TWI232859B

TWI232859B - 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines

Info

Publication number: TWI232859B
Application number: TW088115690A
Authority: TW
Inventors: Michael P Deninno; Christian J Mularski; Roger B Ruggeri; Ronald Thure Wester
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 1998-09-17
Filing date: 1999-09-10
Publication date: 2005-05-21
Also published as: ATE277906T1; PA8481501A1; EP1114033A1; AR021482A1; US6395751B1; DE69920727T2; ES2228086T3; DZ2889A1; DE69920727D1; US6147090A; SI1114033T1; HN1999000155A; DK1114033T3; AU5439899A; TNSN99172A1; CO5150220A1; WO2000017166A1; GT199900149A; BR9913842A; EP1114033B1

Description

1232859 A7 ---------B7___ 五、發明說明（2 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (¾ L D L —膽固醇和三酸甘油酯水準係與形成心血管疾病的危險性爲正量相關的關係，而高H D L -膽固醇水準則爲負量相關的關係。因此血中脂質障礙並非單一的 c H D危險分佈態樣，而是可由一或多個脂質錯亂因素所構成。在控制這些致病要素之血漿水準的許多因素中，膽固醇酯轉移蛋白質（C Ε Τ Ρ )的活性影響所有三者的水準 °在許多動物物種（包括人類）中所發現的此種 7 0 ’ 0 〇〇道耳頓血漿糖蛋白的作用，係爲在脂蛋白粒子（包括高密度脂蛋白（H D L )、低密度脂蛋白（ L D L )、極低密度脂蛋白（V L D L )、及乳糜粒脂蛋白）之間轉移膽固醇酯與三酸甘油酯。C Ε Τ Ρ活性的淨結果是H D L膽固醇的降低及L D L膽固醇的增加。這種在脂蛋白分佈態樣上的作用據信爲粥瘤前致性的，尤其是在其脂質分佈態樣構成C H D危險性增加的病患尤然。經濟部智慧尉產局員工消費合作社印製現今沒有完全令人滿意的H D L增高療法存在。菸草酸可大幅增加H D L，但有嚴重的耐受性問題，因此減低其適用性。費伯特（fibrates )及Η M G — C ο Α還原酶抑制劑僅略微提高H D L - C (〜1 〇 - 1 2 % )。因此，現今在醫療上仍有極大的未實現需要，以企求一種可大幅提高血漿H D L水準之耐受性良好的藥劑，藉以扭轉或延緩動脈硬化的進程。因此，雖然已有多種的抗動脈硬化療法，但在此技術領域中仍持續需要並探求其他的療法。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -5- 1232859 A7 B7 五、發明說明（3 ) (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) E p 0818448 (97〇624)揭示製備 5，6，7，8 -取代之四氫喹啉類化合物及類似物，作爲贍固醇酯轉移蛋白質抑制劑。 • 美國專利案第5，23 1 ，1〇2號揭示一種4 一取代之1，2，3，4 一四氫喹啉類化合物，其在2 一位上具有酸基團（或在活體內可轉化爲酸基團的基團）’且係爲N —甲基一 d —門冬胺酸鹽（NMDA)受體的特定拮抗劑，因此可用於治療及/或預防神經變性疾病。美國專利案第5，2 8 8，7 2 5號則揭示吡咯並口奎啉緩激狀拮抗劑。主發明之槪要說明本發明係關於下式I之化合物，其前藥，以及此化合物及其前藥之藥學上可接受的鹽類

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

式I 其中R1爲氫，Y，w — X或W — Y ; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -6 - 1232859 A7 B7 五、發明說明（4 ) 其中W爲羯基，硫代羰基，亞磺醯基或磺醯基； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) X 爲一 Ο — Y，一 S— Y，—N (H) — Y 或 ~ N - ( Y ) 2 ； • 其中Y在每一場合各自獨立地爲Z或一完全飽和、部份不飽和或完全不飽和之一至十成員的直鏈或含支鏈碳鏈，其中非對外連接的碳原子可隨意地爲一或兩個各自獨立地選自氧、硫及氮的雜原子所替代，且該等碳原子可隨意地爲鹵原子所單、二或三取代、可隨意地爲羥基所單取代、以及可隨意地爲合氧基所單取代，硫原子可隨意地爲合氧基所單或二取代，氮原子可隨意地爲合氧基所單或二取代，且該碳鏈可隨意地爲Z所單取代； Z爲一部份飽和、完全飽和或完全不飽和之三至十二節環（其可隨意地具有一至四個各自獨立地選自氧、硫及氮的雜原子），或由兩個稠合之部份飽和、完全飽和或完全不飽和之三至六節環所構成的二環（該兩個稠合環可各自獨立地隨意具有一至四個各自獨立地選自氮、硫及氧的雜原子）；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中該Z取代基可隨意地爲下列基團所各自獨立地單、二或三取代··鹵素，（c2— C6)烯基，（Ci—Ce) 院基’經基’ （Cl —C6)院氧基，（Cl 一 C4)院硫基，胺基，硝基，氰基，合氧基，羧基，（C i 一 C 6 )烷氧锻基’卓—N —或__N，N -（ Ci—C6)院基胺基，其中該（C i - C 6 )烷基取代基可隨意地爲下列基團所各自獨立地單、二或三取代··鹵素，羥基，（C ! 一 C 6 )烷本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1232859 A7 B7 五、發明說明（5 )

氧基，（C 1 一 C 4 )烷硫基，胺基，硝基，氰基，合氧基，羧基，（Ci—Ce)烷氧羰基，單__N —或二—N，N (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一（Cl 一 C6)烷基胺基，或是該（Ci—Ce)烷基可隨 •意地爲一至九個氟所取代； R 3爲氫或Q ; 其中Q爲一完全飽和、部份不飽和或完全不飽和之一至六成員的直鏈或含支鏈碳鏈，其中非對外連接的碳原子可隨意地爲一個選自氧、硫及氮的雜原子所替代，且該等碳原子可隨意地爲鹵原子所單、二或三取代、可隨意地爲羥基所單取代、以及可隨意地爲合氧基所單取代，硫原子可隨意地爲合氧基所單或二取代，氮原子可隨意地爲合氧基所單或二取代，且該碳鏈可隨意地爲V所單取代；其中V爲一部份飽和、完全飽和或完全不飽和之三至十二節環（其可隨意地具有一至四個各自獨立地選自氧、經濟部智慧財產局員工消費合作社印製硫及氮的雜原子），或由兩個稠合之部份飽和、完全飽和或完全不飽和之三至六節環所構成的二環（該兩個稠合環可各自獨立地隨意具有一至四個各自獨立地選自氮、硫及氧的雜原子）；其中該V取代基可隨意地爲下列基團所各自獨立地單、二、三或四取代：鹵素，（Ci— c6)烷基，（c2 — C6)傭基’經基’ （Cl— C6)院氧基，（Cl — C4) 烷硫基，胺基，硝基，氰基，合氧基，胺基甲醯，單一 N 一或二一 N，N -（Ci— C6)烷基胺基甲醯，羧基，（ Ci— c6)烷氧羰基，單—N —或二—N，N— (Ci — -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1232859 A7 B7___ 五、發明說明（6 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) c6)烷基胺基，其中該（Ci— c6)烷基或（C2— c6 )烯基取代基可隨意地爲下列基團所各自獨立地單、二或三取代：羥基，（C i 一 C 6 )烷氧基，（C i 一 C 4 )烷硫 .基，胺基，硝基，氰基，合氧基，羧基，（Ci-Ce)烷興^基，單一 N -或二一 N，N -（Ci— C6)院基S女基 ’或是該（Ci-Ce)烷基或（C2 - c6)烯基可隨意地爲一至九個氟所取代； R 4 爲 Q 1 或 V 1 ; 其中Q1爲一完全飽和、部份不飽和或完全不飽和之一至六成員的直鏈或含支鏈碳鏈，其中非對外連接的碳原子可隨意地爲一個選自氧、硫及氮的雜原子所替代，且該等碳原子可隨意地爲鹵原子所單、二或三取代、可隨意地爲羥基所單取代、以及可隨意地爲合氧基所單取代，硫原子可隨意地爲合氧基所單或二取代，氮原子可隨意地爲合氧基所單或二取代，且該碳鏈可隨意地爲V 1所單取代；其中V 1爲一部份飽和、完全飽和或完全不飽和之三至六節環’其可隨意地具有一至兩個各自獨立地選自氧、硫及氮的雜原子；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中該V 1取代基可隨意地爲下列基團所各自獨立地單、二、三或四取代：鹵素，（Cl— c6)烷基，（Ci — C6)i7I；氧基’胺基，硝基’氰基’ （Cl—C6)垸氧鑛基，單一 N -或二一 N，N -（Ci—Ce)烷基胺基，其中該（C i - C 6 )烷基取代基可隨意地爲合氧基所單取代，或是該（Ci — Ce)烷基可隨意地具有一至九個氟； -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1232859 A7 B7 五、發明說明（7 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中R 3必須含有V，否則R 4必須含有V 1 ;而且R 5 ，R R和R 8各自獨1地爲氫，一個鍵，硝基或鹵素 ’其中該鍵係爲T所取代或爲一部份飽和、完全飽和或完 •全不飽和之（C i 一 C i 2 )直鏈或含支鏈碳鏈所取代，其中該碳鏈的碳原子可隨意地爲一或兩個各自獨立地選自氧、硫及氮的雜原子所替代，且該等碳原子可隨意地爲鹵原子所單、二或三取代、可隨意地爲羥基所單取代、以及可隨意地爲合氧基所單取代，硫原子可隨意地爲合氧基所單或二取代，氮原子可隨意地爲合氧基所單或二取代，且該碳鏈可隨意地爲T所單取代；其中T爲一部份飽和、完全飽和或完全不飽和之三至十二節環（其可隨意地具有一至四個各自獨立地選自氧、硫及氮的雜原子），或由兩個稠合之部份飽和、完全飽和或完全不飽和之三至六節環所構成的二環（該兩個稠合環可各自獨立地隨意具有一至四個各自獨立地選自氮、硫及氧的雜原子）；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中該T取代基可隨意地爲下列基團所各自獨立地單、二或三取代··鹵素，（C i — C 6 )烷基，（C 2 — C 6 ) 烯基，羥基，（C i — C 6 )烷氧基，（C i 一 C 4 )烷硫基，胺基，硝基，氰基，合氧基，羧基，（C i 一 C 6 )烷氧鑛基，單—N -或二—N，N -（ Ci—C6)院基胺基，其中該（C i 一 C 6 )烷基取代基可隨意地爲下列基團所各自獨立地單、二或三取代：經基’（Cl — C6)院氧基’ (C 1 一 C 4 )烷硫基，胺基，硝基，氰基’合氧基，羧基 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1232859 A7 B7 五、發明說明（8 ) ，(Ci—C6)院氧碳基’單一 N 一或二一 N ’ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} N -（ Ci 一 C6)院基胺基，或是該（Ci 一 C6)院基可隨意地具有一至九個氟； . 先決條件爲R 5，R 6，R 7和R 8取代基中至少一個不是氫而且不是透過氧基連接至喹啉部份。一組較佳的化合物族群’以A族群名之’係包含上示之式I化合物及其藥學上可接受的鹽類，其中 C 2甲基爲/3位； C 4氮爲点位； R 1 爲 W — X ; W爲羰基，硫代羰基或磺醯基； X 爲—Ο — Y — ’ S— Y — ’ N (H) — Y —或 -N - ( Y ) 2 -； Y在每一*場合各自獨地爲Z或（Ci — C4)院基，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製該（Ci—C4)烷基可隨意地具有羥基或一至九個氟，或是該（Ci—C4)烷基可隨意地爲Z所單取代，其中Z爲一部份飽和、完全飽和或完全不飽和之三至六節環，其可隨意地具有一至兩個各自獨立地選自氧、硫及氮的雜原子 y 其中該Z取代基可隨意地爲下列基團所各自獨立地單、二或三取代：鹵素，（Ci—C4)烷基，（Ci-Cd) 院氧基’ （Cl — C4)院硫基，硝基’氨基，合氧基，或 (Cl 一 C6)院氧羯基，其中該（Cl— C4)院基可隨意地爲一至九個氟所取代； -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1232859 ---- -B7____ 五、發明說明（9 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R 爲Q — V，其中Q爲（Ci— C4)院基且V爲一部份飽和 '完全飽和或完全不飽和之五或六節環，其可隨意地具有一至三個各自獨立地選自氧、硫及氮的雜原子； ' 其中該V環可隨意地爲下列基團所各自獨立地單、二、三或四取代：鹵素，（Ci— c6)烷基，羥基，（Ci 一 c 6 )烷氧基，硝基，氰基或合氧基，其中該（c 1 一 C6)烷基可隨意地具有一至九個氟； R 爲（Ci— C4)院基； R6和R7各自獨立地爲氫，鹵素，T， ( C 1 - C 6 ) 火兀基或（Cl 一 C6)院氧基，其中目亥（Cl 一 C6)院基或 (Ci-Ce)烷氧基可隨意地具有一至九個氟，或是該（ Ci 一 C6)烷基或（Ci— C6)烷氧基可隨意地爲T所單取代，其中τ爲一部份飽和、完全飽和或完全不飽和之五至六節環，其可隨意地具有一至兩個各自獨立地選自氧、硫及氮的雜原子；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中該T取代基可隨意地爲下列基團所各自獨立地單、二或三取代：鹵素，（C ! 一 C 6 )烷基，羥基，（C i 一 c6)烷氧基，（Ci-Cd)烷硫基，胺基，合氧基’ 羧基，（Cl— c6)烷氧羰基，單—N —或二一 N，N — (C 1 一 C 6 )烷基胺基，其中該（C i 一 C 6 )烷基取代基可隨意地具有一至九個氟； R 5和R 8爲Η。在Α族群化合物中的較佳化合物族群，以Β族群名之，係包含如下定義之化合物及其藥學上可接受之鹽類’即 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公- 12 - 1232859 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7 五、發明說明（1〇 ) 其中 w爲羰基； X爲〇—γ，其中Y爲（Ci—Cd)烷基，該（Cl C 4 )烷基可隨意地具有一個羥基或一至九個氟； Q爲（C i 一 C 4 )烷基且V爲苯基，吡啶基，或嘧啶基；其中該V環可隨意地爲下列基團所各自獨立地單、二或二取代：鹵素，（Ci —C6)院基，經基，（Ci— C6 )烷氧基，硝基，氰基或合氧基，其中該（Ci— c6)烷基取代基可隨意地具有一至九個氟； R6和R7各自獨立地爲氫，鹵素或（Ci — C3)院基 ’其中該（Cl — c3)烷基可隨意地具有一至七個氟。在B族群化合物中的較佳化合物族群，以c族群名之，係包含如下定義之化合物及其藥學上可接受之鹽類，即其中 Q爲甲基且V爲苯基或吡啶基；其中該V環可隨意地爲下列基團所各自獨立地單、二或三取代：鹵素，（Ci-Cs)烷基或硝基，其中該（

Ci 一 C2)院基可隨意地具有一至五個氟。特別理想的式I化合物爲下列之化合物及其藥學上可接受之鹽類： [2 R J 4 S ] 4 —〔（3，5 —雙一三氟甲基一苯甲基）一甲氧羰基一胺基〕一 2 —甲基一 7 —三氟甲基一 3，4 —二氯—2H —喹琳一 1—殘酸乙酉曰’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公爱） -13 - -----------裝 *——^—訂 U-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I232859

五、發明說明（11 苯甲基 R，4S〕 4 -〔（3，5 -雙一甲氧羰基一胺基〕—7 —氯一 2 一三氟甲基一甲基一 3 4 氫一 2 Η —喹啉一 1 —竣酸乙酯；

〔2 R，4 S ¥甲基）一甲氧羰基 4〜二氫—2Η —喹〔2 R，4 S〕苯甲基）一甲氧羰基 4 —〔（ 3，5 —雙一胺基〕一 6 —氯一 2 —甲基—3 啉一 1 一羧酸乙酯； 4 一〔（ 3，5 - 雙 —胺基〕—2，6，7 氟甲基一二氣甲基一 —三甲基一 3 4 氫一 2 Η —喹啉羧酸乙酯。其他特別理想的式I化合物還包括下列之化合物及其藥學上可接受之鹽類：〔2R’4S〕 4 -〔（3，5 - 雙苯甲基）一甲氧羰基—胺基〕一 6，7 —二一三氟甲基一乙基一2 —甲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製基—3，4 一二氫一2H —喹啉一 1 一羧酸乙酯；〔2R，4S〕 4 —〔（3，5 —雙一三氟甲基— 苯甲基）一甲氧羰基一胺基〕一 6 —乙基一 2 —甲基一 3 ，4 —二氫—2 Η —喹啉一 1 —羧酸乙酯；〔2R，4S〕 4 —〔（3，5 —雙一三氟甲基— 苯甲基）一甲氧羰基一胺基〕一 2 —甲基一 6 —三氟甲基 —3 ’ 4 — 一氯一2

R 4 S〕苯甲基）一甲氧羰基 Η —喹啉一 1 一羧酸乙酯； 4 —〔（ 3，5 -雙 —胺基〕—2 —甲基一 -三氟甲基一 6 —三氟甲基 —3，4 一二氫一 2Η -喹啉—1 一羧酸異丙酯。 C族群化合物中特別理想的化合物爲下列之化合物及本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -14- 1232859 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（12 ) 其藥學上可接受之鹽類，即其中基乙爲 Y a

RRRRbRRRR

C

RRRRdRRRR 基甲苯基甲氟三 I 雙；一基 5 •’ 且甲，基；氟 3 甲氯三爲爲爲爲

基乙爲 Y 3甲m氯爲爲爲爲基基甲苯基甲氟三 I 雙 I 5 且 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 爲爲爲爲

基5 ;且基乙，基；；乙，爲 3 甲氯氫爲 3 Y -xs -vs Y 基基基甲甲甲爲爲爲爲 5 且基乙爲 Y 6 基甲苯基甲氟三- 雙基甲苯基甲氟三 I 雙

基甲苯基甲氟三- 雙 I 5 ·，，基 3 甲爲爲 3 4 R R

-III — — — — ^ — — — — — — I — I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -15- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1232859 Δ7 Α7 Β7 五、發明說明（13 ) R 6爲乙基；且 R 7爲乙基； f · Y爲乙基； _ R3爲3，5 —雙一三氟甲基苯甲基； R 4爲甲基； R 6爲乙基；且 R 7爲氫； g · Y爲乙基； R3爲3，5 —雙一三氟甲基苯甲基； R 4爲甲基； R6爲三氟甲基；且 R 7爲氫；以及 h · Y爲異丙基； R3爲3，5 —雙一三氟甲基苯甲基； R 4爲甲基； R 6爲三氟甲基；且 R 7爲氫。另一組較佳的化合物族群，以D族群名之，係包含上示之式I化合物及其藥學上可接受的鹽類，其中 C 2甲基爲/3位； C 4氮爲/3位； R 1 爲 W — X ; W爲羰基，硫代羰基或磺醯基； X 爲一〇一Y —，S — Y —，N (H) — Y —或 -----------裝-------^—訂 d-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -16- 1232859 A7 B7 五、發明說明（14 ) 一 N - ( Y ) 2 -； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Y在每一場合各自獨立地爲（Ci 一 C4)烷基，該（ Ci—C4)烷基可隨意地具有一至九個氟，或是該（Cl ，一 C 4 )烷基可隨意地爲z所單取代，其中Z爲一部份飽和、完全飽和或完全不飽和之三至六節環，其可隨意地具有一至兩個各自獨立地選自氧、硫及氮的雜原子；其中該Z取代基可隨意地爲下列基團所各自獨立地單、二或三取代：鹵素，（Cl 一 C4)烷基，（Ci — Cd) 烷氧基，（C i 一 C 4 )烷硫基，硝基，氰基，合氧基，或 (Ci—Ce)烷氧羰基，其中該（Ci—C4)烷基可隨意地具有一至九個氟； R3爲Q — V，其中Q爲（Ci— C4)烷基且V爲一部份飽和、完全飽和或完全不飽和之五或六節環，其可隨意地具有一至三個各自獨立地選自氧、硫及氮的雜原子；其中該V環可隨意地爲下列基團所各自獨立地單、二、三或四取代··鹵素，（C ! 一 C 6 )烷基，羥基，（C ! 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製一 C6)院氧基’硝基^截基或合氧基^其中該（ Cl 一 C 6 )烷基取代基可隨意地爲（c i 一 C 6 )烷氧基或（C i 一 C 4 )烷硫基所各自獨立地單、二或三取代，或是該（ Ci-Cs)烷基可隨意地具有一至九個氟； R 4 爲（C i 一 C 4 )烷基； R6和R7各自獨立地爲氫，胺基甲醯’氧基羯基，氧基或鹵素，或是該胺基甲醯，氧基羰基或氧基爲（Ci-C 4 )院基所取代且該（C 1 一 C 4 )院基可隨意地爲鹵素 17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1232859 A7 B7 五、發明說明（15 ) 或羥基所單、二或三取代，或該（C i 一 C 4 )烷基可隨意地爲下列基團所單取代：（C i 一 C 4 )烷氧基，羧基，（ Cl 一 C4)院硫基’ （Cl 一 C4)丨元氧鑛基，胺基或單一 •N —或二一 n，N — (Ci—Cd烷基胺基，或該（Ci 一 C4)烷基可隨意地具有一至九個氟；或是該（Ci-C4)烷基，胺基甲醯，氧基羰基或氧基可隨意地爲T所單取代；其中T爲一部份飽和、完全飽和或完全不飽和之三至六節環，其可隨意地具有一至兩個各自獨立地選自氧、硫及氮的雜原子；其中該T環可隨意地爲下列基團所各自獨立地單 '二、三或四取代：鹵素，（C ! 一 C 6 )烷基，羥基’ （Ci —C 6 )烷氧基，硝基，氰基或合氧基，其中該（c 1 一 C6)烷基取代基可隨意地爲（Ci— C6)烷氧基或（Cl 一 C 4 )烷硫基所各自獨立地單、二或三取代’或是該（ Ci-Ce)烷基可隨意地具有一至九個氟； R 5和R 8爲Η。在D族群化合物中的較佳化合物族群，以Ε族群名之，係包含如下定義之化合物及其藥學上可接受2 ％其中 W爲羰基； X爲〇一Υ，其中Υ爲（Ci— C4)烷襄’談（Cl 一 C4)烷基可隨意地具有一至九個氟； Q爲（C i 一 C 4 )伸烷基且V爲苯基’批11定基’或喻本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -18- ------- - 裝-------訂 -----I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1232859 A7 B7 五、發明說明（16 ) D定基；其中該V環可隨意地爲下列基團所各自獨立地單、二或三取代：鹵素，（C i — C 6 )烷基，羥基，（C i 一 C 6 •)烷氧基，硝基，氰基或合氧基，其中該（Ci— c6)烷基取代基可隨意地具有一至九個氟； R6爲氫，胺基甲醯，氧基羰基，氧基或鹵素，或是該胺基甲醯，氧基羰基或氧基爲（Ci—Cs)烷基所取代且該（Ci—Cs)烷基可隨意地爲鹵素或羥基所單、二或三取代，或該（C i 一 C 4 )烷基可隨意地具有一至九個氟； R 7爲氫，胺基甲醯，氧基羰基，氧基或鹵素，或是該胺基甲醯，氧基羰基或氧基可隨意地爲（Ci—Cd)烷基所取代且該（C i - C 4 )烷基可隨意地爲鹵素或羥基所單、二或三取代，或該（C i 一 C 4 )院基可隨意地具有一至九個氟。本發明的另一方面係關於將治療下列疾病量之式I化合物、其前藥、或此化合物或其前藥之藥學上可接受的鹽類投服於需要此類治療之哺乳動物（包括男性或女性人類 )而治療該哺乳動物之該等疾病的方法：動脈硬化，末梢血管疾病，血中脂質障礙，高/3 -脂蛋白血症，低α -脂蛋白血症，高膽固醇血症，高三酸甘油酯血症，家族性高膽固醇血症，心血管疾病，心絞痛，局部缺血，心局部缺血，中風，心肌梗塞，再灌流損傷，血管母細胞再狹窄，局血壓’糖尿病的血管倂發症，肥胖症或血內毒素病。本發明的另一方面係關於將動脈硬化治療量之式I化 -----------· I------訂·------騰· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) -19- 1232859 Α7 Β7 五、發明說明（17 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 合物、其前藥、或此化合物或其前藥之藥學上可接受的鹽類投服於需要此類治療之哺乳動物（包括人類）而治療該哺乳動物之動脈硬化的方法。 • 本發明的另一方面係關於將末梢血管疾病治療量之式 I化合物、其前藥、或此化合物或其前藥之藥學上可接受的鹽類投服於需要此類治療之哺乳動物（包括人類）而治療該哺乳動物之末梢血管疾病的方法。本發明的另一方面係關於將血中脂質障礙治療量之式 I化合物、其前藥、或此化合物或其前藥之藥學上可接受的鹽類投服於需要此類治療之哺乳動物（包括人類）而治療該哺乳動物之血中脂質障礙的方法。本發明的另一方面係關於將高Θ -脂蛋白血症治療量之式I化合物、其前藥、或此化合物或其前藥之藥學上可接受的鹽類投服於需要此類治療之哺乳動物（包括人類）而治療該哺乳動物之高Θ -脂蛋白血症的方法。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明的另一方面係關於將低α -脂蛋白血症治療量之式I化合物、其前藥、或此化合物或其前藥之藥學上可接受的鹽類投服於需要此類治療之哺乳動物（包括人類）而治療該哺乳動物之低α -脂蛋白血症的方法。本發明的另一方面係關於將高膽固醇血症治療量之式 I化合物、其前藥、或此化合物或其前藥之藥學上可接受的鹽類投服於需要此類治療之哺乳動物（包括人類）而治療該哺乳動物之高膽固醇血症的方法。本發明的另一方面係關於將高三酸甘油酯血症治療量 -20 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1232859 A7 -—-------___ 五、發明說明（18 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 之式I化合物、其前藥、或此化合物或其前藥之藥學上可接受的鹽類投服於需要此類治療之哺乳動物（包括人類）而治療該哺乳動物之高三酸甘油酯血症的方法。 • 本發明的另一方面係關於將家族性高膽固醇血症治療里之式I化合物、其前藥、或此化合物或其前藥之藥學上可接受的鹽類投服於需要此類治療之哺乳動物（包括人類 )而治療該哺乳動物之家族性高膽固醇血症的方法。本發明的另一方面係關於將心血管疾病治療量之式I 化合物、其前藥、或此化合物或其前藥之藥學上可接受的鹽類投服於需要此類治療之哺乳動物（包括人類）而治療該哺乳動物之心血管疾病的方法。本發明的另一方面係關於將心絞痛治療量之式I化合物、其前藥、或此化合物或其前藥之藥學上可接受的鹽類投服於需要此類治療之哺乳動物（包括人類）而治療該晡乳動物之心絞痛的方法。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明的另一方面係關於將局部缺血疾病治療量之式 I化合物、其前藥、或此化合物或其前藥之藥學上可接受的鹽類投服於需要此類治療之哺乳動物（包括人類）而治療該哺乳動物之局部缺血的方法。本發明的另一方面係關於將心局部缺血治療量之式I 化合物、其前藥、或此化合物或其前藥之藥學上可接受的鹽類投服於需要此類治療之哺乳動物（包括人類）而治療該哺乳動物之心局部缺血的方法。本發明的另一方面係關於將中風治療量之式I化合物 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） A7 1232859 —--------B7__ 五、發明說明（19 ) 、其前藥、或此化合物或其前藥之藥學上可接受的鹽類投服於需要此類治療之哺乳動物（包括人類）而治療該哺乳動物之中風的方法。 • 本發明的另一方面係關於將心肌梗塞治療量之式I化合物、其前藥、或此化合物或其前藥之藥學上可接受的鹽類投服於需要此類治療之哺乳動物（包括人類）而治療該哺乳動物之心肌梗塞的方法。本發明的另一方面係關於將再灌流損傷治療量之式I 化合物、其前藥、或此化合物或其前藥之藥學上可接受的鹽類投服於需要此類治療之哺乳動物（包括人類）而治療該哺乳動物之再灌流損傷的方法。本發明的另一方面係關於將血管母細胞再狹窄治療量之式I化合物、其前藥、或此化合物或其前藥之藥學上可接受的鹽類投服於需要此類治療之哺乳動物（包括人類）而治療該哺乳動物之血管母細胞再狹窄的方法。本發明的另一方面係關於將高血壓治療量之式I化合物、其前藥、或此化合物或其前藥之藥學上可接受的鹽類投服於需要此類治療之哺乳動物（包括人類）而治療該哺乳動物之高血壓的方法。本發明的另一方面係關於將糖尿病血管倂發症治療量之式I化合物、其前藥、或此化合物或其前藥之藥學上可接受的鹽類投服於需要此類治療之哺乳動物（包括人類）而治療該哺乳動物之糖尿病血管倂發症的方法。本發明的另一方面係關於將肥胖症治療量之式I化合本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝 -------訂·-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 •22- 1232859 Δ7 Α7 Β7 五、發明說明（2〇 ) (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 物、其前藥、或此化合物或其前藥之藥學上可接受的鹽類投服於需要此類治療之哺乳動物（包括人類）而治療該哺乳動物之肥胖症的方法。

• 本發明的另一方面係關於將血內毒素病治療暈之式I 化合物、其前藥、或此化合物或其前藥之藥學上可接受的鹽類投服於需要此類治療之哺乳動物（包括人類）而治療該哺乳動物之血內毒素病的方法。較爲理想的劑量爲每天每公斤約0 · 0 0 1至1〇〇毫克之式I化合物、其前藥、或此化合物或其前藥之藥學上可接受的鹽類。尤其理想的劑量爲每天每公斤約〇.0 1至1 0毫克之式I化合物、其前藥、或此化合物或其前藥之藥學上可接受的鹽類。本發明亦關於包含治療有效量之式I化合物、其前藥、或此化合物或其前藥之藥學上可接受的鹽類以及藥學上可接受之載劑的藥學組成物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明亦關於治療哺乳動物（包括人類）之下列疾病用的藥學組成物：動脈硬化，末梢血管疾病，血中脂質障礙，高yS -脂蛋白血症，低α -脂蛋白血症，高膽固醇血症，高三酸甘油酯血症，家族性高膽固醇血症，心血管疾病，心絞痛，局部缺血，心局部缺血，中風，心肌梗塞，再灌流損傷，血管母細胞再狹窄，高血壓，糖尿病的血管倂發症，肥胖症或血內毒素病；其包含治療有效量之式I 化合物、其前藥、或此化合物或其前藥之藥學上可接受的鹽類以及藥學上可接受之載劑。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -23 - 1232859 A7 _B7_ 五、發明說明（21 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明亦關於治療哺乳動物（包括人類）之動脈硬化用的藥學組成物，其包含動脈硬化治療量之式I化合物、其前藥、或此化合物或其前藥之藥學上可接受的鹽類以及 •藥學上可接受之載劑。本發明亦關於治療哺乳動物（包括人類）之末梢血管疾病用的藥學組成物，其包含末梢血管疾病治療量之式I 化合物、其前藥、或此化合物或其前藥之藥學上可接受的鹽類以及藥學上可接受之載劑。本發明亦關於治療哺乳動物（包括人類）之血中脂質障礙用的藥學組成物，其包含血中脂質障礙治療量之式I 化合物、其前藥、或此化合物或其前藥之藥學上可接受的鹽類以及藥學上可接受之載劑。本發明亦關於治療哺乳動物（包括人類）之高Θ -脂蛋白血症用的藥學組成物，其包含高/3 -脂蛋白血症治療量之式I化合物、其前藥、或此化合物或其前藥之藥學上可接受的鹽類以及藥學上可接受之載劑。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明亦關於治療哺乳動物（包括人類）之低α -脂蛋白血症用的藥學組成物，其包含低α -脂蛋白血症治療量之式I化合物、其前藥、或此化合物或其前藥之藥學上可接受的鹽類以及藥學上可接受之載劑。本發明亦關於治療哺乳動物（包括人類）之高膽固醇血症用的藥學組成物，其包含高膽固醇血症治療量之式I 化合物、其前藥、或此化合物或其前藥之藥學上可接受的鹽類以及藥學上可接受之載劑。 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1232859 7 A7 B7 五、發明說明（22 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明亦關於治療哺乳動物（包括人類）之高三酸甘油酯血症用的藥學組成物，其包含高三酸甘油酯血症治療量之式I化合物、其前藥、或此化合物或其前藥之藥學上 •可接受的鹽類以及藥學上可接受之載劑。本發明亦關於治療哺乳動物（包括人類）之家族性高膽固醇血症用的藥學組成物，其包含家族性高膽固醇血症治療量之式I化合物、其前藥、或此化合物或其前藥之藥學上可接受的鹽類以及藥學上可接受之載劑。本發明亦關於治療哺乳動物（包括人類）之心絞痛用的藥學組成物，其包含心絞痛治療量之式I化合物、其前藥、或此化合物或其前藥之藥學上可接受的鹽類以及藥學上可接受之載劑。本發明亦關於治療哺乳動物（包括人類）之局部缺血用的藥學組成物，其包含局部缺血治療量之式I化合物、其前藥、或此化合物或其前藥之藥學上可接受的鹽類以及藥學上可接受之載劑。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明亦關於治療哺乳動物（包括人類）之心局部缺血用的藥學組成物，其包含心局部缺血治療量之式I化合物、其前藥、或此化合物或其前藥之藥學上可接受的鹽類以及藥學上可接受之載劑。本發明亦關於治療哺乳動物（包括人類）之中風用的藥學組成物，其包含中風治療量之式I化合物、其前藥、或此化合物或其前藥之藥學上可接受的鹽類以及藥學上可接受之載劑。 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1232859 7 A7 B7 五、發明說明（23 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明亦關於治療哺乳動物（包括人類）之心肌梗塞用的藥學組成物，其包含心肌梗塞治療量之式I化合物、其前藥、或此化合物或其前藥之藥學上可接受的鹽類以及 •藥學上可接受之載劑。本發明亦關於治療哺乳動物（包括人類）之再灌流損傷用的藥學組成物，其包含再灌流損傷治療量之式I化合物、其前藥、或此化合物或其前藥之藥學上可接受的鹽類以及藥學上可接受之載劑。本發明亦關於治療哺乳動物（包括人類）之血管母細胞再狹窄用的藥學組成物，其包含血管母細胞再狹窄治療量之式I化合物、其前藥、或此化合物或其前藥之藥學上可接受的鹽類以及藥學上可接受之載劑。本發明亦關於治療哺乳動物（包括人類）之高血壓用的藥學組成物，其包含高血壓治療量之式I化合物、其前藥、或此化合物或其前藥之藥學上可接受的鹽類以及藥學上可接受之載劑。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明亦關於治療哺乳動物（包括人類）之糖尿病血管倂發症用的藥學組成物，其包含糖尿病血管倂發症治療量之式I化合物、其前藥、或此化合物或其前藥之藥學上可接受的鹽類以及藥學上可接受之載劑。本發明亦關於治療哺乳動物（包括人類）之肥胖症用的藥學組成物，其包含肥胖症治療量之式I化合物、其前藥、或此化合物或其前藥之藥學上可接受的鹽類以及藥學上可接受之載劑。 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1232859 A7 B7 五、發明說明（24 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明亦關於治療哺乳動物（包括人類）之血內毒素病用的藥學組成物，其包含血內毒素病治療量之式I化合物、其前藥、或此化合物或其前藥之藥學上可接受的鹽類 •以及藥學上可接受之載劑。本發明亦關於藥學組合的組成物，其包含治療有效量之含有下列物質的組成物：第一化合物，該第一化合物爲式I化合物、其前藥、或此化合物或其前藥之藥學上可接受的鹽類；第二化合物，該第二化合物爲HMG — C ο A還原酶抑制劑，原漿微粒三酸甘油酯轉移蛋白質（Μ T P ) / Α ρ ο B分泌抑制劑，P P A R促動劑，膽汁酸再攝取抑制劑，膽固醇吸收抑制劑，膽固醇合成抑制劑，費伯特，菸草酸，離子交換樹脂，抗氧化劑，A C A T抑制劑或膽汁酸多價螯合劑；及/或隨意之藥學載劑。在該第二化合物中，較爲理想的是Η M G - C ο A還原酶抑制劑以及Μ T Ρ / Α ρ ο B分泌抑制劑。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製特別理想的Η M G - C ο A還原酶抑制劑爲樓瓦司丁 (lo vastatin )，辛瓦司丁（ simvastatin)，派瓦司丁（ pravastatin)，氟瓦司丁（ fluvastatin)，亞脫瓦司丁（ atorvastatin)或瑞瓦司丁（ rivastatin)。本發明的另一方面係關於治療哺乳動物之動脈硬化的方法，其包含對患有動脈硬化之哺乳動物投服：第一化合物，該第一化合物爲式I化合物、其前藥、 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1232859 A7 B7 五、發明說明（25 ) 或此化合物或其前藥之藥學上可接受的鹽類；以及 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 第二化合物，該第二化合物爲Η M G - C ο A還原酶抑制劑，Μ T P / Α ρ ο B分泌抑制劑，膽固醇吸收抑 •制劑，膽固醇合成抑制劑，費伯特，菸草酸，離子交換樹脂’抗氧化劑，A C A T抑制劑或膽汁酸多價螯合劑；其中該第一及第二化合物的用量會產生治療效果。較爲理想的上述方法是其中第二化合物爲Η M G -C ο Α還原酶抑制劑或Μ Τ Ρ / Α ρ ο B分泌抑制劑。尤爲理想的上述方法是其中Η M G - C ◦ A還原酶抑制劑爲樓瓦司丁，辛瓦司丁，派瓦司丁，氟瓦司丁，亞脫瓦司丁或瑞瓦司丁。本發明的另一方面係關於包含下列物品的組套： a ·成第一單位劑型的第一化合物與藥學上可接受之載劑，該第一化合物爲式I化合物、其前藥、或此化合物或其前藥之藥學上可接受的鹽類； b ·成第二單位劑型的第二化合物與藥學上可接受之載劑，該第二化合物爲Η M G - C ο A還原酶抑制劑，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Μ T P / A ρ ο Β分泌抑制劑，膽固醇吸收抑制劑’膽固醇合成抑制劑，費伯特，菸草酸，離子交換樹脂，抗氧化劑，A C A Τ抑制劑或膽汁酸多價螯合劑；以及 c ·裝載該第一和第二劑型的裝置；其中該第一及第二化合物的用量會產生治療效果。較爲理想的第二化合物爲Η M G - C ◦ A還原酶抑制劑或Μ Τ Ρ / Α ρ ο B分泌抑制劑。 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐^ -28- 1232859 A7 B7 五、發明說明（26 ) 尤爲理想的Η M G - C ο A還原酶抑制劑爲樓瓦司丁 ’辛瓦司丁，派瓦司丁，氟瓦司丁，亞脫瓦司丁或瑞瓦司 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁。 ' 在此所用的哺乳動物一辭意指所有在其血漿中含有 C E T P的哺乳動物，例如，兔子和靈長類諸如猴子及人類。某些其他的哺乳動物，例如狗、貓、牛、山羊、綿羊及馬等，因爲在血漿中不含CETP，所以不包括在內。在此所用的「治療」一辭係包括預防與減輕病況的處理。所謂「藥學上可接受的」係指載劑、稀釋劑、賦形劑及/或鹽類等必須與所調和的其他成份相容，而且不會對受藥者有害。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製「前藥」係指本身爲藥物先質的化合物，其在投服後會透過某種化學或生理過程而在活體內釋出該藥物（例如，因生理p Η値或酵素作用而轉化爲所企求的藥物形式）。典型的前藥在解離時釋出相應的游離酸，而式I化合物的此類會形成可水解酯的殘基包括（但不限於）具有羧基部份但其中的游離氫爲下列基團所替代者：（C i - C 4 ) 烷基，（C2 — C7)烷醯氧基甲基，具有4至9個碳原子之1 一（烷醯氧基）乙基，具有5至1 0個碳原子之1 一甲基一 1 一（烷醯氧基）乙基，具有3至6個碳原子之烷氧鑛氧基甲基，具有4至7個碳原子之1 -（院氧鑛氧基 )乙基，具有5至8個碳原子之1 一甲基一 1 一（烷氧羰氧基）乙基，具有3至9個碳原子之N -（烷氧羰基）胺 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1232859 A7 B7 五、發明說明（27 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基甲基，具有4至1Q個碳原子之1 一（N —（烷氧羰基 )胺基）乙基，3 —酞基，4 一巴豆內酯基，r 一丁內酯 —4 一基，二一 n，N — (C!— C2)烷胺基（C2— C ·)烷基（諸如b —二甲胺基乙基），胺基甲醯一（Ci-C2)烷基，n，N —二（Ci— C2)烷基胺基甲醯—（ c 1 一 C 2 )烷基以及哌啶基一、吡咯烷基一或嗎啉基（ C 2 — C 3 )烷基。下文中說明本發明一般環的實例環結構。可隨意地具有一至兩個各自獨立地選自氧、氮及硫之雜原子的典型五至六節芳族環，包括苯基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，異噁唑基，異噻唑基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基及吡嗪基。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製可隨意地具有一至四個各自獨立地選自氧、硫及氮之雜原子的部份飽和、完全飽和或完全不飽和之典型五至八節環，包括環戊基，環己基，環庚基，環辛基及苯基。其他的實例五節環包括2 Η -吡咯基，3 Η -吡咯基，2 -吡咯啉基，3 -吡咯啉基，吡咯烷基，1，3 -二噁茂烷基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，2 Η -咪唑基，2 -咪唑啉基，咪唑烷基，吡唑基，2 -吡唑啉基，吡唑烷基，異噁唑基，異噻唑基，1，2 -二噻茂基，1 ，3 —二噻茂基，3Η - 1，2 -噁噻茂基，1，2，3 -噁二唑基， 1，2，4 —噁二唑基，1，2，5 —噁二唑基，1 ’ 3 ，4 —噁二唑基，1，2，3 —三唑基，1，2 ’ 4 一三唑基，1，3，4 —噻二唑基，1，2，3，4 一噁三唑本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) -30 - 1232859

五、發明說明（28 ) 基， 1，2，3，5—噁三唑基，3H—1 噁唑基，基，2 2 - 及，4 —二噁唑基，5 Η 一嚼噻茂基。 5 ，3 —二二噁唑基噁噻唑基其他的實例六節環包括2 Η -吡喃基，4 Η -吡喃基 1，3 -二噁烷 ’吼啶基，哌啶基，1，2 -二基， 4 一二噁烷基，嗎啉基代嗎啉基，噠嗪基，嘧啶基，吡噁烷基，，1，4 嗉基，哌嗪基硫三嗪基 2，4 —三嗪基，1，2，3 -三嗪基丄，3，5—三噻烷基，4Η 1 ，3 —噁嗪基，6 Η — 1 ，一噁嗪基，1，4 一噁嗪基，2 Η — 1 —1 ，2 —噁嗪基，2 Η 3 —噁嗪基，6Η—1， 2 -噁嗪基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4H— 1，4 — tJ惡嗪基，1，2，5 — Β惡噁嗪基，對一異噁嗪基，1，2，6 —噁，2 -噁二嗪基及1，3，5，2 —噁二噻嗪基，鄰一異噻嗪基，1，4 嗪基。罩基，氧雜罩基，及硫雜經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其他的實例七節環包括氮雜罩基。其他的實例八節環包括環辛基，環辛烯基及環辛二烯基。由兩個稠合之部份飽和、完或六節環所構成（該兩個稠合環至四個各自獨立地選自氮、硫及環型環包括吲哚嗪基，吲哚基 Η —異吲哚基，吲哚滿基全飽和或可各自獨氧的雜原異吲哚基環戊院並完全不立地隨子）之，3 Η (b ) 飽和之五意具有一典型的二 -吲哚基吡啶基，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -31 - 1232859 A7 B7 五、發明說明（29 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 吡喃並（3，4 — b )吡咯基，苯並呋喃基，異苯並呋喃基，苯並（b)噻吩基，苯並（c)噻吩基，1H —吲唑基，吲噁嗪基，苯並噁唑基，苯並咪唑基，苯並噻唑基， •嘌呤基，4 Η 一喹嗪基，喹啉基，異喹啉基，噌啉基，酞嗪基，D奎唑啉基，喹噁啉基，1，8 —萘π定基，喋啶基，節基，異節基，萘基，萘滿基，萘院基，2Η - 1 一苯並吡喃基，吡卩定並（3，4 一 b ) -吼D定基，吡D定並（3 ’ 2 - b ) - D比d定基，D[t b定並（4，3 — b ) —吼卩定基， 2H—1，3 —苯並卩惡嗉基，2H — 1，4 —苯並卩惡嗪基 ’ 1H—2，3 —苯並螺嗪基，4H - 3，1—苯並螺嗉基，2H—1，2 —苯並蟪嗪基及4H— 1，4 —苯並螺嗪基。伸院基係指其中兩端碳原子上各移除一個氣原子的飽和烴（直鏈或含支鏈）。此類基團的實例（所述之碳鏈長度亦包括特別實例）爲伸甲基，伸乙基，伸丙基，伸丁基，伸戊基，伸己基，伸庚基。鹵素係指氯，溴，碘，或氟。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製烷基係指直鏈飽和烴或含支鏈飽和烴。此類烷基的實例（所述之碳鏈長度亦包括特別實例）爲甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，第二丁基，第三丁基，戊基，異戊基，新戊基，第三戊基，1 一甲基丁基，2 —甲基丁基，3 一甲基丁基，己基，異己基，庚基及辛基。烷氧基係指透過氧基連接的直鏈飽和烷基或含支鏈飽和烷基。此類烷氧基的實例（所述之碳鏈長度亦包括特別 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1232859 五、發明說明（31 ) 子鹽類，諸如（但不限於）鈉，鉀，鈣，鎂，鋁或經質子化的苯亞辛（benzathine，即Ν，Ν>—二苄基乙二胺）膽鹼，乙醇胺，二乙醇胺，乙二胺，美拉胺（megiamine •即N_甲基-葡糖胺），苯內沙胺（benethamine，即N —苄基本乙基胺），哌嗪或螺美胺（tromethamine，即2 —胺基一 2 —羥甲基一 1，3 —丙二醇）。在本說明書中所用的「反應惰性溶劑」及「惰性溶劑」係指不會以對所企求產物之產率有負面影響的方式，和起始物、試劑、中間體或產物起交互作用的溶劑或其混合物0 「順式」一辭係指兩個取代基相對於彼此及環平面的位向（兩者均「面向上」或「面向下」）。同樣的，「反式」一辭亦關於兩個取代基相對於彼此及環平面的位向（兩者分別在環的相反兩面上）。 ^及β係指一個取代基相對於環平面（即本說明書頁平面）的位向。Θ係指在環平面（即本說明書頁平面）之上，而α則爲在環平面（即本說明書頁平面）之下。熟習一般技藝的化學人士將瞭解到，某些本發明化合物會含有一或多個可成特別立體化學或幾何構型的原子，因此產生立體異構物及構型異構物。所有此類異構物及其混合物均包括於本發明範圍之內。本發明化合物之水合物及溶劑化物亦包括在內。應瞭解的是’本發明化合物可以經放射線標示的形式存在，亦即該等化合物可含有一或多個其原子量或質量數 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） - 34- 1232859 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（32 ) 與通常在自然界中發現者不同的原子。氫、碳、磷、硫、氟及氯的放射性同位素各包括3 Η、1 4 C、3 2 P、3 5 S、 1 δ F及3 6 C 1。含有這些放射性同位素及/或其他原子之 •其他放射性同位素的本發明化合物、其前藥、或此化合物或其前藥之藥學上可接受的鹽類均在本發明範圍之內。氚 (即3 Η )及碳一 1 4 (即1 4 C )放射性同位素因爲製備容易且偵測性佳，所以是特別理想者。經放射線標示的本發明式I化合物及其前藥通常可藉由此技藝中所習知的方法製備。此類經放射線標示的化合物可經由實施下文中反應圖及/或實施例及製備例中所述之程序，以容易取得之經放射線標示的試劑取代非經放射線標示的試劑而便利地製得。 D Τ Τ係指二硫蘇糖醇。D M S〇爲二甲亞硕。 EDTA爲乙二胺四乙酸。本發明的其他特點及優點將可從說明本發明的本說明書及申請專利範圍中明顯得知。本發明之詳細說明一般而言，本發明化合物可藉由包括類似於化學技藝中所習知的方法所製得，尤其是本說明書中所提及者。本發明化合物的某些製法在此提出而作爲本發明特點之一，並以下文之反應圖予以解說。其他方法則可能在實驗部份中提及。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -35- -----------裝--------訂-----1— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1232859 Δ7 Α7 Β7 五、發明說明（33

反應圖I

NH。

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

R八NH

VI -----------Φ 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -36- 1232859 A7 B7 五、發明說明（34 )

反應圖I R5 0

N Me Π N Me XIII -----------•裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Me VI

Me 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -37- 1232859 A7 B7 五、發明說明（35 ) 反應圖I I I /R3 ,R3

Me XXI

Me

VI

Me XX

VII ------------ 111----訂---------(請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -38- A7 1232859 B7_ 五、發明說明（36 )

反應圖I V 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ρ

e Μ I----— — — — — — — — — — — — II ^ « — — — — — — I— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 39· 1232859 A7 B7 五、發明說明（37 )

反應圖V P2或(R402C、 r3 P2或(R402C、/R3 P域(R402C、/R3 '.丨/ / -/ R120C(0)X1 、 HOC(〇)X1\ R10R11NC(〇)X1、

(R1 或 P1) P 域(R4〇2C、 r3 鹵素CH2Xl

-----------Φ 裝--------訂---------^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 40- 1232859 Δ7 Α7 _Β7 五、發明說明（38 )

反應圖V I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

e Μ -----------·裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -41 - 1232859 A7 B7 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製五、發明說明（39 ) 首先應注意的是，在式I化合物的製備中，某些可用於製備在此所提及之化合物的方法可能需要保護不直接反應的官能基（如式I先質中的一級胺、二級胺、羧基）。 •此類保護作用的需要性取決於該不直接反應官能基的性質以及製備方法的條件。熟習此技藝者極易確定此類保護作用的需要性。此類保護/去保護方法的使用亦爲此技藝中所習知者。至於保護基團及其利用的一般說明，請參見 T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons，New York，1991 o 舉例而言，在反應圖I及I I中，某些式I化合物含有一級胺或羧酸官能基，若未經保護它們可能會干擾分子中其他位置上的反應。因此，可藉由適當的保護基團將此類官能基予以保護，然後在隨後的步驟中移除該等保護基團。適用於保護胺及羧酸的保護基團包括常用於肽合成的保護基團（諸如保護胺類的N -第三丁氧羰基、苄氧羰基及9 -芴基伸甲基氧羰基，以及保護羧酸類的低級烷酯或苄酯），這些基團通常在所提及之反應條件下沒有化學反應性，而且通常可在不會化學性地改變式I化合物中其他官能基的情況下予以移除。如反應圖I中所示，其中R 5，R 6，R 7及R 8如前所述且P2爲適當保護基團的式I I I化合物可由其中R5， R 6，R 7及R 8如前所述的適當式I I芳族胺所製備。式I I I之四氫喹啉係製備如下，即在惰性溶劑中（續如烴〔如己烷、戊烷或環己烷〕，芳族烴〔如苯、甲苯本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -42 - —----------------訂--------- 華 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1232859 A7 B7 五、發明說明（40) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 或二甲苯〕，碳鹵化合物〔如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或二氯乙烷〕，醚〔如乙醚、異丙醚、四氫呋喃、四氫口比喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、甲基一第三丁基醚、等等〕，腈〔如乙腈或丙腈〕，硝基烷〔如硝基甲烷或硝基苯〕，較佳爲倂用二氯甲烷以及脫水劑〔如硫酸鈉或硫酸鎂〕 )，於約〇 °c至約1 0 0 °c的溫度下（以周溫較佳），以乙醛處理適當的式I I芳族胺1 一 2 4小時（以1小時較佳）。然後將所產生之溶液在約一 7 8 °C至約5 0 °C的溫度下（較佳爲周溫），以經適當取代（如苄氧羰基、第三丁氧碳基、甲氧擬基、甲醯基一、乙醯基一、二烯丙基一或二苄基一’較佳爲羧基苄氧基一）的N —乙烯基物質以及劉易士酸（如三氟化硼、三氟化硼醚酸酯、氯化鋅、四氯化鈦、三氯化鐵、三氯化鋁、二氯化烷基鋁、氯化二院基鋁或三氟甲磺酸鏡（I I I ):較佳爲三氟化硼醚酸酯 )或質子酸（諸如氫鹵酸〔如氟、氯、溴或碘〕，烷基擴酸〔如對一甲苯、甲烷或三氟乙烷〕或羧酸〔如甲酸、乙酸、三氟乙酸或苯甲酸〕）予以處理〇 . 1至2 4小時（較佳爲1小時）。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製或是，可藉由下述方式將式I I之胺與乙醛縮合，即在極性質子惰性溶劑中（較佳爲二氯甲烷），於約一 7 8 °C至約4 0 °C的溫度下（較佳爲〇 °C )，以四氯化鈦處理該胺與烷基胺鹼（較佳爲三乙胺）的溶液，繼而在約一 7 8 t至約4 0 t的溫度下（較佳爲〇 °C )以乙醛處理之。令該反應在約0 °C至約4 0 °C的溫度下（較佳爲室溫 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1232859 A7 B7 五、發明說明（41 ) )進行約0 · 1至約1 0小時（較佳爲1小時）而產生亞胺，再令此亞胺與上述之N -乙烯基物質反應。其中R1，R5，R6，R7及R8如前所述且P1和P2 •爲保護基團的式I V化合物可藉由熟習此技藝者所熟知的各種胺反應途徑，而由相應之式I I I胺所製備。因此，其中R1，R5，R6，R7及R8如前所述且 P 1和P 2爲經適當區分之胺基部份保護基團的式I V化合物，可藉下述方式由相應的式I I I四氫喹啉製得，即利用標準方法將胺衍化爲前述R 1之官能基，請參見Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc.，New York, 1989及 Jerry March，Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons，New York，1985 0 例如，在極性質子惰性溶劑中（較佳爲二氯甲烷），於鹼存在下（較佳爲吡啶）及約一 7 8慢至約1 0 0慢的溫度下 (較佳爲以0慢開始並令其溫暖至室溫），以適當的羰基氯、磺醯氯、或亞磺醯氯、異氰酸酯或硫代異氰酸酯處理式I I I化合物1至2 4小時（較佳爲1 2小時）。式I V之胺基甲酸酯及脲化合物（其中R 1爲w = C ( 0 ) ，X = 〇一Y，S— Y，N(H) — Y，或 NY: )可透過相應之胺基甲醯氯而由式I I I胺製備如下，即在烴溶劑中（較佳爲甲苯），於約0慢至約2 0 〇慢的溫度下（較佳爲迴流溫度），以光氣溶液處理式I I I胺 0 · 1至2 4小時（較佳爲2小時）。相應之脲類可製備如下，即在極性溶劑中（較佳爲二本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -44- --------------------1— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 華· 1232859 A7 B7 五、發明說明（42 ) (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 氯甲烷），於約一 7 8 °C至約1 〇〇 °C的溫度下（較佳爲周溫），以適當的胺處理上述製備之胺基甲醯氯的溶液1 至2 4小時（較佳爲1 2小時）。相應之胺基甲酸酯可製備如下，即在極性溶劑中（較佳爲二噁烷），於約一 7 8 t至約1 0 0 t的溫度下（較佳爲周溫），以適當的醇及鹼（較佳爲氫化鈉）處理上述製備之胺基甲醯氯的溶液1至2 4小時（較佳爲1 2小時 )° 或是，相應之胺基甲酸酯亦可製備如下，即在約0 t 至約2 0 0 °C下的溫度下，於適當醇中處理該胺基甲醯氯的溶液1至2 4 0小時（較佳爲2 4小時）。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中R 1爲Y的式I V化合物可利用熟習此技藝者所熟知的方法引入Y取代基（諸如烷基或烷基所連接之取代基 )而製得。此類方法包括，例如，由式I I I之胺與活化羧酸形成醯胺，繼而在醚類溶劑中（諸如四氫呋喃）以硼烷還原該醯胺。或是，可藉由先將式III之胺與所需之含羰基反應物縮合，再予還原，而將該烷基或烷基所連接之取代基接上。此外，亦可依熟習此技藝者所熟知的方法，令式III之胺與適當的烷基或芳基鹵反應。因此，在極性溶劑中（較佳爲乙醇），於約0 °c至約 1 0 0 t的溫度下（較佳爲室溫），以適當的含羰基反應物處理式I I I之胺及酸（如含鹵酸、硫酸、磺酸或羧酸 ’較佳爲乙酸）約〇 . 1至2 4小時（較佳爲1小時），繼而在約0 t至約1 〇〇 °c的溫度下（較佳爲周溫），以 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1232859 _____B7 _ 五、發明說明（43 ) 氫離子來源（如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉，較佳爲三乙醯氧基硼氫化鈉）予以處理0 · 1至1 0 〇小時（較佳爲5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 小時）。 . 其中R1，R5，R6，R7及R8如前所述且P1爲保護基團的式V胺，可利用熟習此技藝者所熟知的方法將相應之式I V化合物去保護（P 2 )而製得，其方法包括氫解作用、以酸（如三氟乙酸、氫溴酸）或鹼（氫氧化鈉）處理之、或與親核物（如甲基硫醇鈉、氰化鈉、等等）反應，對三院基甲砂院基乙氧基幾基團而言，可使用氟化物（如氟化四丁基銨）。若要移除苄氧羰基，其氫解作用可進行如下，即在適當催化劑（如5 - 2 0 %的碳上鈀、氫氧化鈀；較佳爲1 Q %碳上鈀）存在下，於極性溶劑中（如甲醇、乙醇或乙酸乙酯；較佳爲乙醇）及約一 7 8慢至約二 1 0 0慢的溫度下（較佳爲周溫），以氫離子來源（如1 至1 0大氣壓之氫氣、環己烯或甲酸銨）處理式I V化合物0 · 1至2 4小時（較佳爲1小時）。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中R1，R3，R5，R6，R7及R8如前所述且P 1 爲前述之保護基團的式V I化合物可藉由熟習此技藝者所熟知的各種胺反應途徑，而由相應之式V胺所製備。其中R 3如前所述之式V I二級胺可藉由利用熟習此技藝者所熟知的方法引入R 3取代基（諸如烷基或烷基所連接之取代基）而製得。此類方法包括，例如，由式V之胺與活化羧酸形成醯胺，繼而在醚類溶劑中（諸如四氫呋喃）以硼烷還原該醯胺。或者，可藉由還原適當的亞胺而將該 _______ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 46 _ 1232859 A7 B7 五、發明說明（44 ) 烷基或烷基所連接之取代基接上，該亞胺則係藉由將式v 之胺與所需之含羰基反應物縮合而形成。此外，亦可依熟 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 習此技藝者所熟知的方法，令式V之胺與適當的烷基鹵反 m 〇

λ CUN 因此，在極性溶劑中（較佳爲二氯甲烷），於約0 t 至約1 0 0 °c的溫度下（較佳爲室溫），以適當的含羰基反應物處理式V之胺及酸（如含鹵酸、硫酸、磺酸或羧酸，較佳爲鹽酸）約0 · 1至2 4小時（較佳爲1小時），繼而在約0 °C至約1 〇〇 t的溫度下（較佳爲周溫），以氫離子來源（如硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉，較佳爲三乙醯氧基硼氫化鈉）予以處理0 . 1至1 0 〇小時（較佳爲5 小時）。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中R1，R3，R5，R6，R7及R8如前所述且P 1 和P 2爲保護基團的式V I I化1合物，可利用熟習此技藝者所熟知的方法由相應之式I V化合物製得，例如，在前述將式V化合物轉化爲式V I化合物的作用中引入R 3取代基的方法。然後，相應之式V I化合物可藉由適當的去保護作用（諸如前述用於將式I V化合物轉化爲式V化合物的方法）而由式V I I化合物製得。當R 3爲氫且R 4如前所述時，R 4可以反應圖I中式 v I及V I I的R 3表示之，因此而提供此類化合物的合成反應圖。如反應圖I I中所示，其中r5，R6，R7，尺8及¥ 如前所述且p 1爲保護基團的式x I之二氫化喹諾酮’可藉本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -47 - 1232859 A7 五、發明說明（45 ) 由以甲基金屬物質及氯甲酸酯處理相應之式X喹啉並繼之以水解作用而製得。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 因此’在約一 1 〇〇 t：至約7 0 t：的溫度下（較佳爲一 7 8°C) ’以過量（較佳爲1· 5當量）之Y —或P1 - 氯甲酸酯’處理在極性質子惰性溶劑中（如乙醚或二氯曱火完’較佳爲四氫呋喃）之式X喹啉與過量（較佳爲1 · 5 虽重）甲基鎂物質（格納得試劑〔G r i g n a r d r e a g e n t〕）所成之混合物，繼而在〇 . 1至2 4小時之間（較佳爲1小時）予以溫暖至約〇 °C至約7 0 °C (較佳爲周溫）。將所產生之混合物與過量（較佳爲2當量）之含水酸（較佳爲 1莫耳濃度之鹽酸）混合並劇烈攪拌0 · 1至2 4小時（較佳爲1小時，或直到中間體烯醇醚的水解作用經測定已完成爲止）。不需贅言的是，式X I化合物即爲其中R1爲 —C (〇）〇γ或P1爲一 C (〇）0P1的式XVI化合物，而不需進一步轉化作用。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中R5，R6，R7及R8如前所述的式XV化合物，可藉由適當的去保護作用（諸如前述用於將式I V化合物轉化爲式V化合物的方法’包括自發性去羧基化作用）而由相應之式X I二氫化喹諾酮（其中式X I化合物含有Ρ 1 )製得。其中R1，R5，R6，R7及R8如前所述且Ρ1爲保護基團的式X V I化合物’可藉由前述用於將式I I I化合物轉化爲式I V化合物的方法’而由相應之式X V二氫本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 48 - 1232859 A7 B7 五、發明說明（46 ) 化喹諾酮製得。在其中的試劑亦在4 -位之羰基氧上反應的情況中’該取代基可輕易地藉由酸（如含水H C 1 )或鹼（如含水氫氧化鈉）處理予以移除。 C請先閱讀背面之>i意事項再填寫本頁) 同樣的，對其中R 1或Ρ 1與式X I化合物中者相同的式X V I化合物而言，不需要諸如上述之轉化作用。其中R1，R3，R5，R6，R7及R8如前所述且pi 爲保護基團的式V I胺化合物，可藉還原性胺化程序而由相應之式X V I二氫化喹諾酮製得。即在約〇 t至約4 0 °C的溫度下（較佳爲周溫），以在適當極性溶劑中（較佳爲二氯甲烷）成溶液形式的〇 . 5至1 . 0當量（較佳爲 0 · 5 5當量）之四氯化鈦，處理在極性溶劑中（較佳爲二氯甲烷）之式X V I二氫化喹諾酮、過量（較佳爲 1 · 1當量）之R3 -胺及過量（較佳爲7當量）之胺鹼（較佳爲三乙胺）1至2 4小時（較佳爲1 2小時）。將所產生之式X I I亞胺在適當極性溶劑中（較佳爲乙醇）及約0 °C至約8 0 °C的溫度下（較佳爲室溫），以還原劑（較佳爲硼氫化鈉）施予還原處理1至2 4小時（較佳爲 1 2小時），而產生式V I胺的非對映立體異構混合物’ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製通常以反式異構物較多。或是，該還原作用可進行如下’ 即在約0。(：至約4 0 °C的溫度下（較佳爲周溫）’直接以成乙醚溶液形式（較佳爲0 · 2莫耳濃度）之過量（較佳爲5當量）的硼氫化鋅，處理該式X I I之亞胺1至2 4 小時（較佳爲1 2小時），而產生式V I胺的非對映立體異構混合物，通常以順式異構物較多。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 49 - 1232859 A7 B7 五、發明說明（47 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 或是，其中R1，R3，R5，R6，r7&r8如前所述且P 1爲保護基團的式V I胺，可藉形成汚、還原並取代該胺而由相應之式X V I二氫化喳諾酮製得。因此’在極性溶劑中（較佳爲乙醇）及約〇 °c至約1 〇〇 °c的溫度下 (較佳爲迴流溫度），還原式X V I之二氫化喹諾酮 '過量（較佳爲3當量）之羥基胺及過量（較佳爲2 · 5當量 )之鹼（較佳爲乙酸鈉）1至2 4小時（較佳爲2小時）。然後將所產生之式V I I I肟在約0 °C至約1 0 0 °C的溫度下（較佳爲周溫），以在極性溶劑中（較佳爲乙醇）之過量（較佳爲6當量）含水鹼（較佳爲2 N氫氧化鉀）以及過量（較佳爲4當量）之鎳-鋁合金（較佳爲重量比 1 : 1 )予以處理0 · 2 5至2 4小時（較佳爲1小時）。所得之式V胺爲非對映立體異構混合物（通常爲順式異構物）。其中R1，R3，R5，R6，R7及R8如前所述且P 1 爲保護基團的式V I二級胺，可如反應圖I中所述將式v 化合物轉化爲式V I化合物的方式，由適當的式V胺製得〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製如反應圖I I I中所示，前述之式I化合物可藉由將適當的式V I化合物轉化爲所企求之胺基甲酸酯而製得。因此，在極性溶劑中（較佳爲二氯甲烷）及過量之胺鹼（較佳爲吡啶）存在下，於約一 2 0 °C至約4 0 °C的濫度下 (較佳爲周溫）’以適當的活化碳酸酯（如氯甲酸醋、碳酸氫酯或羰基二咪唑，繼之以適當的醇）處理式V I之胺 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1232859 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（48) 1至2 4小時（較佳爲1 2小時），而產生式I化合物。或是，如反應圖I I I中所示，在適當的情況中，若 R 1上的官能基與反應不相容而無法形成式I化合物，則可經由保護/去保護作用及引入所企求之取代基，而將其中 p 1經保護的式v I化合物轉化爲式I化合物。因此，在極丨生丨谷d中（$乂丨土爲一^氯甲院）及過量之胺驗（較佳爲吼D疋 )存在下，於約一 2 0 °C至約4 0 °C的溫度下（較佳爲周溫）’以適當的試劑（如保護基團先質、活化碳酸酯〔如氯甲酸酯、碳酸氫酯或羰基二咪唑〕）處理式V ;[之胺1 至2 4小時（較佳爲1 2小時），而產生式X X化合物。此外，其中含有P 2的式X X化合物可如反應圖I中所示獲得式V I I化合物（含有p 2 )的方式製得。其中R3，r5，r6，r7，r8&r4如前所述且p2 爲保護基團的式X X I之胺，可藉選擇性去保護作用而由式X X化合物製得。當P 1爲例如第三丁氧羰基時，式X X ;[化合物可輕易地藉由在約0 °c至約1 〇〇 t之溫度下（較佳爲室溫）以酸（較佳爲三氟乙酸）處理〇 · 1至2 4小時（較佳爲1 小時）而製得。式I化合物或式X X I I化合物（其中R 1如前所述）可藉由熟習此技藝者所熟知的各種胺反應途徑，而由相應之式X X I胺（其中各含有R 4或P 2 )所製備，例如反應圖I中所述將式I I I化合物轉化爲式I v化合物的方法本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -51 - ---------- 裝---I----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1232859 A7 B7 五、發明說明（49) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式XXI I I之胺可藉適當的去保護作用而由式 X X I I化合物製得。當P 2爲例如苄氧羰基時，式 X X I I I化合物係製備如下，即在極性溶劑中（較佳爲乙醇）及0 · 01至2當量（較佳爲0 · 1當量）之適當催化劑（較佳爲1 0 %碳上鈀）存在下，於約0 °c至約 1 0 0 °c的溫度下（較佳爲室溫），以過量之氫離子來源 (如環己烯、氫氣或較佳爲甲酸鋁）處理0 · 1至2 4小時（較佳爲1小時）。其中R 4如前所述之式I化合物可利用反應圖I I I中所述之將式V I化合物轉化爲式I化合物的方法製得。如反應圖IV中所示，其中R1，R5，R7及R8如前所述且R 6爲醚連接部份的式V化合物，可藉下述方法而由在R 6位上具有Ο P 3部份（其中P 3爲保護基團）的式 X X X喹諾酮製得。此外，以類似的方式，由在R 5，R 7 或R 8位上具有Ο P 3部份的相應式X X X化合物起始，可將此類方法用於製備其中R 5，R 7或R 8爲醚連接部份的相應化合物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製因此，在極性溶劑中（較佳爲乙醇）及約0 °C至約 1〇0 °C的溫度下（較佳爲迴流溫度），將式X X X之喹諾酮與羥基胺鹽酸鹽和無機鹼（較佳爲乙酸鈉）混合1至 2 4小時（較佳爲2小時），而產生式X X X I之肟。在極性溶劑中（較佳爲乙醇）及約0 °C至約1 〇 0 °C 的溫度下（較佳爲周溫），以過量（較佳爲6當量）含水鹼（較佳爲2 N氫氧化鉀）以及過量（較佳爲4當量）之 -52· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1232859 A7 B7 五、發明說明（50 ) 鎳一鋁合金（較佳爲重量比1 ·· 1 )處理式X X X I之肟〇 . 2 5至2 4小時（較佳爲2小時），而製備相應之式 X X X I I胺。若情況需要，在該肟轉化作用無法導致所需之斷離作用時，可利用標準方法移除P 3保護基團。或是，可藉由熟習此技藝者所熟知的方法先將式 X X X化合物去保護（移除P 3 )，然後形成式X X X I之肟（其中P3爲H)，接著再還原該肟而形成式XXX II 之胺。其中R 6爲氧基連接部份的式V化合物可藉由在例如 Mitsunobu條件下處理式X X X I I之醇而製得。因此，在極性溶劑中（較佳爲苯）以膦（較佳爲三苯膦）和偶氮二羧酸酯（較佳爲雙一（N -甲基哌嗪基）一偶氮二羧醯胺 )及所需之醇處理式X X X I I之酚。無需贅言的是，所產生之式V化合物可如反應圖I及 I I所示轉化爲本發明式I化合物之式V I先質。或是，其中R 6爲醚連接部份，R 1、R 3及R 4如前所述且P 1和P 2爲保護基團的式X X化合物，可如下所述由式X X X I I之醇製得。此外，以類似的方式，由相應之式X X X I I化合物起始，可將此類方法用於製備其中R 5 ，R 7或R 8爲醚連接部份的相應化合物，並因此最終獲得式XXX化合物（即在R5，R7或R8位上具有P3 ◦-的式X X X化合物）。其中R 3如前所述的式X X X I I I二級胺，可依反應圖I中所述之將式V化合物轉化爲式V I化合物的方法’ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 i ----I--訂；！----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -53- 1232859 A7 B7 五、發明說明（51 ) 由相應之式X X X I I化合物製得。其中R 4如前所述的式X X X I V化合物，可藉類似於反應圖I I I中所述之將式V I化合物轉化爲式I化合物的方法，由式X X X I I I之胺製得。式X X X V之酚可藉選擇性地去保護而得，例如當 R 4〇2 c 〇 —存在時，可在極性溶劑中（較佳爲甲醇）及約0 t至約1 〇〇 °c的溫度下（較佳爲周溫），以碳酸鉀處理式X X X I V之碳酸酯1至2 4小時（較佳爲1 2小時）。式X X之醚可利用例如前述用於將式X X X I I化合物轉化爲式V化合物的Mitsunobu條件，而由式X X X V之酚製得。熟習此技藝者當可瞭解到，該酚可藉利用標準方法（例如March或Larock中所述）衍化爲各種官能基或藉轉化爲相應之三氟甲磺酸酯，而用於各種與過渡金屬催化劑有關的反應。雖然下述反應圖V的說明係關於R 6位（即前述式I之 R 6位）之修正，但熟習此技藝者當可瞭解到類似的方法亦可應用於R5，R7及R8位上。如反應圖V中所示，其中R1，R3，R4，R5，R7 及R8如前所述，P1和P2爲保護基團，且X1爲連接基團 (其中一個碳〔如伸甲基〕係直接連接至羰基部份）的式 L I化合物，可藉由還原相應之酯（其中R 1 2爲簡便的院基部份）而製得。因此，在極性溶劑中（較佳爲四氫呋喃）’於約〇 °c 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 i!——訂—------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -54- 1232859 A7 B7 五、發明說明（52 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 至約1 0 0 °c的溫度下（較佳爲迴流溫度），以硼氫化鈉 /甲醇或硼烷一二甲基硫醚錯合物處理式L之酯1至2 4 小時（較佳爲3小時）。其中R1，R3，R4，R5，R7及R8如前所述，P1 和P 2爲保護基團，且R 6位含有烷基鹵官能基的式L I I 化合物，可由相應之式L I醇製備如下，即在極性溶劑中 (較佳爲二氯甲烷）及約一 7 8 °C至約1 〇 0 °C的溫度下 (較佳爲0 °C )，以三烷基膦（較佳爲三苯膦）及二鹵物 (如溴）予以處理0 · 1至1 0小時（較佳爲0 · 5小時 )，繼而予以溫暖至室溫0 . 1至1 0小時（較佳爲3小時）。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中R1，R3，R4，R5，R7及R8如前所述，P1 和P 2爲保護基團，R 6位含有醚或硫代醚部份（即Y 1爲 S或〇）且R 1 3爲碳連接取代基的式L I I I化合物可製備如下，即在約0 °C至約1 0 0 °C的溫度下（較佳爲室溫 )，以所需之醇鹽或硫代醇鹽處理在極性溶劑（較佳爲N ，N —二甲基甲醯胺）中的式L I I烷基鹵1至2 4小時 (較佳爲6小時）。或是，式L I I I之醚及硫代醚可製備如下，即在極性溶劑中（較佳爲N，N -二甲基甲醯胺）及約0 °C至約 1 0 0 t：的溫度下（較佳爲室溫）’以鹼（較佳爲氫化鈉 )及所需之烷化劑，處理其中X 1爲直接透過碳連接至伸甲基部份之取代基的式L I V醇（即Y 1爲S或〇）1至5 0 小時（較佳爲1 8小時）。 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1232859 A7 B7 五、發明說明（53 ) 其中 Rl，R3，R4，R5，R7&R8 如前所述，pl 和p 2爲保護基團，R 6位含有烷基鹵（如氟化物）且x i 爲直接透過碳連接至伸甲基部份之取代基的式L v化合物，可藉由以鹵化劑處理相應之式L I醇而製得。例如，在極性溶劑中（較佳爲1 ，2 -二氯乙烷）及約〇〇c至約 1〇0 C的溫度下（較佳爲8 0 C )，以氟化劑（較佳爲二氯化一^乙女基硫）處理該醇化合物〇 · 1至1 Q小時（較佳爲0 · 7 5小時）。其中尺1，1^，114，115，117及1^8如前所述，？1 和P 2爲保護基團，且R 6位含有醯胺官能基（即X 1爲直接透過碳連接至碳基部份之取代基，且R 1 Q和R 1 1爲經選擇以產生所企求之前述R 6取代基的取代基）的式L v I I 醯胺化合物’可由相應之式L V I羧酸而製得，而該式 L V I羧酸則可由相應之式L羧酸酯製得。因此，在極性溶劑中（較佳爲四氫呋喃及/或甲醇）及約0 °C至約1 0 0 °c的溫度下（較佳爲室溫），以含水氫氧化物（較佳爲鋰、鈉或鉀）處理式L之醋0 · 1至 1 0 0小時（較佳爲1小時）。式LV I I之醯胺可藉標準方法而由相應之式LV I 酸製得。較佳的方法爲將該酸溶於亞硫醯氯中，並將所得溶液保持在約0 C至約8 0 °C的溫度下（較佳爲迴流溫度 )0 · 1至2 4小時（較佳1小時），然後蒸發過量的亞硫醯氯，而將該羧酸轉化爲醯基氯。接著，將所產生之醯基氯餘留物，在極性溶劑中（較佳爲二氯甲烷）及約本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -56- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 44i^ i_l n 1 an ϋ mmmmm I w f ^ mmmmf ϋ ϋ —Bi an I i一a- 1232859 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（54 ) 一 7 8 °C至約1 〇〇 °C的溫度下（較佳爲室溫），以適當胺（其係經選擇以產生醯胺官能基）及隨意之胺鹼（較佳爲三乙胺）施以處理〇 · 1至1 〇〇小時（較佳爲1小時 )° 雖然下述反應圖V I的說明係關於R 8位之修正，但熟習此技藝者當可瞭解到類似的方法亦可應用於R 5，R 6及 R 7位上。如反應圖VI中所示，其中R1，R3，R4，R5， R 6及R 7如前所述且P 1和P 2爲保護基團的式L X I化合物’可藉由對相應之式L X化合物施以硝化作用而製得。即在經鹵化溶劑中（諸如二氯甲烷）及約一 7 8 °C至約0 °C的溫度下，以三氟甲磺酸亞硝醯酯處理式L X化合物約〇 · 5至約3小時，然後予以溫暖至周溫。其中R1，R3，R4，R5，R6及R7如前所述且P 1 和P 2爲保護基團的式L X I I化合物，可藉由還原相應之式L X I化合物而製得。即在諸如乙醇的極性溶劑中及約 0 °C至約1 〇〇 °c的溫度和高壓（如1至3大氣壓）下，於貴金屬催化劑（如碳上鈀）的存在下，以氫氣氫化式 L X I化合物約1至2 4小時。其中R1，R3，R4，R5，R6及R7如前所述’ pi 和P 2爲保護基團且R 8爲胺基連接官能基的式L X I I I 化合物，可由相應之式L X I I化合物製得。式L X I I 之胺的衍化係藉由類似於反應圖I中所述將式I I I化合物轉化爲式I V化合物的程序來進行。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） -57- -----------裝-------—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1232859 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（55 ) 其中R1，R3，R4，R5，R6及R7如前所述且P 和P 2爲保護基團的式L X I V化合物，可由相應之式 L X I I化合物製得。即在極性溶劑中及約3 0 °C至約 1 〇 0 °C的溫度下，以硝酸第三丁酯及無水鹵化銅處理式 L X I I之胺約1至約2 4小時。無需贅言的是，熟習此技藝者當可瞭解到，所產生之鹵化物基團可藉由利用標準方法（例如Larock或March中所述者）而衍化爲多種官能基。式I化合物之前藥可依熟習此技藝者所熟知的方法予以製備。其典型方法詳述如下。其中式I羧酸中的羧基以酯替代的本發明前藥可製備如下，即在惰性溶劑中（諸如二甲基甲醯胺）及約0至 1 0 0 °c的溫度下，於鹼（諸如碳酸鉀）存在下，混合該羧酸及適當的烷基鹵約1至約2 4小時。或是，在催化量之酸（諸如濃硫酸）的存在下及約2 0至1 0 0 °C的溫度下（較佳爲迴流溫度下），混合該羧酸及作爲溶劑的適當醇約1至約2 4小時。另一種方法爲，在惰性溶劑中（諸如甲苯或四氫呋喃）及催化量之酸的存在下，令該羧酸與化學計量之醇反應，同時藉物理方式（如Dean-Stark阱）或化學方式（如分子篩）移除所產生之水。其中醇官能基已衍化爲醚的本發明前藥可製備如下，即在惰性溶劑中（諸如二甲基甲醯胺）及約0至1 0 0 t 的溫度下，於鹼（諸如碳酸鉀）存在下，混合該醇及適當的烷基溴或碘約1至約2 4小時。烷醯基胺基甲基醚可依本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 58- -----------裝------丨丨訂.--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1232859 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（56 ) 美國專利案第4，9 9 7，9 8 4號所述之方法，在催化量之酸存在下及惰性溶劑中（諸如四氫呋喃），令該醇與雙-（烷醯基胺基）甲烷反應而製得。或是，這些化合物可藉由 Η 〇 f f m a η 等人在 J.〇 r g. C h e m. 1 9 9 4，5 9 ， 3530中所述之方法製備。配糖物可藉由在惰性溶劑中（諸如甲苯）及酸存在下，令該醇與碳水化合物反應而製得。通常，反應中所產生之水可如前所述在形成時移除。另一種方法是在鹼存在下，令該醇與經適當保護之葡基鹵反應，再予去保護。 N -（ 1 —羥基烷基）醯胺或N — ( 1 —羥基—1 — (烷氧羰基）甲基）醯胺可製備如下，即在中性或鹼性條件（如在乙醇中之乙醇鈉）及2 5至7 0 °C的溫度下，令母體醯胺與適當的醛反應。N -烷氧甲基或N - 1 一（烷氧基）烷基衍生物可藉由在惰性溶劑中及鹼存在下，令N -未取代之化合物與所需之烷基鹵反應而製得。本發明化合物也可與其他藥劑（如L D L -膽固醇降低劑，三酸甘油酯降低劑）組合，而用於治療本發明中所提及之疾病/病況。例如，它們可與下列藥劑組合：膽固醇合成抑制劑，膽固醇吸收抑制劑，Μ T P / Α ρ 〇 B 分泌抑制劑，以及其他膽固醇降低劑諸如費伯特，菸草酸，離子交換樹脂，抗氧化劑，A C A T抑制劑及膽汁酸多價螯合劑。在組合療法的治療中，本發明化合物與其他藥物治療劑均以習用方法投服於哺乳動物（如人類，男性或女性）。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ---— II--訂·---------· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -59- 1232859 Δ7 Α7 Β7 五、發明說明（57 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Η M G - C ο A還原酶抑制劑可在本發明的組合應用上作爲第二化合物。Η M G - C ο A還原酶抑制劑係指可抑制由Η M G — C ◦ A還原酶所催化之羥甲基戊二醯一輔酶A轉化爲甲羥戊酸之生物轉化作用的化合物。對熟習此技藝者而言，這種抑制作用可輕易地藉由標準檢定法（如 Meth. Enzymol. 1 9 8 1 ; 7 1 : 45 5 — 509 中所述及其中所引用之文獻）予以測定。下文中將述及許多這些化合物，而其他的Η M G - C ο A還原酶抑制劑也是熟習此技藝者所熟知的。美國專利案第4，2 3 1，9 3 8號 (其揭示內容在此倂入本發明作爲參考資料）揭示培養麴黴屬微生物後離析所得之某些化合物，諸如樓瓦司丁。美國專利案第4，4 4 4，7 8 4號（其揭示內容在此倂入本發明作爲參考資料）揭示上述化合物的合成衍生物，諸如辛瓦司丁。美國專利案第4，739，073號（其揭示內容在此倂入本發明作爲參考資料）揭示某些經取代之吲哚類化合物，諸如氟瓦司丁。美國專利案第 4 ’ 3 4 6 ’ 2 2 7號（其揭不內容在此併入本發明作爲爹考資料）揭不M L - 2 3 6 B衍生物，諸如派瓦司丁。 ΕΡ - 49 1 2 2 6Α (其揭示內容在此倂入本發明作爲參考資料）揭示某些吡啶基二羥基庚烯酸化合物，諸如瑞瓦司丁 ◦此外，美國專利案第5，273，995號（其揭示內容在此倂入本發明作爲參考資料）揭示某些6 -〔 2 -（經取代吡咯一 1 一基）烷基〕吡喃一 2 -酮化合物，諸如亞脫瓦司丁。 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） 1232859 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（58 ) 任何的Μ T P / Α ρ ο B分泌（原漿微粒三酸甘油酯轉移蛋白質及/或載脂蛋白B )抑制劑皆可在本發明的組合應用上作爲第二化合物。Μ 丁 Ρ / Α ρ ο B分泌抑制劑係指可抑制三酸甘油酯、膽固醇酯、及磷脂分泌的化合物。對熟習此技藝者而言，這種抑制作用可輕易地藉由標準檢定法（如界6价^：1.11.1 992;3〇61^6 25 8:999中所述）予以測定。下文中將述及許多這些化合物，而其他的 Μ T P / A ρ ο Β分泌抑制劑也是熟習此技藝者所熟知的。 W 0 96/40640 及WO 98/23593 是兩件典型的相關公開案。舉例而言，下列的Μ Τ Ρ / Α ρ ο B分泌抑制劑爲特別有用者 4——三氟甲基一聯苯基—2 —羧酸〔2 — (1Η — 〔1 ，2，4〕三坐一3 —基甲基）一1 ’ 2 ’ 3 ’ 4 四氯一異喧琳一 6 —基〕一酸胺， 4 — 一三氟甲基一聯苯基一 2 —羧酸〔2 —（ 2 —乙醯胺基—乙基）—1，2，3，4 —四氫一異喹啉一 6一基〕一醯胺； (2 — {6 —〔（4见一三氟申基一聯苯基—2 一鑛基 )—胺基〕—3，4 —二氫—1Η -異喳啉—2 -基丨— 乙基）一胺基甲酸甲酯； 4，—三氟甲基一聯苯基—2 -羧酸〔2 -（1Η — 咪唑一 2 —基甲基）—1 ，2，3，4 一四氫—異曈啉— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -61 - -----------φ裝----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1232859 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（59 ) 6〜基〕一醯胺；一三氟甲基一聯苯基一 2 —羧酸〔2 —（2，2 —二苯基一乙基）一 1 ，2，3，4 —四氫一異喹啉—6 一基〕一醯胺；及 4> —三氟甲基一聯苯基一 2 —羧酸〔2 — (2 -乙興基—乙基）一1 ，2，3，4 —四氨一異哇琳一6 —基〕一醯胺。任何的Η M G - C ο A合成酶抑制劑皆可在本發明的組合應用上作爲第二化合物。Η M G — C ο A合成酶抑制劑係指可抑制爲Η M G - C ο A合成酶所催化之由乙醯一輔酶A及乙醯乙醯-輔酶A合成羥甲基戊二醯-輔酶A之生物合成作用的化合物。對熟習此技藝者而言，這種抑制作用可輕易地藉由標準檢定法（如Meth. Enzymol. 1 975; 35:1 55- 1 60 及 Meth. Enzymol. 1 985; 110:19-26 中所述及其中所引用之文獻）予以測定。下文中將述及許多這些化合物，而其他的Η M G - C ο A合成酶抑制劑也是熟習此技藝者所熟知的。美國專利案第5，1 2 0，7 2 9號（其揭示內容在此倂入本發明作爲參考資料）揭示某些/3 -內醯胺衍生物。美國專利案第5，0 6 4，8 5 6號（其揭示內容在此倂入本發明作爲參考資料）揭不藉由培養一種微生物（M F 5 2 5 3 )所製得之某些螺型一內酯衍生物。美國專利案第4，8 4 7，2 7 1號（其揭示內容在此倂入本發明作爲參考資料）揭示某些氧雜環丁烷化合物諸如 1 1 一（3 —羥甲基一 4 一合氧基一 2 —氧雜環丁烷基）本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -62- -----------^裝----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1232859 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（60) —3，5，7 —三甲基—2，4 —十一碳一二烯酸衍生物〇任何會減低Η M G - c ◦ A還原酶基因表現的化合物皆可在本發明的組合應用上作爲第二化合物。這些化合物可爲阻斷D N A轉錄的Η M G - C ο A還原酶轉錄抑制劑或是防止編碼HMG - C ο A還原酶之mRNA轉譯爲蛋白質的Η M G - C ο A還原酶轉譯抑制劑。此類化合物可直接影響轉錄或轉譯，或是可藉由膽固醇生物性合成階式序列中的一或多種酵素而生物性轉化爲具有上述活性的化合物，或是會造成具有上述活性之異戊間二烯代謝物的累積。對熟習此技藝者而言，此類調節作用可輕易地藉由標準檢定法（如Meth. Enzymol. 1985; 110:9-19中所述）予以測定。下文中將述及一些此類化合物，而其他的Η M G -C ο Α還原酶基因表現的抑制劑也是熟習此技藝者所熟知的。美國專利案第5，041，432號（其揭示內容在此倂入本發明作爲參考資料）揭示某些1 5 -取代的羊毛固醇衍生物。其他可抑制Η M G - C ο A還原酶合成的氧化固醇述於 E.I. Mercer，Prog.Lip· Res. 1 993; 32:357-4 1 6 中 ο 任何的角鯊烯合成酶抑制劑皆可用作本發明的第二化合物。角鯊烯合成酶抑制劑係指可抑制下述作用的化合物，即由角鯊烯合成酶所催化之2分子法呢院基焦磷酸酯縮合形成角鯊烯之縮合作用。對熟習此技藝者而言，這種抑制作用可輕易地藉由標準檢定法（如Meth. Enzymol· 1 969; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格m〇 X 297公f ) -63- -----------裝------1丨訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1232859 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（61 ) 1 5:393 -454 及 Meth. Enzymol. 1 9 85; 1 1 0:3 5 9-37 3 中所述及其中所引用之文獻）予以測定。下文中將述及許多這些化合物，而其他的角鯊烯合成酶抑制劑也是熟習此技藝者所熟知的。美國專利案第5，026，554號（其揭示內容在此倂入本發明作爲參考資料）揭示微生物M F 5 4 6 5 (ATCC 74011)之發酵產物，包括查拉勾酸（ zaragozic acid )。其他獲准專利之角鯊儲合成酶抑制劑總結於 Curr·〇p. Ther. Patents (1993) 861 — 4 中。任何的角鯊烯環氧化酶抑制劑皆可在本發明的組合應用上作爲第二化合物。角鯊烯環氧化酶抑制劑係指可抑制下述作用的化合物，即由角鯊烯環氧化酶所催化之將角鯊烯及氧分子生物性轉化爲角鯊烯- 2，3 -環氧化物的作用。對熟習此技藝者而言，這種抑制作用可輕易地藉由標準檢定法（如 Biochim. Biophys. Acta 1984; 794:466-471 中所述）予以測定。下文中將述及許多這些化合物，而其他的角鯊烯環氧化酶抑制劑也是熟習此技藝者所熟知的。美國專利案第5 ，〇11 ，859及5 ，〇64 ，864號 (其揭示內容在此倂入本發明作爲參考資料）揭示某些角鯊烯的氟基類似物。E P公開案3 9 5，7 6 8 A (其揭示內容在此倂入本發明作爲參考資料）揭示某些經取代的烯丙基胺衍生物。P C T公開案 W 0 9 3 1 2 0 6 9 A (其揭示內容在此倂入本發明作爲參考資料）揭示某些胺基醇衍生物。美國專利案第 5，0 5 1 ，5 3 4號（其揭示內容在此倂入本發明作爲本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -64- -----------裝----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1232859 Α7 Β7 五、發明說明（62) 參考資料）揭示某些環丙基氧基-角鯊烯衍生物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 任何的角鯊烯環化酶抑制劑皆可在本發明的組合應用上作爲第二成份。角鯊烯環化酶抑制劑係指可抑制下述作用的化合物，即由角鯊烯環化酶所催化之將角鯊烯- 2， 3 -環氧化物生物性轉化爲羊毛固醇的作用。對熟習此技藝者而言，這種抑制作用可輕易地藉由標準檢定法（如 FEBS Lett. 1 989; 244: 347-350中所述）予以測定。此外，下文中所述及之化合物即爲角鯊烯環化酶抑制劑，而其他的角鯊烯環化酶抑制劑也是熟習此技藝者所熟知的。P C T 公開案W〇 9 4 1 Ο 1 5 0 (其揭示內容在此倂入本發明作爲參考資料）揭示某些1，2，3，5，6，7，8 ，8α -八氫一5 ，5 ，8α (/3)—三甲基一 6 —異喹啉胺衍生物，諸如Ν —三氟乙醯基—1，2，3，5，6 ，7 ，8 ，8α —八氫一2 —烯丙基一5 ，5 ，8α (/3 )一三甲基一 6 ( Θ ) —異喹啉胺。法國專利公告案第經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 6 9 7 2 5 0號（其揭示內容在此倂入本發明作爲參考資料）揭示某些/3，Θ —二甲基一 4 一哌啶乙醇衍生物，諸如1— ( 1 ，5，9 一三甲基癸基）一0，/3 —二甲基一 4 —哌啶乙醇。任何的角鯊烯環氧化酶/角鯊烯環化酶組合抑制劑皆可在本發明的組合應用上作爲第二成份。角鯊烯環氧化酶 /角鯊烯環化酶組合抑制劑係指可抑制角鯊烯透過角鯊烯 - 2，3 -環氧化物中間體而生物性轉化爲羊毛固醇之作用的化合物。某些檢定法無法區分角鯊烯環氧化酶抑制劑 -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1232859 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（63) 和角鯊烯環化酶抑制劑，但此類檢定法已皆爲熟習此技藝者所知。因此，對熟習此技藝者而言，角鯊烯環氧化酶/ 角鯊烯環化酶組合抑制劑的抑制作用可輕易地藉由前述用於角鯊烯環化酶或角鯊烯環氧化酶抑制劑的標準檢定法予以測定。下文中將述及許多這些化合物，而其他的角鯊嫌環氧化酶/角鯊烯環化酶抑制劑也是熟習此技藝者所熟知的。美國專利案第5，084，461及 5 ’ 2 7 8，1 7 1號（其揭示內容在此倂入本發明作爲參考資料）揭示某些氮雜萘烷衍生物。E P公開案 4 6 8，4 3 4 (其揭示內容在此倂入本發明作爲參考資料）揭示某些哌啶基醚及硫代醚衍生物，諸如2 —（ 1 -哌啶基）戊基一異戊基亞砸及2 -（ 1 一哌啶基）乙基一乙基硫醚。PCT公開案WO 9401404 (其揭示內容在此倂入本發明作爲參考資料）揭示某些醯基-哌啶類化合物，諸如1 一（ 1 一合氧基戊基一 5苯硫基）一 4 一（（2 —羥基一 1 —甲基）—乙基）哌啶。美國專利第 5，1 0 2，9 1 5號（其揭示內容在此倂入本發明作爲參考資料）揭示某些環丙基氧基-角鯊烯衍生物。前述式I化合物的反應起始物及試劑亦爲容易取得者或極易爲熟習此技藝者利用習知有機合成技術所予以合成者。舉例而言，許多本發明中所用之化合物係相關於或可由在科學上極爲有用且商業上需求極大之化合物所製得，因此許多此類化合物可由商業市場上取得或已揭示於文獻中，或可極易藉由文獻中已揭示的方法由其他容易取得之本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -66 - -----------裝------^訂<--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1232859 Δ7 Α7 Β7 五、發明說明（64) 物質予以製備。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 某些本發明的式I化合物或其合成中的中間體具有非對稱碳原子，因此係爲對映異構物或非對映立體異構物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製非對映立體異構混合物可基於其物化性質上的不同，而藉由本身已知的方法，例如層析法及/或分餾結晶，予以分離成其個別的非對映立體異構物。對映異構物可藉由例如對掌型Η P L C方法予以分離，或藉由與適當的旋光性化合物（如醇）反應，而將該對映異構混合物轉化爲非對映立體異構混合物，分離所得之非對映立體異構物，以及將個別的非對映立體異構物轉化（如水解）爲相應的純對映異構物。此外，含有酸或鹼部份之式I化合物或其合成中間體的對映異構混合物，可藉由下述方法予以分離爲相應的純對映異構物，即令其與旋光性純的鹼或酸（如1 -苯基- 1 -乙烯胺或酒石酸）形成非對映立體異構鹽，然後以分餾結晶分離該非對映立體異構物，並繼而藉中和作用破壞該鹽，而獲得相應的純對映異構物。所有這些異構物包括非對映立體異構物、對映異構物及其混合物均爲本發明的一部份。此外，某些本發明化合物係爲亞錯普異構物 (atropisomers )(如經取代的聯芳基物），其亦爲本發明的一部份。具體言之，本發明式I化合物可藉由下述方法解析終產物或其合成中間體（較佳爲終產物）而以富含對映異構形式的方式製得，即在非對稱樹脂（較佳爲ChiralcelTM AD或〇 D 〔由 Chiral Technologies, Exton，Pennsylvania產製〕） -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1232859 Α7 Β7 五、發明說明（65) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 上進行層析法（較佳爲高壓液體層析法〔Η P L C〕），並使用由包含0至5 0% (較佳爲2至2 0%)異丙醇及 0至5 %烷基胺（較佳爲〇 . 1 %之二乙胺）的烴（較佳爲庚烷或己烷）所構成之移動相。將含有各洗出部份的產物濃縮即可獲得所企求的物質。某些本發明式I化合物是酸性的且會與藥學上可接受的陽離子形成鹽。而某些本發明式I化合物則爲鹼性的且會與藥學上可接受的陰離子形成鹽。所有這些鹽類均在本發明範圍之內，而且可藉習用方法予以製得，例如在適當含水、不含水或部份含水的介質中，通常以化學計量比例，混合該等酸性及鹼性物質。該等鹽類係視情況適當以過濾、以非溶劑沉澱繼而過濾、蒸發溶劑、或在水溶液的情況中以低壓凍乾的方式收集。可藉由溶於適當溶劑中（諸如乙醇、己烷或水/乙醇混合物），而以結晶形式獲得化合物。此外，形成水合物或溶劑化物的本發明式I化合物亦在本發明範圍內。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明式I化合物、其前藥及此類化合物和前藥的鹽類均應用於治療用途，而作爲可抑制哺乳動物（尤其是人類）中膽固醇酯轉移蛋白質活性的葉劑。因此，本發明化合物可提高血漿H D L膽固醇、其相關成份、以及它們在哺乳動物（尤其是人類）中所實行的功能。因爲本身的活性，這些藥劑亦可降低哺乳動物（尤其是人類）中三酸甘油酯、L D L膽固醇、V L D L膽固醇以及它們相關成份 -68- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1232859 Δ7 A7 B7 五、發明說明（66) 的血漿水準。所以，這些化合物可用於治療及矯正各種經觀察與動脈硬化及心血管疾病之發展及病況有關的血中脂質障礙情況，包括低^ 一脂蛋白血症，高/5 -脂蛋白血症，高三酸甘油酯血症，以及家族性高膽固醇血症。再者，將功能性C E T P基因導入缺乏C E T P的動物（如老鼠）中，會導致H D L水準降低（請參見Agellon， L.B., et al: J. Biol. Chem. ( 1 99 1 ) 266: 1 0796- 1 0801 )以及罹患動脈硬化的機會增加（請參見Marotti，K.R., et al: Nature ( 1 993 ) 364: 73-75 )。此外，以抑制性抗體抑制 CETP的活性，會增加大鼠（請參見Evans, G.F.，et al: J. of Lipid Research ( 1 994 ) 35 : 1 634- 1 645 )及兔子（請參見

Whitlock, M.E., et al: J. Clin. Invest. ( 1989) 84: 1 29- 1 37 )中的H D L —膽固醇。藉由靜脈注射可對抗C E T P m R N A的抗感應寡去氧核苷酸，來抑制增加的血漿 C E T P，會減少經膽固醇餵食之兔子的動脈硬化（請參 Mi Sugano, M., et al: J. of Biol. Chem. ( 1 998 ) 273: 5033- 5 03 6)。重要的是，因爲基因突變而血漿CE TP不足的人類病體中具有極高的血漿H D L -膽固醇水準以及載脂蛋白Α - I (即H D L的主要載脂蛋白成份）。此外，大部份的該等人類病體顯示極低的血漿L D L -膽固醇及載脂蛋白Β (即L D L的主要載脂蛋白成份）（請參見Inazu， A., Brown, M.L., Hesler, C.B., et al.: N. Engl. J. Med. ( 1990) 323:1234-1238)。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -69- -----------裝------Τ — 訂，--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1232859 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（67 ) 在血中H D L -膽固醇和H D L相關脂蛋白與心血管、腦血管及末梢血管疾病的發展爲負量相關的關係，而且血中三酸甘油酯、L D L —膽固醇和其相關載脂蛋白與心血管、腦血管及末梢血管疾病的發展爲正量相關關係的情況下，本發明式I化合物、其前藥及此類化合物和前藥的鹽類因所具有之藥理作用而可用於預防、遏制及/或消退動脈硬化及其病況。這些病況包括心血管病症（如心絞痛，局部缺血及心肌梗塞），因心血管疾病治療所引發之倂發症（如再灌流損傷及血管母細胞再狹窄），高血壓，中風，及與器官移植有關的動脈硬化。因爲高H D L水準有許多有益的功效，所以因其 H D L增高能力而可抑制人類C Ε Τ Ρ活性的藥劑，也可對許多其他疾病方面提供極有價値的治療途徑。因此，本發明式I化合物、其前藥及此類化合物和前藥的鹽類，因具有透過抑制膽固醇酯轉移而改變脂蛋白組成的能力，故可用於治療與糖尿病有關的血管倂發症。大部份糖尿病患者均有高脂質血症（請參見Howard，B.V. 1 987. Lipid Res. 28, 613 )。即使血中脂質水準正常，糖尿病患者也是罹患心血管疾病的較高危險群（請參見 Kannel, W.B. and McGee, D.L. 1 979. Diabetes Care 2，120) 。C E T P所促成之膽固醇酯轉移已知在胰島素-依賴性 (請參見 Bagdade，J.D·，Subbaiah，P.V. and Ritter，M.C. 1991. Eur. Clin. Invest· 21，161)及非胰島素—依賴性（請參見 Bagdade，J.D·，Ritter, M.C·, Lane，J. and Subbaiah. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -70- -----------裝-----------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1232859 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（68) 1993. Atherosclerosis 104，69)的糖尿病中會異常地增加。已有硏究指出膽固醇轉移的異常增加會造成脂蛋白組成的改變，尤其是VLDL及LDL，而更容易導致動脈硬化 (請參見 Bagdade，J.D.，Wagner，J.D.，Rudel，L.L·，and Clarkson，Τ·Β· 1 995. J. Lipid Res. 36, 759 )。這些改變不一定會在例行的脂質篩檢中觀察到。因此本發明在減低因糖尿病病情所導致的血管倂發症的危險性方面極爲有用。前述本發明藥劑可用於治療肥胖症。在人類（請參見 Radeau, T., Lau, P., Robb, M., McDonnell, M. Ailhaud, G. and McPherson, R., 1 995. Journal of Lipid Research. 36 ( 12 ):2552-6 1 )及非人類之靈長類動物（請參見Qinnet，E·， Tall, A., Ramakrishnan, R. and Rudel, L. 1991. Journal of Clinical Investigation. 87 ( 5) :1559-66)中，C E T P 的 m R N A係高度表現於脂肪組織中。脂肪信息隨著脂肪攝取量增加而增加（請參見Martin, L. J.，Connelly, P.W.， Nancoo, D., Wood, N., Zhang, Z. J., Maguire, G., Quinet, E., Tall, A.R., Marcel, Y. L. and McPherson, R., 1 993. Journal of Lipid Research. 34 ( 3 ) :437-46 )，並經轉譯爲功能性轉移蛋白質，且透過分泌而大幅助長血漿C E T P水準。在人類脂肪細胞中，大部份的膽固醇係由血漿L D L及 H D L 所提供（請參見 Fong, B.S·，and Angel, A. 1 989· Biochimica et Biophysica Acta. 1004 ( 1 ) :53-60 )。 H D L膽固醇酯的攝取大部份取決於C E T P (請參見 Benoist, F. Lau, P., McDonnell, M., Doelle, H., Milne, R. and (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝丨丨丨丨訂---------參本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -71 - 1232859 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（69 )

McPherson, R., 1 997. Journal of Biological Chemistry. 272 (3 8 ) :23 572-7 ) 。C E T P刺激H D L膽固醇酯攝取的能力，與肥胖患者中H D L與脂肪細胞的增強結合，兩者聯繫起來（請參見 Jimenez, J.G.，Fong, B.，Julien，P·，Despres， J.P., Rotstein, L. and Angel, A. 1 989. International Journal of Obesity. 13 (5) :699-709)顯示 C E T P 的角色不僅在於對這些患者產生低H D L遺傳表型，而且藉由促進膽固醇累積而助長肥胖症本身。阻斷這種程序的 C E T P活性抑制劑因此可作爲減重飮食療法的有用輔劑〇 C E T P抑制劑可用於治療因格蘭式陰性敗血病所引發之發炎疾病及敗血性休克。例如，格蘭式陰性敗血病的全身毒性大部份是因爲內毒素所引起的，內毒素是一種由細菌外表面所釋出的脂多醣（L P S )，它會引起廣泛的發炎反應。脂多醣可與脂蛋白形成錯合物（請參見 Ulevitch, R.J., Johhston, A.R. and Weinstein, D.B., 1981. J. Clin. Invest. 67, 8 27-37 )。試管內硏究已發現LPS與 H D L的結合會實質上減少發炎介體的產生及釋出（請參見 Ulevitch, R.J., Johhston, A.R. 1 97 8. J. Clin· Invest. 62， 1313-24)。活體內硏究顯示，表現人類a p ◦ — A I和高 H D L水準的基因轉植老鼠有免於敗血性休克的保護（請參見 Levine，D.M·，Parker，T.S·，Donnelly，T.M·，Walsh， A.M., and Rubin, A.L. 1 993. Proc. Nati. Acad. Sci. 90, 12040-44 )。重要的是，將重組HDL投服於受內毒素侵擾 -----------裝------Γ — 訂·--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -72- 1232859 A7 B7 五、發明說明（70 ) 的人類會減低發炎反應（請參見Pajkrt，D·，Doran，J.E.，

Koster，F.，Lerch，p.G·，Arnet，Β·, van der Poll, Τ· ten Cate, J.W., and van Deventer, S.J.H 1 996. J. Exp. Med. 1 84, 1 60 1 -08 ) ° C E T P抑制劑由於能提高h D L水準，所以會減低發炎疾病和敗血性休克的惡化。本發明式I化合物、其前藥及此類化合物和前藥的鹽類作爲藥劑而用於治療哺乳動物（如人類，男性或女性）前述疾病/病況的實用性，係藉由本發明化合物在習用檢定法及下述之活體內檢定法中所呈現之活性來證實。活體內檢定法（經此技藝中所知之技術予以適當修正）可用於測定其他脂質或三酸甘油酯控制劑以及本發明化合物的活性。下文中所述之組合實驗可用於證實其中所用之脂質及三酸甘油酯藥劑（如本發明化合物）的各種組合的實用性。利用此類檢定法也可使本發明式I化合物、其前藥及此類化合物和前藥的鹽類（或其他所述及之藥劑）得以互相比較活性，以及和其他已知化合物比較活性。這些比較的結果可用於決定治療哺乳動物（包括人類）之此類疾病時的劑量水準。無需贅言的是，下述實驗當然可爲熟習此技藝者視需要加以改變。式I化合物的高血中α膽固醇活性可測定如下’即基本上如 Morton 在 J. Biol. Chem. ，1 1 992，1 98 1 中及 Dias 在Clin. Chem. li，2 3 22, 1 988中所述，藉由測量經放射線標示之脂質在脂蛋白部份間的相對轉移比例’來評估這些化本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝------：—訂.---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -73- 1232859 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（71 ) 合物對膽固醇酯轉移蛋白質作用的功效。 CETP試管內檢定下文中簡要述及在人類血漿（試管內）及動物血漿（活體外）中的膽固醇酯轉移檢定：在有或無藥物存在下的 C E T P活性係檢定如下，即測定人類血漿中經3 Η -標示之膽固醇油酸酯（C〇）由外生追蹤性H D L轉移至非Η D L脂蛋白部份的轉移情況，或在基因轉植老鼠中由經3 Η -標示之L D L轉移至H D L部份的轉移情況。經標示的人類脂蛋白基質係製備如Morton所述之方法，其中利用血漿中內生C E T P的活性來將3 Η — C〇由磷脂微脂粒轉移至血漿中所有的脂蛋白部份。隨後各在1 · 0 1 9 — 1 · 063及1 . 10 - 1 . 21克/毫升之密度餾份下連續超離心分離，而離析經3 Η -標示之L D L及H D L。爲檢定活性，將經3 Η -標示之脂蛋白以1 〇 — 2 5十億分之一莫耳C〇/毫升的量加入血漿中，並在3 7 °C下培養樣品2 · 5 - 3小時。然後加入等體積之2 0 % (重量/ 體積）聚乙二醇8000 (Dias )，使非H D L脂蛋白沉澱。將樣品離心分離7 5 0克X 2 0分鐘，並藉液體閃爍 ♦ 測定含有H D L之上層淸液中的放射性。在加入經放射線標示之膽固醇油酸酯之前，先將不同數量之本發明化合物以二甲亞硕溶液的形式加入人類血漿中，並比較放射線標記轉移的相對量，即可測定相對的膽固醇酯轉移抑制活性 ---------丨裝-----丨丨訂-----I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -74- 1232859 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（72 ) CETP活體內檢定本發明化合物的活體內活性可藉由在下列情況中所需投服之劑量（相對於對照組）來測定，即活體外在各時點抑制膽固醇酯轉移活性5 0 %所需之劑量，或在含 C E T P之動物物種中提高預定百分比之H D L膽固醇所需之劑量。可表現人類C Ε Τ Ρ及人類載脂蛋白A I的基因轉植老鼠（請參見Charles River, Boston, MA )可用來在活體內評估化合物。待檢測的化合物係置入含有橄欖油及牛磺膽酸鈉的乳液載劑中經口部灌食而投服。在老鼠服藥前，自其後眼窩處抽取血液。在服藥後4小時至2 4小時內的各時點上，殺死各實驗老鼠，藉心臟穿刺取得血液，並測量脂質參數，包括總膽固醇，H D L與L D L膽固醇，和三酸甘油酯。C Ε Τ Ρ活性的測定方法類似於前段中所述，但以含有L D L之3 Η -膽固醇油酸酯作爲給予體來源而非H D L。將所得之脂質和轉移活性的數値，與服藥前所得者及/或由僅投服載劑之老鼠所得者相比較。血漿脂質檢定本發明化合物的活性也可藉由測定改變某些哺乳動物 (例如具有類似於人類C Ε Τ Ρ活性及血漿脂蛋白態樣的南美小猴）血漿中的脂質水準（例如H D L膽固醇水準、 L D L膽固醇水準、V L D L膽固醇水準或三酸甘油酯）所需的劑量來證實（請參見Crook et al. Arteriosclerosis 10, 625，1 990 )。將成年南美小猴分配至各治療組，以使各組本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -75- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝------丨訂---------· 1232859 Α7 Β7 五、發明說明（73) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在總、H D L、及/或L D L血漿膽固醇濃度上具有相近的平均崆D (標準偏差）。分配組別之後，以混入飮食或胃插管的方式每天投服化合物於南美小猴一至八天。對照組之南美小猴則僅投服載劑。血漿總、L D L、V L D L 及H D L膽固醇値可在實驗中的任何時點測定如下，即由肘前靜脈取得血液，並藉密度梯度離心分離術將血漿脂蛋白分離成個別的次類，再如前述方式測定膽固醇濃度（請參見 Cr〇ok et al · Arteri〇scler〇si s 1 0，625，1 990 )。活體內動脈硬化檢定經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明化合物之抗動脈硬化功效，可藉由減低兔子主動脈中之脂質沉積所需的化合物量來測定。對雄性紐西蘭白兔餵食含有0 · 2 %膽固醇及1 0 %椰子油的飼料4天 (每天餵食一次）。由該等兔子的耳緣靜脈取得血液，並自所得樣品測定總血漿膽固醇値。將兔子分配至各治療組，以使各組在總血漿膽固醇濃度、H D L膽固醇濃度、三酸甘油酯濃度及/或膽固醇酯轉移蛋白質活性上具有相近的平均崆D。分配組別之後，以混入飮食或置於小片明膠製舔劑上的方式每天投服化合物於兔子。對照組之兔子則僅投服載劑，同樣地混入飮食或利用明膠製舔劑。膽固醇 /椰子油及化合物投服的餵食持續整個實驗期間。血漿膽固醇値及膽固醇酯轉移蛋白質活性，可藉由自耳緣靜脈取得血液而在實驗中的任何時點測定。在3 - 5個月後，殺死兔子並將自胸弓至腸骨動脈分枝間的主動脈取出。淸除 -76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1232859 A7 B7 五、發明說明（74 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 該主動脈的外膜，沿縱長方向剖開，然後如Holman等人所述（請參見 Lab· Invest. 1 95 8, 7, 42-47 )以 Sudan IV 將其染色。受染色表面區域的百分比藉由使用Optimas Image Analyzing System ( Image Processing System公司產製）的光密度計予以量化。脂質沉積的減少係以化合物投服組兔子之受染色表面區域百分比與對照組兔子相比的減少量來表示。抗肥胖症實驗 C E T P抑制劑引發減重的能力可藉由在肥胖患者中以身體質量指數（Β Μ I ) 2 3 0公斤/公尺2來評估。抑制劑的投服劑量係爲足以增加-2 5 %之H D L膽固醇水準者。在爲期3 - 6個月的實驗期間，監測Β Μ I及身體脂肪分佈（定義爲腰（W ) -臀（Η )比例〔W H R〕），並將治療組之結果與投服安慰劑組作比較。活體內敗血病檢定經濟部智慧財產局員工消費合作社印製活體內硏究顯示，表現人類a ρ 〇 — A I和高H D L 水準的基因轉植老鼠有免於敗血性休克的保護。因此 C Ε Τ Ρ抑制劑免於敗血性休克的保護能力，可在表現人類a ρ 〇 - A I和人類C Ε Τ Ρ轉植基因的基因轉植老鼠中予以證實（請參見 Levine, D.M.，Parker, T.S·，Donnelly， T.M., Walsh, A.M., and Rubin, A.L. 1 993. Proc. Nati. Acad.

Sci. 90，1 2040-44 )。對已投服適當劑量之C Ε Τ P抑制劑 -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1232859 Α7 Β7 五、發明說明（75 ) 以增筒H D L的老鼠，以 /公斤之由大腸菌所得的時內的各時點測定存活老 C Ε Τ Ρ抑制劑）的老鼠本發明化合物可透過置的方法予以投服。這些二指腸內途徑，等等。通也可利用非經腸投服方式髓內），例如當口服方式時，便可利用。腹膜內注射 L P S。在鼠數目，並作比較。任何會將其方法包括經常，本發明 (如靜脈內與目標不合的方式投服3 〇毫克 L P S投服後4 8小與僅投服載劑（無遞送至全身或局部位口途徑，非經腸，十化合物係爲口服，但、肌肉內、皮下或骨或病患無法吸收藥物般而言，本發明化合物的用量係爲足以達成所企求經濟部智慧財產局員工消費合作社印製之治療效果（如H D L的增高）者。通常，本發明式I化合物、其前藥之鹽類的有效劑量，係爲〇 · 〇 1 天，較佳爲0·1至5毫克/公斤/ 與本發明C Ε Τ Ρ抑制劑倂用之對所欲治療之症狀有效者。例如，通常HMG — CoA還原爲0.01至100毫克/公斤/天 Α ρ ο B分泌抑制劑的一般有效劑 1〇0毫克/公斤/天。本發明化合物通常以包含至少一藥學上可接受之載劑、稀釋劑或載體服。因此，本發明化合物可個別投服藥及此類化合物和前至1 0毫克/公斤/ 天。組合藥劑的劑量係爲酶抑制劑的有效劑量。Μ Τ P / 量爲〇·〇1至種本發明化合物以及的藥學組成物形式投或在任何口服、非經 -----------·裝------I?--------i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -78- 1232859 A7 B7 五、發明說明（76 ) 腸、直腸或經皮劑型中一起投服。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^寸口服而言，其藥學組成物可採用溶液、懸浮液、錠劑、藥九、膠囊、粉末、及類似的形式。含有各種賦形劑 (諸如檸檬酸鈉、碳酸鈣及磷酸鈣）的錠劑，係與各種崩散劑（諸如澱粉〔較佳爲馬鈴薯或木薯澱粉〕及某些錯合物矽酸鹽）及黏合劑（諸如聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖、明膠及金合歡膠）一起使用。此外，潤滑劑（諸如硬脂酸鎂 '硫酸月桂酯鈉及滑石）也常用於錠劑的製備上。相近類型的固態組成物也用作塡充劑而用於軟和硬塡充明膠膠囊中’，相關的較佳材料亦包括乳糖或牛奶糖以及高分子量聚乙二醇。較佳的調和物爲軟明膠膠囊中在油裡（例如橄欖油、CapmulTM )的溶液或懸浮液。可視情況需要加入抗氧化劑以防止長期的降解作用。當需要含水懸浮液及/或酏劑以便用於口服時，可將本發明化合物與各種增甜劑、調味劑、著色劑、乳化劑及/或懸浮劑，以及稀釋劑（諸如水、乙醇、丙二醇、甘油及它們的各種類似組合）混合。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製對非經腸投服而言，可使用在芝麻或花生油中或在含水丙二醇中的溶液，以及相應之水溶性鹽類的無菌水溶液。若情況需要，此類水溶液可予適當緩衝，並先以足夠的鹽水或葡萄糖使液體稀釋劑成爲等滲性的。這些水溶液特別適用於靜脈內、肌肉內、皮下及腹膜內注射使用。在這方面所用的無菌含水介質，均爲利用熟習此技藝者所熟知的標準技術即可輕易製得者。 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1232859 A7 B7 五、發明說明（77 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 對經皮（局部）投服而言，需製備稀釋無菌的含水或部份含水溶液（通常濃度爲約0 · 1 %至5 % )，或是類似於上述非經腸溶液者。對熟習此技藝者而言，製備含有某種用量之活性成份的各種藥學組成物的方法是習知的，或因本發明的揭示而可輕易瞭解。有關製備藥學組成物的方法，可參見 Remington 旧 Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition ( 1 975 )。本發明的藥學組成物可含有0·1%-95%的本發明化合物，較佳爲1 % - 7 0 %。無論如何，投服用的本發明組成物或調和物均將含有其量足以有效治療患者之疾病/病況（如動脈硬化）的本發明化合物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製因爲本發明亦有關以活性成份之組合（它們可以分別投服）來治療在此述及之疾病/病況，所以本發明也關於將個別的藥學組成物組合成組套形式。該組套包含兩種個別的藥學組成物：式I化合物、其前藥、或此化合物或前藥之鹽類，以及前述之第二化合物。該組套包含承裝個別組成物的裝置諸如容器、分裝瓶或分裝箔包。通常該組套包含投服個別成份用的說明書。組套形式在下列情況中特別有利，即在個別成份係以不同劑型（如口服和非經腸）投服才較爲理想時，個別成份係以不同的劑量間隔投服時，或當下處方之醫師想要以點滴方式使用組合中的個別成份時。此類組套的實例有所謂的泡袋包。泡袋包是包裝工業 -80- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1232859 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（78 ) 中所習知的，且廣泛用於包裝製藥單位劑型（錠劑、膠囊、及類似物）。泡袋包通常是由一片較硬的材料以及覆蓋其上之較佳爲塑膠材料的箔片所構成。在包裝程序中，塑膠箔片上會形成凹槽，該凹槽具有待包裝之錠劑或膠囊的尺寸及形狀。然後，將錠劑或膠囊置入凹槽中，並在塑藤箔片上相對於形成凹槽方向之表面上，以較硬材料的薄片壓上密封。結果，該錠劑或膠囊即被密封於塑膠箔片與較硬材料薄片之間的凹槽中。薄片的強度以符合下述條件爲宜，即手壓凹槽處時薄片上的凹槽位置會裂開形成開口，而可自泡袋包中取出錠劑或膠囊。因此錠劑或膠囊可透過該開口而自泡袋包中取出。在該組套上亦可提供記憶輔助，例如在錠劑或膠囊旁記載相應於該錠劑或膠囊應取用日期的編號。此類記憶輔助的另一種例子是印在卡片上的日期，例如「第一周，星期一，星期二，......第二周，星期一，星期二，...... 等等。記憶輔助的其他變化形式將是顯而易知的。「單曰劑量」係指在一個預定日期所應取用之單一錠劑或膠囊或是數個藥九或膠囊。此外，式I化合物的單日劑量可能是單一錠劑或膠囊，而第二化合物的單日劑量則可能爲數個錠劑或膠囊，反之亦然。記憶輔助應反映此類情況。在本發明的另一種特定體系中，提供一種發藥器，其係經設計以便以所應取用單日劑量的次序一次分配一個單曰劑量。較爲理想的是，該發藥器備有記憶輔助，以便於更進一步幫助用藥計劃之確實執行。此類記憶輔助的實例本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -81 - -----------裝 -------- 訂，-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1232859 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（79 ) 爲機械計數器，其可顯示已發出單日劑量的日數。此類記憶輔助的另一種實例爲電池驅動的微晶片記憶體，其配有液晶顯示幕或聲音提醒訊號，而可例如讀取前次已取用單曰劑量的日期及/或提醒下次單日劑量應取用的時間。本發明化合物不論單獨或彼此組合或與其他化合物組合，通常會以便利的調和物形式投服。下列調和物實例僅作例示用，並非用以限制本發明之範圍。在下列調和物中，「活性成份」係指本發明化合物。調和物1 :明膠膠囊裝------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 利用下列成份製備硬明膠膠囊：成份數量（毫克/膠囊）活性成份 0.25-100 澱粉，NF 0-650 澱粉流動性粉末 0-50 聚矽氧烷流體3 5 0厘托（臺米V秒） 0-15 利用下列成份製備錠劑調和物：調和物2 :錠劑成份 _ (毫克/錠劑）活性成份 0.25-100 微晶纖維素 200-650 煙燻二氧化矽 10-650 硬脂酸 5-15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) -82- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1232859 A7 五、發明說明（80 ) 上述成份經摻合及壓製而形成錠劑。或是，各含有0 · 2 5 - 1 0 0毫克活性成份的錠劑可製備如下：調和物3 :錠劑成份數量（毫克/錠劑）活性成份 0.25-100 澱粉 45 微晶纖維素 35 聚乙烯基吡咯烷酮（水中的10%溶液） 4 羧甲基纖維素鈉 4.5 硬脂酸鎂 0.5 滑石 1 令上述活性成份、澱粉及纖維素通過4 5號網眼的美國篩網，並予徹底混合。將所得粉末與聚乙烯基吡咯烷酮溶液混合，然後令其通過1 4號網眼的美國篩網。將所製得之顆粒於5 0 °C - 6 0 t下乾燥之，並令其通過1 8號網眼的美國篩網。然後將預先通過6 0號網眼之美國篩網的羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂及滑石加入該等顆粒中並予混合，接著送入打錠機中壓製而成錠劑。每5毫升劑量各含有0 . 2 5 - 1 〇 0毫克活性成份的懸浮液製備如下： ----------裝------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -83- 1232859 R7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（81 ) 調和物4 :懸浮液成份數量（毫克/5毫升）活性成份 0.25- 1 00 毫克羧甲基纖維素鈉 50毫克糖漿 1.25毫克苯甲酸溶液 0 · 10 升調味劑隨意著色齊ίΐ 隨意純化水加至5毫升令上述活性成份通過4 5號網眼的美國篩網’並與羧甲基纖維素鈉及糖漿混合，形成平滑糊狀物。以部份水稀釋苯甲酸、調味劑及著色劑，然後將其加入上述糊狀物中並予攪拌。接著加入足量水以製成所需之體積。含有下列成份.之氣溶膠溶液製備如下：調和物5 :氣溶膠成份數量（重量％ ) 活性成份 0.25 乙醇 25.75 噴發劑22 (氯二氟甲烷） 70.00 混合活性成份及乙醇，並將所得混合物加入部份的噴發劑2 2中，予以冷卻至3 0°C，並移至塡充裝置中。然本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -84 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · ϋ ϋ -ϋ ·ϋ ϋ 1 11 I ϋ ϋ I ^1 ^1 ^1 ϋ I - 1232859 A7 B7 五、發明說明（82 ) 後將所需量裝入不鏽鋼容器中，並以剩下的噴發劑稀釋之。接著將閥裝上該容器。栓劑係製備如下：調和物6 :栓劑成份數量（毫克/栓劑）活性成份 250 飽和脂肪酸甘油酯 2,000 令活性成份通過6 0號網眼的美國篩網，並懸浮於預先經最低所需熱量熔化的飽和脂肪酸甘油酯中。然後將該混合物倒入通稱2克容量的栓劑模中，並靜置冷卻。用於靜脈內的調和物係製備如下： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

ϋ ϋ n I I ϋ I 一d I ϋ i la— ί l I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製調和物7 :用於靜脈內的溶液成份數量溶於乙醇中的活性成份（1 %) 20毫克 IntralipidTM 乳液 1，〇〇〇毫升以約每分鐘1毫升的速率將上述成份的溶液以靜脈內方式投服於病患。利用下列成份製備軟明膠膠囊：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -85- 1232859 A7 五、發明說明（83 ) 調和物8 :具有油調和物的軟明膠膠囊成份數量 (毫克/膠囊）活性成份 10-500 橄攬油或MiglyolTM油 500-1000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 前述所有的活性成份亦可爲藥劑的組合。實證程序的一般說明經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N M R 光譜係記錄於 Van an XL-300 ( Van an Co.，Palo Alto，California 產製）、Bruker AM-300分光計（Bruker Co.，Billerica, Massachusetts )或 Varian Unity 400上，且對質子係在2 3 °C及3 0 0 Μ H z下記錄，對碳核則在2 3 °C及7 5 . 4 Μ Η z下記錄。化學位移係以四甲基甲矽烷下方之百萬分之部份表示。峰形表不如下：s ，單峰；d ，雙重峰；t ，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；b s ，寬單峰。經指定爲可交換的共振並未出現於個別的 N M R實驗中，在該等N M R實驗中係將數滴在相同溶劑中的D 2〇加入樣品中一起搖晃。大氣壓下化學離子化（ A P C I )質譜係得自於 Fisons Platform II Spectrometer。化學離子化質譜係得自於惠普5 9 8 9

Packard Co.，Palo Alto, California 產製）（氨離子化， P B M S )。在述及含氯或溴離子強度的情況中，觀察到預期的強度比例（含3 5 C 1 / 3 7 c 1離子約3 : 1 ’ 含7 9 B r / 8 1 B r離子約1 : 1 )，而所提供的係爲較低 -86- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1232859 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（84 ) 質量離子的強度。柱型層析法係利用Baker Silica Gel ( 4 0微米）（ J.T· Baker，Phillipsburg, N.J.產製）或 Silica Gel 60 ( EM Sciences，Gibbstown，N.J.產製）在玻璃柱中及低氮氣壓力下進行。徑向層析法係使用Chromatron ( 7 9 2 4 T型， H a r r i s ο n R e s e a r c h產製）來進行。除非另有指明，否則試劑係以自商業來源獲得時的形式使用。用作反應溶劑的二甲基甲醯胺、2 —丙醇、四氫咲喃及二氯甲院係由Aldrich Chemical Company ( Milwaukee，Wisconsin )所供應之無水級產品。微量分析係由Schwarzkopf Microanalytical Laboratory, Woodside，NY所完成。「濃縮」及「蒸發」係指在抽水機壓力下於浴溫低於4 5 °C的旋轉蒸發器上移除溶劑。在「0 — 2 0 °C」或「0 - 2 5 °C」下所進行的反應，係開始時於絕緣冰浴中冷卻之容器中進行，然後令該容器於數小時內靜置溫暖至室溫。實施例實施例1 順—4 一苄氧羰基胺基一 6 —甲氧基τ 2 —甲基一；L ’ 2 ，3 ’ 4 —四氨一哇琳一7 —竣酸甲酉旨· 將3 · 3 4克無水硫酸鈉加入4 · 2 6克2 -甲氧基一 5 —胺基苯甲酸甲酯（2 3 · 5毫莫耳）在6 5毫升無水二氯甲烷中所成之溶液中，並將所得之混合物冷卻至一 2 5 °C ◦將剛經蒸餾處理之乙醛（1 · 〇 4克， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ϋ n ·ϋ 1^OJ an «ϋ ϋ «ϋ ..1 I - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -87- A7 1232859 __B7_____ 五、發明說明（85 ) 2 3 . 5毫莫耳）加入其中，並於一 2 5 °C下攪拌此混合物2小時。將上層淸液以導管引入胺基甲酸N -乙烯基-〇一苄酯（1 · 4克，7 · 8毫莫耳）在10毫升二氯甲院中所成之—2 5 °C溶液中。於1 0分鐘內，將B F 3 —醚酯（111毫克，〇 · 78毫莫耳）加入其中，並於一 2 5 °C下攪拌此反應液1 · 5小時。加入1 0 %硫酸鈉水溶液而驟冷該反應液。分離含水相並以二氯甲烷（ 1 〇 0毫升）萃取之。混合有機層並予乾燥（使用 M g S 0 4 )、過濾及濃縮，且以使用二氯甲烷之矽膠層析法純化粗產物，而得標題產物（0 · 9 9克）。 1 H NMR(DMS〇一d6) · 13 (d， 3H)，6.58(s，1H)。實施例2 順一 4 一苄氧羰基胺基一6 —甲氧基一 2 —甲基一 3 ，4 —二氫一2 Η —喹啉—1 ，7 —二羧酸1 —乙酯7 — 甲酯：將吡啶（0 · 2 7毫升，3 · 3 5毫莫耳）加入順一 4 —苄氧羰基胺基一 6 —甲氧基一 2 —甲基一 1 ，2，3 ，4 一四氫一喹啉一 7 —羧酸甲酯（0 . 99克，2 · 6 毫莫耳）在無水二氯甲烷（3 0毫升）中所成之溶液中。冷卻該混合物至〇 °C，並將氯甲酸乙酯（0 · 2 9毫升， 3 · 1毫莫耳）緩慢加入其中。於〇 °c下攪拌此反應液 3 0分鐘’然後於室溫下攪拌2 · 5小時。加入另一份吡本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝-------—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -88- 1232859 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（86 ) D定及氯甲酸甲酯以驅使反應完全。蒸發該反應混合物至乾燥’並將餘留物分配於乙酸乙酯（7 5毫升）及水（2 5 毫升）中。以水（2 5毫升）淸洗有機層，以硫酸鎂乾燥之’予以過濾及抽真空濃縮，而得粗產物。以使用2 5 % 乙酸乙酯/己烷作爲洗提液的矽膠層析法純化之，而得標題產物（1 · 0 6克）。 MS m / z 457 (M++1) i'HNMRC DMS〇一 d6)51.45(d，3H) ，6.68(s ，1 H )。實施例3 順一4 一胺某一6 —甲氧基一 2 —甲基一3 ，4 —二氫—2H —喹啉一1 ，7—二羧酸1 —乙酯7 一甲酯: 將在1 6毫升乙醇中的順—4 一；氧基S女基一 6 — 甲氧基一 2 —甲基一 3，4 —二氫一2H —喹啉一 1 ，7 —二羧酸1—乙酯7 —甲酯（322毫克，〇 · 71毫莫耳）、10%碳上鈀（32毫克）及環己燔（9毫升）加熱至8 0 t 1 · 2 5小時。冷卻此反應混合物至室溫’ 以C e 1 i t e ®過爐之，並予抽真空濃縮。以使用1 %異丙醇 -二氯甲烷的矽膠層析法純化之，而得標題產物（2〇8 毫克，產率9 1 % )。 1 H NMRCDMSO-de) 51 .02 (d^ 3H)，6.68(s，lH)。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -89- -----------裝------^—訂，--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1232859 A7 B7 五、發明說明（87 ) 貫施例4 艇 - 4- (3，5 - 雙-二氟甲基 - 基）一 6 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 碁：2...里碁—3，4 —二— 2 啉—1， 1^^：羧酸1 一乙酯7 —甲酯：將乙酸（0 · 041毫升，0 · 71毫莫耳）以及隨後之3 ，5 -雙（三氟甲基）苯甲醛（172毫克，〇 · 71毫莫耳）和三乙醯氧基硼氫化鈉（〇 . 2〇5克 ’〇·97·莫耳），加入4 —胺基—6 —甲氧基—2 — 甲基一 3，4 —二氫一 2Η —喹啉一 1 ，7〜二殘酸1 一乙酯7 —甲酯（208毫克，0 · 64毫莫耳）在無水一 1，2 -二氯乙烷（5毫升）中所成之溶液中。於室溫下攪拌此反應液2小時。將此反應混合物分配於二氯甲烷（ 4 5毫升）及水（1 0 0毫升）中，並將含水相調整至 Ρ Η 9。以二氯甲烷（3 X 1 0毫升）萃取該含水相。混合萃出物，以硫酸鎂乾燥之，予以過濾及抽真空濃縮。以使用2 0 %丙酮/己烷作爲洗提液的矽膠層析法純化之，而得標題產物（337毫克，產率95%)。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MS m/z 567 (M+ + NH4) ； 1 Η N M R (CDCl3)51.40(d，3H) ，7.14(s， 1 H )。實施例5 2 —甲基一4 —合氧基一6 —三氟甲基一 3 ，4 — 氫—2 Η —喹啉一 1 —羧酸苄酯本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐1 :90- 1232859 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（的）將4 一甲氧基一 6 —三氟甲基喹啉（5 · 0克， 22 . 0毫莫耳）溶於無水四氫呋喃（2〇毫升）中。冷卻此混合物至一 7 8 °C，並將氯化甲基鎂（7 3毫升的 3 · 0 Μ四氫咲喃溶液’ 2 2 0毫莫耳）加入所產生之槳液中。加入完成後，將氯甲酸苄酯（4 1毫升，2 8 6毫莫耳）加入該漿液中。於室溫下攪拌過夜後，加入7 5毫升甲醇，接著加入7 5毫升1 N H C 1水溶液。以薄層層析法判定中間體烯醇醚的水解作用已完成之後，抽真空移除揮發物，並以乙酸乙酯（3 X 1 5 0毫升）萃取餘留的含水相。混合有機相，並以飽和碳酸氫鈉溶液（2 X 7 5毫升）、鹽水（1 〇〇毫升）淸洗之，以硫酸鈉加以乾燥’並予過濾及抽真空濃縮，而得4 7克之粗產物。以使用1 0 %乙酸乙酯/己烷作爲洗提液的矽膠層析法純化之’而得5 · 54克之標題產物（產率69%)。

1 Η N M R ( C D C Is) 51 .25 (d，3H， J=7Hz) ，2.62(dd，lH，J = 17，2H z)，3.〇5(dd，lH，J = 17，6Hz)， 5.1 — 5.2(m，lH) ，5.28(d，lH，J = 12Hz)，5.35(d，lH，J = 12Hz)， 7.3- 7.5(m，5H)，7.71(dd，lH， J = 9，2Hz)，8.〇5(d，lH，J = 9Hz) ，8.27(d，lH，J = 2Hz)〇貫施例6 — — — — — — — — —Aw - I I I I I 1 I ^ I I I I I I 1 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） -91 - 1232859 A7 B7 五、發明說明（89 8 —氯一 2 —甲基一 4 一合氧基一3 4 氫一?! Η —喹啉一 1 —羧酸乙酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 透過導管將8 —氯一 4 一甲氧基喹啉（1 · 〇克， 5 · 2毫莫耳，溶於6毫升無水四氫呋喃中）滴入經冰/ 水浴冷卻之甲基鋰溶液（1 8 . 4毫升的1 · 4 Μ乙醚溶液）中。4 5分鐘後，利用注射筒將氯甲酸乙酯（4 . 9 毫升，5 1 · 7毫莫耳）加入該反應混合物中。1 · 5小時後，以6 0毫升1 N H C 1水溶液、1 0 0毫升 T H F及2 0毫升甲醇驟冷該反應混合物。3天後，抽真空移除四氫呋喃，並以乙酸乙酯（3 X 1 0 0毫升）萃取餘留的含水相。混合有機相，並以鹽水淸洗之，以硫酸鈉加以乾燥，並予過濾及抽真空濃縮，而得1 · 5克之粗產物。以使用0 — 2 0 %乙酸乙酯/己烷作爲洗提液的矽膠層析法純化之，而得0 . 7 9克之標題產物（產率5 7 % )。 1 H NMR(CDCl3)51.2(d，3H)， 1.3(t，3H) ，2.6(d，lH) ，3·1( dd，lH) ，4·2 — 4.4(m，2H) ，5·1 — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5.2(m，lH)，7.2(d，lH)，7.6(d ，1H) ，7.9(d，lH)。實施例7 6 —氯一2 —甲基一 4 —合氧基一 7 —二氣甲基一_2_ ，4 一二氫一 2H —喹啉 -92- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1232859 Α7 Β7 五、發明說明（9Q) (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 在氫氣氛（40p s 1 )下將6 —氟—2 —甲基—4 —合氧基—7 —三氟甲基一 3，4 一二氫一 2H —喹啉一 1 一羧酸苄酯（3 · 0克，7 · 9毫莫耳）與在50毫升乙醇中的2 5 0毫克1 〇 % P d / C混合並攪動1小時，然後以Cellte ®過濾之，以乙酸乙酯加以沖洗，並在減壓下蒸發揮發物，而得1 · 34克（產率69%)無色油狀之標題化合物。 1 H NMR (CDCls) δ 1 . 4 (d » 3H)， 2.5(dd，lH)，2.7(dd，lH)，3·7 —3.9(m，lH) ，4.4(bs，lH) ，6·9 (d，lH) ，7.6(d，lH)。實施例8 I——氟一2 —甲基一4 —合氧基一 7 —三氟甲基一 3 ，4 一二氫—21^—喹啉—1—羧酸異丙酯經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將6 —氟一 2 —甲基—4 一合氧基一 7 —三氟甲基一 3，4 一二氫—2H —喹啉（1 . 〇1 克，4 · 08 毫莫耳）溶於1 0毫升二氯甲烷及5毫升吡啶中，並邊攪拌邊以注射筒緩慢加入氯甲酸異丙酯（4 8毫升的1莫耳濃度甲苯溶液’ 4 8毫莫耳）。予以攪拌過夜後，加入χ 〇〇毫升1 Μ氫氧化鉀水溶液，並以乙酸乙酯（3 X 7 5毫升 )萃取含水相，混合有機相並以1 Μ H C 1 (2x50 毫升）、各1 0 0毫升飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水淸洗之，然後以硫酸鈉加以乾燥並予過濾，接著在減壓下濃縮濾液 -93 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1232859 A7 B7 五、發明說明（91 ) ，而得1 · 1克的油，以使用己烷中之1 0 %乙酸乙酯洗提的矽膠層析法純化該油，而得9 4 0毫克（產率6 9 % 物合化題標之狀油 5 3 I 1 C D C Γν R Μ Ν Η d \ly Η 4 d d d Η Η 8 5 /f\ /fv d d Η Η m \My Η 例4 施基胺基苄 I 基甲氟三 I 雙 2 甲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製某一6 —二氟甲基一3 ， 4 —二氫一2H — D奎啉一1—竣酸苄酯在無水二氯甲烷（8 0毫升）中，將2 —甲基一 4 一合氧基一 6 —三氟甲基一 3，4 —二氫—2H —喹啉一 1 一羧酸苄酯（5 · 5克，15 · 1毫莫耳）與三乙胺（ 15毫升，106毫莫耳）及3，5 -雙一三氟甲基一苄胺（5 · 5克，2 2 · 7毫莫耳）混合。於室溫水浴中冷卻此溶液，同時緩慢加入7 . 6毫升之四氯化鈦（ T 1 C 1 4 )的1 Μ二氯甲烷溶液（7 · 6毫莫耳）。於室溫下攪拌該反應液過夜，然後將該混合物倒入水（1 2 5 毫升）與碳酸鉀（1 5克）的攪拌溶液中。將所產生之乳液過濾後，以乙酸乙酯（1 X 2 0 0毫升，然後再用2 X 7 5毫升）萃取濾液，混合有機相，並以水（1 〇〇毫升 )、鹽水（5 0毫升）淸洗之，以硫酸鈉加以乾燥，並予 i紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） :94 - " 1232859 Δ7 Α7 Β7 五、發明說明（92) 過濾及抽真空濃縮，而得標題產物（1 0 · 6 3克，> 理論產率）° (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 H NMR(CDCl3)51.2(d，3H)， 2.7 — 2·9(πί，2Η) ，4·0 — 4.1(m， 1 Η ) ，4.65(d，lH) ，4.75(d，lH) ，5·1 — 5.4(m，2H) ，7.3 — 7.5(m， 5 H )。實施例1 0 順—及反一 4 一（3，5 —雙一三氟甲基一苄基胺基 )一 2 —甲基一6 —三氟甲基一3 ，4 —二氫一2H —喹啉一 1 一羧酸苄酯經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將4 一（3，5 —雙一二氟甲基一；基胺基）—2 — 甲基一6 —二氟甲基一3 ，4 一二氫一2H —喹啉一 1 — 羧酸苄酯（〜1 5毫莫耳）溶於2 3 0毫升之硼氫化鋅的 0 · 2M乙醚溶液（46毫莫耳）中。攪拌此反應液過夜後，加入甲醇使與過量的試劑反應，繼而加入4 0 0毫升水。以碳酸鉀處理該混合物直到成爲雙相（p Η )爲止，然後以乙酸乙酯（1x300毫升，然後再用2x100 毫升）萃取之。混合有機相，並以水（1 0 0毫升）、鹽水（7 5毫升）淸洗之，以硫酸鈉加以乾燥，並予過濾及抽真空濃縮，而得1 〇 . 6克產物胺的粗製混合物。以使用0 — 5 0 %乙酸乙酯/己烷作爲洗提液的矽膠層析法純化之，而得順式標題產物（2 · 9 3克，產率3 3 % )。 -95 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1232859 A7 B7

五、發明說明（93 ) H N M R ( C D C 1 a ) δ 1 · 2 5 ( d，1 Η，J 1 Η ) ，3 · 6 ( d d， m 7 d

二 6 H z )，2 1 H )，4 · i ，4 . 2 ( d，1 H )，4 · 4 5 ( d d Q •!7(d，lH)，5.27(d 5(bs，5H)，7.5(d，i 1 H ) ，7.8〇（s，lH 7 d

H

H ’ 7 · 9 5 ( s，2 H ) 乙醋洗提’而得反式標題產物。 1 Η ) ’ 1 Η )，7 ’ 7 · 8 2 ( 繼續以漸增濃度的 s ，乙酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 貫施例l 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -3，』將6 3，4 一克，2 · 3 · 1毫在乙醇（。加入水乙酯（1 離含水相合有機層乾燥，並合物（9 氟氫一 2 H —喹啉—1 —錢酸里丙酉旨 2 —甲基一4 —合氧基一7 —三氟甲基— 二氫一 2H -喹啉一 1 一羧酸異丙酯（9 4 〇毫 8毫莫耳）、羥基胺鹽酸鹽（2 15毫克，莫耳）及乙酸鈉（254毫克，3 · 1毫莫耳） 2 0毫升）中所成之攪拌溶液，迴流加熱3小時 (2 5毫升），並抽真空移除揮發物。加入乙酸〇 0毫升），並劇烈攪拌該混合物1 0分鐘。分，並以乙酸乙酯（2 X 1 0 0毫升）萃取之。混，以鹽水（1 0 0毫升）淸洗之，以硫酸鈉加以予過濾及抽真空濃縮，而得白色泡沬狀之標題化 37毫克，產率約100%)。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -96- 1232859 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說日习（94 ) 1 H NMR(CDCl3)61.1(d，3H)， 1 · 2 8 ( d , 2 Η )，1.34(d，3H)， 2.73(dd，lH)，3.〇9(d，lH)， 5·0 — 5.l(m，2H)，7.68(d，lH)， 7.88(s，ih)。實施例1 2 匯二— 4 —胺基—6 —氟一2 —甲基一7 甲棊二4 —二氤一 2 Η —喹啉一1 —羧酸異丙在1 5分鐘內將鋁一鎳合金（1 · 5 7克，重纛比1 :1 ’ 1 8毫莫耳）分份加入6 -氟一 4 一羥基亞胺基— 2 —甲基一7 —三氟甲基一3，4 —二氫一2H — D奎啉— 1 一羧酸異丙酯（937毫克，2 · 82毫莫耳）在乙醇 (40毫升）及含水2N KOH (40毫升，8〇毫莫耳）中所成之攪拌溶液中（產生氣體）。予以攪拌3小時後，加入水（2 5毫升），然後以尼龍濾器過濾該漿液’ 並以乙酸乙酯沖洗之。抽真空移除揮發物，並將所得之含水相以乙酸乙酯（3 X 1 0 0毫升）萃取之。混合有機相，以鹽水（1 0 0毫升）淸洗之，以硫酸鈉加以乾燥，並予過濾及抽真空濃縮，而得9 4 6毫克之油，其中含有成約3 : 1之順式及反式非對映立體異構物混合物形式的標題化合物（產率94%)。 1 H NMR —主要產物（順式）（CDC13)5 1.2(d，3H) ，1.25(d，3H) ，1·3( -----------裝-------r — 訂---------Aw. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） -97- 1232859 A7 五、發明說明（95 ) d 3 Η 2 . 5 d d d

H ’ 4 · 4 — 4 · 6 ( m

H 7 d

H H ) ，3 H ) ，5 7.65 8 ( b d，〇（七重峰 d ， 1 H ) 實施例 —〔（ 3，5 —雙—三氟甲基—苄基）甲氧經濟部智慧財產局員工消費合作社印製胺基〕一6—甲氧基一2 —甲基一3 ，4 一二氫一奎啉一 1 ，7 —二羧酸1 —乙酯7 —甲酯將順一 4 — ( 3，5 —雙一三氟甲基一苄基胺基）-6 —甲氧基一 2 —甲基一 3 ，4 —二氫一2 Η —喹啉一1 ’ 7 —二羧酸1—乙酯7 —甲酯（335毫克，0 · 61 毛旲耳）溶於無水一氯甲院（5毫升）中，並加入吼卩定（〇 · 2 0毫升，2 · 5毫莫耳）。緩慢加入氯甲酸甲酯（〇 · 057毫升，0 · 73毫莫耳），並於室溫下攪拌此反應液3小時。加入另一份試劑以驅使反應完全。然後以 3 5毫升二氯甲烷稀釋該反應混合物，並以1 N H C 1 水溶液（2 X 7毫升）以及飽和碳酸氫鈉溶液（2 X 7毫升）淸洗之。以硫酸鎂乾燥有機層，並予過濾及抽真空濃縮。以使用2 0 %丙酮/己烷作爲洗提液的矽膠層析法純化之，而得標題產物（0· 50克’產率90%)。 MS m/z 607 (M4 + l) ; 1 Η N M R ( CDC1 3)51.5- 1.75(br，lH)， 6 · 4 2 ( s ，1 H )。 -----------裝-------'一—訂.--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -98- 1232859 A7 _______B7___ 五、發明說明（96 ) 利用適當的起始物，以類似於實施例1 ，2，3，4 及1 3中所述反應序列的方式，製備實施例1 4 一 1 6， 19 一 21，27，34，38，42，47 及 58;以類似於實施例5，9，1 0及1 3中所述反應序列的方式，製備實施例 22，24 — 26，29，3 1 ，32， 4 3 ’ 4 6，5 4，5 6及5 9 ;以類似於實施例5， 11，12，4及13中所述反應序列的方式，製備實施例 17，18，23，28，30，35-37，39 一 4 1，4 4，4 5及4 8 ;以類似於實施例6，9 ，1 〇及1 3中所述反應序列的方式，製備實施例3 3，4 9 一 5 2及5 7 ;以類似於實施例5，7，8，1 1，1 2， 4及1 3中所述反應序列的方式，製備實施例5 3及5 5 〇實施例1 4 順—4 —〔（ 3，5 —雙—三I甲基—玉基）一^^_^ 鑛基一胺基〕一 7 —甲氧基一2 —电基—3，4 一二 ----------I!訂---— — — — — — AW. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MS m / z 6 Ο 7 ( Μ

Η Ν Μ R D Μ S 〇一 d 5 7. Η • 6 ( b r ，1 Η ) 實施例順一4 —〔（ 3，5 —雙一二氟甲基一I莘)一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 99- 4 1232859 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（97 ) 羰基一胺基〕一 7 —乙氧羰基甲基一 6 —甲氧基一 2 —甲基一 3，4 一二氫—2H —喹啉一 1 一羧酸乙酯

MS m/z 634.5 (M+) j'HNMRC CDCls)(53.6(AB，2H) ，3.8(s，3H )，6.4(s，lH) ◦ 實施例1 6 順一4 —〔（3，5 —雙一三氟甲基一苄基）一甲氧羰基一胺基〕一2 —甲基一3 ， 4 —二氫一2H — D奎啉一 1 ，6 ，7 —三羧酸1 一乙酯6，7 —二甲酯

MS m/z 652 (M+ + NH4+) ； 1 Η N M R (CDC13)57.22(s，1H) ，3.84(s， 3 H )。實施例1 7 順一 4 一〔（3 ，5 —雙一三氟甲基一苄基）一甲氧羰基一胺基〕一 2 -甲基一 7 —三氟甲基一 3，4 一二氫一 2 Η —喹啉一 1 一羧酸乙酯 MS m/z 5 8 7 ( Μ + + 1 ) ，6〇4(M + + 18) ； 'HNMR (CDCla) 57 . 82 (C8 ^ s ，1H) ，6.40(C5，s，lH) ，1.20( C2—Me，d，3H，J = 6.1Hz)。實施例1 8 -----------裝----I--^--訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 100- A7 1232859 B7_ 五、發明說明（98 ) 順一4一〔（3 ，5—雙一三氟甲基一苄基）一甲氧羰基一胺基〕一7 -甲氧基一 2 ，6 —二甲基一 3 ，4 一二氫一 2 Η —喹啉一 1 一羧酸乙酯 MS m / z 563 (M ++1) ； 1 Η N M R ( CDC13)(56.39(s，1H)，1.44 — 1 · 6 4 (脂族，6 Η )。實施例1 9 順一 4 —〔（3 ，5 —雙一三氟甲基一苄基）一甲氧羰基一胺基〕一 5 —甲磺醯甲基一 6 —甲氧基一 2 —甲基 —3，4 一二氯一 2H —喹啉一 1—竣酉爱乙酉旨

MS m / z 640.3 (M+) i'HNMRC CDCl3)dl.6(d，3H)，2.6(s，3H) ，3.5(s，3H) ，6.7(d，lH) ，7·4( d，lH) ，7.6(d，lH)。實施例2〇順一 4 一〔（3 ，5 —雙一三氟甲基一苄基）一甲氧羰基一胺基〕一 7 —甲磺醯甲基一 6 —甲氧基一 2 —甲基 —3，4 一二氫一 2 Η —喹啉—1 一羧酸乙酯 MS m / z 6 4 0.3 (M+) ； 1 Η N M R ( CDCl3)53.8(m，3H)，6.4(s，lH)

O ------------1--------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -101 - 1232859 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（99 ) 實施例2 1 順一 4 —〔（3 ，5 —雙一三氟甲基一苄基）一甲氧羰基一胺基〕一 6 —甲磺醯甲基一 7 —甲氧基一 2 —甲基一 3，4 —二氫—2 Η —喹啉—1 一羧酸乙酯 MS m/z 6 4 1 ( Μ + + 1 ) ； 1 Η N M R ( CDC13)56.88(s，1H)，3.81(s， 3 H )。實施例2 2 順一 4 一〔（3，5 —雙—三氟甲基一苄基）一乙氧羰基—胺基〕一2 —甲基一 6 —三氟甲基一 3，4 一二氫 —2 Η —喹啉一1 一羧酸乙酯 MS m/z 6 0 1 ( Μ + + 1 ) ，618 (M+ + 18) ； 'HNMR (CDC la) 57. 1 2 (C5，s ，1H)，1.1〇（C2— Me，d，3H)。實施例2 3 順一 4 一〔（3 ，5 —雙一三氟甲基一苄基）一甲氧羰基一胺基〕一 6 —（甲氧羰基甲基一胺基）一 2 —甲基一 3 ，4 —二氫一 2 Η —喳啉一 1 —羧酸乙酯 MS m/z 6〇5(M+)，623(M++18); 'HNMRCCDCla) δ 6 . 83 (s ^ 1H)， 3 · 8 1 ( s ， 3 H )。 ------1—IIAW —----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -102- 1232859 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（1QQ) 實施例2 4 順一 4 一〔（3，5 —雙一三氟甲基一苄基）一甲氧羰基—胺基〕一7 —氯一 2 -甲基一 3，4一二氫一 2H 一喹啉一 1 一羧酸乙酯 MS m/z 5 5 3 ( Μ + + 1 ) ，57〇（M+ + 18) ； 'HNMR (CDC 13) 5 7-81 ( s，1 Η )，3.83(s，3H)。實施例2 5 順一4 一〔（3，5 —雙一三氟甲基一苄基）一甲氧羰基—胺基〕一6 —氯—7 —甲氧基一 2 —甲基一 3，4 一二氫一 2 Η —喹啉一 1 一羧酸乙酯 MS m/z 583 (M++1) ，6〇〇（M+ + 18) i'HNMRCCDCls) 57-79 (s ^ 1H )，3.81(s，3H)。實施例2 6 順一 4 一〔（3，5 —雙一三氟甲基一苄基）一甲氧羰基一胺基〕一 6 —氟一 7 —甲氧基一 2 —甲基一3 ，4 一二氫一 2 Η —喹啉一 1 一羧酸乙酯 MS m/z 5 6 7 ( Μ + + 1 ) ，584(M+ + 18) ^HNMRCCDCls) δ 6 . 65 (d ^ 1H ，J = ll.lHz) ，3.87(s，3H)。 ------------------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -103- 1232859 A7 _B7_ 五、發明說明（1G1) 實施例2 7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 順一 4 一〔（3 ，5 —雙一三氟甲基一苄基）一甲氧羰基一胺基〕一 6 -甲氧基一 7 —（1 一甲氧羰基一環戊基）—2 —甲基一 3，4 —二氫一 2H —喹啉一 1—殘酉変乙酯 MS m/z 674.3 (M+) ； 1 Η N M R ( CDCl3)51.2(d，3H)，3.6(s，3H) ，3.7(s，3H) ，3.8(s，3H) ，6·4( s，1H)，7.4(s，1H)，7.7(s，2H) ，7 · 8 ( s，1 H )。實施例2 8 順一 4 一〔（3，5 -雙一三氟曱基一苄基）一異丙氧羰基—胺基〕一 2 —甲基—7 —三氟甲基一 3，4 —二氫一 2 Η -喹啉—1 一羧酸乙酯 MS m/z 615(M++1)，632(M+ + 18) i'HNMRCCDCla) 57.75 (s ^ 1H )，2.25 — 2.10(m，lH)。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例2 9 順一 4 一〔（3 ，5—雙一三氟甲基一苄基）一甲氧羰基一胺基〕一 6 —氯一 2 -甲基一 7 —三氟甲基一 3， 4 一二氫—2 Η —喹啉一 1 一羧酸乙酯 MS m/z 621 (M++l) j 638 (M4 + -104- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1232859 A7 B7 五、發明說明（1Q2) 18) ； 'HNMR (CDC Is) 57.71 (m，1 H )，3.84(s，3H)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例3 0 順一 4 一〔（3 ，5 —雙一三氟甲基一苄基）一甲氧羰基一胺基〕一 2 —甲基—6 —三氟甲基—3 ，4 一二氫一 2 Η —喹啉一1 —羧酸乙酯 MS m/z 5 8 8 ( Μ + + 2 ) ，605 (M+ + 19) i'HNMRCCDCls) 57. 12 (C5 ^ s ，1H)，3.83(0 Me，s，3H)，1.16( Me，d，3H，J = 6 ·〇Ηζ)。實施例3 1 順一 4 —〔（3 ，5 —雙一三氟甲基一苄基）一甲氧羰基一胺基〕一 6，7 —二氯一 2 —甲基一 3，4 一二氫一 2 Η —喹啉一 1 一羧酸乙酯 MS m/z 5 8 7 ( Μ + + 1 ) ，6〇4(M+ + 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 18) i'HNMR (CDCls) 5 7 . 71-7 . 65 (m，2H)，3.83(s，3H)。實施例3 2 順一4 一〔（3 ，5 —雙一三氟甲基一苄基）一甲氧

羰基一胺基〕一 6 —氯一 2 -甲基一 3，4 一二氫—2H -105- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1232859 A7 B7 五、發明說明（1Q3) 一喹啉一 1 一羧酸乙酯 MS m/z 5 5 3 ( Μ + + 1 ) ，57〇（M — + (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 18) i'HNMRCCDCls) δ 6 . 88 (C5 ^ s ，1H) ，3·81(〇 Me，s，3H)，1.16(

Me，d，3H，J = 5.6Hz)。實施例3 3 順一 4 一〔（3，5 —雙—三氟甲基一苄基）一甲氧羰基—胺基〕一 8 —氯一 2 —甲基一3，4 —二氫一 2H 一喹啉一 1 一羧酸乙酯 MS m/z 552 (M+)，569 (M++17 )；'HNMR (CDC la) 5 3.80 (〇Me ， s ， 3 H ) ，1.14(Me，d，3H，J=6.2Hz) 〇實施例3 4 順一 4 一〔（3，5 —雙一三氟甲基一苄基）一甲氧經濟部智慧財產局員工消費合作社印製羰基一胺基〕一 6，7 -雙一第三丁氧羰基胺基一 2 -甲基一 3，4 一二氫一 2H —喹啉—1 一羧酸乙酯

MS m/z 6 18 ( Μ + - 1 3 0 ) ； 1 Η N M R

(CDC13)53.8(s，3H) ，7.4(s，1H 、° -106- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1232859 A7 B7 五、發明說明（1Q4) 實施例3 5 順一 4 一〔（3 ，5 —雙一三氟甲基一苄基）一甲氧羰基一胺基〕一 2，6 —二甲基一 3，4 一二氫一 2H — d奎啉一 1 一羧酸乙酯 MS m/z 532(M”，533(M f + 1 ) i'HNMR (CDCla) 6 7 . 78 (s ^ 1H)， 3.81(s，3H) ，3.87(s，6H)。實施例3 6 順一 4 一〔（3 ，5 —雙一三氟甲基一苄基）一甲氧羰基一胺基〕一 6 —甲氧基一 2 —甲基一 7 —三氟甲基一 3，4 一二氫一 2 Η —喹啉—1 —羧酸乙酯請先閱讀背面之注項再填寫本頁 MS m/z ί C D C 1 a ) δ 3 . 8

(M

H

Η N M R ( (s ， 1 H 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例3 7 順一 4 一〔（3 ，5 —雙一三氟甲基一苄基）一甲氧羰基—胺基〕一2，6，7 -三甲基一 3，4 一二氫一 2 Η —喹啉一 1 一羧酸乙酯 MS m/z 547(M++1)，565(M+ + 19) i'HNMRCCDCla) 57.78 (s ^ 1H )，3.81(s，3H)。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -107- 1232859 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（1Q5) 實施例3 8 順一 4 一〔（3 ，5 —雙一三氟甲基一苄基）一甲氧鑛基—胺基〕—6 -（2 -乙氧鑛基一乙基）一 2 -甲基 —3，4 —二氫一 2H —喹啉一 1—羧酸乙酯 MS m / z 6 1 8 . 2 ( M f ) ； 1 Η Ν Μ R ( CDCl3)52.6(t，2H)，2.9(t，2H) ，3.8(s，3H) ，6.7(s，lH) ，7·8( s，1 Η )。實施例3 9 順一 4一〔（3，5 —雙一三氟甲基一苄基）一甲氧羰基—胺基〕—2，5，6 —三甲基—3，4 一二氫一2 Η 一喹啉一 1 一羧酸乙酯 MS m/z 5 4 7 ( Μ + + 1 ) ，565(M+ + 19) i'HNMRCCDCla) 57.64 (s ^ 1H )，1.65 — 1.5〇（m，6H)。實施例4〇順一 4 一〔（3 ，5 —雙一三氟甲基一苄基）一甲氧簾基—胺基〕—6 —第二丁基一 2 —甲基—3 ’ 4 — 一氫 —2 Η _喹啉—1 一羧酸乙酯 MS m/z 5 7 5 (M ++1) ，593 (M+ +

19) ； 'HNMR (CDC Is) 56.89 ( s，1 H )，3.8〇（s，3H)。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -108- -------------------訂------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1232859 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（1Q6) 實施例4 1 順一 4 一〔（3 ，5 —雙一三氟甲基一苄基）一甲氧鑛基—胺基〕一 6 -氟—2 —甲基一 3，4 — 一氫—2H 一喹啉一 1 一羧酸乙酯 MS m/z 5 3 7 ( Μ 4 + 1 ) ； 1 Η N M R ( CDCl3)53.8〇（〇Me，s，3H) ，1·18 (Me，d，3H，J = 6.〇Hz)。實施例4 2 順一4 一〔（3，5 —雙一三氟甲基一苄基）一甲氧羰基一胺基〕一 2，8 —二甲基一 6 —三氟甲基一 3，4 —二氫—2 Η —喹啉一 1 —羧酸乙酯 MS m/z 6〇1·6(Μ++1)，617·5 (Μ + + 1 7 )。實施例4 3 順一 4 一〔（3 ，5 —雙一三氟甲基一苄基）一甲氧羰基—胺基〕—6 —溴—2 —甲基—3，4 — 一氫—2H 一喹啉一 1 一羧酸乙酯 MS m/z 5 9 7 ( Μ + ) ，614(M — +17 )，616 (M + +19) ； 'HNMR (CDC la) 57.〇3(C5，s，lH) ， 3.82(0 Me ，s ，3H) ，1.16(Me，d，3H，J=6.〇Hz 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -109- -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1232859 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（107) )° 實施例4 4 順一 4一〔（3 ，5 —雙一三氟甲基一苄基）一甲氧羰基—胺基〕一6 ，7 —二乙基—2 —甲基—3 ，4 一二氫一 2 Η -喹啉一 1 一羧酸乙酯

MS m/z 575(M++1)，592(M+ + 18) ； 'HNMR (CDC la) 57.30 ( s，1 H )，3.81(s，3H)。實施例4 5 順一4 —〔（3 ，5 —雙一三氟甲基一苄基）一甲氧羰基一胺基〕一 6 —乙基一 2 -甲基一 3，4 一二氫一 2 Η —喹啉一 1 一羧酸乙酯 MS m/z 5 6 5 ( Μ + + 1 9 ) ； 1 Η N M R ( CDCl3)(56.72(C5，s，lH)，3.8〇（〇 M e，s，3 H )。實施例4 6 順一 4 一〔（3 ，5 —雙一三氟甲基一苄基）一甲氧羰基一胺基〕一 6 —溴一 2 —甲基一 7 —三氟甲基一 3 ， 4 一二氫一 2 Η —喹啉一 1 一羧酸乙酯 MS m/z 6 6 6 ( Μ + + 1 ) ； 1 Η N M R ( CDCl3)d7.71(s，2H)，3.84(s，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -110 - -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1232859 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（1Q8) 3 Η )。實施例4 7 順一 4一〔（3 ，5 —雙一三氟甲基一苄基）一甲氧鑛基—胺基〕一 8 -氟一 2，6 -一甲基一 3 ’ 4 一一氫一 2 Η -喹啉一 1 —羧酸乙酯 MS m/z 5 5 1 ( Μ + + Η ) ； 1 Η N M R ( CDCls) 57.80 (bs^lH) ，7.7(bs， 1 H ) ，7.65(bs，lH) ，6.85( bs， 1 H )，6.5(bs，lH)，3.8 (s，3H)， 2.32( s，3H) ，1.18(d，3H，J = 6 ·〇 H z )。實施例4 8 順一4 一〔（3，5 —雙一三氟甲基一苄基）一甲氧羰基一胺基〕一 6 —異丙基一 2 —甲基一 3，4 一二氫一 2 Η —喹啉—1 一羧酸乙酯 1 H NMR(CDC13)56.73(C5，s， lH)，3.8〇（〇Me，s，3H)， 1.16( Me，d，3H，J = 6.〇Hz)。實施例4 9 順一 4一〔（3，5 —雙一三氟甲基一苄基）一甲氧羰基一胺基〕 6 ，8 —二氯一2 —甲基一3 ，4 — 一氫 -------I--I - I I-----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -111 - A7 1232859 _B7_ 五、發明說明（109) —2 Η —喹琳—1 —竣酉変乙酉旨 MS m/z 5 8 7 ( Μ + + Η ) ； 1 Η N M R ( CDCl3)57.8(bs，lH) ，7.7(bs，

1 H ) ，7.65(bs，lH) ，7.4(bs，lH )，6.85(bs，lH) ，3.8(bs，3H)。實施例5 0 順一 4 一〔（3 ，5 —雙一三氟甲基一苄基）一甲氧羰基一胺基〕一 2，6，8 —三甲基一 3，4 —二氫—2 Η —喹啉—1 —羧酸乙酯

MS m/z 547 (M+ + H) i'HNMRC CDCl3)57.8(bs，lH) ，7.7(bs， 1 H ) ，7.65(bs，lH) ，6.69(bs， 1 H ) ，6.5(bs，lH) ，3.78(s，3H) ，2.3(s，3H) ，2.18(s，3H)。實施例5 1 順一 4 —〔（3，5 —雙一三氟甲基一苄基）一乙氧鑛基一胺基〕 2，6，8 -二甲基一 3，4 — 一氨— 2 η 一喹啉一 1 一羧酸乙酯 MS m/z 561(M+ + H);1HNMR( CDCl3)57.8(bs，lH) ，7.7(bs， 2H)，6.95(bs，lH)，6.6(bs，lH )，2.3(s，3H) ，2.18(s，3H)。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -112- 1232859 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（11Q) 實施例5 2 順一 4一〔（3 ，5—雙一三氟甲基一苄基）一甲氧鑛基一胺基〕一 7，8 — 一氯—2 -甲基—3，4 — 一氣 —2 Η —喹啉一 1 一羧酸乙酯 MS m/z 5 8 7 ( Μ + + Η ) ； 1 Η N M R ( CDCl3)57.8(bs，lH) ，7.7(bs， 1 H ) ，7.65(bs，lH) ，7.35(bd， 1 H ) ，6.8(bd，lH) ，3.8(s，3H)。實施例5 3 順一4 —〔（3 ，5 —雙一三氟甲基一苄基）一甲氧羰基一胺基〕一 6 —氟一 2 —甲基一 7 -三氟甲基—3， 4 一二氫—2 Η -喹啉一 1 一羧酸第三丁酯 MS m/z 6 3 3 ( Μ + + 1 ) ，65〇（M+ +

18) i'HNMR (CDCls) 6 6 . 76 (d ^ 1H ，J = l〇.4Hz) ，3.83(s，3H)。實施例5 4 順一 4 一〔（3，5 —雙一三氟甲基一苄基）一甲氧羰基一胺基〕一 6 —氯一 2 —甲基一7 —三氟甲基一3 ，4一二氫一 2 Η -喹啉一 1 一羧酸苄酯 MS m/z 6 8 3 ( Μ + + 1 ) ，7〇〇（M+ + 18) ； 'HNMR (CDC Is) 57.0 2 ( C 8 ， s ，1H) ，3.83(〇 Me 脂族，s，3H)。 -----------裝--------訂---------^9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -113- 1232859 Α7 Β7 五、發明說明（111) 實施例5 5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 順一 4 一〔（3 ，5 —雙一三氟甲基一苄基）—甲氧羰基一胺基〕一 6 —氟一 2 —甲基一 7 —三氟甲基一 3， 4 一二氫一 2 Η -喹啉一 1 一羧酸異丙酯 MS m / z 636 (Μ1 + 18) i'HNMRC C D C 1 3 ) 5 6.77 (d， 1H， J = 9 . 9 0 H z ) ，3.83(s，3H)。實施例5 6 順一 4 一〔（3，5 —雙一三氟甲基一苄基）一甲氧羰基一胺基〕一 2 —甲基一 6 —三氟甲基一 3，4 —二氫一 2 Η —喹啉一 1 一羧酸苄酯 1 H NMR(CDCl3)51.2(d，lH)， 3.8(s，3H) ，5.2(d，lH) ，5.3(d ，1H) ，7.1(s，lH) ，7.4(s，5H)。實施例5 7 順一 4 一〔（3，5 —雙一三氟甲基一苄基）一甲氧經濟部智慧財產局員工消費合作社印製羰基—胺基〕—7 ， 8 —二氯—2 —甲基—3 ’ 4 — 一& 一 2 Η —喹啉一 1 一羧酸第三丁酯 MS m / z 6 1 5 ( Μ 1 + Η ) ； 1 Η Ν Μ R ( CDCl3)(57.8(bs，lH)，7.65(bs， 2 Η ) ，7.3(bd，lH) ，6.8(bd，lH) ，3 · 8 ( s ， 3 Η )。 -114- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1232859 A7 B7 五、發明說明（112) 實施例5 8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 順一 4 一〔（3 ，5 —雙一三氟甲基一苄基）一甲氧羰基—胺基〕一 6 —氯一 2 -甲基—3，4 一二氫一 2H —喹啉—1 —殘酉変異丙酉旨 MS m/z 5 6 7 ( Μ f + Η ) ； 1 Η N M R ( CDCl3)57.8(bs，lH) ，7.7(bs，

1 H ) ，7.65(bs，lH) ，7.45(m，lH )，7.2(m，lH) ，6.5(d，lH) ，3·8 (s，3H) ，3.82(s，3H)。實施例5 9 順一4 一〔（3，5 —雙一三氟甲基一苄基）一甲氧羰基一胺基〕一 2 —甲基—7 —三氟甲基一 3 ，4 一二氫一 2 Η -喳啉一 1 一羧酸苄酯 1 H NMR(CDCls) 51 . 2 0 (d，3Η) ，3.81(s，3H) ，7.04(d，lH)， 7.3 — 7.4(m，6H) ，7·6 - 7.8(m， 4 H )。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例6 0 順一 4 一〔（3 ，5 —雙一三氟甲基一苄基）一甲氧羯基—胺基〕—7 —甲氧基- 2 —甲基—3 ’ 4 — 一氫— 2 Η —喹啉一 1 ，6 —二羧酸1 一乙酯將順一 4 一〔（3 ，5 —雙一三氟甲基一苄基）一甲本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) -115- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1232859 A7 ^___ B7 ____ 五、發明說明（113) 氧羰基一胺基〕—7 —甲氧基一 2 —甲基一3，4 —二氫 —2H —喹啉一 1 ，6 —二羧酸1 一乙酯6 —甲酯（實施例14) (500毫克，0.82毫莫耳）及0.41毫升2 N N a〇Η在7 · 5毫升T H F中所成之混合物，加熱至7 0 °C。1 · 5小時後，將經冷卻之該混合物蒸發至乾燥，並藉異丙醚碾製而離析鈉鹽。將該鹽懸浮於1〇毫升水中，以0 · 1 N H C 1酸化之，並以乙酸乙酯（ 3 X 2 5毫升）加以萃取。混合萃出物，以M g S〇4乾燥之，並予過濾及濃縮，而得標題化合物（3 2 5毫克）。 MS m / z 5 9 3 ( Μ + + 1 ) ； 1 Η N M R ( CDC13) 5 3.62(s，3H) ，6.76(s， 1 H )。實施例6 1 HIM — 4 —〔（3，5 -雙—三氟甲基-爷基）_—甲氧一羰基一胺基〕一6 —甲氧基—2 —甲基二3 ，4 -二氫一 2 η —喹啉—1 ，7 —二羧酸1 —乙酯

以類似於實施例6 0的方式，由順一 4 _〔（ 3 ’ 5 —雙一三氟甲基一苄基）一甲氧羰基一胺基〕一 6 —甲氧基一 2 —甲基一 3，4 —二氫一2Η — _啉一1 ，7 —二羧酸1 一乙酯7 -甲酯（實施例1 3 )製得標題化合物。 MS m / z 593 (M+) i'HNMRC CDC13)53.8〇（s，3H)，6.42(s’ 1 H )。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 116- ------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1232859 A7 ---— _____ 五、發明說明（114) 實施例6 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 腫二,-4 — — 〔（ 3二^^雙—三氟甲基一玉基）一甲氧羰基二腔..基〕一 6 - 一二甲胺某一乙基胺基甲醯）二_ 7 —甲-氧基—2 —甲基—34 — 一氣—2 η —喹啉—1 -羧酸乙酯將順一 4 一〔（3，5 —雙一三氟甲基一爷基）一甲氧羰基—胺基〕一 7 —甲氧基一 2 —甲基一 3，4 一二氫 —2 Η -咱啉—1，6 —二羧酸1 —乙酯（實施例6 0 ) (75毫克，1 · 26毫莫耳）與；1 · 5毫升SOC 12所成之混合物，迴流加熱1 · 5小時。將經冷卻之該溶液蒸發至乾燥，並在高抽真空下乾燥餘留物3 〇分鐘。以〇· 7 5毫升二氯甲烷稀釋餘留物，並連續加入三乙胺（ 0 · 0 2 1毫升）及N，N —二甲基乙二胺（1 1毫克， 1 · 2 6毫莫耳）。1 · 5小時後，濃縮該反應混合物，並以層析法（使用5 % M e〇Η -二氯甲烷）處理餘留物，而得所企求之產物（72毫克，產率86%)。 MS m / z 663 (M++1) i'HNMRC CDC13)0 3.75(s，3H)，7.22(s，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 Η )。以類似於實施例6 2的方式，但以實施例6 0或實施例6 1中所用之適當胺替代其中之胺，而製備實施例6 3 一 6 9 。 -117- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1232859 A7 _B7_ 五、發明說明（115) 實施例6 3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 順一 4 —〔（3 ，5 —雙一三氟甲基一苄基）一甲氧羰基一胺基〕一 6 —〔2 -（3H -咪唑一 4 一基）—乙基胺基甲醯〕一 7 —甲氧基一 2 —甲基一 3 ，4 一二氫一 2 η 一喹啉一 1 一羧酸乙酯經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -118- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1232859 A7 _B7 五、發明說明（116) 實施例6 6 順一4 —〔（3 ，5 —雙一三氟甲基一苄基）一甲氧羰基—胺基〕—7 —〔2 —（1H —咪唑—4 一基）一乙基胺基甲醯〕一 6 —甲氧基一2 —甲基一 3 ，4 一二氫一 2 η —喹啉一 1 一羧酸乙酯 MS m / z 6 8 6 ( Μ + + 1 ) ； 1 Η Ν Μ R ( CDCls)53.74(s，3H) ，6.38(s， 1 Η )。實施例6 7 順一 4 一〔（3 ，5 —雙一三氟甲基一苄基）一甲氧羰基一胺基〕一 7 —甲氧基一 2 —甲基一 6 —甲基胺基甲醯—3，4 一二氫—2H —喹啉一 1 一羧酸乙酯 MS m/z 6 0 6 ( Μ + + 1 ) ； 1 Η N M R ( CDC13)53.9〇（s，3H)，7.18(s， 1 Η )。實施例6 8 順一 4 —〔（3 ，5 —雙一三氟甲基一苄基）一甲氧羰基一胺基〕一 7 —（2 -二甲胺基一乙基胺基甲醯）一 6 —甲氧基一 2 —甲基一 3 ，4 —二氫一2H —喹啉一 1 一羧酸乙酯 MS m/z 663 (M++1);1HNMR( CDC13)53.78(s，3H)，6.39(s， -----------·裝--------訂---------^9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -119- 1232859 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（117) 1 Η )。實施例6 9 順一4 一〔（3，5 —雙一三氟甲基一苄某）一甲氧羰基一胺基〕一 6 —甲氧基一 2 —甲基一 7 —（2 —嗎啉一 4 —基一乙基胺基甲釀）一 3 ’ 4 —二氫一 2Η —喹啉一 1 一羧酸乙酯 MS m/z 705 (M++1);1HNMR( CDC13)53.81(s，3H)，6.39 (s， 1 Η )。實施例7 Ο 順一（3，5 —雙一三氟甲基一苄基）一（2 —甲基一 6 —三氟甲基一 1 ，2，3，4 一四氫一ίΐ奎啉一4 —基 )一胺基甲酸甲酯將順一4 —〔（3，5 —雙一三氟甲基一苄基）一甲氧羰基一胺基〕—2 —甲基一 6 —三氟甲基一 3，4 一二氫—2 Η —喹啉一 1 —羧酸苄酯（實施例5 6 ) (2.8 克，4.3毫莫耳）、乙醇（50毫升）及10%碳上鈀 (280毫克）置於Pa r r瓶中混合，並在5〇ps i 氫氣下於Parr搖晃器上予以攪動Ο · 5小時。然後透過 CelUe ®床過濾該混合物，以乙酸乙酯予以洗提，並抽真空濃縮濾液。以使用5 %乙酸乙酯/己烷作爲洗提液的矽膠層析法純化餘留物，而得2 · 0克標題產物（產率9〇％ -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -120- 1232859 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明（118) )° MS m/z 5 16 ( Μ 1 + 2 ) ； 1 Η N M R ( CDC 13) 51 . 18 (C2— Me，d，3Η，J = 5.8Hz) ，6.5〇（C8，d，lH，J=8.3

Hz) ，7.21(C7，d，lH，J = 8.5Hz) 〇實施例7 1及7 2係以類似於實施例7 0的方式，由所指明之起始化合物所製備。實施例7 1 順—（3，5 —雙一三氟甲基一苄基）一（6 —氯一 7 —三氟甲基一 2 —甲基一 1 ，2 ，3 ，4 一四氫一喹啉一 4 一基）一胺基甲酸甲酯其係由順一 4 一〔（3，5 —雙一三氟甲基一苄基）一甲氧羰基一胺基〕一 6 —氯一 2 —甲基一 7 —三氟甲基一 3，4 一二氫一 2 H —喹d林一 1 一竣酸卡酯（實施例5 4)所製備。 MS m/z 5 4 9 (M — +1) ； 1 Η N M R ( CDC Is) 51 · 17 (C2—Me，d，3H，J = 6 H z ) ，6.79(s，lH) ，6.85 — 6.95 (m，lH) ，7.55 — 7.65(m，2H)， 7 · 7 5 ( s ， 1 H )。 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -121 - 1232859 Α7 ---___Β7 _ 五、發明說明（119) 貫施例7 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ϋ: (3 ，5 —雙一三氟甲基—苄基）—（7 —三氟 —甲基一1 ， g ， 3 ，4 —四氫一喹啉一4 —基甲酸甲酯其係由順一 4 一〔（3，5 —雙一三氟甲基一苄基）甲氧幾基一胺基〕—2 —甲基一 7 —三氟甲基一 3 ，4 —二氫一 2 Η -喹啉一 1 一羧酸苄酯（實施例5 9 )所製備。 MS m/z 5 15 ( Μ + + 1 ) ； 1 Η N M R ( CDCl3) (51 . 17 (C2~Me ^ d ^ 3H)， 6.7(s，ih)，7.75(s，1H)。實施例7 3 順一 4 — ί (3，E5 —雙一三氟甲基一；基）一甲氧盤羞胺基〕一2 —甲基—6 —三氟甲基一3 ，4一二氫一 2 Η — d奎啉一 1 一羧酸異丙酯將氯甲酸異丙酯（1 . 9毫升之1 Μ甲苯溶液，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 · 85毫莫耳）加入，由順一（3，5 —雙一三氟甲基 —苄基）一（2 —甲基一6 —三氟甲基一 1 ，2 ，3 ，4 一四氫一喹啉一4 一基）一胺基甲酸甲酯（實施例7〇） (95毫克，〇 · 185毫莫耳）及無水吡啶（〇 · 5毫升）在無水二氯甲烷（2毫升）中所成之溶液中。於室溫下攪拌過夜後，加入水（5毫升）及1 〇 % Κ〇Η水溶液（5毫升），並以乙酸乙酯（3 X 1 〇毫升）萃取此混 -122- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1232859 A7 -------B7____ 五、發明說明（120) 合物。混合有機相，並依序以1 N H C 1 ( 3 X 1 〇毫 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 升）、飽和碳酸氫鈉溶液（1 0毫升）、及鹽水（1 〇毫升）淸洗之。以硫酸鈉乾燥該有機層，並予過濾及抽真空濃縮，而得1 1 7毫克之粗產物。以使用0 - 1 0 %乙酸乙酯/己烷作爲洗提液的矽膠層析法純化之，而得9 0毫克之標題化合物（產率8 1 % )。 MS m/z 602 (Μ + + 2) ，619 (M4 + 19) i'HNMR (CDCla) 51 . 20 (Me ^ d ，3H，J=6.1Hz) ，1.28(d，3H)， 1.31(d，3H)，3.83(〇Me，s，3H) ，5.04(七重峰，1H) ，7.12(C5，s， 1 H )。以類似於實施例7 3的方式，由實施例7 0 — 7 2中所用之適當胺製備實施例7 4 - 8 4。實施例7 4 順一4 —〔（3 ，5 —雙一三氟甲基一苄基）一甲氧羰基-胺基〕一2 —甲基一6 —三氟甲基一3 ，4 一二氫經濟部智慧財產局員工消費合作社印製啉喹 - Η 三第酸羧

M m z Μ 2 3 Μ

R M N H δ \My 3 *—i c

C

S

H ΊΧ 6 s

\)/ H V16 _本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1232859 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（121) 實施例7 5 順一 4 一〔（3 ，5 —雙一三氟甲基一苄基）一甲氧羰基一胺基〕—2 —甲基一 6 —三氟甲基一 3 ，4 一二氫一 2 Η -喹啉一 1 一羧酸丙酯 MS m/z 6 19 (Μ 丨 + 19) ； 1 Η N M R ( CDC13)57.12(C5，s，1H) ，3.82( 〇Me，s，3H) ，1.21(C2— Me，d，3H ，J = 6 · 1 H z )。實施例7 6 順一 4 一〔（3，5 —雙一三氟甲基一苄基）一甲氧羰基一胺基〕一 2 -甲基一 6 —三氟甲基一 3，4 一二氫一 2 Η —喹啉一 1 一羧酸異丁酯 MS m/z 633 (M++19);1HNMR( CDC13)57.12(C8，s，1H)，3.82( 〇Me，s，3H) ，1.21(C2— Me，d，3H ，J = 5 · 8 H z )。實施例7 7 順一 4 一〔（3，5 -雙—三氟甲基一苄基）一甲氧羰基一胺基〕一 2 —甲基一 6 —三氟甲基一 3 ，4 一二氫一 2 Η —喹啉一 1 一羧酸環戊酯 1 H NMR(CDC13) 57. 12 (C5 芳族， s，lH) ，3.83(〇 Me，s，3H)，1.24 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -124 - -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1232859 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（122) (C2— Me，d，3H，J = 15.5Hz)。實施例7 8 順一 4 一〔（3 ，5 —雙一三氟甲基一苄基）一甲氧羰基一胺基〕—2 —甲基一 7 —三氟甲基一 3 ，4 一二氫一 2 Η -喳啉一 1 一羧酸異丙酯 MS m / z 6〇1(M++1)，618(M+ + 18) ； 'HNMR (CDC Is) 57 · 04 (C5 芳族，d，lH，J=8.〇Hz) ，3.82(0 Me，s ，3 H )。實施例7 9 順一4 一〔（3 ，5 —雙一三氟甲基一苄基）一甲氧羰基一胺基〕一 2 —甲基一7 —三氟甲基一 3 ，4 —二氫一 2 Η -喳啉一 1 一羧酸丙酯 MS m / z 6 〇 1 ( Μ + + 1 ) ，6 1 8 ( Μ + + 18) ； 'HNMR (CDC la) 57 ·〇4 (C5 芳族，d，lH)，3.82(〇Me，s，3H)。實施例8 0 順一 4 一〔（3 ，5 —雙一三氟甲基一苄基）一甲氧羰基一胺基〕一2 —甲基一 7 —三氟甲基一 3 ，4 一二氫一 2 Η 一喹啉一 1 一羧酸第三丁酯 MS m / z 6 15 ( Μ + + 1 ) ，632 ( Μ 4 + 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -125- -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1232859 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（123) 18) i'HNMRCCDCla) 57.01 (C5 芳族，d，lH) ，3.82(0 Me 脂族，s，3H)。實施例8 1 順一 4 一〔（3 ，5 —雙一三氟甲基一苄基）一甲氧羰基一胺基〕一 6 —氯一 2 —甲基一 7 -三氟甲基一 3， 4 一二氫一 2 Η -喹啉一 1 一羧酸異丙酯 MS m/z 636 (M++2)，653 (M+ + 19) .Jhnmrccdcio^y.osccs 芳族，s ，1 Η ) ，3 · 8 4 (〇 M e 脂族，s ，3 Η )。實施例8 2 順一 4 一〔（3 ，5 —雙一三氟甲基一苄基）一甲氧羰基一胺基〕一 6 —氯一 2 -甲基一 7 -三氟甲基一 3， 4 一二氫一 2 Η —喹啉一 1 一羧酸第三丁酯 1 H NMR(CDCl3)51.18(d，3H) ，1.5 〇（s ，9H) ，3.84(0 Me 脂族，s， 3 Η ) ，7.〇（s，lH)。實施例8 3 順一（3 ，5 —雙一三氟甲基一苄基）一（1 一異丙基胺基甲醯）一 2 —甲基一 6 —三氟甲基一 1 ，2 ，3 ， 4 一四氫一喹啉一 4 一基）一胺基甲酸甲酯 MS m/z 6 0 0 ( Μ + + Η ) ； 1 Η N M R ( -----------装--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -126- 1232859 A7 五、發明說明（124) c D C 1 3 ) (5 7 . 8 2 1 η ) ，7 · 7 ( b S，，6 · 7 ( b s，1 Η ) 3 · 7 5 ( b s ，3 Η ) b s，1 η H )，7 · 3 · 8 ( s 實施例8 4 順一4 —雙二羰基—胺基〕一 2 -甲基一 6 _2 Η —喹啉—1 一羧酸2，？ 4 is MS m/z 6 2 8 ( M + ) )i'HNMRCCDCls)^? 1 H ) ，3.83(〇Me，s， Me，d，3H，J 二 6.1Hz

MM 8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) s

H 裝--------訂---- 實施例8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製順—4 —〔（ 3，5 —雙—二每基一月安基〕一 7 —經甲基一6—甲氣，4 — 一氫一2H —喹啉一1—竣西奢7,^^ 將硼氫化鈉（6 2毫克

順—4 -胺基 —d奎啉 )( 喃中所甲醇（毫旲耳）加入 —〔（3，5 —雙一三氟甲基一苄基）一甲氧鑛基〕一6 —甲氧基一2 —甲基一 3 ，4 一二氫—2H —1 ，7 -二羧酸1 一乙酯7 —甲酯（實施例i 3 1〇0毫克’ 0 · 16毫莫耳）在20毫升四氫口夫成之溶液中。將此反應液加熱至迴流，並緩慢加入 Φ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -127- A7 1232859 B7____ 五、發明說明（125) 4 0毫升）。於迴流下再過3 0分鐘後’濃縮此反應液’ 以2 〇毫升水稀釋餘留物’並以3 X 5 0毫升乙酸乙酯萃取之。混合有機萃出物，以M g S 0 4乾燥之，予以過濾、濃縮，並以層析法（使用3 0 — 4 0 %乙酸乙酯：己院）純化餘留物’而得1 〇〇毫克之標題產物。 1 H NMR(CDCl3)51.1(d，3H)， 1.3(t，3H)，3.75(s，3H) ，6·4( S，1H) ，7.4(s，lH)，7.7(s，2H) ，7 · 8 ( s，1 H )。實施例8 6 順一 4 —〔（3 ，5 —雙一三氟甲基一苄基）一甲氧锶某—胺基〕—7 —（1—羥甲基一環戊基）一 6 —甲氧某一 2 —甲基一 3，4一二氫一 2H —喹啉一1—羧酸乙

IL 將硼烷—二甲醚錯合物（1 Μ T H F ; 2 · 2 8毫升）加入順一 4 一〔（3，5 -雙一三氟甲基—苄基）一甲氧鑛基一胺基〕一 6 —甲氧基一 7 —（ 1 —甲氧故基一環戊基）—2 —甲基一 3 ’ 4 一一*氯一 2Η — d奎琳一 1 — 羧酸乙酯（實施例2 7 ) ( 7 0 0毫克，1 · 0 4毫莫耳 )在2 0毫升無水四氫呋喃中所成之溶液中，並迴流加熱此反應液3小時。以水驟冷此反應液，並以5 0毫升乙酸乙酯萃取之。將有機相乾燥（利用M g S〇4 )、過濾及濃縮。以層析法（使用2 5 %乙酸乙酯-己烷）純化餘留物 -----------裝--------訂---------^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -128- A7 B7 1232859 五、發明說明（126) ，而得標題產物（2 0毫克）。 M S m/z 664 (Μ 丨 + 18) ^ 1 Η N M R ( CDCl3)51.1(d，3H)，3.6(s，2H) ，3.7(s，3H) ，3.8(s，3H) ，6.3( S，1H) ，7.3(s，lH) ，7.7(s，2H) ，7 . 8 ( s，1 H )。以類似於實施例8 6的方式，由所指明之起始酯類製備實施例8 7 - 8 9。實施例8 7 |頁一 4 —〔（3，5 —雙一三氟甲基一苄基）一甲氣银某一胺基〕—7 — (2 -經基-乙基）—6 —甲氧基— 9 一甲基一3 ， 4 —二氫一2 H —喹啉一1 —殘酸乙酉旨由順一 4 —〔（3 ，5 —雙一三氟甲基一苄基）一甲氧碳基一胺基〕一 7 —乙氧羰基甲基一 6 —甲氧基—2 — 甲基—3，4 —二氫一 2H —喹啉一1 一羧酸乙酯（實施例1 5 )製得標題產物。 MS m/z 592.2 (Μ +) ^ 1 Η N M R ( CDCl3)51.1(d，3H) ，1.3(t，3H) ，6.4(s，lH) ，7.4(s，1h) ，7.7( s，2H) ，7.8(s，lH)。實施例8 8 順一 4 —〔（3，5 —雙一三氟甲基一苄基）一甲氧羰基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐1 口 29 - — " 裝--------訂---------^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1232859 A7 _B7_ 五、發明說明（127) —胺基〕一 6 —經甲基—7 -甲氧基—2 —甲基一 3 ’ 4 一二氫—2 Η -喹啉一 1 一羧酸乙酯由順一 4 一〔（3 ，5 —雙一三氟甲基一苄基）一甲氧羰基一胺基〕一 7 —甲氧基一 2 —甲基一 3 ，4 一二氫一 2 Η —喹啉一 1 ，6 -二羧酸1 一乙酯6 —甲酯（實施例1 4 )製得標題產物。 MS m / z 5 7 8 ( Μ + + 1 ) ； 1 Η Ν Μ R (

CDC13)56.73(s，1H)，3.8(s，3H )° 實施例8 9 順一4 一〔（3，5 —雙一三氟甲基—苄基）一甲氧羰基一胺基〕一 6，7 .-雙一羥甲基一 2 —甲基一 3，4 —二氫—2 Η -喹啉-1 —殘酸乙酉旨由順一 4 —〔（3 ，5 —雙一三氟甲基一苄基）一甲氧羰基一胺基〕一 2 -甲基—3，4 一二氫一 2Η —喹啉一 1 ，6，7 -三羧酸1 —乙酯6，7 —二甲酯（實施例 -------I-----I-----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Μ κ(\ 6 9 ο 5 物產 ζ 題 \ 標m 得製 s )Μ 6 τ—_ c ο D ) c Η ( 3 s /IV 5 9 6 5 H ) Ν Η 3 8 RΜ Ν Η s 基苄 I 基甲氟三 - 雙 I 5 3〇 . 9 例 4 施實順| 基| 羰氧曱 -130- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1232859 A7 B7 五、發明說明（128) Λ —月色^〕— 7 —漠甲基一 Θ —甲氧基一2 —甲某—q —;^一 2 H — D奎啉—1 一 _酸乙酉旨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將溴（8 4微升，1 · 6毫莫耳）緩慢加入〇〇c下之三苯膦（〇 . 457克，1 · 74毫莫耳）的無水二氯曱烷（1 5毫升）溶液中。於0 °C下攪拌此反應液2 〇分鐘後，將順一4 一〔（3 ，5 —雙一三氟曱基一；基）一甲氧羰基一胺基〕一 7 —經甲基一 6 —甲氧基一 2 -甲基一 3，4 一二氫—2 Η —喹啉一 1 一羧酸乙酯（實施例8 5 )(0 · 630克，1 · 09毫莫耳）在二氯甲烷（15 毫升）中所成之溶液加入其中。於〇 °c下攪拌此反應液 2〇分鐘’然後於室溫下攪拌3小時。接著以氯仿稀釋該反應混合物，並以鹽水淸洗之。以硫酸鎂乾燥有機層，並予過濾及抽真空濃縮。以使用1 0 — 1 5 %乙酸乙酯/己烷作爲洗提液的矽膠層析法純化之，而得標題產物（ 0.5〇〇克，產率72%)。

MS m/z 6 4 2.1 ( Μ + + 1 ) ； 1 Η N M R (CDCl3)51.15(d，3H)，1.3(t， 3 H ) ，3.8(s，3H) ，3.85(s，3H)，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6.4(s，lH)，7.4(s，lH)，7.7( br，2H)，7.8(s，lH)。實施例9 1

順一 4 一〔（ 3，5 —雙一三氟甲某一苄基）H 碳基一胺基〕一6 —溴甲基一7 —甲氧基一2 —甲基一3一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -131 - A7 1232859 B7_ 五、發明說明（135) 並予過濾及抽真空濃縮。將過量之N，N —二甲基甲醯胺以庚烷共沸移除。以使用1 5 — 2 5 %乙酸乙酯/己烷作爲洗提液的矽膠層析法進行純化處理，而得標題產物（ 30毫克，產率59%)。 1 H NMR(CDCl3)51.1(d，3H)， 1.3(t，3H) ，3.4(s，3H) ，3·75( s，3H) ，3.8(s，3H) ，6.4(s，lH) ，7.4(s，lH) ，7.75(s，2H) ，7.8 (s，1 H )。以類似於實施例1 0 3的方式，由所指明之起始醇類製備實施例1 0 4及1 0 5。實施例1 0 4 順一 4一〔（3，5 —雙一三氟甲基一苄基）一甲氧羰基一胺基〕一 7 —甲氧基一 6 —甲氧基甲基一 2 —甲基一 3 ，4 —二氫一 2 Η -喹啉—1 —羧酉変乙酉旨由順一 4 一〔（3 ，5 —雙一三氟甲基一苄基）一甲氧羰基一胺基〕一 6 —羥甲基一 7 —甲氧基一 2 —甲基一 3，4 一二氫—2 Η -喹啉—1 一羧酸乙酯（實施例8 8 )製得標題產物。

MS m / z 6 10 ( Μ + + Ν Η 4 + ) ； 1 Η Ν Μ R (CDC13)56.8(s，1H)，3.76(s， 3 Η )。 ---------! ------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） •138- 1232859 A7 _B7__ 五、發明説明（136) 實施例1 〇 5 g - 4 - [_( 3 ’ 5 j二三氟甲基一苄基）一甲氧妒其一 Jg基〕一 6 ，7 — ^—甲氧基甲基一2 —甲基一3 ，氫—2 Η —喹啉一1 ~~~殘酉爱乙酉旨由順一 4 一〔（3 ，5 —雙一三氟甲基一苄基）一甲氧羰基一胺基〕一 6，7 —雙一羥甲基—2 —甲基一 3， 4 一二氫一 2 Η —喹啉一 1 一羧酸乙酯（實施例8 9 )製得標題產物。 M S m/z 607 (M++1);1HNMR( CDCl3)56.95(s，lH)，3.82(s，3 Η )。實施例1〇6 里一 4 -〔（3，5 —雙—三氟甲基—苄基）一甲氧羰基―二胺基〕一 6 ，7 —雙—氟甲基一 2 —甲基一 3，4 —二一 2 Η —喹啉一 1 —羧酸乙酯將三氟化二乙胺基硫（0 · 5毫升），加入順—4 一〔（3，5 —雙一三氟甲基一苄基）一甲氧羰基一胺基〕 —6 ，7 —雙一羥甲基一2 —甲基一3 ，4 —二氫一2Η 一喹啉一 1 一羧酸乙酯（實施例8 9 )在1 5毫升1 ，2 -二氯乙烷中所成之溶液中，並將此反應液加熱至8 0 °C 4 5分鐘。冷卻此反應混合物，令其吸附於S 1 0 2上，並予層析法處理（使用2 0 %乙酸乙酯一己烷）’而得標題產物（6 0毫克）。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -139 - 請先閱讀背面之注咅3事項再填寫本頁) ▼裝------訂---- 蠢- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1232859 A7 -----------B7____ — 五、發明說明（137 ) MS m/z 582.3 (Μ +) ^ 1 Η N M R ( CDcl3)(51.1(d，3H) ，3.8(s，3H) 9 6 S \ly 00 Η . 2 7 s ) (Η 5 3 5 m ) /(V \ly L〇 H 6 2 . ， T s ， /c \)/ 5 H 00 IX o • 5 \)y 5 s H ， /\ lx 例廳施基實羰 7 〇 41 基苄 I 基一甲一氟I 一一 I 雙- 5 3 氧I 甲一基胺 4 一 3- 基| 硝I 1 8- 基甲 I 2 I 氯 I β (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1232859 Α7 Β7 五、發明說明（138)

CDCls) (57.85 (bs^lH) ，7.8(bs， 1 Η ) ，7.7(bs，lH) ，7.65(bs，lH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) )，7.1(bs，lH)，3.8〇（s，3H)〇實施例1〇8 順一 4一〔（3 ，5 —雙一三氟曱基一苄基）一甲氧羰基一胺基〕—6 —二氟甲基一 2 -甲基一 8 -石肖基—3 ，4 —二氫一 2 Η -喹啉一 1 一羧酸異丙酯以類似於實施例1 0 7的方式，由順一 4 一〔（ 3， 5 —雙一三氟甲基一苄基）一甲氧羰基一胺基〕一 2 —甲基—6 —三氟甲基—3，4 一二氫一 2Η —喹啉—1—羧酸異丙酯（實施例7 3 )製得標題產物。 MS m/z 646 (M+ + H) J'HNMRC CDCl3)58.1(bs，lH)，7.8(bs，

1 H ) ，7.7(bs，lH) ，7.65(bs，lH )，7.35(bs，lH) ，3.82(s，3H)。實施例1〇9 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製順一 8 —胺基一4 —〔（3，5 -雙一三氟甲基一苄基）一甲氧羰基一胺基〕一 6 —氯一 2 —甲基—3 ，4 一二氫一 2 Η —喹啉一 1 一羧酸乙酯及順—8 —胺基一 4 一〔（3，5 -雙一三氟甲基一苄基）一甲氧羰基一胺基〕一 2 —甲基—3 ，4 一二氫—2Η —喹啉一 1 一羧酸乙酯混合順一 4 一〔（ 3，5 —雙一三氟甲基一苄基）一 -141 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1232859 ΚΙ ______ _ Β7____ 五、發明說明（139) 甲氧羰基一胺基〕—6 —氯一2 —甲基—8 —硝基—3， 4〜二氫一 2H —喹啉一 1—羧酸乙酯（實施例1 07) (〇 · 747克，1 · 25毫莫耳）、乙醇（20毫升）及10%碳上鈀（0 · 4 0克），並於36ps i氫氣下及Parr搖晃器上予以攪動2小時1 5分鐘。然後透過 CeHte ®床過濾該混合物。以乙醇淸洗該Celite ®，並於抽真空中濃縮濾液。以使用3 0 — 1 〇〇 %乙酸乙酯/己烷作爲洗提液的矽膠層析法進行純化處理，而得0 . 3 8 6 克（產率54%)之順一 8 —胺基—4 一〔（3，5 —雙 —三氟甲基一苄基）—甲氧羰基一胺基〕一 6 —氯一 2 — 甲基—3，4 —二氫一 2H —喹啉一 1—羧酸乙酯，MS m / z 5 6 8 ( Μ + + Η ) ； 'HNMR (CDC 13 )(57.8(bs，lH) ，7.7(bs，lH)， 7.65(bs，lH) ，6.7(bs，lH)， 6.38(bs，lH) ，3.78(s，3H);以及 0 · 16 1克（產率24%)之順一 8 —胺基一 4 —〔（ -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基苄 I 基甲氟三 - 雙 I 5 3 基胺 I 基羰氧甲 2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 3 I 基甲啉喹 I Η 2 I 氫酯乙酸羧 m s Μ D Η H IX 1± c 3 Η + Μ Γ\ 4 3 5 ζ H t—I s b 9 7 7 Xu 5 2s 6 7( . . 8 7 6 7 s s H b b 3 R Μ Ν Η s b /l\ 7 7

H ? IX t ， b d ( b 2 ( o 4 7 6 \ly Nly Η H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -142 - A7 B7 1232859 說明（140) 實施例 Ki 〇 8 —胺基—4 —〔（3，5—1 基一苄

羰基一胺基〕—2 —甲基一反二与^甲基一 3 —2 Η —喹啉—1 一羧酸異沒J1-於實施例1 0 9的方式，由順一 4 —〔（ 3 ’ 氟甲基一苄基）一甲氧羰基一胺基〕一 6 一三 —甲基一 8 —硝基—3 ，4 一氫一2 Η —喹酸異丙酯（實施例1 〇 8 )製得標題產物。 m / ζ 6 16 ( Μ + + Η ) ； 1 Η N M R ( )57.8(bs，lH)，7.65(bs• 62(bs，lH)，6.8(bs，lH (s ， 3 H )。實施例1 1 1 順-8 -乙酸胺基-4 -〔 ( 3，5 -雙-一職甲基一茶基）一甲氧鑛基—胺基〕—6 —氣一 2 —甲基一_3_’― (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----I----訂---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製二氫一 2 Η —喹啉_ 1 —羧酸乙酯在氮氣氛下於經預先乾燥的燒瓶中，將順一 8 -胺基 —4 一〔（3 ，5 —雙一三氟甲基一苄基）一甲氧羰基一胺基〕一 6 —氯—2 —甲基一3，4 一二氫一2H—D奎啉一 1 一羧酸乙酯（實施例1 0 9 ) ( 3 0毫克，〇 . 053毫莫耳）加入其中，隨後加入無水二氯甲烷（ 2毫升）、吼啶（0 · 5毫升）及乙醯氯（0 · 015毫升，0 · 2 1毫莫耳）。於室溫下攪拌該反應液過夜，然本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -143- 1232859 A7 ____B7__ 五、發明說明（141) 後加入乙酸乙酯，並以1 N H C 1萃取此混合物三次，隨後以鹽水萃取之。以硫酸鈉乾燥有機層，並予過濾及抽率產克毫」 3 Μ 3 ( ( ο 物 1 產題標得 \ 而m 縮 S 濃 Μ 空真 Ζ 6 Η % R ο Μ Ν Η ο c D c S b 7 7 \ly Η 2 s b /IV 8 7 ό H 1 3 7 8 s b /(V 5 6 2 \)/ H 3 s

H 6 s Η lx s b /(V 8 H 3 2 1 4 1 I 例順施基苄 I I 基甲氟_ 三 I 雙 I 5 3 氧甲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製凝基一胺基〕—6 —氯一 8 —甲氧羰基胺基一 2 —甲基一 3，4 —二氫—2 Η -喹啉一 1 —羧酸乙酯將順一 8 —胺基—4 一〔（3，5 —雙一三氟甲基一爷基）一甲氧鑛基一胺基〕一 6 —氯一 2 —甲基一3 ，4 —二氫一 2 Η —喹啉—1 —羧酸乙酯（實施例1 〇 9 )( 3 0毫克，0 · 053毫莫耳）加入氮氣氛下經預先乾燥的燒瓶中，隨後加入無水二氯甲烷（2毫升）、吡啶（ 0 · 5毫升）及氯甲酸甲酯（0 · 016毫升，〇 . 21 毫莫耳）。於室溫下攪拌該反應液過夜，然後加入乙酸乙酯，並以1 N H C 1萃取此混合物三次，隨後以鹽水萃取之。以硫酸鈉乾燥有機層，並予過濾及抽真空濃縮，而得所企求之產物（29毫克，產率87%)。

MS m/z 6 2 6 ( Μ 1 + Η ) ； 1 Η NMR (CDCls) δ 7 . 82 (bs ? 1Η) ，7.8(bs 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -144 - A7 1232859 B7___ 五、發明說明（142 ) ，1H)，7.7(bs，lH) ，6.68(bs， 1 Η )，6.7(bs，lH)，3.8(s，3H)， 3 · 7 5 ( s，3 Η )。下列實施例係利用本說明書中所述之方法，藉由解析所指明之消旋物或解析其合成中間體，而以富含旋光性的形式製得。實施例1 1 3 〔2 R」4— S〕 4— ί (3，5 —雙—三氟甲基一芊基）一甲氧羰基一胺基〕一 2 —甲基一6 —三氟甲基一 3 ，4 —二氫一2 Ή — D奎啉一1 一羧酸乙醋由實施例3 0製得。實施例1 1 4 -ί2_R_——4 S ]_4 -〔（3，5 —雙-二氣甲基— 卡基）_—.里...系擬基—胺基〕—2 —甲基—6 —三氟甲基一 3，4 —二氫〜2H —喹啉一 1—羧酸異丙酯由實施例7 3製得。實施例1 1 5 〔2R，4S〕 4— ί (3，5 —雙—三氟甲基— 卡基）一甲戰羯某一胺某1 — 2 —甲基一6 — 一氯甲某一 3，4 一二氫〜2 Η —哮啉一 1 —羧酸第二丁酯由實施例7 4製得。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) -145 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂— Φ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1232859 A7 _B7_ 五、發明說明（143) 實施例1 1 6 〔2R，4S〕 4 —〔（3，5 —雙一三氟甲基一苄基）一甲氧羰基一胺基〕一 2 —甲基一 6 —三氟甲基一 3，4 一二氫一 2 Η -喹啉一 1 一羧酸丙酯由實施例7 5製得。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -146- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims

1232859 A8 B8 C8 D8 ψ I Λ 公申請專利範圍附件2A:第88 1 1 5690號專利申請案 __ 中文申請專利範圍替換本民國94年1月25日修正 • 一種下式I之化合物， R; F

CH, OR' ----------f, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製或其藥學上可接受的鹽；其中 R 1 爲Η，（Ci-6)烷氧基羰基，苯基一（Ci- 6)烷氧基羰基，（C3-8)環烷氧基羰基，或（C 2-6)烷基胺基甲醯基； R 3 爲雙—（Ci-6)鹵烷基苯基一（Ci-6)烷基； R 4 爲（Ci-6)烷基；且 R5’R6，R7及R8各自獨立地爲Η，鹵素，硝基，胺基 ’羧基，胺基甲醯基，（C i - 6 )烷基，（C ! — 6 )烷基鑛基fee基，（Cl-6)院氧基鑛基胺基，（Cl-6)院氧基’ （Cb 6)羥烷基，（Ci-6)烷氧基羰基，（Ci-6 參紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1232859 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 )院氧基—（Cl- 6)院基，（Cl-6)院氧基—（Cl-6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) )烷氧基一（Ci — 6)烷基，（Ci-6)烷氧基羰基一（ C i - 6 )烷基，（C ! - 6 )鹵烷基，（C i — 6 )烷基—磺醯基一（Ci-6)烷基，（Ci-6)烷氧基羰基—（（Ci — 6 )烷基胺基）一，（C i - 6 )烷氧基羰基一（C 3 - 8 )環院基’ （Cl-6)院氧基羰基—胺基，（Cl-6)院基一胺基甲醯基，單一或二（Ci-6)烷基胺基一（Ci-6) 烷基一胺基甲醯基，咪唑基一（Ci-6)烷基—胺基甲醯基，嗎啉基一（C 1 __ 6 )烷基一胺基甲醯基，（C i — 6 ) 趨院基一（C3-8)環院基，（Cl-6)院基一硫院基一 (Ci-6)烷基，（Ci-6)烷氧基羰基一噻唑基一硫烷基一（Ci-6)烷基，（Ci-6)烷氧基羰基一（（Ci-6 )烷基一噻唑基）一硫烷基一（C i - 6 )烷基，咪唑基一 (Cl-6)院氧基一（Cl-6)院基，或（（Cl-6)院基一四Π坐基）一硫院基一（Cl-6)院基；先決條件爲R 5，R 6，R 7和R 8取代基中至少一個不是氫而且不是透過氧基連接至喹啉部份。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中 C 2甲基爲yS位； C 4氮爲/3位；（Ci — 6)烷氧羰基，苯基一（（：卜6)烷氧基擬基5 ( C3-8)環院氧基鑛基’或（Cl-6)院基胺基甲醯基； R4爲（C!— C4)烷基；且本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1232859 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R 5和R 8爲Η ; 或其藥學上可接受的鹽。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 .如申請專利範圍第2項之化合物，其中 R1爲（Cl-6)院氧基鑛基；且 R6和R7各自獨立地爲氫，鹵素或（Ci—Cs)烷基或其藥學上可接受的鹽。 4 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物爲〔2R，4S〕 4 —〔（3 ，5 —雙一三氟甲基一苯甲基）一甲氧羰基一胺基〕一 2 —甲基一 7 —三氟甲基一 3，4 —二氫—2H —喹啉一1—羧酸乙酯；〔2R，4S〕 4 — 〔（3 ，5 —雙一三氟甲基一苯甲基）一甲氧羰基—胺基〕一7 —氯一 2 —甲基一 3 ， 4 一二氫一 2H —喹啉一 1 一羧酸乙酯；〔2R，4S〕 4 — 〔（3，5 —雙一三氟甲基一苯甲基）一甲氧羰基一胺基〕一6 —氣一 2 —甲基一3 ， 4 —二氫一 2H —喹啉一1 一羧酸乙酯；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製〔2R，4S〕 4 — 〔（3，5 —雙一三氟甲基一苯甲基）—甲氧羰基一胺基〕一 2 ，6 ，7 —三甲基一3 ，4 一二氫一 2 Η — 奎啉一 1 一殘酸乙酯；或其藥學上可接受的鹽。 5 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物爲本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -3- 1232859 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍〔2R，4S〕 4 — 〔（3，5 —雙一三氟甲基一苯甲基）一甲氧羰基一胺基〕一 6 ，7 —二乙基一 2 —甲 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 基一 3，4 —二氫—2H — 奎啉—1 一竣酸乙醋；〔2R，4S〕 4 一〔（3，5 —雙一三氟甲基一苯甲基）—甲氧鑛基一胺基〕一6 —乙基一 2 —甲基—3 ，4 —二氫一 2 H — D奎啉一 1 一殘酸乙酯；〔2R，4S〕 4 —〔（3 ，5 —雙一三氟甲基一苯甲基）一甲氧羰基一胺基〕一 2 —甲基一 6 —三氟甲基 —3，4 —二氫一2H —喹啉一1 一羧酸乙酯；〔2R，4S〕 4 —〔（3 ，5 —雙一三氟甲基一苯甲基）一甲氧羰基一胺基〕一 2 —甲基一 6 —三氟甲基一 3，4 一二氫—2H — d奎啉—1—羧酸異丙酯；或其藥學上可接受的鹽。 6 .如申請專利範圍第3項之化合物，其中 R 1爲乙氧基羰基； R3爲3，5 —雙一三氟甲基苯甲基； R 4爲甲基；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R 爲氣，且 R 7爲三氟甲基；或其藥學上可接受的鹽。 7 .如申請專利範圍第3項之化合物，其中 R 1爲乙氧基鑛基； R3爲3，5 —雙一三氟甲基苯甲基； R 4爲甲基；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -4- 1232859 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R 6爲氫；且 R "'爲氣， (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 或其藥學上可接受的鹽。 8 .如申請專利範圍第3項之化合物，其中 R 1爲乙氧基羰基； R3爲3，5 —雙一三氟甲基苯甲基； R 4爲甲基； R 6爲氯；且 R 爲氣，或其藥學上可接受的鹽。 9 .如申請專利範圍第3項之化合物，其中 R 1爲乙氧基羰基； R3爲3 ，5 —雙一三氟甲基苯甲基； R 4爲甲基； R 6爲甲基；且 R 7爲甲基；或其藥學上可接受的鹽。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 0 .如申請專利範圍第3項之化合物，其中 R 1爲乙氧基羰基； R3爲3，5 —雙一三氟甲基苯甲基； R 4爲甲基； R 6爲乙基；且 R 7爲乙基；或其藥學上可接受的鹽。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1232859 A8 B8 C8 D8 六申請專利範圍 1 1 .如申請專利範圍第3項之化合物 R 1爲乙氧基羰基；其中 R 3爲 5 雙氟甲基苯甲基； R 4爲甲基； R 6爲乙基；且 R 7爲氫；或其藥學上可接受的鹽。 1 2 .如申請專利範圍第 R 1爲乙氧基鑛基；項之化合物，其中 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R3爲3，5 —雙一三氟甲基苯甲基； R 4爲甲基； R 6爲三氟甲基；且 R 7爲氫；或其藥學上可接受的鹽。 1 3 .如申請專利範圍第3項之化合物 R1爲異丙氧基羰基； R3爲3，5 —雙一三氟甲基苯甲基； R 4爲甲基； R 6爲三氟甲基；且 R 7爲氫；或其藥學上可接受的鹽。 1 4 .如申請專利範圍第 C 2甲基爲/5位； C 4氮爲0位；其中經濟部智慧財產局員工消費合作社印製項之化合物，其中本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -6 - 1232859 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R1爲（Cl-6)院氧基鑛基’苯基—（Cl-6)院氧基羰基，（C3-8)環烷氧基羰基，或（Ci-6)烷基胺基甲醯基； R4 爲（Ci 一 C 4 )院基； R6與R7各自獨立地爲Η，鹵素，胺基甲醯基，羧基，（Ci-6)烷基一胺基甲醯基，或單一或二（Ci-6) 烷基胺基一（Ci-6)烷基一胺基甲醯基；且 R 5和R 8爲Η ; 或其藥學上可接受的鹽。 1 5 ·如申請專利範圍第1 4項之化合物，其中 R1爲（Ci- 6)烷氧基羰基；且 R6與R7各自獨立地爲η，鹵素，胺基甲醯基，羧基，（Ci-6)烷基一胺基甲醯基，或單一或二（Ci-6) 烷基胺基一（C i - 6 )烷基一胺基甲醯基；或其藥學上可接受的鹽。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 6 ·如申請專利範圍第1項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其係用於治療哺乳動物之下列疾病：動脈硬化，末梢血管疾病，血中脂質障礙，高Θ -脂蛋白血症，低α -脂蛋白血症，高膽固醇血症，高三酸甘油酯血症，家族性高膽固醇血症，心血管疾病，心絞痛，局部缺血，心局部缺血，中風，心肌梗塞，再灌流損傷，血管母細胞再狹窄，高血壓，糖尿病的血管倂發症，肥胖症或血內毒素病。 1 7 ·如申請專利範圍第1 6項之化合物，其係用於本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1232859 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍治療動脈硬化。 i 8 .如申請專利範圍第1 6項之化合物，其係用於治療末梢血管疾病。 1 9 ·如申請專利範圍第1 6項之化合物，其係用於治療血中脂質障礙。 2 〇 .如申請專利範圍第1 6項之化合物，其係用於治療高Θ—脂蛋白血症。 2 1 .如申請專利範圍第1 6項之化合物，其係用於治療低α —脂蛋白血症。 2 2 .如申請專利範圍第1 6項之化合物，其係用於治療高膽固醇血症。 2 3 ·如申請專利範圍第1 6項之化合物，其係用於治療高三酸甘油酯血症。 2 4 ·如申請專利範圍第1 6項之化合物，其係用於治療心血管疾病。 2 5 · —種用於抑制膽固醇酯轉移蛋白質之藥學組成物，其包含治療有效量之申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受之載劑。 2 6 ·如申請專利範圍第25項之藥學組成物，其係用於治療哺乳動物之下列疾病：動脈硬化，末梢血管疾病，血中脂質障礙，高/3 -脂蛋白血症，低α -脂蛋白血症，高膽固醇血症，高三酸甘油酯血症，家族性高膽固醇血症，心血管疾病，心絞痛，局部缺血，心局部缺血，中風，心肌梗塞，再灌流損傷，血管母細胞再狹窄，高血壓，糖本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） _ 8 ----------f (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1232859 A8 B8 C8 D8 7T、申請專利托圍尿病的血管倂發症，肥胖症或血內毒素病。 27 ·順一（2 —甲基一6 —三氟甲基一1 ，2 ，3 ，4 一四氫d奎啉一 4 一基）一胺基甲酸苄酯。 (請先閱#·背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐）