemente con halógeno, alquilo (C1-C4), alquilsulfonilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), hidroxí, alcoxi (C1-C4), alquiltio (C1-C4), amíno, nitro, ciano, oxo, carboxi, alquiloxi (C?-C4)-carbonilo, mono-N- o di-N, N-alquilamino (CrC4), en el que dicho substituyente alquilo (C1-C4) está opcionalmente mono-, di- o tri-substituido independientemente con hidroxi, alcoxi (C C4), alquiltio (C1-C4), amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alquiloxi (C?-C4)-carbonilo, mono-N- o dí-N, N-alquilamino (C1-C4) o teniendo dicho alquilo (C1-C4) opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor; con la condición de que R5, R6, R7 y/o R8, en el caso de que no formen anillo, son hidrógeno; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

20.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que el C2-metilo está en orientación beta; el C4-nitrógeno está en orientación beta; R1 es W-Z; W es carbonilo, tiocarbonílo o sulfonilo; Z es un anillo, de tres a seis miembros, parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que tiene opcionalmente uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno; en el que dicho substituyente Z está opcionalmente mono-, di- o tri- substituido independientemente con halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alquiltío (C-r C4), nitro, ciano, oxo o alquiloxi (Ci-CßJ-carbonilo, estando dicho alquilo (C-i-C4) opcionalmente substituido con uno a nueve átomos de flúor; R3 es Q-V en el que Q es alquilo (C1-C4) y V es un anillo, de cinco o seis miembros, parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que tiene uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno; en el que dicho anillo V está opcíonalmente mono-di, tri- o tetrasubstituido independientemente con halógeno, alquilo (CrCß), hidroxi, alcoxi (CrC6), nitro, ciano u oxo, en el que dicho alquilo (C-pCß) tiene opcíonalmente de uno a nueve átomos de flúor; R4 es alquilo (C1-C4); R5 y R6, o R6 y R7, o R7 y R8 son considerados juntos y forman un anillo que es un anillo de cinco o seis miembros, parcialmente saturado o totalmente insaturado, que tiene opcionalmente uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre o oxígeno; en el que dicho anillo formado por R5 y R6, o R6 y R7, o R7 y R8 está opcionalmente mono-, di-, o tri-substituido independientemente con halógeno, alquilo (C1-C4), alquilsulfonilo (C1-C4), alquenilo (C -C4), hidroxi, alcoxi (C1-C4), alquiltio (C1-C4), amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alquiloxi (C?-C4)-carbonilo, mono-N- o di-N, N-alquilamino (C1-C4), en el que dicho substituyente alquilo (C1-C4) está opcionalmente mono-, di- o tri-substituido independientemente con hidroxi, alcoxi(C-?-C ), alquiltio(CrC4), amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alquiloxi(CrC4)-carbonilo, mono-N- o di-N,N-alqu¡lamíno(C?-C4) o teniendo dicho alquilo(CrC4) opcíonalmente de uno a nueve átomos de flúor; con la condición de que R5, R6, R7 y/o R8, en el caso de que no formen anillo, son hidrógeno; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

21.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que el C2-metilo está en orientación beta; el C4-nitrógeno está en orientación beta; R1 es Y; en el que Y es alquílo(C?-C6), teniendo dicho alquilo(C C6) opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor, o estando dicho opcionalmente mono-substituido con Z, en el que Z es un anillo, de tres a seis miembros, parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que tiene opcionalmente uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno; en el que dicho substituyente Z está opcionaimente mono-, di- o tri-substituido independientemente con halógeno, alquiIo(C?-C4), alcoxi(C?-C ), aIquíltio(Cr C4), nitro, ciano, oxo o alquiIoxi(CrC6)-carbon¡lo, estando dicho alquilo(C?-C4) opcionalmente substituido con uno a nueve átomos de flúor; R3 es Q-V, en el que Q es alquilo(C?-C4) y V es un anillo, de cinco o seis miembros, parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente ¡nsaturado, que tiene uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno; en el que dicho anillo V está opcionalmente mono-, di-, trí-o tetra-substituido independientemente con halógeno, a!quilo(C?-C6), hidroxi, alcoxi(C C6), nitro, ciano u oxo, en el que dicho alquilo(C?-C6) tiene opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor; R4 es alquilo(C?-C4); R5 y R6, o R6 y R7, o R7 y R8 están considerados juntos y forman un anillo que es un anillo, de cinco o seis miembros, parcialmente saturados o totalmente insaturados, que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno; en el que dicho anillo formado por R5 y R6, o R6 y R7, o R7 y R8, está opcionalmente mono-, di- o tri-substituido independientemente con halógeno, alquilo(C?-C4), alquilsulfonílo(C?-C4), alquenilo(C2-C ), hídroxi, alcoxi(C?-C ), alqu¡ltio(C?-C ), amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alquiloxi(C?-C )-carbonilo, mono-N- o di-N,N-aIquilamíno(C?-C4), en el que dicho substituyente alquilo(C?-C4) está opcionalmente mono-, di - tri-substituído independientemente con hidroxí, alcoxi(C?-C4), alquiltio(C?-C ), amíno, nitro, ciano, oxo, carboxi, alquilo(C?-C )- carbonilo, mono-N- o d¡-N,N-aIqu¡lamino(C-t-C4) o teniendo dicho alquilo(C-?-C4) opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor; con la condición de que R5, R6, R7 y/o R8, en el caso de que no formen anillo, son hidrógeno; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

22.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que el C2-metilo está en orientación beta; el C4-nitrógeno está en orientación beta: R1 es Z; en el que Z es un anillo, de tres a seis miembros, parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que tiene opcionalmente uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno; en el que dicho substituyente Z está opcionalmente mono-, di- o tri-substituído independientemente con halógeno, alquiIo(C-?-C4), alcoxi(C?-C4), alquíltio(C C4), nitro, ciano, oxo, o alquiloxi(Cr CßJ-carbonilo, estando dicho alquilo(C?-C4) opcionalmente substituido con uno a nueve átomos de flúor; R3 es Q-V, en el que Q es alquilo(C?-C ) y V es un anillo, de cinco o seis miembros, parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que tiene opcionalmente uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno; en el que dicho anillo V está opcionalmente mono-, di-, tri- o tetra-substituido independientemente con halógeno, alquilo(C?-C6), hídroxi, nitro, ciano u oxo, en el que dicho alquilo(C?-C6) tiene opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor; R4 es alquilo(C1-C4) ; y R5 y R6, o R6 y R7, o R7 y R8 son considerados juntos y forman un anillo que es un anillo, de cinco o seis miembros, parcialmente saturado o totalmente insaturado, que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno; en el que dicho anillo formado por R5 y R6, o R6 y R7, o R7 y R8 está opcionalmente mono-, di- o tri-substituido independientemente con halógeno, alqu¡lo(C-?-C4), alquilsulfonilo(C-?-C4), alquen¡lo(C2-C4), hídroxi, alcoxi(C-]-C4), alquiltío(C?-C4), amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alquiloxi(C?-C4)carbonilo, mono-N- o di-N,N-aiquilam¡no(C?-C4), en el que dicho substítuyente alquilo(C?-C ) está opcionalmente mono-, di- o tri-substituido independientemente con hidroxi, alcoxi(C?-C4), alquiltio(C?-C4), amino nitro, ciano, oxo, carboxi, alquiloxí(C?-C4)-carbonilo, mono-N- o dí-N,N-alquiIamino(CrC4) o teniendo dicho alquilo(C?-C4) opcíonalmente de uno a nueve átomos de flúor; en el que R5, R6 y R7 y/o R8, en el caso de que no formen anillo, son hidrógeno; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

23.- El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , un pro-fármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco para la fabricación de un medicamento para tratar aterosclerosis, enfermedad vascular periférica, dislipidemia, hiperbeta-lipoproteinemia, hipoalfa-lipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, alteraciones cardiovasculares, angina, isquemia, isquemia cardíaca, ¡ctus agudo, infarto de miocardio, lesión por reperfusión, retenosis angioplástica, hipertensión, complicaciones vasculares de la diabetes, obesidad o endotoxemia en un mamífero (incluyendo un ser humano, tanto varón como mujer).

24.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 , uno de sus pro-fármacos, una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho pro-fármaco, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

25.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de aterosclerosis, enfermedad vascular periférica, dislípidemia, hiperbeta-lipoproteinemía, hipoalfa-lípoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, alteraciones cardiovasculares, angina, isquemia, isquemia cardíaca, ictus agudo, infarto de miocardio, lesión por reperfusíón, restenosis angíoplástica, hipertensión, complicaciones vasculares de la diabetes, obesidad o endotoxemia, en un mamífero (incluyendo un ser humano) que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 , uno de sus pro-fármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho pro-fármaco, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

26.- Una composición en combinación farmacéutica que comprende: una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de la reivindicación 1 , uno de sus pro-fármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho pro-fármaco; un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un inhibidor de la HMG-CoA-reductasa, un inhibidor de la secreción de MTP/Apo B, un activador de PPAR, un inhibidor de la recaptación de ácidos biliares, un inhibidor de la absorción del colesterol, un inhibidor de la síntesis del colesterol, un fibrato, niacina, una resina de intercambio iónico, un antioxidante, un inhibidor de ACAT, o un secuestrante de ácidos biliares; y/u opcionalmente un vehículo farmacéutico.

27.- Un compuesto en combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 26, en la que el segundo compuesto es un inhibidor de HMG-CoA-reductasa o un inhibidor de la secreción de MTP-Apo B.

28.- Una composición en combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 26, en la que el segundo compuesto es lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina o rivastatina.

29.- El uso de un primer compuesto para la fabricación de un medicamento para tratar la aterosclerosis en un mamífero, siendo dicho primer compuesto un compuesto de la reivindicación 1 , uno de sus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho pro-fármaco; junto con un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un inhibidor de HMG-CoA-reductasa, un inhibidor de la síntesis de colesterol, un fibrato, níacina, una resina de intercambio iónico, un antioxidante, un inhibidor de ACAT o un secuestrante de ácidos biliares.

30.- El uso de acuerdo con la reivindicación 29, en el que el segundo compuesto es un inhibidor de la HMG-CoA-reductasa o un inhibidor de la secreción de MTP/Apo B.

31.- El uso de acuerdo con la reivindicación 29, en el que el segundo compuesto es lovastatina, simvastatína, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina o rivastatina.

32.- Un kit que comprende: a. un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de la reivindicación 1 , uno de sus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho pro-fármaco, y un vehículo farmacéuticamente aceptable en una primera forma de dosificación unitaria; b. un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un inhibidor de HMG-CoA-reductasa, un inhibidor de la secreción de MTP/Apo B, un inhibidor de la absorción de colesterol, un inhibidor de la síntesis de colesterol, un fibrato, niacina, una resina de intercambio iónico, un antíoxidante, un inhibidor de ACAT o un secuestrante de ácidos biliares, y un vehículo farmacéuticamente aceptable en una segunda forma de dosificación unitaria; y c. medios para contener dichas primera y segunda formas de dosificación en el que las cantidades de los primero y segundo compuestos dan como resultado un efecto terapéutico.

33.- Un kit de acuerdo con la reivindicación 32, en el que dicho segundo compuesto es un inhibidor de la HMG-CoA-reductasa o un inhibidor de la secreción de MTP-Apo B.

34.- Un kit de acuerdo con la reivindicación 32, en el que dicho segundo compuesto es lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina o rivastatína.