TWI232859B - 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines - Google Patents
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1232859 A7 ---------B7___ 五、發明說明(2 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (¾ L D L —膽固醇和三酸甘油酯水準係與形成心血管 疾病的危險性爲正量相關的關係,而高H D L -膽固醇水 準則爲負量相關的關係。因此血中脂質障礙並非單一的 c H D危險分佈態樣,而是可由一或多個脂質錯亂因素所 構成。 在控制這些致病要素之血漿水準的許多因素中,膽固 醇酯轉移蛋白質(C Ε Τ Ρ )的活性影響所有三者的水準 °在許多動物物種(包括人類)中所發現的此種 7 0 ’ 0 〇 〇道耳頓血漿糖蛋白的作用,係爲在脂蛋白粒 子(包括高密度脂蛋白(H D L )、低密度脂蛋白( L D L )、極低密度脂蛋白(V L D L )、及乳糜粒脂蛋 白)之間轉移膽固醇酯與三酸甘油酯。C Ε Τ Ρ活性的淨 結果是H D L膽固醇的降低及L D L膽固醇的增加。這種 在脂蛋白分佈態樣上的作用據信爲粥瘤前致性的,尤其是 在其脂質分佈態樣構成C H D危險性增加的病患尤然。 經濟部智慧尉產局員工消費合作社印製 現今沒有完全令人滿意的H D L增高療法存在。菸草 酸可大幅增加H D L,但有嚴重的耐受性問題,因此減低 其適用性。費伯特(fibrates )及Η M G — C ο Α還原酶抑 制劑僅略微提高H D L - C (〜1 〇 - 1 2 % )。因此, 現今在醫療上仍有極大的未實現需要,以企求一種可大幅 提高血漿H D L水準之耐受性良好的藥劑,藉以扭轉或延 緩動脈硬化的進程。 因此,雖然已有多種的抗動脈硬化療法,但在此技術 領域中仍持續需要並探求其他的療法。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -5- 1232859 A7 B7 五、發明說明(3 ) (請先閱讀背面之注音?事項再填寫本頁) E p 0818448 (97〇624)揭示製備 5,6,7,8 -取代之四氫喹啉類化合物及類似物,作 爲贍固醇酯轉移蛋白質抑制劑。 • 美國專利案第5,23 1 ,1〇2號揭示一種4 一取 代之1,2,3,4 一四氫喹啉類化合物,其在2 一位上 具有酸基團(或在活體內可轉化爲酸基團的基團)’且係 爲N —甲基一 d —門冬胺酸鹽(NMDA)受體的特定拮 抗劑,因此可用於治療及/或預防神經變性疾病。 美國專利案第5,2 8 8,7 2 5號則揭示吡咯並口奎 啉緩激狀拮抗劑。 主發明之槪要說明 本發明係關於下式I之化合物,其前藥,以及此化合 物及其前藥之藥學上可接受的鹽類
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
式I 其中R1爲氫,Y,w — X或W — Y ; 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -6 - 1232859 A7 B7 五、發明說明(4 ) 其中W爲羯基,硫代羰基,亞磺醯基或磺醯基; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) X 爲一 Ο — Y,一 S— Y,—N (H) — Y 或 ~ N - ( Y ) 2 ; • 其中Y在每一場合各自獨立地爲Z或一完全飽和、部 份不飽和或完全不飽和之一至十成員的直鏈或含支鏈碳鏈 ,其中非對外連接的碳原子可隨意地爲一或兩個各自獨立 地選自氧、硫及氮的雜原子所替代,且該等碳原子可隨意 地爲鹵原子所單、二或三取代、可隨意地爲羥基所單取代 、以及可隨意地爲合氧基所單取代,硫原子可隨意地爲合 氧基所單或二取代,氮原子可隨意地爲合氧基所單或二取 代,且該碳鏈可隨意地爲Z所單取代; Z爲一部份飽和、完全飽和或完全不飽和之三至十二 節環(其可隨意地具有一至四個各自獨立地選自氧、硫及 氮的雜原子),或由兩個稠合之部份飽和、完全飽和或完 全不飽和之三至六節環所構成的二環(該兩個稠合環可各 自獨立地隨意具有一至四個各自獨立地選自氮、硫及氧的 雜原子); 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中該Z取代基可隨意地爲下列基團所各自獨立地單 、二或三取代··鹵素,(c2— C6)烯基,(Ci—Ce) 院基’經基’ (Cl —C6)院氧基,(Cl 一 C4)院硫基 ,胺基,硝基,氰基,合氧基,羧基,(C i 一 C 6 )烷氧 锻基’卓—N —或__N,N -( Ci—C6)院基胺基, 其中該(C i - C 6 )烷基取代基可隨意地爲下列基團所各 自獨立地單、二或三取代··鹵素,羥基,(C ! 一 C 6 )烷 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1232859 A7 B7 五、發明說明(5 )
氧基,(C 1 一 C 4 )烷硫基,胺基,硝基,氰基,合氧基 ,羧基,(Ci—Ce)烷氧羰基,單__N —或二—N,N (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一(Cl 一 C6)烷基胺基,或是該(Ci—Ce)烷基可隨 •意地爲一至九個氟所取代; R 3爲氫或Q ; 其中Q爲一完全飽和、部份不飽和或完全不飽和之一 至六成員的直鏈或含支鏈碳鏈,其中非對外連接的碳原子 可隨意地爲一個選自氧、硫及氮的雜原子所替代,且該等 碳原子可隨意地爲鹵原子所單、二或三取代、可隨意地爲 羥基所單取代、以及可隨意地爲合氧基所單取代,硫原子 可隨意地爲合氧基所單或二取代,氮原子可隨意地爲合氧 基所單或二取代,且該碳鏈可隨意地爲V所單取代; 其中V爲一部份飽和、完全飽和或完全不飽和之三至 十二節環(其可隨意地具有一至四個各自獨立地選自氧、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 硫及氮的雜原子),或由兩個稠合之部份飽和、完全飽和 或完全不飽和之三至六節環所構成的二環(該兩個稠合環 可各自獨立地隨意具有一至四個各自獨立地選自氮、硫及 氧的雜原子); 其中該V取代基可隨意地爲下列基團所各自獨立地單 、二、三或四取代:鹵素,(Ci— c6)烷基,(c2 — C6)傭基’經基’ (Cl— C6)院氧基,(Cl — C4) 烷硫基,胺基,硝基,氰基,合氧基,胺基甲醯,單一 N 一或二一 N,N -(Ci— C6)烷基胺基甲醯,羧基,( Ci— c6)烷氧羰基,單—N —或二—N,N— (Ci — -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1232859 A7 B7___ 五、發明說明(6 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) c6)烷基胺基,其中該(Ci— c6)烷基或(C2— c6 )烯基取代基可隨意地爲下列基團所各自獨立地單、二或 三取代:羥基,(C i 一 C 6 )烷氧基,(C i 一 C 4 )烷硫 .基,胺基,硝基,氰基,合氧基,羧基,(Ci-Ce)烷 興^基,單一 N -或二一 N,N -(Ci— C6)院基S女基 ’或是該(Ci-Ce)烷基或(C2 - c6)烯基可隨意地 爲一至九個氟所取代; R 4 爲 Q 1 或 V 1 ; 其中Q1爲一完全飽和、部份不飽和或完全不飽和之一 至六成員的直鏈或含支鏈碳鏈,其中非對外連接的碳原子 可隨意地爲一個選自氧、硫及氮的雜原子所替代,且該等 碳原子可隨意地爲鹵原子所單、二或三取代、可隨意地爲 羥基所單取代、以及可隨意地爲合氧基所單取代,硫原子 可隨意地爲合氧基所單或二取代,氮原子可隨意地爲合氧 基所單或二取代,且該碳鏈可隨意地爲V 1所單取代; 其中V 1爲一部份飽和、完全飽和或完全不飽和之三至 六節環’其可隨意地具有一至兩個各自獨立地選自氧、硫 及氮的雜原子; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中該V 1取代基可隨意地爲下列基團所各自獨立地單 、二、三或四取代:鹵素,(Cl— c6)烷基,(Ci — C6)i7I;氧基’胺基,硝基’氰基’ (Cl—C6)垸氧鑛 基,單一 N -或二一 N,N -(Ci—Ce)烷基胺基,其 中該(C i - C 6 )烷基取代基可隨意地爲合氧基所單取代 ,或是該(Ci — Ce)烷基可隨意地具有一至九個氟; -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1232859 A7 B7 五、發明說明(7 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中R 3必須含有V,否則R 4必須含有V 1 ;而且R 5 ,R R和R 8各自獨1地爲氫,一個鍵,硝基或鹵素 ’其中該鍵係爲T所取代或爲一部份飽和、完全飽和或完 •全不飽和之(C i 一 C i 2 )直鏈或含支鏈碳鏈所取代,其 中該碳鏈的碳原子可隨意地爲一或兩個各自獨立地選自氧 、硫及氮的雜原子所替代,且該等碳原子可隨意地爲鹵原 子所單、二或三取代、可隨意地爲羥基所單取代、以及可 隨意地爲合氧基所單取代,硫原子可隨意地爲合氧基所單 或二取代,氮原子可隨意地爲合氧基所單或二取代,且該 碳鏈可隨意地爲T所單取代; 其中T爲一部份飽和、完全飽和或完全不飽和之三至 十二節環(其可隨意地具有一至四個各自獨立地選自氧、 硫及氮的雜原子),或由兩個稠合之部份飽和、完全飽和 或完全不飽和之三至六節環所構成的二環(該兩個稠合環 可各自獨立地隨意具有一至四個各自獨立地選自氮、硫及 氧的雜原子); 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中該T取代基可隨意地爲下列基團所各自獨立地單 、二或三取代··鹵素,(C i — C 6 )烷基,(C 2 — C 6 ) 烯基,羥基,(C i — C 6 )烷氧基,(C i 一 C 4 )烷硫基 ,胺基,硝基,氰基,合氧基,羧基,(C i 一 C 6 )烷氧 鑛基,單—N -或二—N,N -( Ci—C6)院基胺基, 其中該(C i 一 C 6 )烷基取代基可隨意地爲下列基團所各 自獨立地單、二或三取代:經基’(Cl — C6)院氧基’ (C 1 一 C 4 )烷硫基,胺基,硝基,氰基’合氧基,羧基 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1232859 A7 B7 五、發明說明(8 ) ,(Ci—C6)院氧碳基’單一 N 一或二一 N ’ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} N -( Ci 一 C6)院基胺基,或是該(Ci 一 C6)院基可 隨意地具有一至九個氟; . 先決條件爲R 5,R 6,R 7和R 8取代基中至少一個不 是氫而且不是透過氧基連接至喹啉部份。 一組較佳的化合物族群’以A族群名之’係包含上示 之式I化合物及其藥學上可接受的鹽類,其中 C 2甲基爲/3位; C 4氮爲点位; R 1 爲 W — X ; W爲羰基,硫代羰基或磺醯基; X 爲—Ο — Y — ’ S— Y — ’ N (H) — Y —或 -N - ( Y ) 2 -; Y在每一*場合各自獨地爲Z或(Ci — C4)院基, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 該(Ci—C4)烷基可隨意地具有羥基或一至九個氟,或 是該(Ci—C4)烷基可隨意地爲Z所單取代,其中Z爲 一部份飽和、完全飽和或完全不飽和之三至六節環,其可 隨意地具有一至兩個各自獨立地選自氧、硫及氮的雜原子 y 其中該Z取代基可隨意地爲下列基團所各自獨立地單 、二或三取代:鹵素,(Ci—C4)烷基,(Ci-Cd) 院氧基’ (Cl — C4)院硫基,硝基’氨基,合氧基,或 (Cl 一 C6)院氧羯基,其中該(Cl— C4)院基可隨意 地爲一至九個氟所取代; -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) A7 1232859 ---- -B7____ 五、發明說明(9 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R 爲Q — V,其中Q爲(Ci— C4)院基且V爲一 部份飽和 '完全飽和或完全不飽和之五或六節環,其可隨 意地具有一至三個各自獨立地選自氧、硫及氮的雜原子; ' 其中該V環可隨意地爲下列基團所各自獨立地單、二 、三或四取代:鹵素,(Ci— c6)烷基,羥基,(Ci 一 c 6 )烷氧基,硝基,氰基或合氧基,其中該(c 1 一 C6)烷基可隨意地具有一至九個氟; R 爲(Ci— C4)院基; R6和R7各自獨立地爲氫,鹵素,T, ( C 1 - C 6 ) 火兀基或(Cl 一 C6)院氧基,其中目亥(Cl 一 C6)院基或 (Ci-Ce)烷氧基可隨意地具有一至九個氟,或是該( Ci 一 C6)烷基或(Ci— C6)烷氧基可隨意地爲T所單 取代,其中τ爲一部份飽和、完全飽和或完全不飽和之五 至六節環,其可隨意地具有一至兩個各自獨立地選自氧、 硫及氮的雜原子; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中該T取代基可隨意地爲下列基團所各自獨立地單 、二或三取代:鹵素,(C ! 一 C 6 )烷基,羥基,(C i 一 c6)烷氧基,(Ci-Cd)烷硫基,胺基,合氧基’ 羧基,(Cl— c6)烷氧羰基,單—N —或二一 N,N — (C 1 一 C 6 )烷基胺基,其中該(C i 一 C 6 )烷基取代基 可隨意地具有一至九個氟; R 5和R 8爲Η。 在Α族群化合物中的較佳化合物族群,以Β族群名之 ,係包含如下定義之化合物及其藥學上可接受之鹽類’即 ^紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公- 12 - 1232859 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7 五、發明說明(1〇 ) 其中 w爲羰基; X爲〇—γ,其中Y爲(Ci—Cd)烷基,該(Cl C 4 )烷基可隨意地具有一個羥基或一至九個氟; Q爲(C i 一 C 4 )烷基且V爲苯基,吡啶基,或嘧啶 基; 其中該V環可隨意地爲下列基團所各自獨立地單、二 或二取代:鹵素,(Ci —C6)院基,經基,(Ci— C6 )烷氧基,硝基,氰基或合氧基,其中該(Ci— c6)烷 基取代基可隨意地具有一至九個氟; R6和R7各自獨立地爲氫,鹵素或(Ci — C3)院基 ’其中該(Cl — c3)烷基可隨意地具有一至七個氟。 在B族群化合物中的較佳化合物族群,以c族群名之 ,係包含如下定義之化合物及其藥學上可接受之鹽類,即 其中 Q爲甲基且V爲苯基或吡啶基; 其中該V環可隨意地爲下列基團所各自獨立地單、二 或三取代:鹵素,(Ci-Cs)烷基或硝基,其中該(
Ci 一 C2)院基可隨意地具有一至五個氟。 特別理想的式I化合物爲下列之化合物及其藥學上可 接受之鹽類: [2 R J 4 S ] 4 —〔 (3,5 —雙一三氟甲基一 苯甲基)一甲氧羰基一胺基〕一 2 —甲基一 7 —三氟甲基 一 3,4 —二氯—2H —喹琳一 1—殘酸乙酉曰’ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21〇 x 297公爱) -13 - -----------裝 *——^—訂 U-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I232859
五、 發明說明(11 苯甲基 R,4S〕 4 -〔(3,5 -雙 一甲氧羰基一胺基〕—7 —氯一 2 一三氟甲基 一甲基一 3 4 氫一 2 Η —喹啉一 1 —竣酸乙酯;
〔2 R,4 S ¥甲基)一甲氧羰基 4〜二氫—2Η —喹 〔2 R,4 S〕 苯甲基)一甲氧羰基 4 —〔( 3,5 —雙 一胺基〕一 6 —氯一 2 —甲基—3 啉一 1 一羧酸乙酯; 4 一〔( 3,5 - 雙 —胺基〕—2,6,7 氟甲基 一二氣甲基一 —三甲基一 3 4 氫一 2 Η —喹啉 羧酸乙酯。 其他特別理想的式I化合物還包括下列之化合物及其 藥學上可接受之鹽類: 〔2R’4S〕 4 -〔(3,5 - 雙 苯甲基)一甲氧羰基—胺基〕一 6,7 —二 一三氟甲基一 乙基一2 —甲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 基—3,4 一二氫一2H —喹啉一 1 一羧酸乙酯; 〔2R,4S〕 4 —〔 (3,5 —雙一三氟甲基— 苯甲基)一甲氧羰基一胺基〕一 6 —乙基一 2 —甲基一 3 ,4 —二氫—2 Η —喹啉一 1 —羧酸乙酯; 〔2R,4S〕 4 —〔 (3,5 —雙一三氟甲基— 苯甲基)一甲氧羰基一胺基〕一 2 —甲基一 6 —三氟甲基 —3 ’ 4 — 一氯一2
R 4 S〕 苯甲基)一甲氧羰基 Η —喹啉一 1 一羧酸乙酯; 4 —〔( 3,5 -雙 —胺基〕—2 —甲基一 -三氟甲基一 6 —三氟甲基 —3,4 一二氫一 2Η -喹啉—1 一羧酸異丙酯。 C族群化合物中特別理想的化合物爲下列之化合物及 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -14- 1232859 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(12 ) 其藥學上可接受之鹽類,即其中 基 乙 爲 Y a
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基 乙 爲 Y 3甲m氯 爲爲爲爲 基 基 甲 苯 基 甲 氟 三 I 雙 I 5 且 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 爲爲爲爲
基5 ;且 基 乙,基;;乙, 爲 3 甲氯氫爲 3 Y -xs -vs Y 基基基 甲甲甲 爲爲爲爲 5 且 基 乙 爲 Y 6 基 甲 苯 基 甲 氟 三- 雙 基 甲 苯 基 甲 氟 三 I 雙
基 甲 苯 基 甲 氟 三- 雙 I 5 ·, , 基 3 甲 爲爲 3 4 R R
-III — — — — ^ — — — — — — I — I 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -15- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1232859 Δ7 Α7 Β7 五、發明說明(13 ) R 6爲乙基;且 R 7爲乙基; f · Y爲乙基; _ R3爲3,5 —雙一三氟甲基苯甲基; R 4爲甲基; R 6爲乙基;且 R 7爲氫; g · Y爲乙基; R3爲3,5 —雙一三氟甲基苯甲基; R 4爲甲基; R6爲三氟甲基;且 R 7爲氫;以及 h · Y爲異丙基; R3爲3,5 —雙一三氟甲基苯甲基; R 4爲甲基; R 6爲三氟甲基;且 R 7爲氫。 另一組較佳的化合物族群,以D族群名之,係包含上 示之式I化合物及其藥學上可接受的鹽類,其中 C 2甲基爲/3位; C 4氮爲/3位; R 1 爲 W — X ; W爲羰基,硫代羰基或磺醯基; X 爲一〇一Y —,S — Y —,N (H) — Y —或 -----------裝-------^—訂 d-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -16- 1232859 A7 B7 五、發明說明(14 ) 一 N - ( Y ) 2 -; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Y在每一場合各自獨立地爲(Ci 一 C4)烷基,該( Ci—C4)烷基可隨意地具有一至九個氟,或是該(Cl ,一 C 4 )烷基可隨意地爲z所單取代,其中Z爲一部份飽和 、完全飽和或完全不飽和之三至六節環,其可隨意地具有 一至兩個各自獨立地選自氧、硫及氮的雜原子; 其中該Z取代基可隨意地爲下列基團所各自獨立地單 、二或三取代:鹵素,(Cl 一 C4)烷基,(Ci — Cd) 烷氧基,(C i 一 C 4 )烷硫基,硝基,氰基,合氧基,或 (Ci—Ce)烷氧羰基,其中該(Ci—C4)烷基可隨意 地具有一至九個氟; R3爲Q — V,其中Q爲(Ci— C4)烷基且V爲一 部份飽和、完全飽和或完全不飽和之五或六節環,其可隨 意地具有一至三個各自獨立地選自氧、硫及氮的雜原子; 其中該V環可隨意地爲下列基團所各自獨立地單、二 、三或四取代··鹵素,(C ! 一 C 6 )烷基,羥基,(C ! 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一 C6)院氧基’硝基^截基或合氧基^其中該( Cl 一 C 6 )烷基取代基可隨意地爲(c i 一 C 6 )烷氧基或(C i 一 C 4 )烷硫基所各自獨立地單、二或三取代,或是該( Ci-Cs)烷基可隨意地具有一至九個氟; R 4 爲(C i 一 C 4 )烷基; R6和R7各自獨立地爲氫,胺基甲醯’氧基羯基,氧 基或鹵素,或是該胺基甲醯,氧基羰基或氧基爲(Ci-C 4 )院基所取代且該(C 1 一 C 4 )院基可隨意地爲鹵素 17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1232859 A7 B7 五、發明說明(15 ) 或羥基所單、二或三取代,或該(C i 一 C 4 )烷基可隨意 地爲下列基團所單取代:(C i 一 C 4 )烷氧基,羧基,( Cl 一 C4)院硫基’ (Cl 一 C4)丨元氧鑛基,胺基或單一 •N —或二一 n,N — (Ci—Cd烷基胺基,或該(Ci 一 C4)烷基可隨意地具有一至九個氟;或是該(Ci-C4)烷基,胺基甲醯,氧基羰基或氧基可隨意地爲T所單 取代; 其中T爲一部份飽和、完全飽和或完全不飽和之三至 六節環,其可隨意地具有一至兩個各自獨立地選自氧、硫 及氮的雜原子; 其中該T環可隨意地爲下列基團所各自獨立地單 '二 、三或四取代:鹵素,(C ! 一 C 6 )烷基,羥基’ (Ci —C 6 )烷氧基,硝基,氰基或合氧基,其中該(c 1 一 C6)烷基取代基可隨意地爲(Ci— C6)烷氧基或(Cl 一 C 4 )烷硫基所各自獨立地單、二或三取代’或是該( Ci-Ce)烷基可隨意地具有一至九個氟; R 5和R 8爲Η。 在D族群化合物中的較佳化合物族群,以Ε族群名之 ,係包含如下定義之化合物及其藥學上可接受2 % 其中 W爲羰基; X爲〇一Υ,其中Υ爲(Ci— C4)烷襄’談(Cl 一 C4)烷基可隨意地具有一至九個氟; Q爲(C i 一 C 4 )伸烷基且V爲苯基’批11定基’或喻 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -18- ------- - 裝-------訂 -----I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1232859 A7 B7 五、發明說明(16 ) D定基; 其中該V環可隨意地爲下列基團所各自獨立地單、二 或三取代:鹵素,(C i — C 6 )烷基,羥基,(C i 一 C 6 •)烷氧基,硝基,氰基或合氧基,其中該(Ci— c6)烷 基取代基可隨意地具有一至九個氟; R6爲氫,胺基甲醯,氧基羰基,氧基或鹵素,或是該 胺基甲醯,氧基羰基或氧基爲(Ci—Cs)烷基所取代且 該(Ci—Cs)烷基可隨意地爲鹵素或羥基所單、二或三 取代,或該(C i 一 C 4 )烷基可隨意地具有一至九個氟; R 7爲氫,胺基甲醯,氧基羰基,氧基或鹵素,或是該 胺基甲醯,氧基羰基或氧基可隨意地爲(Ci—Cd)烷基 所取代且該(C i - C 4 )烷基可隨意地爲鹵素或羥基所單 、二或三取代,或該(C i 一 C 4 )院基可隨意地具有一至 九個氟。 本發明的另一方面係關於將治療下列疾病量之式I化 合物、其前藥、或此化合物或其前藥之藥學上可接受的鹽 類投服於需要此類治療之哺乳動物(包括男性或女性人類 )而治療該哺乳動物之該等疾病的方法:動脈硬化,末梢 血管疾病,血中脂質障礙,高/3 -脂蛋白血症,低α -脂 蛋白血症,高膽固醇血症,高三酸甘油酯血症,家族性高 膽固醇血症,心血管疾病,心絞痛,局部缺血,心局部缺 血,中風,心肌梗塞,再灌流損傷,血管母細胞再狹窄, 局血壓’糖尿病的血管倂發症,肥胖症或血內毒素病。 本發明的另一方面係關於將動脈硬化治療量之式I化 -----------· I------訂·------騰· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公t ) -19- 1232859 Α7 Β7 五、發明說明(17 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 合物、其前藥、或此化合物或其前藥之藥學上可接受的鹽 類投服於需要此類治療之哺乳動物(包括人類)而治療該 哺乳動物之動脈硬化的方法。 • 本發明的另一方面係關於將末梢血管疾病治療量之式 I化合物、其前藥、或此化合物或其前藥之藥學上可接受 的鹽類投服於需要此類治療之哺乳動物(包括人類)而治 療該哺乳動物之末梢血管疾病的方法。 本發明的另一方面係關於將血中脂質障礙治療量之式 I化合物、其前藥、或此化合物或其前藥之藥學上可接受 的鹽類投服於需要此類治療之哺乳動物(包括人類)而治 療該哺乳動物之血中脂質障礙的方法。 本發明的另一方面係關於將高Θ -脂蛋白血症治療量 之式I化合物、其前藥、或此化合物或其前藥之藥學上可 接受的鹽類投服於需要此類治療之哺乳動物(包括人類) 而治療該哺乳動物之高Θ -脂蛋白血症的方法。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明的另一方面係關於將低α -脂蛋白血症治療量 之式I化合物、其前藥、或此化合物或其前藥之藥學上可 接受的鹽類投服於需要此類治療之哺乳動物(包括人類) 而治療該哺乳動物之低α -脂蛋白血症的方法。 本發明的另一方面係關於將高膽固醇血症治療量之式 I化合物、其前藥、或此化合物或其前藥之藥學上可接受 的鹽類投服於需要此類治療之哺乳動物(包括人類)而治 療該哺乳動物之高膽固醇血症的方法。 本發明的另一方面係關於將高三酸甘油酯血症治療量 -20 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1232859 A7 -—-------___ 五、發明說明(18 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 之式I化合物、其前藥、或此化合物或其前藥之藥學上可 接受的鹽類投服於需要此類治療之哺乳動物(包括人類) 而治療該哺乳動物之高三酸甘油酯血症的方法。 • 本發明的另一方面係關於將家族性高膽固醇血症治療 里之式I化合物、其前藥、或此化合物或其前藥之藥學上 可接受的鹽類投服於需要此類治療之哺乳動物(包括人類 )而治療該哺乳動物之家族性高膽固醇血症的方法。 本發明的另一方面係關於將心血管疾病治療量之式I 化合物、其前藥、或此化合物或其前藥之藥學上可接受的 鹽類投服於需要此類治療之哺乳動物(包括人類)而治療 該哺乳動物之心血管疾病的方法。 本發明的另一方面係關於將心絞痛治療量之式I化合 物、其前藥、或此化合物或其前藥之藥學上可接受的鹽類 投服於需要此類治療之哺乳動物(包括人類)而治療該晡 乳動物之心絞痛的方法。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明的另一方面係關於將局部缺血疾病治療量之式 I化合物、其前藥、或此化合物或其前藥之藥學上可接受 的鹽類投服於需要此類治療之哺乳動物(包括人類)而治 療該哺乳動物之局部缺血的方法。 本發明的另一方面係關於將心局部缺血治療量之式I 化合物、其前藥、或此化合物或其前藥之藥學上可接受的 鹽類投服於需要此類治療之哺乳動物(包括人類)而治療 該哺乳動物之心局部缺血的方法。 本發明的另一方面係關於將中風治療量之式I化合物 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公爱) A7 1232859 —--------B7__ 五、發明說明(19 ) 、其前藥、或此化合物或其前藥之藥學上可接受的鹽類投 服於需要此類治療之哺乳動物(包括人類)而治療該哺乳 動物之中風的方法。 • 本發明的另一方面係關於將心肌梗塞治療量之式I化 合物、其前藥、或此化合物或其前藥之藥學上可接受的鹽 類投服於需要此類治療之哺乳動物(包括人類)而治療該 哺乳動物之心肌梗塞的方法。 本發明的另一方面係關於將再灌流損傷治療量之式I 化合物、其前藥、或此化合物或其前藥之藥學上可接受的 鹽類投服於需要此類治療之哺乳動物(包括人類)而治療 該哺乳動物之再灌流損傷的方法。 本發明的另一方面係關於將血管母細胞再狹窄治療量 之式I化合物、其前藥、或此化合物或其前藥之藥學上可 接受的鹽類投服於需要此類治療之哺乳動物(包括人類) 而治療該哺乳動物之血管母細胞再狹窄的方法。 本發明的另一方面係關於將高血壓治療量之式I化合 物、其前藥、或此化合物或其前藥之藥學上可接受的鹽類 投服於需要此類治療之哺乳動物(包括人類)而治療該哺 乳動物之高血壓的方法。 本發明的另一方面係關於將糖尿病血管倂發症治療量 之式I化合物、其前藥、或此化合物或其前藥之藥學上可 接受的鹽類投服於需要此類治療之哺乳動物(包括人類) 而治療該哺乳動物之糖尿病血管倂發症的方法。 本發明的另一方面係關於將肥胖症治療量之式I化合 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -----------裝 -------訂·-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 •22- 1232859 Δ7 Α7 Β7 五、發明說明(2〇 ) (請先閱讀背面之注音?事項再填寫本頁) 物、其前藥、或此化合物或其前藥之藥學上可接受的鹽類 投服於需要此類治療之哺乳動物(包括人類)而治療該哺 乳動物之肥胖症的方法。
• 本發明的另一方面係關於將血內毒素病治療暈之式I 化合物、其前藥、或此化合物或其前藥之藥學上可接受的 鹽類投服於需要此類治療之哺乳動物(包括人類)而治療 該哺乳動物之血內毒素病的方法。 較爲理想的劑量爲每天每公斤約0 · 0 0 1至1〇〇 毫克之式I化合物、其前藥、或此化合物或其前藥之藥學 上可接受的鹽類。尤其理想的劑量爲每天每公斤約 〇.0 1至1 0毫克之式I化合物、其前藥、或此化合物 或其前藥之藥學上可接受的鹽類。 本發明亦關於包含治療有效量之式I化合物、其前藥 、或此化合物或其前藥之藥學上可接受的鹽類以及藥學上 可接受之載劑的藥學組成物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明亦關於治療哺乳動物(包括人類)之下列疾病 用的藥學組成物:動脈硬化,末梢血管疾病,血中脂質障 礙,高yS -脂蛋白血症,低α -脂蛋白血症,高膽固醇血 症,高三酸甘油酯血症,家族性高膽固醇血症,心血管疾 病,心絞痛,局部缺血,心局部缺血,中風,心肌梗塞, 再灌流損傷,血管母細胞再狹窄,高血壓,糖尿病的血管 倂發症,肥胖症或血內毒素病;其包含治療有效量之式I 化合物、其前藥、或此化合物或其前藥之藥學上可接受的 鹽類以及藥學上可接受之載劑。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -23 - 1232859 A7 _B7_ 五、發明說明(21 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明亦關於治療哺乳動物(包括人類)之動脈硬化 用的藥學組成物,其包含動脈硬化治療量之式I化合物、 其前藥、或此化合物或其前藥之藥學上可接受的鹽類以及 •藥學上可接受之載劑。 本發明亦關於治療哺乳動物(包括人類)之末梢血管 疾病用的藥學組成物,其包含末梢血管疾病治療量之式I 化合物、其前藥、或此化合物或其前藥之藥學上可接受的 鹽類以及藥學上可接受之載劑。 本發明亦關於治療哺乳動物(包括人類)之血中脂質 障礙用的藥學組成物,其包含血中脂質障礙治療量之式I 化合物、其前藥、或此化合物或其前藥之藥學上可接受的 鹽類以及藥學上可接受之載劑。 本發明亦關於治療哺乳動物(包括人類)之高Θ -脂 蛋白血症用的藥學組成物,其包含高/3 -脂蛋白血症治療 量之式I化合物、其前藥、或此化合物或其前藥之藥學上 可接受的鹽類以及藥學上可接受之載劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明亦關於治療哺乳動物(包括人類)之低α -脂 蛋白血症用的藥學組成物,其包含低α -脂蛋白血症治療 量之式I化合物、其前藥、或此化合物或其前藥之藥學上 可接受的鹽類以及藥學上可接受之載劑。 本發明亦關於治療哺乳動物(包括人類)之高膽固醇 血症用的藥學組成物,其包含高膽固醇血症治療量之式I 化合物、其前藥、或此化合物或其前藥之藥學上可接受的 鹽類以及藥學上可接受之載劑。 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1232859 7 A7 B7 五、發明說明(22 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明亦關於治療哺乳動物(包括人類)之高三酸甘 油酯血症用的藥學組成物,其包含高三酸甘油酯血症治療 量之式I化合物、其前藥、或此化合物或其前藥之藥學上 •可接受的鹽類以及藥學上可接受之載劑。 本發明亦關於治療哺乳動物(包括人類)之家族性高 膽固醇血症用的藥學組成物,其包含家族性高膽固醇血症 治療量之式I化合物、其前藥、或此化合物或其前藥之藥 學上可接受的鹽類以及藥學上可接受之載劑。 本發明亦關於治療哺乳動物(包括人類)之心絞痛用 的藥學組成物,其包含心絞痛治療量之式I化合物、其前 藥、或此化合物或其前藥之藥學上可接受的鹽類以及藥學 上可接受之載劑。 本發明亦關於治療哺乳動物(包括人類)之局部缺血 用的藥學組成物,其包含局部缺血治療量之式I化合物、 其前藥、或此化合物或其前藥之藥學上可接受的鹽類以及 藥學上可接受之載劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明亦關於治療哺乳動物(包括人類)之心局部缺 血用的藥學組成物,其包含心局部缺血治療量之式I化合 物、其前藥、或此化合物或其前藥之藥學上可接受的鹽類 以及藥學上可接受之載劑。 本發明亦關於治療哺乳動物(包括人類)之中風用的 藥學組成物,其包含中風治療量之式I化合物、其前藥、 或此化合物或其前藥之藥學上可接受的鹽類以及藥學上可 接受之載劑。 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1232859 7 A7 B7 五、發明說明(23 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明亦關於治療哺乳動物(包括人類)之心肌梗塞 用的藥學組成物,其包含心肌梗塞治療量之式I化合物、 其前藥、或此化合物或其前藥之藥學上可接受的鹽類以及 •藥學上可接受之載劑。 本發明亦關於治療哺乳動物(包括人類)之再灌流損 傷用的藥學組成物,其包含再灌流損傷治療量之式I化合 物、其前藥、或此化合物或其前藥之藥學上可接受的鹽類 以及藥學上可接受之載劑。 本發明亦關於治療哺乳動物(包括人類)之血管母細 胞再狹窄用的藥學組成物,其包含血管母細胞再狹窄治療 量之式I化合物、其前藥、或此化合物或其前藥之藥學上 可接受的鹽類以及藥學上可接受之載劑。 本發明亦關於治療哺乳動物(包括人類)之高血壓用 的藥學組成物,其包含高血壓治療量之式I化合物、其前 藥、或此化合物或其前藥之藥學上可接受的鹽類以及藥學 上可接受之載劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明亦關於治療哺乳動物(包括人類)之糖尿病血 管倂發症用的藥學組成物,其包含糖尿病血管倂發症治療 量之式I化合物、其前藥、或此化合物或其前藥之藥學上 可接受的鹽類以及藥學上可接受之載劑。 本發明亦關於治療哺乳動物(包括人類)之肥胖症用 的藥學組成物,其包含肥胖症治療量之式I化合物、其前 藥、或此化合物或其前藥之藥學上可接受的鹽類以及藥學 上可接受之載劑。 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1232859 A7 B7 五、發明說明(24 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明亦關於治療哺乳動物(包括人類)之血內毒素 病用的藥學組成物,其包含血內毒素病治療量之式I化合 物、其前藥、或此化合物或其前藥之藥學上可接受的鹽類 •以及藥學上可接受之載劑。 本發明亦關於藥學組合的組成物,其包含治療有效量 之含有下列物質的組成物: 第一化合物,該第一化合物爲式I化合物、其前藥、 或此化合物或其前藥之藥學上可接受的鹽類; 第二化合物,該第二化合物爲HMG — C ο A還原酶 抑制劑,原漿微粒三酸甘油酯轉移蛋白質(Μ T P ) / Α ρ ο B分泌抑制劑,P P A R促動劑,膽汁酸再攝取 抑制劑,膽固醇吸收抑制劑,膽固醇合成抑制劑,費伯特 ,菸草酸,離子交換樹脂,抗氧化劑,A C A T抑制劑或 膽汁酸多價螯合劑;及/或隨意之 藥學載劑。 在該第二化合物中,較爲理想的是Η M G - C ο A還 原酶抑制劑以及Μ T Ρ / Α ρ ο B分泌抑制劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 特別理想的Η M G - C ο A還原酶抑制劑爲樓瓦司丁 (lo vastatin ),辛瓦司丁( simvastatin),派瓦司丁( pravastatin),氟瓦司丁( fluvastatin),亞脫瓦司丁( atorvastatin)或瑞瓦司丁( rivastatin)。 本發明的另一方面係關於治療哺乳動物之動脈硬化的 方法,其包含對患有動脈硬化之哺乳動物投服: 第一化合物,該第一化合物爲式I化合物、其前藥、 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1232859 A7 B7 五、發明說明(25 ) 或此化合物或其前藥之藥學上可接受的鹽類;以及 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 第二化合物,該第二化合物爲Η M G - C ο A還原酶 抑制劑,Μ T P / Α ρ ο B分泌抑制劑,膽固醇吸收抑 •制劑,膽固醇合成抑制劑,費伯特,菸草酸,離子交換樹 脂’抗氧化劑,A C A T抑制劑或膽汁酸多價螯合劑; 其中該第一及第二化合物的用量會產生治療效果。 較爲理想的上述方法是其中第二化合物爲Η M G -C ο Α還原酶抑制劑或Μ Τ Ρ / Α ρ ο B分泌抑制劑。 尤爲理想的上述方法是其中Η M G - C ◦ A還原酶抑 制劑爲樓瓦司丁,辛瓦司丁,派瓦司丁,氟瓦司丁,亞脫 瓦司丁或瑞瓦司丁。 本發明的另一方面係關於包含下列物品的組套: a ·成第一單位劑型的第一化合物與藥學上可接受之 載劑,該第一化合物爲式I化合物、其前藥、或此化合物 或其前藥之藥學上可接受的鹽類; b ·成第二單位劑型的第二化合物與藥學上可接受之 載劑,該第二化合物爲Η M G - C ο A還原酶抑制劑, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Μ T P / A ρ ο Β分泌抑制劑,膽固醇吸收抑制劑’膽 固醇合成抑制劑,費伯特,菸草酸,離子交換樹脂,抗氧 化劑,A C A Τ抑制劑或膽汁酸多價螯合劑;以及 c ·裝載該第一和第二劑型的裝置; 其中該第一及第二化合物的用量會產生治療效果。 較爲理想的第二化合物爲Η M G - C ◦ A還原酶抑制 劑或Μ Τ Ρ / Α ρ ο B分泌抑制劑。 ^紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐^ -28- 1232859 A7 B7 五、發明說明(26 ) 尤爲理想的Η M G - C ο A還原酶抑制劑爲樓瓦司丁 ’辛瓦司丁,派瓦司丁,氟瓦司丁,亞脫瓦司丁或瑞瓦司 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁。 ' 在此所用的哺乳動物一辭意指所有在其血漿中含有 C E T P的哺乳動物,例如,兔子和靈長類諸如猴子及人 類。某些其他的哺乳動物,例如狗、貓、牛、山羊、綿羊 及馬等,因爲在血漿中不含CETP,所以不包括在內。 在此所用的「治療」一辭係包括預防與減輕病況的處 理。 所謂「藥學上可接受的」係指載劑、稀釋劑、賦形劑 及/或鹽類等必須與所調和的其他成份相容,而且不會對 受藥者有害。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 「前藥」係指本身爲藥物先質的化合物,其在投服後 會透過某種化學或生理過程而在活體內釋出該藥物(例如 ,因生理p Η値或酵素作用而轉化爲所企求的藥物形式) 。典型的前藥在解離時釋出相應的游離酸,而式I化合物 的此類會形成可水解酯的殘基包括(但不限於)具有羧基 部份但其中的游離氫爲下列基團所替代者:(C i - C 4 ) 烷基,(C2 — C7)烷醯氧基甲基,具有4至9個碳原子 之1 一(烷醯氧基)乙基,具有5至1 0個碳原子之1 一 甲基一 1 一(烷醯氧基)乙基,具有3至6個碳原子之烷 氧鑛氧基甲基,具有4至7個碳原子之1 -(院氧鑛氧基 )乙基,具有5至8個碳原子之1 一甲基一 1 一(烷氧羰 氧基)乙基,具有3至9個碳原子之N -(烷氧羰基)胺 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1232859 A7 B7 五、發明說明(27 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基甲基,具有4至1Q個碳原子之1 一(N —(烷氧羰基 )胺基)乙基,3 —酞基,4 一巴豆內酯基,r 一 丁內酯 —4 一基,二一 n,N — (C!— C2)烷胺基(C2— C ·)烷基(諸如b —二甲胺基乙基),胺基甲醯一(Ci-C2)烷基,n,N —二(Ci— C2)烷基胺基甲醯—( c 1 一 C 2 )烷基以及哌啶基一、吡咯烷基一或嗎啉基( C 2 — C 3 )烷基。 下文中說明本發明一般環的實例環結構。 可隨意地具有一至兩個各自獨立地選自氧、氮及硫之 雜原子的典型五至六節芳族環,包括苯基,呋喃基,噻吩 基,吡咯基,噁唑基,噻唑基,咪唑基,吡唑基,異噁唑 基,異噻唑基,吡啶基,噠嗪基,嘧啶基及吡嗪基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 可隨意地具有一至四個各自獨立地選自氧、硫及氮之 雜原子的部份飽和、完全飽和或完全不飽和之典型五至八 節環,包括環戊基,環己基,環庚基,環辛基及苯基。其 他的實例五節環包括2 Η -吡咯基,3 Η -吡咯基,2 -吡咯啉基,3 -吡咯啉基,吡咯烷基,1,3 -二噁茂烷 基,噁唑基,噻唑基,咪唑基,2 Η -咪唑基,2 -咪唑 啉基,咪唑烷基,吡唑基,2 -吡唑啉基,吡唑烷基,異 噁唑基,異噻唑基,1,2 -二噻茂基,1 ,3 —二噻茂 基,3Η - 1,2 -噁噻茂基,1,2,3 -噁二唑基, 1,2,4 —噁二唑基,1,2,5 —噁二唑基,1 ’ 3 ,4 —噁二唑基,1,2,3 —三唑基,1,2 ’ 4 一三 唑基,1,3,4 —噻二唑基,1,2,3,4 一噁三唑 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -30 - 1232859
五 、發明說明(28 ) 基, 1,2,3,5—噁三唑基,3H—1 噁唑基, 基 ,2 2 - 及 ,4 —二噁唑基,5 Η 一嚼噻茂基。 5 ,3 —二 二噁唑基 噁噻唑基 其他的實例六節環包括2 Η -吡喃基,4 Η -吡喃基 1,3 -二噁烷 ’吼啶基,哌啶基,1,2 -二 基, 4 一二噁烷基,嗎啉基 代嗎啉基,噠嗪基,嘧啶基,吡 噁烷基,,1,4 嗉基,哌 嗪基 硫 三嗪基 2,4 —三嗪基,1,2,3 -三嗪基 丄,3,5—三噻烷基,4Η 1 ,3 —噁嗪基,6 Η — 1 , 一噁嗪基,1,4 一噁嗪基,2 Η — 1 —1 ,2 —噁嗪基,2 Η 3 —噁嗪基,6Η—1, 2 -噁嗪基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4H— 1,4 — tJ惡嗪基,1,2,5 — Β惡 噁嗪基,對一異噁嗪基,1,2,6 —噁 ,2 -噁二嗪基及1,3,5,2 —噁二 噻嗪基,鄰一異 噻嗪基,1,4 嗪基。 罩基,氧雜罩基,及硫雜 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 其他的實例七節環包括氮雜 罩基。 其他的實例八節環包括環辛基,環辛烯基及環辛二烯 基。 由兩個稠合之部份飽和、完 或六節環所構成(該兩個稠合環 至四個各自獨立地選自氮、硫及 環型環包括吲哚嗪基,吲哚基 Η —異吲哚基,吲哚滿基 全飽和或 可各自獨 氧的雜原 異吲哚基 環戊院並 完全不 立地隨 子)之 ,3 Η (b ) 飽和之五 意具有一 典型的二 -吲哚基 吡啶基, 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -31 - 1232859 A7 B7 五、發明說明(29 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 吡喃並(3,4 — b )吡咯基,苯並呋喃基,異苯並呋喃 基,苯並(b)噻吩基,苯並(c)噻吩基,1H —吲唑 基,吲噁嗪基,苯並噁唑基,苯並咪唑基,苯並噻唑基, •嘌呤基,4 Η 一喹嗪基,喹啉基,異喹啉基,噌啉基,酞 嗪基,D奎唑啉基,喹噁啉基,1,8 —萘π定基,喋啶基, 節基,異節基,萘基,萘滿基,萘院基,2Η - 1 一苯並 吡喃基,吡卩定並(3,4 一 b ) -吼D定基,吡D定並(3 ’ 2 - b ) - D比d定基,D[t b定並(4,3 — b ) —吼卩定基, 2H—1,3 —苯並卩惡嗉基,2H — 1,4 —苯並卩惡嗪基 ’ 1H—2,3 —苯並螺嗪基,4H - 3,1—苯並螺嗉 基,2H—1,2 —苯並蟪嗪基及4H— 1,4 —苯並螺 嗪基。 伸院基係指其中兩端碳原子上各移除一個氣原子的飽 和烴(直鏈或含支鏈)。此類基團的實例(所述之碳鏈長 度亦包括特別實例)爲伸甲基,伸乙基,伸丙基,伸丁基 ,伸戊基,伸己基,伸庚基。 鹵素係指氯,溴,碘,或氟。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 烷基係指直鏈飽和烴或含支鏈飽和烴。此類烷基的實 例(所述之碳鏈長度亦包括特別實例)爲甲基,乙基,丙 基,異丙基,丁基,第二丁基,第三丁基,戊基,異戊基 ,新戊基,第三戊基,1 一甲基丁基,2 —甲基丁基,3 一甲基丁基,己基,異己基,庚基及辛基。 烷氧基係指透過氧基連接的直鏈飽和烷基或含支鏈飽 和烷基。此類烷氧基的實例(所述之碳鏈長度亦包括特別 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1232859 五、發明說明(31 ) 子鹽類,諸如(但不限於)鈉,鉀,鈣,鎂,鋁或經質子 化的苯亞辛(benzathine,即Ν,Ν>—二苄基乙二胺) 膽鹼,乙醇胺,二乙醇胺,乙二胺,美拉胺(megiamine •即N_甲基-葡糖胺),苯內沙胺(benethamine,即N —苄 基本乙基胺),哌嗪或螺美胺(tromethamine,即2 —胺 基一 2 —羥甲基一 1,3 —丙二醇)。 在本說明書中所用的「反應惰性溶劑」及「惰性溶劑 」係指不會以對所企求產物之產率有負面影響的方式,和 起始物、試劑、中間體或產物起交互作用的溶劑或其混合 物0 「順式」一辭係指兩個取代基相對於彼此及環平面的 位向(兩者均「面向上」或「面向下」)。同樣的,「反 式」一辭亦關於兩個取代基相對於彼此及環平面的位向( 兩者分別在環的相反兩面上)。 ^及β係指一個取代基相對於環平面(即本說明書頁 平面)的位向。Θ係指在環平面(即本說明書頁平面)之 上,而α則爲在環平面(即本說明書頁平面)之下。 熟習一般技藝的化學人士將瞭解到,某些本發明化合 物會含有一或多個可成特別立體化學或幾何構型的原子, 因此產生立體異構物及構型異構物。所有此類異構物及其 混合物均包括於本發明範圍之內。本發明化合物之水合物 及溶劑化物亦包括在內。 應瞭解的是’本發明化合物可以經放射線標示的形式 存在,亦即該等化合物可含有一或多個其原子量或質量數 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) - 34- 1232859 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(32 ) 與通常在自然界中發現者不同的原子。氫、碳、磷、硫、 氟及氯的放射性同位素各包括3 Η、1 4 C、3 2 P、3 5 S、 1 δ F及3 6 C 1。含有這些放射性同位素及/或其他原子之 •其他放射性同位素的本發明化合物、其前藥、或此化合物 或其前藥之藥學上可接受的鹽類均在本發明範圍之內。氚 (即3 Η )及碳一 1 4 (即1 4 C )放射性同位素因爲製備 容易且偵測性佳,所以是特別理想者。經放射線標示的本 發明式I化合物及其前藥通常可藉由此技藝中所習知的方 法製備。此類經放射線標示的化合物可經由實施下文中反 應圖及/或實施例及製備例中所述之程序,以容易取得之 經放射線標示的試劑取代非經放射線標示的試劑而便利地 製得。 D Τ Τ係指二硫蘇糖醇。D M S〇爲二甲亞硕。 EDTA爲乙二胺四乙酸。 本發明的其他特點及優點將可從說明本發明的本說明 書及申請專利範圍中明顯得知。 本發明之詳細說明 一般而言,本發明化合物可藉由包括類似於化學技藝 中所習知的方法所製得,尤其是本說明書中所提及者。本 發明化合物的某些製法在此提出而作爲本發明特點之一, 並以下文之反應圖予以解說。其他方法則可能在實驗部份 中提及。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -35- -----------裝--------訂-----1— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1232859 Δ7 Α7 Β7 五、發明說明(33
反應圖I
NH。
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
R八NH
VI -----------Φ 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -36- 1232859 A7 B7 五、發明說明(34 )
反應圖I R5 0
N Me Π N Me XIII -----------•裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Me VI
Me 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -37- 1232859 A7 B7 五、發明說明(35 ) 反應圖I I I /R3 ,R3
Me XXI
Me
VI
Me XX
VII ------------ 111----訂---------(請先閱讀背面之注音?事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -38- A7 1232859 B7_ 五、發明說明(36 )
反應圖I V 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ρ
e Μ I----— — — — — — — — — — — — II ^ « — — — — — — I— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 39· 1232859 A7 B7 五、發明說明(37 )
反應圖V P2或(R402C、 r3 P2或(R402C、/R3 P域(R402C、/R3 '.丨/ / -/ R120C(0)X1 、 HOC(〇)X1\ R10R11NC(〇)X1、
(R1 或 P1) P 域(R4〇2C、 r3 鹵素CH2Xl
-----------Φ 裝--------訂---------^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 40- 1232859 Δ7 Α7 _Β7 五、發明說明(38 )
反應圖V I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
e Μ -----------·裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -41 - 1232859 A7 B7 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 五、發明說明(39 ) 首先應注意的是,在式I化合物的製備中,某些可用 於製備在此所提及之化合物的方法可能需要保護不直接反 應的官能基(如式I先質中的一級胺、二級胺、羧基)。 •此類保護作用的需要性取決於該不直接反應官能基的性質 以及製備方法的條件。熟習此技藝者極易確定此類保護作 用的需要性。此類保護/去保護方法的使用亦爲此技藝中 所習知者。至於保護基團及其利用的一般說明,請參見 T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons,New York,1991 o 舉例而言,在反應圖I及I I中,某些式I化合物含 有一級胺或羧酸官能基,若未經保護它們可能會干擾分子 中其他位置上的反應。因此,可藉由適當的保護基團將此 類官能基予以保護,然後在隨後的步驟中移除該等保護基 團。適用於保護胺及羧酸的保護基團包括常用於肽合成的 保護基團(諸如保護胺類的N -第三丁氧羰基、苄氧羰基 及9 -芴基伸甲基氧羰基,以及保護羧酸類的低級烷酯或 苄酯),這些基團通常在所提及之反應條件下沒有化學反 應性,而且通常可在不會化學性地改變式I化合物中其他 官能基的情況下予以移除。 如反應圖I中所示,其中R 5,R 6,R 7及R 8如前所 述且P2爲適當保護基團的式I I I化合物可由其中R5, R 6,R 7及R 8如前所述的適當式I I芳族胺所製備。 式I I I之四氫喹啉係製備如下,即在惰性溶劑中( 續如烴〔如己烷、戊烷或環己烷〕,芳族烴〔如苯、甲苯 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -42 - —----------------訂--------- 華 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1232859 A7 B7 五、發明說明(40) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 或二甲苯〕,碳鹵化合物〔如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳 或二氯乙烷〕,醚〔如乙醚、異丙醚、四氫呋喃、四氫口比 喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、甲基一第三丁基醚、等等〕 ,腈〔如乙腈或丙腈〕,硝基烷〔如硝基甲烷或硝基苯〕 ,較佳爲倂用二氯甲烷以及脫水劑〔如硫酸鈉或硫酸鎂〕 ),於約〇 °c至約1 0 0 °c的溫度下(以周溫較佳),以 乙醛處理適當的式I I芳族胺1 一 2 4小時(以1小時較 佳)。然後將所產生之溶液在約一 7 8 °C至約5 0 °C的溫 度下(較佳爲周溫),以經適當取代(如苄氧羰基、第三 丁氧碳基、甲氧擬基、甲醯基一、乙醯基一、二烯丙基一 或二苄基一’較佳爲羧基苄氧基一)的N —乙烯基物質以 及劉易士酸(如三氟化硼、三氟化硼醚酸酯、氯化鋅、四 氯化鈦、三氯化鐵、三氯化鋁、二氯化烷基鋁、氯化二院 基鋁或三氟甲磺酸鏡(I I I ):較佳爲三氟化硼醚酸酯 )或質子酸(諸如氫鹵酸〔如氟、氯、溴或碘〕,烷基擴 酸〔如對一甲苯、甲烷或三氟乙烷〕或羧酸〔如甲酸、乙 酸、三氟乙酸或苯甲酸〕)予以處理〇 . 1至2 4小時( 較佳爲1小時)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或是,可藉由下述方式將式I I之胺與乙醛縮合,即 在極性質子惰性溶劑中(較佳爲二氯甲烷),於約一 7 8 °C至約4 0 °C的溫度下(較佳爲〇 °C ),以四氯化鈦處理 該胺與烷基胺鹼(較佳爲三乙胺)的溶液,繼而在約 一 7 8 t至約4 0 t的溫度下(較佳爲〇 °C )以乙醛處理 之。令該反應在約0 °C至約4 0 °C的溫度下(較佳爲室溫 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1232859 A7 B7 五、發明說明(41 ) )進行約0 · 1至約1 0小時(較佳爲1小時)而產生亞 胺,再令此亞胺與上述之N -乙烯基物質反應。 其中R1,R5,R6,R7及R8如前所述且P1和P2 •爲保護基團的式I V化合物可藉由熟習此技藝者所熟知的 各種胺反應途徑,而由相應之式I I I胺所製備。 因此,其中R1,R5,R6,R7及R8如前所述且 P 1和P 2爲經適當區分之胺基部份保護基團的式I V化合 物,可藉下述方式由相應的式I I I四氫喹啉製得,即利 用標準方法將胺衍化爲前述R 1之官能基,請參見Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc.,New York, 1989及 Jerry March,Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons,New York,1985 0 例 如,在極性質子惰性溶劑中(較佳爲二氯甲烷),於鹼存 在下(較佳爲吡啶)及約一 7 8慢至約1 0 0慢的溫度下 (較佳爲以0慢開始並令其溫暖至室溫),以適當的羰基 氯、磺醯氯、或亞磺醯氯、異氰酸酯或硫代異氰酸酯處理 式I I I化合物1至2 4小時(較佳爲1 2小時)。 式I V之胺基甲酸酯及脲化合物(其中R 1爲w = C ( 0 ) ,X = 〇一Y,S— Y,N(H) — Y,或 NY: )可透過相應之胺基甲醯氯而由式I I I胺製備如下,即 在烴溶劑中(較佳爲甲苯),於約0慢至約2 0 〇慢的溫 度下(較佳爲迴流溫度),以光氣溶液處理式I I I胺 0 · 1至2 4小時(較佳爲2小時)。 相應之脲類可製備如下,即在極性溶劑中(較佳爲二 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -44- --------------------1— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 華· 1232859 A7 B7 五、發明說明(42 ) (請先閱讀背面之注音?事項再填寫本頁) 氯甲烷),於約一 7 8 °C至約1 〇 〇 °C的溫度下(較佳爲 周溫),以適當的胺處理上述製備之胺基甲醯氯的溶液1 至2 4小時(較佳爲1 2小時)。 相應之胺基甲酸酯可製備如下,即在極性溶劑中(較 佳爲二噁烷),於約一 7 8 t至約1 0 0 t的溫度下(較 佳爲周溫),以適當的醇及鹼(較佳爲氫化鈉)處理上述 製備之胺基甲醯氯的溶液1至2 4小時(較佳爲1 2小時 )° 或是,相應之胺基甲酸酯亦可製備如下,即在約0 t 至約2 0 0 °C下的溫度下,於適當醇中處理該胺基甲醯氯 的溶液1至2 4 0小時(較佳爲2 4小時)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R 1爲Y的式I V化合物可利用熟習此技藝者所熟 知的方法引入Y取代基(諸如烷基或烷基所連接之取代基 )而製得。此類方法包括,例如,由式I I I之胺與活化 羧酸形成醯胺,繼而在醚類溶劑中(諸如四氫呋喃)以硼 烷還原該醯胺。或是,可藉由先將式III之胺與所需之 含羰基反應物縮合,再予還原,而將該烷基或烷基所連接 之取代基接上。此外,亦可依熟習此技藝者所熟知的方法 ,令式III之胺與適當的烷基或芳基鹵反應。 因此,在極性溶劑中(較佳爲乙醇),於約0 °c至約 1 0 0 t的溫度下(較佳爲室溫),以適當的含羰基反應 物處理式I I I之胺及酸(如含鹵酸、硫酸、磺酸或羧酸 ’較佳爲乙酸)約〇 . 1至2 4小時(較佳爲1小時), 繼而在約0 t至約1 〇 〇 °c的溫度下(較佳爲周溫),以 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) A7 1232859 _____B7 _ 五、發明說明(43 ) 氫離子來源(如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉,較佳爲三乙醯 氧基硼氫化鈉)予以處理0 · 1至1 0 〇小時(較佳爲5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 小時)。 . 其中R1,R5,R6,R7及R8如前所述且P1爲保 護基團的式V胺,可利用熟習此技藝者所熟知的方法將相 應之式I V化合物去保護(P 2 )而製得,其方法包括氫解 作用、以酸(如三氟乙酸、氫溴酸)或鹼(氫氧化鈉)處 理之、或與親核物(如甲基硫醇鈉、氰化鈉、等等)反應 ,對三院基甲砂院基乙氧基幾基團而言,可使用氟化物( 如氟化四丁基銨)。若要移除苄氧羰基,其氫解作用可進 行如下,即在適當催化劑(如5 - 2 0 %的碳上鈀、氫氧 化鈀;較佳爲1 Q %碳上鈀)存在下,於極性溶劑中(如 甲醇、乙醇或乙酸乙酯;較佳爲乙醇)及約一 7 8慢至約 二 1 0 0慢的溫度下(較佳爲周溫),以氫離子來源(如1 至1 0大氣壓之氫氣、環己烯或甲酸銨)處理式I V化合 物0 · 1至2 4小時(較佳爲1小時)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R1,R3,R5,R6,R7及R8如前所述且P 1 爲前述之保護基團的式V I化合物可藉由熟習此技藝者所 熟知的各種胺反應途徑,而由相應之式V胺所製備。 其中R 3如前所述之式V I二級胺可藉由利用熟習此技 藝者所熟知的方法引入R 3取代基(諸如烷基或烷基所連接 之取代基)而製得。此類方法包括,例如,由式V之胺與 活化羧酸形成醯胺,繼而在醚類溶劑中(諸如四氫呋喃) 以硼烷還原該醯胺。或者,可藉由還原適當的亞胺而將該 _______ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) _ 46 _ 1232859 A7 B7 五、發明說明(44 ) 烷基或烷基所連接之取代基接上,該亞胺則係藉由將式v 之胺與所需之含羰基反應物縮合而形成。此外,亦可依熟 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 習此技藝者所熟知的方法,令式V之胺與適當的烷基鹵反 m 〇
λ CUN 因此,在極性溶劑中(較佳爲二氯甲烷),於約0 t 至約1 0 0 °c的溫度下(較佳爲室溫),以適當的含羰基 反應物處理式V之胺及酸(如含鹵酸、硫酸、磺酸或羧酸 ,較佳爲鹽酸)約0 · 1至2 4小時(較佳爲1小時), 繼而在約0 °C至約1 〇 〇 t的溫度下(較佳爲周溫),以 氫離子來源(如硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉,較佳爲三乙醯 氧基硼氫化鈉)予以處理0 . 1至1 0 〇小時(較佳爲5 小時)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R1,R3,R5,R6,R7及R8如前所述且P 1 和P 2爲保護基團的式V I I化1合物,可利用熟習此技藝者 所熟知的方法由相應之式I V化合物製得,例如,在前述 將式V化合物轉化爲式V I化合物的作用中引入R 3取代基 的方法。然後,相應之式V I化合物可藉由適當的去保護 作用(諸如前述用於將式I V化合物轉化爲式V化合物的 方法)而由式V I I化合物製得。 當R 3爲氫且R 4如前所述時,R 4可以反應圖I中式 v I及V I I的R 3表示之,因此而提供此類化合物的合成 反應圖。 如反應圖I I中所示,其中r5,R6,R7,尺8及¥ 如前所述且p 1爲保護基團的式x I之二氫化喹諾酮’可藉 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -47 - 1232859 A7 五、發明說明(45 ) 由以甲基金屬物質及氯甲酸酯處理相應之式X喹啉並繼之 以水解作用而製得。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 因此’在約一 1 〇 〇 t:至約7 0 t:的溫度下(較佳爲 一 7 8°C) ’以過量(較佳爲1· 5當量)之Y —或P1 - 氯甲酸酯’處理在極性質子惰性溶劑中(如乙醚或二氯曱 火完’較佳爲四氫呋喃)之式X喹啉與過量(較佳爲1 · 5 虽重)甲基鎂物質(格納得試劑〔G r i g n a r d r e a g e n t〕)所 成之混合物,繼而在〇 . 1至2 4小時之間(較佳爲1小 時)予以溫暖至約〇 °C至約7 0 °C (較佳爲周溫)。將所 產生之混合物與過量(較佳爲2當量)之含水酸(較佳爲 1莫耳濃度之鹽酸)混合並劇烈攪拌0 · 1至2 4小時( 較佳爲1小時,或直到中間體烯醇醚的水解作用經測定已 完成爲止)。 不需贅言的是,式X I化合物即爲其中R1爲 —C (〇)〇γ或P1爲一 C (〇)0P1的式XVI化合 物,而不需進一步轉化作用。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R5,R6,R7及R8如前所述的式XV化合物, 可藉由適當的去保護作用(諸如前述用於將式I V化合物 轉化爲式V化合物的方法’包括自發性去羧基化作用)而 由相應之式X I二氫化喹諾酮(其中式X I化合物含有Ρ 1 )製得。 其中R1,R5,R6,R7及R8如前所述且Ρ1爲保 護基團的式X V I化合物’可藉由前述用於將式I I I化 合物轉化爲式I V化合物的方法’而由相應之式X V二氫 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) _ 48 - 1232859 A7 B7 五、發明說明(46 ) 化喹諾酮製得。在其中的試劑亦在4 -位之羰基氧上反應 的情況中’該取代基可輕易地藉由酸(如含水H C 1 )或 鹼(如含水氫氧化鈉)處理予以移除。 C請先閱讀背面之>i意事項再填寫本頁) 同樣的,對其中R 1或Ρ 1與式X I化合物中者相同的 式X V I化合物而言,不需要諸如上述之轉化作用。 其中R1,R3,R5,R6,R7及R8如前所述且pi 爲保護基團的式V I胺化合物,可藉還原性胺化程序而由 相應之式X V I二氫化喹諾酮製得。即在約〇 t至約4 0 °C的溫度下(較佳爲周溫),以在適當極性溶劑中(較佳 爲二氯甲烷)成溶液形式的〇 . 5至1 . 0當量(較佳爲 0 · 5 5當量)之四氯化鈦,處理在極性溶劑中(較佳爲 二氯甲烷)之式X V I二氫化喹諾酮、過量(較佳爲 1 · 1當量)之R3 -胺及過量(較佳爲7當量)之胺鹼( 較佳爲三乙胺)1至2 4小時(較佳爲1 2小時)。將所 產生之式X I I亞胺在適當極性溶劑中(較佳爲乙醇)及 約0 °C至約8 0 °C的溫度下(較佳爲室溫),以還原劑( 較佳爲硼氫化鈉)施予還原處理1至2 4小時(較佳爲 1 2小時),而產生式V I胺的非對映立體異構混合物’ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 通常以反式異構物較多。或是,該還原作用可進行如下’ 即在約0。(:至約4 0 °C的溫度下(較佳爲周溫)’直接以 成乙醚溶液形式(較佳爲0 · 2莫耳濃度)之過量(較佳 爲5當量)的硼氫化鋅,處理該式X I I之亞胺1至2 4 小時(較佳爲1 2小時),而產生式V I胺的非對映立體 異構混合物,通常以順式異構物較多。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) _ 49 - 1232859 A7 B7 五、發明說明(47 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 或是,其中R1,R3,R5,R6,r7&r8如前所 述且P 1爲保護基團的式V I胺,可藉形成汚、還原並取代 該胺而由相應之式X V I二氫化喳諾酮製得。因此’在極 性溶劑中(較佳爲乙醇)及約〇 °c至約1 〇 〇 °c的溫度下 (較佳爲迴流溫度),還原式X V I之二氫化喹諾酮 '過 量(較佳爲3當量)之羥基胺及過量(較佳爲2 · 5當量 )之鹼(較佳爲乙酸鈉)1至2 4小時(較佳爲2小時) 。然後將所產生之式V I I I肟在約0 °C至約1 0 0 °C的 溫度下(較佳爲周溫),以在極性溶劑中(較佳爲乙醇) 之過量(較佳爲6當量)含水鹼(較佳爲2 N氫氧化鉀) 以及過量(較佳爲4當量)之鎳-鋁合金(較佳爲重量比 1 : 1 )予以處理0 · 2 5至2 4小時(較佳爲1小時) 。所得之式V胺爲非對映立體異構混合物(通常爲順式異 構物)。 其中R1,R3,R5,R6,R7及R8如前所述且P 1 爲保護基團的式V I二級胺,可如反應圖I中所述將式v 化合物轉化爲式V I化合物的方式,由適當的式V胺製得 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如反應圖I I I中所示,前述之式I化合物可藉由將 適當的式V I化合物轉化爲所企求之胺基甲酸酯而製得。 因此,在極性溶劑中(較佳爲二氯甲烷)及過量之胺鹼( 較佳爲吡啶)存在下,於約一 2 0 °C至約4 0 °C的濫度下 (較佳爲周溫)’以適當的活化碳酸酯(如氯甲酸醋、碳 酸氫酯或羰基二咪唑,繼之以適當的醇)處理式V I之胺 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1232859 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明(48) 1至2 4小時(較佳爲1 2小時),而產生式I化合物。 或是,如反應圖I I I中所示,在適當的情況中,若 R 1上的官能基與反應不相容而無法形成式I化合物,則可 經由保護/去保護作用及引入所企求之取代基,而將其中 p 1經保護的式v I化合物轉化爲式I化合物。因此,在極 丨生丨谷d中($乂丨土爲一^氯甲院)及過量之胺驗(較佳爲吼D疋 )存在下,於約一 2 0 °C至約4 0 °C的溫度下(較佳爲周 溫)’以適當的試劑(如保護基團先質、活化碳酸酯〔如 氯甲酸酯、碳酸氫酯或羰基二咪唑〕)處理式V ;[之胺1 至2 4小時(較佳爲1 2小時),而產生式X X化合物。 此外,其中含有P 2的式X X化合物可如反應圖I中所 示獲得式V I I化合物(含有p 2 )的方式製得。 其中R3,r5,r6,r7,r8&r4如前所述且p2 爲保護基團的式X X I之胺,可藉選擇性去保護作用而由 式X X化合物製得。 當P 1爲例如第三丁氧羰基時,式X X ;[化合物可輕易 地藉由在約0 °c至約1 〇 〇 t之溫度下(較佳爲室溫)以 酸(較佳爲三氟乙酸)處理〇 · 1至2 4小時(較佳爲1 小時)而製得。 式I化合物或式X X I I化合物(其中R 1如前所述) 可藉由熟習此技藝者所熟知的各種胺反應途徑,而由相應 之式X X I胺(其中各含有R 4或P 2 )所製備,例如反應 圖I中所述將式I I I化合物轉化爲式I v化合物的方法 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -51 - ---------- 裝---I----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1232859 A7 B7 五、發明說明(49) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式XXI I I之胺可藉適當的去保護作用而由式 X X I I化合物製得。當P 2爲例如苄氧羰基時,式 X X I I I化合物係製備如下,即在極性溶劑中(較佳爲 乙醇)及0 · 01至2當量(較佳爲0 · 1當量)之適當 催化劑(較佳爲1 0 %碳上鈀)存在下,於約0 °c至約 1 0 0 °c的溫度下(較佳爲室溫),以過量之氫離子來源 (如環己烯、氫氣或較佳爲甲酸鋁)處理0 · 1至2 4小 時(較佳爲1小時)。 其中R 4如前所述之式I化合物可利用反應圖I I I中 所述之將式V I化合物轉化爲式I化合物的方法製得。 如反應圖IV中所示,其中R1,R5,R7及R8如前 所述且R 6爲醚連接部份的式V化合物,可藉下述方法而由 在R 6位上具有Ο P 3部份(其中P 3爲保護基團)的式 X X X喹諾酮製得。此外,以類似的方式,由在R 5,R 7 或R 8位上具有Ο P 3部份的相應式X X X化合物起始,可 將此類方法用於製備其中R 5,R 7或R 8爲醚連接部份的 相應化合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 因此,在極性溶劑中(較佳爲乙醇)及約0 °C至約 1〇0 °C的溫度下(較佳爲迴流溫度),將式X X X之喹 諾酮與羥基胺鹽酸鹽和無機鹼(較佳爲乙酸鈉)混合1至 2 4小時(較佳爲2小時),而產生式X X X I之肟。 在極性溶劑中(較佳爲乙醇)及約0 °C至約1 〇 0 °C 的溫度下(較佳爲周溫),以過量(較佳爲6當量)含水 鹼(較佳爲2 N氫氧化鉀)以及過量(較佳爲4當量)之 -52· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1232859 A7 B7 五、發明說明(50 ) 鎳一鋁合金(較佳爲重量比1 ·· 1 )處理式X X X I之肟 〇 . 2 5至2 4小時(較佳爲2小時),而製備相應之式 X X X I I胺。若情況需要,在該肟轉化作用無法導致所 需之斷離作用時,可利用標準方法移除P 3保護基團。 或是,可藉由熟習此技藝者所熟知的方法先將式 X X X化合物去保護(移除P 3 ),然後形成式X X X I之 肟(其中P3爲H),接著再還原該肟而形成式XXX II 之胺。 其中R 6爲氧基連接部份的式V化合物可藉由在例如 Mitsunobu條件下處理式X X X I I之醇而製得。因此,在 極性溶劑中(較佳爲苯)以膦(較佳爲三苯膦)和偶氮二 羧酸酯(較佳爲雙一(N -甲基哌嗪基)一偶氮二羧醯胺 )及所需之醇處理式X X X I I之酚。 無需贅言的是,所產生之式V化合物可如反應圖I及 I I所示轉化爲本發明式I化合物之式V I先質。 或是,其中R 6爲醚連接部份,R 1、R 3及R 4如前所 述且P 1和P 2爲保護基團的式X X化合物,可如下所述由 式X X X I I之醇製得。此外,以類似的方式,由相應之 式X X X I I化合物起始,可將此類方法用於製備其中R 5 ,R 7或R 8爲醚連接部份的相應化合物,並因此最終獲得 式XXX化合物(即在R5,R7或R8位上具有P3 ◦-的 式X X X化合物)。 其中R 3如前所述的式X X X I I I二級胺,可依反應 圖I中所述之將式V化合物轉化爲式V I化合物的方法’ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 i ----I--訂;!----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -53- 1232859 A7 B7 五、發明說明(51 ) 由相應之式X X X I I化合物製得。 其中R 4如前所述的式X X X I V化合物,可藉類似於 反應圖I I I中所述之將式V I化合物轉化爲式I化合物 的方法,由式X X X I I I之胺製得。 式X X X V之酚可藉選擇性地去保護而得,例如當 R 4〇2 c 〇 —存在時,可在極性溶劑中(較佳爲甲醇)及 約0 t至約1 〇 〇 °c的溫度下(較佳爲周溫),以碳酸鉀 處理式X X X I V之碳酸酯1至2 4小時(較佳爲1 2小 時)。 式X X之醚可利用例如前述用於將式X X X I I化合 物轉化爲式V化合物的Mitsunobu條件,而由式X X X V之 酚製得。熟習此技藝者當可瞭解到,該酚可藉利用標準方 法(例如March或Larock中所述)衍化爲各種官能基或藉 轉化爲相應之三氟甲磺酸酯,而用於各種與過渡金屬催化 劑有關的反應。 雖然下述反應圖V的說明係關於R 6位(即前述式I之 R 6位)之修正,但熟習此技藝者當可瞭解到類似的方法亦 可應用於R5,R7及R8位上。 如反應圖V中所示,其中R1,R3,R4,R5,R7 及R8如前所述,P1和P2爲保護基團,且X1爲連接基團 (其中一個碳〔如伸甲基〕係直接連接至羰基部份)的式 L I化合物,可藉由還原相應之酯(其中R 1 2爲簡便的院 基部份)而製得。 因此,在極性溶劑中(較佳爲四氫呋喃)’於約〇 °c 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 i!——訂—------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -54- 1232859 A7 B7 五、發明說明(52 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 至約1 0 0 °c的溫度下(較佳爲迴流溫度),以硼氫化鈉 /甲醇或硼烷一二甲基硫醚錯合物處理式L之酯1至2 4 小時(較佳爲3小時)。 其中R1,R3,R4,R5,R7及R8如前所述,P1 和P 2爲保護基團,且R 6位含有烷基鹵官能基的式L I I 化合物,可由相應之式L I醇製備如下,即在極性溶劑中 (較佳爲二氯甲烷)及約一 7 8 °C至約1 〇 0 °C的溫度下 (較佳爲0 °C ),以三烷基膦(較佳爲三苯膦)及二鹵物 (如溴)予以處理0 · 1至1 0小時(較佳爲0 · 5小時 ),繼而予以溫暖至室溫0 . 1至1 0小時(較佳爲3小 時)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R1,R3,R4,R5,R7及R8如前所述,P1 和P 2爲保護基團,R 6位含有醚或硫代醚部份(即Y 1爲 S或〇)且R 1 3爲碳連接取代基的式L I I I化合物可製 備如下,即在約0 °C至約1 0 0 °C的溫度下(較佳爲室溫 ),以所需之醇鹽或硫代醇鹽處理在極性溶劑(較佳爲N ,N —二甲基甲醯胺)中的式L I I烷基鹵1至2 4小時 (較佳爲6小時)。 或是,式L I I I之醚及硫代醚可製備如下,即在極 性溶劑中(較佳爲N,N -二甲基甲醯胺)及約0 °C至約 1 0 0 t:的溫度下(較佳爲室溫)’以鹼(較佳爲氫化鈉 )及所需之烷化劑,處理其中X 1爲直接透過碳連接至伸甲 基部份之取代基的式L I V醇(即Y 1爲S或〇)1至5 0 小時(較佳爲1 8小時)。 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1232859 A7 B7 五、發明說明(53 ) 其中 Rl,R3,R4,R5,R7&R8 如前所述,pl 和p 2爲保護基團,R 6位含有烷基鹵(如氟化物)且x i 爲直接透過碳連接至伸甲基部份之取代基的式L v化合物 ,可藉由以鹵化劑處理相應之式L I醇而製得。例如,在 極性溶劑中(較佳爲1 ,2 -二氯乙烷)及約〇 〇c至約 1〇0 C的溫度下(較佳爲8 0 C ),以氟化劑(較佳爲 二氯化一^乙女基硫)處理該醇化合物〇 · 1至1 Q小時( 較佳爲0 · 7 5小時)。 其中尺1,1^,114,115,117及1^8如前所述,?1 和P 2爲保護基團,且R 6位含有醯胺官能基(即X 1爲直 接透過碳連接至碳基部份之取代基,且R 1 Q和R 1 1爲經選 擇以產生所企求之前述R 6取代基的取代基)的式L v I I 醯胺化合物’可由相應之式L V I羧酸而製得,而該式 L V I羧酸則可由相應之式L羧酸酯製得。 因此,在極性溶劑中(較佳爲四氫呋喃及/或甲醇) 及約0 °C至約1 0 0 °c的溫度下(較佳爲室溫),以含水 氫氧化物(較佳爲鋰、鈉或鉀)處理式L之醋0 · 1至 1 0 0小時(較佳爲1小時)。 式LV I I之醯胺可藉標準方法而由相應之式LV I 酸製得。較佳的方法爲將該酸溶於亞硫醯氯中,並將所得 溶液保持在約0 C至約8 0 °C的溫度下(較佳爲迴流溫度 )0 · 1至2 4小時(較佳1小時),然後蒸發過量的亞 硫醯氯,而將該羧酸轉化爲醯基氯。接著,將所產生之醯 基氯餘留物,在極性溶劑中(較佳爲二氯甲烷)及約 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公爱) -56- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 44i^ i_l n 1 an ϋ mmmmm I w f ^ mmmmf ϋ ϋ —Bi an I i一a- 1232859 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(54 ) 一 7 8 °C至約1 〇 〇 °C的溫度下(較佳爲室溫),以適當 胺(其係經選擇以產生醯胺官能基)及隨意之胺鹼(較佳 爲三乙胺)施以處理〇 · 1至1 〇 〇小時(較佳爲1小時 )° 雖然下述反應圖V I的說明係關於R 8位之修正,但熟 習此技藝者當可瞭解到類似的方法亦可應用於R 5,R 6及 R 7位上。 如反應圖VI中所示,其中R1,R3,R4,R5, R 6及R 7如前所述且P 1和P 2爲保護基團的式L X I化合 物’可藉由對相應之式L X化合物施以硝化作用而製得。 即在經鹵化溶劑中(諸如二氯甲烷)及約一 7 8 °C至約0 °C的溫度下,以三氟甲磺酸亞硝醯酯處理式L X化合物約 〇 · 5至約3小時,然後予以溫暖至周溫。 其中R1,R3,R4,R5,R6及R7如前所述且P 1 和P 2爲保護基團的式L X I I化合物,可藉由還原相應之 式L X I化合物而製得。即在諸如乙醇的極性溶劑中及約 0 °C至約1 〇 〇 °c的溫度和高壓(如1至3大氣壓)下, 於貴金屬催化劑(如碳上鈀)的存在下,以氫氣氫化式 L X I化合物約1至2 4小時。 其中R1,R3,R4,R5,R6及R7如前所述’ pi 和P 2爲保護基團且R 8爲胺基連接官能基的式L X I I I 化合物,可由相應之式L X I I化合物製得。式L X I I 之胺的衍化係藉由類似於反應圖I中所述將式I I I化合 物轉化爲式I V化合物的程序來進行。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公髮) -57- -----------裝-------—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1232859 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明(55 ) 其中R1,R3,R4,R5,R6及R7如前所述且P 和P 2爲保護基團的式L X I V化合物,可由相應之式 L X I I化合物製得。即在極性溶劑中及約3 0 °C至約 1 〇 0 °C的溫度下,以硝酸第三丁酯及無水鹵化銅處理式 L X I I之胺約1至約2 4小時。 無需贅言的是,熟習此技藝者當可瞭解到,所產生之 鹵化物基團可藉由利用標準方法(例如Larock或March中 所述者)而衍化爲多種官能基。 式I化合物之前藥可依熟習此技藝者所熟知的方法予 以製備。其典型方法詳述如下。 其中式I羧酸中的羧基以酯替代的本發明前藥可製備 如下,即在惰性溶劑中(諸如二甲基甲醯胺)及約0至 1 0 0 °c的溫度下,於鹼(諸如碳酸鉀)存在下,混合該 羧酸及適當的烷基鹵約1至約2 4小時。或是,在催化量 之酸(諸如濃硫酸)的存在下及約2 0至1 0 0 °C的溫度 下(較佳爲迴流溫度下),混合該羧酸及作爲溶劑的適當 醇約1至約2 4小時。另一種方法爲,在惰性溶劑中(諸 如甲苯或四氫呋喃)及催化量之酸的存在下,令該羧酸與 化學計量之醇反應,同時藉物理方式(如Dean-Stark阱) 或化學方式(如分子篩)移除所產生之水。 其中醇官能基已衍化爲醚的本發明前藥可製備如下, 即在惰性溶劑中(諸如二甲基甲醯胺)及約0至1 0 0 t 的溫度下,於鹼(諸如碳酸鉀)存在下,混合該醇及適當 的烷基溴或碘約1至約2 4小時。烷醯基胺基甲基醚可依 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 58- -----------裝------丨丨訂.--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1232859 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(56 ) 美國專利案第4,9 9 7,9 8 4號所述之方法,在催化 量之酸存在下及惰性溶劑中(諸如四氫呋喃),令該醇與 雙-(烷醯基胺基)甲烷反應而製得。或是,這些化合物 可藉由 Η 〇 f f m a η 等人在 J.〇 r g. C h e m. 1 9 9 4,5 9 , 3530中所述之方法製備。 配糖物可藉由在惰性溶劑中(諸如甲苯)及酸存在下 ,令該醇與碳水化合物反應而製得。通常,反應中所產生 之水可如前所述在形成時移除。另一種方法是在鹼存在下 ,令該醇與經適當保護之葡基鹵反應,再予去保護。 N -( 1 —羥基烷基)醯胺或N — ( 1 —羥基—1 — (烷氧羰基)甲基)醯胺可製備如下,即在中性或鹼性條 件(如在乙醇中之乙醇鈉)及2 5至7 0 °C的溫度下,令 母體醯胺與適當的醛反應。N -烷氧甲基或N - 1 一(烷 氧基)烷基衍生物可藉由在惰性溶劑中及鹼存在下,令N -未取代之化合物與所需之烷基鹵反應而製得。 本發明化合物也可與其他藥劑(如L D L -膽固醇降 低劑,三酸甘油酯降低劑)組合,而用於治療本發明中所 提及之疾病/病況。例如,它們可與下列藥劑組合:膽固 醇合成抑制劑,膽固醇吸收抑制劑,Μ T P / Α ρ 〇 B 分泌抑制劑,以及其他膽固醇降低劑諸如費伯特,菸草酸 ,離子交換樹脂,抗氧化劑,A C A T抑制劑及膽汁酸多 價螯合劑。在組合療法的治療中,本發明化合物與其他藥 物治療劑均以習用方法投服於哺乳動物(如人類,男性或 女性)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ---— II--訂·---------· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -59- 1232859 Δ7 Α7 Β7 五、發明說明(57 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Η M G - C ο A還原酶抑制劑可在本發明的組合應用 上作爲第二化合物。Η M G - C ο A還原酶抑制劑係指可 抑制由Η M G — C ◦ A還原酶所催化之羥甲基戊二醯一輔 酶A轉化爲甲羥戊酸之生物轉化作用的化合物。對熟習此 技藝者而言,這種抑制作用可輕易地藉由標準檢定法(如 Meth. Enzymol. 1 9 8 1 ; 7 1 : 45 5 — 509 中所述 及其中所引用之文獻)予以測定。下文中將述及許多這些 化合物,而其他的Η M G - C ο A還原酶抑制劑也是熟習 此技藝者所熟知的。美國專利案第4,2 3 1,9 3 8號 (其揭示內容在此倂入本發明作爲參考資料)揭示培養麴 黴屬微生物後離析所得之某些化合物,諸如樓瓦司丁。美 國專利案第4,4 4 4,7 8 4號(其揭示內容在此倂入 本發明作爲參考資料)揭示上述化合物的合成衍生物,諸 如辛瓦司丁。美國專利案第4,739,073號(其揭 示內容在此倂入本發明作爲參考資料)揭示某些經取代之 吲哚類化合物,諸如氟瓦司丁。美國專利案第 4 ’ 3 4 6 ’ 2 2 7號(其揭不內容在此併入本發明作爲 爹考資料)揭不M L - 2 3 6 B衍生物,諸如派瓦司丁。 ΕΡ - 49 1 2 2 6Α (其揭示內容在此倂入本發明作爲 參考資料)揭示某些吡啶基二羥基庚烯酸化合物,諸如瑞 瓦司丁 ◦此外,美國專利案第5,273,995號(其 揭示內容在此倂入本發明作爲參考資料)揭示某些6 -〔 2 -(經取代吡咯一 1 一基)烷基〕吡喃一 2 -酮化合物 ,諸如亞脫瓦司丁。 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公髮) 1232859 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(58 ) 任何的Μ T P / Α ρ ο B分泌(原漿微粒三酸甘油 酯轉移蛋白質及/或載脂蛋白B )抑制劑皆可在本發明的 組合應用上作爲第二化合物。Μ 丁 Ρ / Α ρ ο B分泌抑 制劑係指可抑制三酸甘油酯、膽固醇酯、及磷脂分泌的化 合物。對熟習此技藝者而言,這種抑制作用可輕易地藉由 標準檢定法(如界6价^:1.11.1 992;3〇61^6 25 8:999中所 述)予以測定。下文中將述及許多這些化合物,而其他的 Μ T P / A ρ ο Β分泌抑制劑也是熟習此技藝者所熟知 的。 W 0 96/40640 及WO 98/23593 是兩件典型的相關公開案。 舉例而言,下列的Μ Τ Ρ / Α ρ ο B分泌抑制劑爲 特別有用者 4——三氟甲基一聯苯基—2 —羧酸〔2 — (1Η — 〔1 ,2,4〕三 坐一3 —基甲基)一1 ’ 2 ’ 3 ’ 4 四氯一異喧琳一 6 —基〕一酸胺, 4 — 一三氟甲基一聯苯基一 2 —羧酸〔2 —( 2 —乙 醯胺基—乙基)—1,2,3,4 —四氫一異喹啉一 6一 基〕一醯胺; (2 — {6 —〔 (4见一三氟申基一聯苯基—2 一鑛基 )—胺基〕—3,4 —二氫—1Η -異喳啉—2 -基丨— 乙基)一胺基甲酸甲酯; 4,—三氟甲基一聯苯基—2 -羧酸〔2 -(1Η — 咪唑一 2 —基甲基)—1 ,2,3,4 一四氫—異曈啉— 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -61 - -----------φ裝----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1232859 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(59 ) 6〜基〕一醯胺; 一三氟甲基一聯苯基一 2 —羧酸〔2 —(2,2 —二苯基一乙基)一 1 ,2,3,4 —四氫一異喹啉—6 一基〕一醯胺;及 4> —三氟甲基一聯苯基一 2 —羧酸〔2 — (2 -乙 興基—乙基)一1 ,2,3,4 —四氨一異哇琳一6 —基 〕一醯胺。 任何的Η M G - C ο A合成酶抑制劑皆可在本發明的 組合應用上作爲第二化合物。Η M G — C ο A合成酶抑制 劑係指可抑制爲Η M G - C ο A合成酶所催化之由乙醯一 輔酶A及乙醯乙醯-輔酶A合成羥甲基戊二醯-輔酶A之 生物合成作用的化合物。對熟習此技藝者而言,這種抑制 作用可輕易地藉由標準檢定法(如Meth. Enzymol. 1 975; 35:1 55- 1 60 及 Meth. Enzymol. 1 985; 110:19-26 中所述及其中 所引用之文獻)予以測定。下文中將述及許多這些化合物 ,而其他的Η M G - C ο A合成酶抑制劑也是熟習此技藝 者所熟知的。美國專利案第5,1 2 0,7 2 9號(其揭 示內容在此倂入本發明作爲參考資料)揭示某些/3 -內醯 胺衍生物。美國專利案第5,0 6 4,8 5 6號(其揭示 內容在此倂入本發明作爲參考資料)揭不藉由培養一種微 生物(M F 5 2 5 3 )所製得之某些螺型一內酯衍生物。 美國專利案第4,8 4 7,2 7 1號(其揭示內容在此倂 入本發明作爲參考資料)揭示某些氧雜環丁烷化合物諸如 1 1 一(3 —羥甲基一 4 一合氧基一 2 —氧雜環丁烷基) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -62- -----------^裝----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1232859 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(60) —3,5,7 —三甲基—2,4 —十一碳一二烯酸衍生物 〇 任何會減低Η M G - c ◦ A還原酶基因表現的化合物 皆可在本發明的組合應用上作爲第二化合物。這些化合物 可爲阻斷D N A轉錄的Η M G - C ο A還原酶轉錄抑制劑 或是防止編碼HMG - C ο A還原酶之mRNA轉譯爲蛋 白質的Η M G - C ο A還原酶轉譯抑制劑。此類化合物可 直接影響轉錄或轉譯,或是可藉由膽固醇生物性合成階式 序列中的一或多種酵素而生物性轉化爲具有上述活性的化 合物,或是會造成具有上述活性之異戊間二烯代謝物的累 積。對熟習此技藝者而言,此類調節作用可輕易地藉由標 準檢定法(如Meth. Enzymol. 1985; 110:9-19中所述)予以 測定。下文中將述及一些此類化合物,而其他的Η M G -C ο Α還原酶基因表現的抑制劑也是熟習此技藝者所熟知 的。美國專利案第5,041,432號(其揭示內容在 此倂入本發明作爲參考資料)揭示某些1 5 -取代的羊毛 固醇衍生物。其他可抑制Η M G - C ο A還原酶合成的氧 化固醇述於 E.I. Mercer,Prog.Lip· Res. 1 993; 32:357-4 1 6 中 ο 任何的角鯊烯合成酶抑制劑皆可用作本發明的第二化 合物。角鯊烯合成酶抑制劑係指可抑制下述作用的化合物 ,即由角鯊烯合成酶所催化之2分子法呢院基焦磷酸酯縮 合形成角鯊烯之縮合作用。對熟習此技藝者而言,這種抑 制作用可輕易地藉由標準檢定法(如Meth. Enzymol· 1 969; 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格m〇 X 297公f ) -63- -----------裝------1丨訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1232859 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(61 ) 1 5:393 -454 及 Meth. Enzymol. 1 9 85; 1 1 0:3 5 9-37 3 中所述及其 中所引用之文獻)予以測定。下文中將述及許多這些化合 物,而其他的角鯊烯合成酶抑制劑也是熟習此技藝者所熟 知的。美國專利案第5,026,554號(其揭示內容 在此倂入本發明作爲參考資料)揭示微生物M F 5 4 6 5 (ATCC 74011)之發酵產物,包括查拉勾酸( zaragozic acid )。其他獲准專利之角鯊儲合成酶抑制劑總 結於 Curr·〇p. Ther. Patents (1993) 861 — 4 中。 任何的角鯊烯環氧化酶抑制劑皆可在本發明的組合應 用上作爲第二化合物。角鯊烯環氧化酶抑制劑係指可抑制 下述作用的化合物,即由角鯊烯環氧化酶所催化之將角鯊 烯及氧分子生物性轉化爲角鯊烯- 2,3 -環氧化物的作 用。對熟習此技藝者而言,這種抑制作用可輕易地藉由標 準檢定法(如 Biochim. Biophys. Acta 1984; 794:466-471 中 所述)予以測定。下文中將述及許多這些化合物,而其他 的角鯊烯環氧化酶抑制劑也是熟習此技藝者所熟知的。美 國專利案第5 ,〇11 ,859及5 ,〇64 ,864號 (其揭示內容在此倂入本發明作爲參考資料)揭示某些角 鯊烯的氟基類似物。E P公開案3 9 5,7 6 8 A (其 揭示內容在此倂入本發明作爲參考資料)揭示某些經取代 的烯丙基胺衍生物。P C T公開案 W 0 9 3 1 2 0 6 9 A (其揭示內容在此倂入本發明 作爲參考資料)揭示某些胺基醇衍生物。美國專利案第 5,0 5 1 ,5 3 4號(其揭示內容在此倂入本發明作爲 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -64- -----------裝----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1232859 Α7 Β7 五、發明說明(62) 參考資料)揭示某些環丙基氧基-角鯊烯衍生物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 任何的角鯊烯環化酶抑制劑皆可在本發明的組合應用 上作爲第二成份。角鯊烯環化酶抑制劑係指可抑制下述作 用的化合物,即由角鯊烯環化酶所催化之將角鯊烯- 2, 3 -環氧化物生物性轉化爲羊毛固醇的作用。對熟習此技 藝者而言,這種抑制作用可輕易地藉由標準檢定法(如 FEBS Lett. 1 989; 244: 347-350中所述)予以測定。此外,下 文中所述及之化合物即爲角鯊烯環化酶抑制劑,而其他的 角鯊烯環化酶抑制劑也是熟習此技藝者所熟知的。P C T 公開案W〇 9 4 1 Ο 1 5 0 (其揭示內容在此倂入本發 明作爲參考資料)揭示某些1,2,3,5,6,7,8 ,8α -八氫一5 ,5 ,8α (/3)—三甲基一 6 —異喹 啉胺衍生物,諸如Ν —三氟乙醯基—1,2,3,5,6 ,7 ,8 ,8α —八氫一2 —烯丙基一5 ,5 ,8α (/3 )一三甲基一 6 ( Θ ) —異喹啉胺。法國專利公告案第 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 6 9 7 2 5 0號(其揭示內容在此倂入本發明作爲參考 資料)揭示某些/3,Θ —二甲基一 4 一哌啶乙醇衍生物, 諸如1— ( 1 ,5,9 一三甲基癸基)一0,/3 —二甲基 一 4 —哌啶乙醇。 任何的角鯊烯環氧化酶/角鯊烯環化酶組合抑制劑皆 可在本發明的組合應用上作爲第二成份。角鯊烯環氧化酶 /角鯊烯環化酶組合抑制劑係指可抑制角鯊烯透過角鯊烯 - 2,3 -環氧化物中間體而生物性轉化爲羊毛固醇之作 用的化合物。某些檢定法無法區分角鯊烯環氧化酶抑制劑 -65- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1232859 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(63) 和角鯊烯環化酶抑制劑,但此類檢定法已皆爲熟習此技藝 者所知。因此,對熟習此技藝者而言,角鯊烯環氧化酶/ 角鯊烯環化酶組合抑制劑的抑制作用可輕易地藉由前述用 於角鯊烯環化酶或角鯊烯環氧化酶抑制劑的標準檢定法予 以測定。下文中將述及許多這些化合物,而其他的角鯊嫌 環氧化酶/角鯊烯環化酶抑制劑也是熟習此技藝者所熟知 的。美國專利案第5,084,461及 5 ’ 2 7 8,1 7 1號(其揭示內容在此倂入本發明作爲 參考資料)揭示某些氮雜萘烷衍生物。E P公開案 4 6 8,4 3 4 (其揭示內容在此倂入本發明作爲參考資 料)揭示某些哌啶基醚及硫代醚衍生物,諸如2 —( 1 -哌啶基)戊基一異戊基亞砸及2 -( 1 一哌啶基)乙基一 乙基硫醚。PCT公開案WO 9401404 (其揭示 內容在此倂入本發明作爲參考資料)揭示某些醯基-哌啶 類化合物,諸如1 一( 1 一合氧基戊基一 5苯硫基)一 4 一((2 —羥基一 1 —甲基)—乙基)哌啶。美國專利第 5,1 0 2,9 1 5號(其揭示內容在此倂入本發明作爲 參考資料)揭示某些環丙基氧基-角鯊烯衍生物。 前述式I化合物的反應起始物及試劑亦爲容易取得者 或極易爲熟習此技藝者利用習知有機合成技術所予以合成 者。舉例而言,許多本發明中所用之化合物係相關於或可 由在科學上極爲有用且商業上需求極大之化合物所製得, 因此許多此類化合物可由商業市場上取得或已揭示於文獻 中,或可極易藉由文獻中已揭示的方法由其他容易取得之 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -66 - -----------裝------^訂<--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1232859 Δ7 Α7 Β7 五、發明說明(64) 物質予以製備。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 某些本發明的式I化合物或其合成中的中間體具有非 對稱碳原子,因此係爲對映異構物或非對映立體異構物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 非對映立體異構混合物可基於其物化性質上的不同,而藉 由本身已知的方法,例如層析法及/或分餾結晶,予以分 離成其個別的非對映立體異構物。對映異構物可藉由例如 對掌型Η P L C方法予以分離,或藉由與適當的旋光性化 合物(如醇)反應,而將該對映異構混合物轉化爲非對映 立體異構混合物,分離所得之非對映立體異構物,以及將 個別的非對映立體異構物轉化(如水解)爲相應的純對映 異構物。此外,含有酸或鹼部份之式I化合物或其合成中 間體的對映異構混合物,可藉由下述方法予以分離爲相應 的純對映異構物,即令其與旋光性純的鹼或酸(如1 -苯 基- 1 -乙烯胺或酒石酸)形成非對映立體異構鹽,然後 以分餾結晶分離該非對映立體異構物,並繼而藉中和作用 破壞該鹽,而獲得相應的純對映異構物。所有這些異構物 包括非對映立體異構物、對映異構物及其混合物均爲本發 明的一部份。此外,某些本發明化合物係爲亞錯普異構物 (atropisomers )(如經取代的聯芳基物),其亦爲本發明 的一部份。 具體言之,本發明式I化合物可藉由下述方法解析終產 物或其合成中間體(較佳爲終產物)而以富含對映異構形 式的方式製得,即在非對稱樹脂(較佳爲ChiralcelTM AD或 〇 D 〔由 Chiral Technologies, Exton,Pennsylvania產製〕) -67- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1232859 Α7 Β7 五、發明說明(65) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 上進行層析法(較佳爲高壓液體層析法〔Η P L C〕), 並使用由包含0至5 0% (較佳爲2至2 0%)異丙醇及 0至5 %烷基胺(較佳爲〇 . 1 %之二乙胺)的烴(較佳 爲庚烷或己烷)所構成之移動相。將含有各洗出部份的產 物濃縮即可獲得所企求的物質。 某些本發明式I化合物是酸性的且會與藥學上可接受 的陽離子形成鹽。而某些本發明式I化合物則爲鹼性的且 會與藥學上可接受的陰離子形成鹽。所有這些鹽類均在本 發明範圍之內,而且可藉習用方法予以製得,例如在適當 含水、不含水或部份含水的介質中,通常以化學計量比例 ,混合該等酸性及鹼性物質。該等鹽類係視情況適當以過 濾、以非溶劑沉澱繼而過濾、蒸發溶劑、或在水溶液的情 況中以低壓凍乾的方式收集。可藉由溶於適當溶劑中(諸 如乙醇、己烷或水/乙醇混合物),而以結晶形式獲得化 合物。 此外,形成水合物或溶劑化物的本發明式I化合物亦 在本發明範圍內。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明式I化合物、其前藥及此類化合物和前藥的鹽 類均應用於治療用途,而作爲可抑制哺乳動物(尤其是人 類)中膽固醇酯轉移蛋白質活性的葉劑。因此,本發明化 合物可提高血漿H D L膽固醇、其相關成份、以及它們在 哺乳動物(尤其是人類)中所實行的功能。因爲本身的活 性,這些藥劑亦可降低哺乳動物(尤其是人類)中三酸甘 油酯、L D L膽固醇、V L D L膽固醇以及它們相關成份 -68- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1232859 Δ7 A7 B7 五、發明說明(66) 的血漿水準。 所以,這些化合物可用於治療及矯正各種經觀察與動 脈硬化及心血管疾病之發展及病況有關的血中脂質障礙情 況,包括低^ 一脂蛋白血症,高/5 -脂蛋白血症,高三酸 甘油酯血症,以及家族性高膽固醇血症。 再者,將功能性C E T P基因導入缺乏C E T P的動 物(如老鼠)中,會導致H D L水準降低(請參見Agellon, L.B., et al: J. Biol. Chem. ( 1 99 1 ) 266: 1 0796- 1 0801 )以 及罹患動脈硬化的機會增加(請參見Marotti,K.R., et al: Nature ( 1 993 ) 364: 73-75 )。此外,以抑制性抗體抑制 CETP的活性,會增加大鼠(請參見Evans, G.F.,et al: J. of Lipid Research ( 1 994 ) 35 : 1 634- 1 645 )及兔子(請參見
Whitlock, M.E., et al: J. Clin. Invest. ( 1989) 84: 1 29- 1 37 )中的H D L —膽固醇。藉由靜脈注射可對抗C E T P m R N A的抗感應寡去氧核苷酸,來抑制增加的血漿 C E T P,會減少經膽固醇餵食之兔子的動脈硬化(請參 Mi Sugano, M., et al: J. of Biol. Chem. ( 1 998 ) 273: 5033- 5 03 6)。重要的是,因爲基因突變而血漿CE TP不足的 人類病體中具有極高的血漿H D L -膽固醇水準以及載脂 蛋白Α - I (即H D L的主要載脂蛋白成份)。此外,大 部份的該等人類病體顯示極低的血漿L D L -膽固醇及載 脂蛋白Β (即L D L的主要載脂蛋白成份)(請參見Inazu, A., Brown, M.L., Hesler, C.B., et al.: N. Engl. J. Med. ( 1990) 323:1234-1238)。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -69- -----------裝------Τ — 訂,--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1232859 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明(67 ) 在血中H D L -膽固醇和H D L相關脂蛋白與心血管 、腦血管及末梢血管疾病的發展爲負量相關的關係,而且 血中三酸甘油酯、L D L —膽固醇和其相關載脂蛋白與心 血管、腦血管及末梢血管疾病的發展爲正量相關關係的情 況下,本發明式I化合物、其前藥及此類化合物和前藥的 鹽類因所具有之藥理作用而可用於預防、遏制及/或消退 動脈硬化及其病況。這些病況包括心血管病症(如心絞痛 ,局部缺血及心肌梗塞),因心血管疾病治療所引發之倂 發症(如再灌流損傷及血管母細胞再狹窄),高血壓,中 風,及與器官移植有關的動脈硬化。 因爲高H D L水準有許多有益的功效,所以因其 H D L增高能力而可抑制人類C Ε Τ Ρ活性的藥劑,也可 對許多其他疾病方面提供極有價値的治療途徑。 因此,本發明式I化合物、其前藥及此類化合物和前 藥的鹽類,因具有透過抑制膽固醇酯轉移而改變脂蛋白組 成的能力,故可用於治療與糖尿病有關的血管倂發症。大 部份糖尿病患者均有高脂質血症(請參見Howard,B.V. 1 987. Lipid Res. 28, 613 )。即使血中脂質水準正常,糖 尿病患者也是罹患心血管疾病的較高危險群(請參見 Kannel, W.B. and McGee, D.L. 1 979. Diabetes Care 2,120) 。C E T P所促成之膽固醇酯轉移已知在胰島素-依賴性 (請參見 Bagdade,J.D·,Subbaiah,P.V. and Ritter,M.C. 1991. Eur. Clin. Invest· 21,161)及非胰島素—依賴性( 請參見 Bagdade,J.D·,Ritter, M.C·, Lane,J. and Subbaiah. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -70- -----------裝-----------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1232859 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(68) 1993. Atherosclerosis 104,69)的糖尿病中會異常地增加。 已有硏究指出膽固醇轉移的異常增加會造成脂蛋白組成的 改變,尤其是VLDL及LDL,而更容易導致動脈硬化 (請參見 Bagdade,J.D.,Wagner,J.D.,Rudel,L.L·,and Clarkson,Τ·Β· 1 995. J. Lipid Res. 36, 759 )。這些改變不一 定會在例行的脂質篩檢中觀察到。因此本發明在減低因糖 尿病病情所導致的血管倂發症的危險性方面極爲有用。 前述本發明藥劑可用於治療肥胖症。在人類(請參見 Radeau, T., Lau, P., Robb, M., McDonnell, M. Ailhaud, G. and McPherson, R., 1 995. Journal of Lipid Research. 36 ( 12 ):2552-6 1 )及非人類之靈長類動物(請參見Qinnet,E·, Tall, A., Ramakrishnan, R. and Rudel, L. 1991. Journal of Clinical Investigation. 87 ( 5) :1559-66)中,C E T P 的 m R N A係高度表現於脂肪組織中。脂肪信息隨著脂肪攝 取量增加而增加(請參見Martin, L. J.,Connelly, P.W., Nancoo, D., Wood, N., Zhang, Z. J., Maguire, G., Quinet, E., Tall, A.R., Marcel, Y. L. and McPherson, R., 1 993. Journal of Lipid Research. 34 ( 3 ) :437-46 ),並經轉譯爲功能性轉 移蛋白質,且透過分泌而大幅助長血漿C E T P水準。在 人類脂肪細胞中,大部份的膽固醇係由血漿L D L及 H D L 所提供(請參見 Fong, B.S·,and Angel, A. 1 989· Biochimica et Biophysica Acta. 1004 ( 1 ) :53-60 )。 H D L膽固醇酯的攝取大部份取決於C E T P (請參見 Benoist, F. Lau, P., McDonnell, M., Doelle, H., Milne, R. and (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 丨丨丨丨訂---------參 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -71 - 1232859 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(69 )
McPherson, R., 1 997. Journal of Biological Chemistry. 272 (3 8 ) :23 572-7 ) 。C E T P刺激H D L膽固醇酯攝取的能 力,與肥胖患者中H D L與脂肪細胞的增強結合,兩者聯 繫起來(請參見 Jimenez, J.G.,Fong, B.,Julien,P·,Despres, J.P., Rotstein, L. and Angel, A. 1 989. International Journal of Obesity. 13 (5) :699-709)顯示 C E T P 的角色不僅在 於對這些患者產生低H D L遺傳表型,而且藉由促進膽固 醇累積而助長肥胖症本身。阻斷這種程序的 C E T P活性抑制劑因此可作爲減重飮食療法的有用輔劑 〇 C E T P抑制劑可用於治療因格蘭式陰性敗血病所引 發之發炎疾病及敗血性休克。例如,格蘭式陰性敗血病的 全身毒性大部份是因爲內毒素所引起的,內毒素是一種由 細菌外表面所釋出的脂多醣(L P S ),它會引起廣泛的 發炎反應。脂多醣可與脂蛋白形成錯合物(請參見 Ulevitch, R.J., Johhston, A.R. and Weinstein, D.B., 1981. J. Clin. Invest. 67, 8 27-37 )。試管內硏究已發現LPS與 H D L的結合會實質上減少發炎介體的產生及釋出(請參 見 Ulevitch, R.J., Johhston, A.R. 1 97 8. J. Clin· Invest. 62, 1313-24)。活體內硏究顯示,表現人類a p ◦ — A I和高 H D L水準的基因轉植老鼠有免於敗血性休克的保護(請 參見 Levine,D.M·,Parker,T.S·,Donnelly,T.M·,Walsh, A.M., and Rubin, A.L. 1 993. Proc. Nati. Acad. Sci. 90, 12040-44 )。重要的是,將重組HDL投服於受內毒素侵擾 -----------裝------Γ — 訂·--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -72- 1232859 A7 B7 五、發明說明(70 ) 的人類會減低發炎反應(請參見Pajkrt,D·,Doran,J.E.,
Koster,F.,Lerch,p.G·,Arnet,Β·, van der Poll, Τ· ten Cate, J.W., and van Deventer, S.J.H 1 996. J. Exp. Med. 1 84, 1 60 1 -08 ) ° C E T P抑制劑由於能提高h D L水準,所以會減 低發炎疾病和敗血性休克的惡化。 本發明式I化合物、其前藥及此類化合物和前藥的鹽 類作爲藥劑而用於治療哺乳動物(如人類,男性或女性) 前述疾病/病況的實用性,係藉由本發明化合物在習用檢 定法及下述之活體內檢定法中所呈現之活性來證實。活體 內檢定法(經此技藝中所知之技術予以適當修正)可用於 測定其他脂質或三酸甘油酯控制劑以及本發明化合物的活 性。下文中所述之組合實驗可用於證實其中所用之脂質及 三酸甘油酯藥劑(如本發明化合物)的各種組合的實用性 。利用此類檢定法也可使本發明式I化合物、其前藥及此 類化合物和前藥的鹽類(或其他所述及之藥劑)得以互相 比較活性,以及和其他已知化合物比較活性。這些比較的 結果可用於決定治療哺乳動物(包括人類)之此類疾病時 的劑量水準。 無需贅言的是,下述實驗當然可爲熟習此技藝者視需 要加以改變。 式I化合物的高血中α膽固醇活性可測定如下’即基 本上如 Morton 在 J. Biol. Chem. ,1 1 992,1 98 1 中及 Dias 在Clin. Chem. li,2 3 22, 1 988中所述,藉由測量經放射線標 示之脂質在脂蛋白部份間的相對轉移比例’來評估這些化 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公爱) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝------:—訂.---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -73- 1232859 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(71 ) 合物對膽固醇酯轉移蛋白質作用的功效。 CETP試管內檢定 下文中簡要述及在人類血漿(試管內)及動物血漿( 活體外)中的膽固醇酯轉移檢定:在有或無藥物存在下的 C E T P活性係檢定如下,即測定人類血漿中經3 Η -標示 之膽固醇油酸酯(C〇)由外生追蹤性H D L轉移至非Η D L脂蛋白部份的轉移情況,或在基因轉植老鼠中由經3 Η -標示之L D L轉移至H D L部份的轉移情況。經標示的 人類脂蛋白基質係製備如Morton所述之方法,其中利用血 漿中內生C E T P的活性來將3 Η — C〇由磷脂微脂粒轉移 至血漿中所有的脂蛋白部份。隨後各在1 · 0 1 9 — 1 · 063及1 . 10 - 1 . 21克/毫升之密度餾份下 連續超離心分離,而離析經3 Η -標示之L D L及H D L。 爲檢定活性,將經3 Η -標示之脂蛋白以1 〇 — 2 5十億分 之一莫耳C〇/毫升的量加入血漿中,並在3 7 °C下培養 樣品2 · 5 - 3小時。然後加入等體積之2 0 % (重量/ 體積)聚乙二醇8000 (Dias ),使非H D L脂蛋白沉 澱。將樣品離心分離7 5 0克X 2 0分鐘,並藉液體閃爍 ♦ 測定含有H D L之上層淸液中的放射性。在加入經放射線 標示之膽固醇油酸酯之前,先將不同數量之本發明化合物 以二甲亞硕溶液的形式加入人類血漿中,並比較放射線標 記轉移的相對量,即可測定相對的膽固醇酯轉移抑制活性 ---------丨裝-----丨丨訂-----I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -74- 1232859 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明(72 ) CETP活體內檢定 本發明化合物的活體內活性可藉由在下列情況中所需 投服之劑量(相對於對照組)來測定,即活體外在各時點 抑制膽固醇酯轉移活性5 0 %所需之劑量,或在含 C E T P之動物物種中提高預定百分比之H D L膽固醇所 需之劑量。可表現人類C Ε Τ Ρ及人類載脂蛋白A I的基 因轉植老鼠(請參見Charles River, Boston, MA )可用來在 活體內評估化合物。待檢測的化合物係置入含有橄欖油及 牛磺膽酸鈉的乳液載劑中經口部灌食而投服。在老鼠服藥 前,自其後眼窩處抽取血液。在服藥後4小時至2 4小時 內的各時點上,殺死各實驗老鼠,藉心臟穿刺取得血液, 並測量脂質參數,包括總膽固醇,H D L與L D L膽固醇 ,和三酸甘油酯。C Ε Τ Ρ活性的測定方法類似於前段中 所述,但以含有L D L之3 Η -膽固醇油酸酯作爲給予體來 源而非H D L。將所得之脂質和轉移活性的數値,與服藥 前所得者及/或由僅投服載劑之老鼠所得者相比較。 血漿脂質檢定 本發明化合物的活性也可藉由測定改變某些哺乳動物 (例如具有類似於人類C Ε Τ Ρ活性及血漿脂蛋白態樣的 南美小猴)血漿中的脂質水準(例如H D L膽固醇水準、 L D L膽固醇水準、V L D L膽固醇水準或三酸甘油酯) 所需的劑量來證實(請參見Crook et al. Arteriosclerosis 10, 625,1 990 )。將成年南美小猴分配至各治療組,以使各組 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -75- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝------丨訂---------· 1232859 Α7 Β7 五、發明說明(73) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在總、H D L、及/或L D L血漿膽固醇濃度上具有相近 的平均崆D (標準偏差)。分配組別之後,以混入飮食或 胃插管的方式每天投服化合物於南美小猴一至八天。對照 組之南美小猴則僅投服載劑。血漿總、L D L、V L D L 及H D L膽固醇値可在實驗中的任何時點測定如下,即由 肘前靜脈取得血液,並藉密度梯度離心分離術將血漿脂蛋 白分離成個別的次類,再如前述方式測定膽固醇濃度(請 參見 Cr〇ok et al · Arteri〇scler〇si s 1 0,625,1 990 )。 活體內動脈硬化檢定 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明化合物之抗動脈硬化功效,可藉由減低兔子主 動脈中之脂質沉積所需的化合物量來測定。對雄性紐西蘭 白兔餵食含有0 · 2 %膽固醇及1 0 %椰子油的飼料4天 (每天餵食一次)。由該等兔子的耳緣靜脈取得血液,並 自所得樣品測定總血漿膽固醇値。將兔子分配至各治療組 ,以使各組在總血漿膽固醇濃度、H D L膽固醇濃度、三 酸甘油酯濃度及/或膽固醇酯轉移蛋白質活性上具有相近 的平均崆D。分配組別之後,以混入飮食或置於小片明膠 製舔劑上的方式每天投服化合物於兔子。對照組之兔子則 僅投服載劑,同樣地混入飮食或利用明膠製舔劑。膽固醇 /椰子油及化合物投服的餵食持續整個實驗期間。血漿膽 固醇値及膽固醇酯轉移蛋白質活性,可藉由自耳緣靜脈取 得血液而在實驗中的任何時點測定。在3 - 5個月後,殺 死兔子並將自胸弓至腸骨動脈分枝間的主動脈取出。淸除 -76- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1232859 A7 B7 五、發明說明(74 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 該主動脈的外膜,沿縱長方向剖開,然後如Holman等人所 述(請參見 Lab· Invest. 1 95 8, 7, 42-47 )以 Sudan IV 將其染 色。受染色表面區域的百分比藉由使用Optimas Image Analyzing System ( Image Processing System公司產製)的 光密度計予以量化。脂質沉積的減少係以化合物投服組兔 子之受染色表面區域百分比與對照組兔子相比的減少量來 表示。 抗肥胖症實驗 C E T P抑制劑引發減重的能力可藉由在肥胖患者中 以身體質量指數(Β Μ I ) 2 3 0公斤/公尺2來評估。抑 制劑的投服劑量係爲足以增加-2 5 %之H D L膽固醇水 準者。在爲期3 - 6個月的實驗期間,監測Β Μ I及身體 脂肪分佈(定義爲腰(W ) -臀(Η )比例〔W H R〕) ,並將治療組之結果與投服安慰劑組作比較。 活體內敗血病檢定 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 活體內硏究顯示,表現人類a ρ 〇 — A I和高H D L 水準的基因轉植老鼠有免於敗血性休克的保護。因此 C Ε Τ Ρ抑制劑免於敗血性休克的保護能力,可在表現人 類a ρ 〇 - A I和人類C Ε Τ Ρ轉植基因的基因轉植老鼠 中予以證實(請參見 Levine, D.M.,Parker, T.S·,Donnelly, T.M., Walsh, A.M., and Rubin, A.L. 1 993. Proc. Nati. Acad.
Sci. 90,1 2040-44 )。對已投服適當劑量之C Ε Τ P抑制劑 -77- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1232859 Α7 Β7 五、發明說明(75 ) 以增筒H D L的老鼠,以 /公斤之由大腸菌所得的 時內的各時點測定存活老 C Ε Τ Ρ抑制劑)的老鼠 本發明化合物可透過 置的方法予以投服。這些 二指腸內途徑,等等。通 也可利用非經腸投服方式 髓內),例如當口服方式 時,便可利用。 腹膜內注射 L P S。在 鼠數目,並 作比較。 任何會將其 方法包括經 常,本發明 (如靜脈內 與目標不合 的方式投服3 〇毫克 L P S投服後4 8小 與僅投服載劑(無 遞送至全身或局部位 口途徑,非經腸,十 化合物係爲口服,但 、肌肉內、皮下或骨 或病患無法吸收藥物 般而言,本發明化合物的用量係爲足以達成所企求 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 之治療效果(如H D L的增高)者。 通常,本發明式I化合物、其前 藥之鹽類的有效劑量,係爲〇 · 〇 1 天,較佳爲0·1至5毫克/公斤/ 與本發明C Ε Τ Ρ抑制劑倂用之 對所欲治療之症狀有效者。 例如,通常HMG — CoA還原 爲0.01至100毫克/公斤/天 Α ρ ο B分泌抑制劑的一般有效劑 1〇0毫克/公斤/天。 本發明化合物通常以包含至少一 藥學上可接受之載劑、稀釋劑或載體 服。因此,本發明化合物可個別投服 藥及此類化合物和前 至1 0毫克/公斤/ 天。 組合藥劑的劑量係爲 酶抑制劑的有效劑量 。Μ Τ P / 量爲〇·〇1至 種本發明化合物以及 的藥學組成物形式投 或在任何口服、非經 -----------·裝------I?--------i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -78- 1232859 A7 B7 五、發明說明(76 ) 腸、直腸或經皮劑型中一起投服。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^寸口服而言,其藥學組成物可採用溶液、懸浮液、錠 劑、藥九、膠囊、粉末、及類似的形式。含有各種賦形劑 (諸如檸檬酸鈉、碳酸鈣及磷酸鈣)的錠劑,係與各種崩 散劑(諸如澱粉〔較佳爲馬鈴薯或木薯澱粉〕及某些錯合 物矽酸鹽)及黏合劑(諸如聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖、明 膠及金合歡膠)一起使用。此外,潤滑劑(諸如硬脂酸鎂 '硫酸月桂酯鈉及滑石)也常用於錠劑的製備上。相近類 型的固態組成物也用作塡充劑而用於軟和硬塡充明膠膠囊 中’,相關的較佳材料亦包括乳糖或牛奶糖以及高分子量聚 乙二醇。較佳的調和物爲軟明膠膠囊中在油裡(例如橄欖 油、CapmulTM )的溶液或懸浮液。可視情況需 要加入抗氧化劑以防止長期的降解作用。當需要含水懸浮 液及/或酏劑以便用於口服時,可將本發明化合物與各種 增甜劑、調味劑、著色劑、乳化劑及/或懸浮劑,以及稀 釋劑(諸如水、乙醇、丙二醇、甘油及它們的各種類似組 合)混合。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 對非經腸投服而言,可使用在芝麻或花生油中或在含 水丙二醇中的溶液,以及相應之水溶性鹽類的無菌水溶液 。若情況需要,此類水溶液可予適當緩衝,並先以足夠的 鹽水或葡萄糖使液體稀釋劑成爲等滲性的。這些水溶液特 別適用於靜脈內、肌肉內、皮下及腹膜內注射使用。在這 方面所用的無菌含水介質,均爲利用熟習此技藝者所熟知 的標準技術即可輕易製得者。 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1232859 A7 B7 五、發明說明(77 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 對經皮(局部)投服而言,需製備稀釋無菌的含水或 部份含水溶液(通常濃度爲約0 · 1 %至5 % ),或是類 似於上述非經腸溶液者。 對熟習此技藝者而言,製備含有某種用量之活性成份 的各種藥學組成物的方法是習知的,或因本發明的揭示而 可輕易瞭解。有關製備藥學組成物的方法,可參見 Remington 旧 Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition ( 1 975 )。 本發明的藥學組成物可含有0·1%-95%的本發 明化合物,較佳爲1 % - 7 0 %。無論如何,投服用的本 發明組成物或調和物均將含有其量足以有效治療患者之疾 病/病況(如動脈硬化)的本發明化合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 因爲本發明亦有關以活性成份之組合(它們可以分別 投服)來治療在此述及之疾病/病況,所以本發明也關於 將個別的藥學組成物組合成組套形式。該組套包含兩種個 別的藥學組成物:式I化合物、其前藥、或此化合物或前 藥之鹽類,以及前述之第二化合物。該組套包含承裝個別 組成物的裝置諸如容器、分裝瓶或分裝箔包。通常該組套 包含投服個別成份用的說明書。組套形式在下列情況中特 別有利,即在個別成份係以不同劑型(如口服和非經腸) 投服才較爲理想時,個別成份係以不同的劑量間隔投服時 ,或當下處方之醫師想要以點滴方式使用組合中的個別成 份時。 此類組套的實例有所謂的泡袋包。泡袋包是包裝工業 -80- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1232859 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(78 ) 中所習知的,且廣泛用於包裝製藥單位劑型(錠劑、膠囊 、及類似物)。泡袋包通常是由一片較硬的材料以及覆蓋 其上之較佳爲塑膠材料的箔片所構成。在包裝程序中,塑 膠箔片上會形成凹槽,該凹槽具有待包裝之錠劑或膠囊的 尺寸及形狀。然後,將錠劑或膠囊置入凹槽中,並在塑藤 箔片上相對於形成凹槽方向之表面上,以較硬材料的薄片 壓上密封。結果,該錠劑或膠囊即被密封於塑膠箔片與較 硬材料薄片之間的凹槽中。薄片的強度以符合下述條件爲 宜,即手壓凹槽處時薄片上的凹槽位置會裂開形成開口, 而可自泡袋包中取出錠劑或膠囊。因此錠劑或膠囊可透過 該開口而自泡袋包中取出。 在該組套上亦可提供記憶輔助,例如在錠劑或膠囊旁 記載相應於該錠劑或膠囊應取用日期的編號。此類記憶輔 助的另一種例子是印在卡片上的日期,例如「第一周,星 期一,星期二,......第二周,星期一,星期二,...... 等等。記憶輔助的其他變化形式將是顯而易知的。「單曰 劑量」係指在一個預定日期所應取用之單一錠劑或膠囊或 是數個藥九或膠囊。此外,式I化合物的單日劑量可能是 單一錠劑或膠囊,而第二化合物的單日劑量則可能爲數個 錠劑或膠囊,反之亦然。記憶輔助應反映此類情況。 在本發明的另一種特定體系中,提供一種發藥器,其 係經設計以便以所應取用單日劑量的次序一次分配一個單 曰劑量。較爲理想的是,該發藥器備有記憶輔助,以便於 更進一步幫助用藥計劃之確實執行。此類記憶輔助的實例 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -81 - -----------裝 -------- 訂,-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1232859 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(79 ) 爲機械計數器,其可顯示已發出單日劑量的日數。此類記 憶輔助的另一種實例爲電池驅動的微晶片記憶體,其配有 液晶顯示幕或聲音提醒訊號,而可例如讀取前次已取用單 曰劑量的日期及/或提醒下次單日劑量應取用的時間。 本發明化合物不論單獨或彼此組合或與其他化合物組 合,通常會以便利的調和物形式投服。下列調和物實例僅 作例示用,並非用以限制本發明之範圍。 在下列調和物中,「活性成份」係指本發明化合物。 調和物1 :明膠膠囊 裝------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 利用下列成份製備硬明膠膠囊: 成份 數量(毫克/膠囊) 活性成份 0.25-100 澱粉,NF 0-650 澱粉流動性粉末 0-50 聚矽氧烷流體3 5 0厘托(臺米V秒) 0-15 利用下列成份製備錠劑調和物: 調和物2 :錠劑 成份 _ (毫克/錠劑) 活性成份 0.25-100 微晶纖維素 200-650 煙燻二氧化矽 10-650 硬脂酸 5-15 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公f ) -82- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1232859 A7 五、發明說明(80 ) 上述成份經摻合及壓製而形成錠劑。 或是,各含有0 · 2 5 - 1 0 0毫克活性成份的錠劑 可製備如下: 調和物3 :錠劑 成份 數量(毫克/錠劑) 活性成份 0.25-100 澱粉 45 微晶纖維素 35 聚乙烯基吡咯烷酮(水中的10%溶液) 4 羧甲基纖維素鈉 4.5 硬脂酸鎂 0.5 滑石 1 令上述活性成份、澱粉及纖維素通過4 5號網眼的美 國篩網,並予徹底混合。將所得粉末與聚乙烯基吡咯烷酮 溶液混合,然後令其通過1 4號網眼的美國篩網。將所製 得之顆粒於5 0 °C - 6 0 t下乾燥之,並令其通過1 8號 網眼的美國篩網。然後將預先通過6 0號網眼之美國篩網 的羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂及滑石加入該等顆粒中並予 混合,接著送入打錠機中壓製而成錠劑。 每5毫升劑量各含有0 . 2 5 - 1 〇 0毫克活性成份 的懸浮液製備如下: ----------裝------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -83- 1232859 R7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明(81 ) 調和物4 :懸浮液 成份 數量(毫克/5毫升) 活性成份 0.25- 1 00 毫克 羧甲基纖維素鈉 50毫克 糖漿 1.25毫克 苯甲酸溶液 0 · 10 升 調味劑 隨意 著色齊ίΐ 隨意 純化水 加至5毫升 令上述活性成份通過4 5號網眼的美國篩網’並與羧 甲基纖維素鈉及糖漿混合, 形成平滑糊狀物。以部份水稀 釋苯甲酸、調味劑及著色劑 ,然後將其加入上述糊狀物中 並予攪拌。接著加入足量水以製成所需之體積。 含有下列成份.之氣溶膠溶液製備如下: 調和物5 :氣溶膠 成份 數量(重量% ) 活性成份 0.25 乙醇 25.75 噴發劑22 (氯二氟甲烷) 70.00 混合活性成份及乙醇,並將所得混合物加入部份的噴 發劑2 2中,予以冷卻至3 0°C,並移至塡充裝置中。然 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -84 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · ϋ ϋ -ϋ ·ϋ ϋ 1 11 I ϋ ϋ I ^1 ^1 ^1 ϋ I - 1232859 A7 B7 五、發明說明(82 ) 後將所需量裝入不鏽鋼容器中 ,並以剩下的噴發劑稀釋之 。接著將閥裝上該容器。 栓劑係製備如下: 調和物6 :栓劑 成份 數量(毫克/栓劑) 活性成份 250 飽和脂肪酸甘油酯 2,000 令活性成份通過6 0號網眼的美國篩網,並懸浮於預 先經最低所需熱量熔化的飽和脂肪酸甘油酯中。然後將該 混合物倒入通稱2克容量的栓劑模中,並靜置冷卻。 用於靜脈內的調和物係製備如下: (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
ϋ ϋ n I I ϋ I 一d I ϋ i la— ί l I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 調和物7 :用於靜脈內的溶液 成份 數量 溶於乙醇中的活性成份(1 %) 20毫克 IntralipidTM 乳液 1,〇〇〇毫升 以約每分鐘1毫升的速率將上述成份的溶液以靜脈內 方式投服於病患。 利用下列成份製備軟明膠膠囊: 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -85- 1232859 A7 五、發明說明(83 ) 調和物8 :具有油調和物的軟明膠膠囊 成份 數量 (毫克/膠囊) 活性成份 10-500 橄攬油或MiglyolTM油 500-1000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 前述所有的活性成份亦可爲藥劑的組合。 實證程序的一般說明 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N M R 光譜係記錄於 Van an XL-300 ( Van an Co.,Palo Alto,California 產製)、Bruker AM-300分光計(Bruker Co.,Billerica, Massachusetts )或 Varian Unity 400上,且對 質子係在2 3 °C及3 0 0 Μ H z下記錄,對碳核則在2 3 °C及7 5 . 4 Μ Η z下記錄。化學位移係以四甲基甲矽烷 下方之百萬分之部份表示。峰形表不如下:s ,單峰;d ,雙重峰;t ,三重峰;q,四重峰;m,多重峰;b s ,寬單峰。經指定爲可交換的共振並未出現於個別的 N M R實驗中,在該等N M R實驗中係將數滴在相同溶劑 中的D 2〇加入樣品中一起搖晃。大氣壓下化學離子化( A P C I )質譜係得自於 Fisons Platform II Spectrometer。 化學離子化質譜係得自於惠普5 9 8 9
Packard Co.,Palo Alto, California 產製)(氨離子化, P B M S )。在述及含氯或溴離子強度的情況中,觀察到 預期的強度比例(含3 5 C 1 / 3 7 c 1離子約3 : 1 ’ 含7 9 B r / 8 1 B r離子約1 : 1 ),而所提供的係爲較低 -86- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1232859 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(84 ) 質量離子的強度。 柱型層析法係利用Baker Silica Gel ( 4 0微米)( J.T· Baker,Phillipsburg, N.J.產製)或 Silica Gel 60 ( EM Sciences,Gibbstown,N.J.產製)在玻璃柱中及低氮氣壓力下 進行。徑向層析法係使用Chromatron ( 7 9 2 4 T型, H a r r i s ο n R e s e a r c h產製)來進行。除非另有指明,否則試劑 係以自商業來源獲得時的形式使用。用作反應溶劑的二甲 基甲醯胺、2 —丙醇、四氫咲喃及二氯甲院係由Aldrich Chemical Company ( Milwaukee,Wisconsin )所供應之無水 級產品。微量分析係由Schwarzkopf Microanalytical Laboratory, Woodside,NY所完成。「濃縮」及「蒸發」係 指在抽水機壓力下於浴溫低於4 5 °C的旋轉蒸發器上移除 溶劑。在「0 — 2 0 °C」或「0 - 2 5 °C」下所進行的反 應,係開始時於絕緣冰浴中冷卻之容器中進行,然後令該 容器於數小時內靜置溫暖至室溫。 實施例 實施例1 順—4 一苄氧羰基胺基一 6 —甲氧基τ 2 —甲基一;L ’ 2 ,3 ’ 4 —四氨一哇琳一7 —竣酸甲酉旨· 將3 · 3 4克無水硫酸鈉加入4 · 2 6克2 -甲氧基 一 5 —胺基苯甲酸甲酯(2 3 · 5毫莫耳)在6 5毫升無 水二氯甲烷中所成之溶液中,並將所得之混合物冷卻至 一 2 5 °C ◦將剛經蒸餾處理之乙醛(1 · 〇 4克, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ϋ n ·ϋ 1^OJ an «ϋ ϋ «ϋ ..1 I - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -87- A7 1232859 __B7_____ 五、發明說明(85 ) 2 3 . 5毫莫耳)加入其中,並於一 2 5 °C下攪拌此混合 物2小時。將上層淸液以導管引入胺基甲酸N -乙烯基-〇一苄酯(1 · 4克,7 · 8毫莫耳)在10毫升二氯甲 院中所成之—2 5 °C溶液中。於1 0分鐘內,將B F 3 —醚 酯(111毫克,〇 · 78毫莫耳)加入其中,並於 一 2 5 °C下攪拌此反應液1 · 5小時。加入1 0 %硫酸鈉 水溶液而驟冷該反應液。分離含水相並以二氯甲烷( 1 〇 0毫升)萃取之。混合有機層並予乾燥(使用 M g S 0 4 )、過濾及濃縮,且以使用二氯甲烷之矽膠層析 法純化粗產物,而得標題產物(0 · 9 9克)。 1 H NMR(DMS〇一d6) · 13 (d, 3H),6.58(s,1H)。 實施例2 順一 4 一苄氧羰基胺基一6 —甲氧基一 2 —甲基一 3 ,4 —二氫一2 Η —喹啉—1 ,7 —二羧酸1 —乙酯7 — 甲酯: 將吡啶(0 · 2 7毫升,3 · 3 5毫莫耳)加入順一 4 —苄氧羰基胺基一 6 —甲氧基一 2 —甲基一 1 ,2,3 ,4 一四氫一喹啉一 7 —羧酸甲酯(0 . 99克,2 · 6 毫莫耳)在無水二氯甲烷(3 0毫升)中所成之溶液中。 冷卻該混合物至〇 °C,並將氯甲酸乙酯(0 · 2 9毫升, 3 · 1毫莫耳)緩慢加入其中。於〇 °c下攪拌此反應液 3 0分鐘’然後於室溫下攪拌2 · 5小時。加入另一份吡 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -----------裝-------—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -88- 1232859 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明(86 ) D定及氯甲酸甲酯以驅使反應完全。蒸發該反應混合物至乾 燥’並將餘留物分配於乙酸乙酯(7 5毫升)及水(2 5 毫升)中。以水(2 5毫升)淸洗有機層,以硫酸鎂乾燥 之’予以過濾及抽真空濃縮,而得粗產物。以使用2 5 % 乙酸乙酯/己烷作爲洗提液的矽膠層析法純化之,而得標 題產物(1 · 0 6克)。 MS m / z 457 (M++1) i'HNMRC DMS〇一 d6)51.45(d,3H) ,6.68(s ,1 H )。 實施例3 順一4 一胺某一6 —甲氧基一 2 —甲基一3 ,4 —二 氫—2H —喹啉一1 ,7—二羧酸1 —乙酯7 一甲酯: 將在1 6毫升乙醇中的順—4 一;氧基S女基一 6 — 甲氧基一 2 —甲基一 3,4 —二氫一2H —喹啉一 1 ,7 —二羧酸1—乙酯7 —甲酯(322毫克,〇 · 71毫莫 耳)、10%碳上鈀(32毫克)及環己燔(9毫升)加 熱至8 0 t 1 · 2 5小時。冷卻此反應混合物至室溫’ 以C e 1 i t e ®過爐之,並予抽真空濃縮。以使用1 %異丙醇 -二氯甲烷的矽膠層析法純化之,而得標題產物(2〇8 毫克,產率9 1 % )。 1 H NMRCDMSO-de) 51 .02 (d^ 3H),6.68(s,lH)。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -89- -----------裝------^—訂,--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1232859 A7 B7 五、發明說明(87 ) 貫施例4 艇 - 4- (3,5 - 雙-二氟甲基 - 基)一 6 (請先閱讀背面之注音?事項再填寫本頁) 碁:2...里碁—3,4 —二— 2 啉—1, 1^^:羧酸1 一乙酯7 —甲酯: 將乙酸(0 · 041毫升,0 · 71毫莫耳)以及隨 後之3 ,5 -雙(三氟甲基)苯甲醛(172毫克, 〇 · 71毫莫耳)和三乙醯氧基硼氫化鈉(〇 . 2〇5克 ’〇·97·莫耳),加入4 —胺基—6 —甲氧基—2 — 甲基一 3,4 —二氫一 2Η —喹啉一 1 ,7〜二殘酸1 一 乙酯7 —甲酯(208毫克,0 · 64毫莫耳)在無水一 1,2 -二氯乙烷(5毫升)中所成之溶液中。於室溫下 攪拌此反應液2小時。將此反應混合物分配於二氯甲烷( 4 5毫升)及水(1 0 0毫升)中,並將含水相調整至 Ρ Η 9。以二氯甲烷(3 X 1 0毫升)萃取該含水相。混 合萃出物,以硫酸鎂乾燥之,予以過濾及抽真空濃縮。以 使用2 0 %丙酮/己烷作爲洗提液的矽膠層析法純化之, 而得標題產物(337毫克,產率95%)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MS m/z 567 (M+ + NH4) ; 1 Η N M R (CDCl3)51.40(d,3H) ,7.14(s, 1 H )。 實施例5 2 —甲基一4 —合氧基一6 —三氟甲基一 3 ,4 — 氫—2 Η —喹啉一 1 —羧酸苄酯 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐1 :90- 1232859 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明(的) 將4 一甲氧基一 6 —三氟甲基喹啉(5 · 0克, 22 . 0毫莫耳)溶於無水四氫呋喃(2〇毫升)中。冷 卻此混合物至一 7 8 °C,並將氯化甲基鎂(7 3毫升的 3 · 0 Μ四氫咲喃溶液’ 2 2 0毫莫耳)加入所產生之槳 液中。加入完成後,將氯甲酸苄酯(4 1毫升,2 8 6毫 莫耳)加入該漿液中。於室溫下攪拌過夜後,加入7 5毫 升甲醇,接著加入7 5毫升1 N H C 1水溶液。以薄層 層析法判定中間體烯醇醚的水解作用已完成之後,抽真空 移除揮發物,並以乙酸乙酯(3 X 1 5 0毫升)萃取餘留 的含水相。混合有機相,並以飽和碳酸氫鈉溶液(2 X 7 5毫升)、鹽水(1 〇 〇毫升)淸洗之,以硫酸鈉加以 乾燥’並予過濾及抽真空濃縮,而得4 7克之粗產物。以 使用1 0 %乙酸乙酯/己烷作爲洗提液的矽膠層析法純化 之’而得5 · 54克之標題產物(產率69%)。
1 Η N M R ( C D C Is) 51 .25 (d,3H, J=7Hz) ,2.62(dd,lH,J = 17,2H z),3.〇5(dd,lH,J = 17,6Hz), 5.1 — 5.2(m,lH) ,5.28(d,lH,J = 12Hz),5.35(d,lH,J = 12Hz), 7.3- 7.5(m,5H),7.71(dd,lH, J = 9,2Hz),8.〇5(d,lH,J = 9Hz) ,8.27(d,lH,J = 2Hz)〇 貫施例6 — — — — — — — — —Aw - I I I I I 1 I ^ I I I I I I 1 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21〇 χ 297公釐) -91 - 1232859 A7 B7 五、發明說明(89 8 —氯一 2 —甲基一 4 一合氧基一3 4 氫一?! Η —喹啉一 1 —羧酸乙酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 透過導管將8 —氯一 4 一甲氧基喹啉(1 · 〇克, 5 · 2毫莫耳,溶於6毫升無水四氫呋喃中)滴入經冰/ 水浴冷卻之甲基鋰溶液(1 8 . 4毫升的1 · 4 Μ乙醚溶 液)中。4 5分鐘後,利用注射筒將氯甲酸乙酯(4 . 9 毫升,5 1 · 7毫莫耳)加入該反應混合物中。1 · 5小 時後,以6 0毫升1 N H C 1水溶液、1 0 0毫升 T H F及2 0毫升甲醇驟冷該反應混合物。3天後,抽真 空移除四氫呋喃,並以乙酸乙酯(3 X 1 0 0毫升)萃取 餘留的含水相。混合有機相,並以鹽水淸洗之,以硫酸鈉 加以乾燥,並予過濾及抽真空濃縮,而得1 · 5克之粗產 物。以使用0 — 2 0 %乙酸乙酯/己烷作爲洗提液的矽膠 層析法純化之,而得0 . 7 9克之標題產物(產率5 7 % )。 1 H NMR(CDCl3)51.2(d,3H), 1.3(t,3H) ,2.6(d,lH) ,3·1( dd,lH) ,4·2 — 4.4(m,2H) ,5·1 — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5.2(m,lH),7.2(d,lH),7.6(d ,1H) ,7.9(d,lH)。 實施例7 6 —氯一2 —甲基一 4 —合氧基一 7 —二氣甲基一_2_ ,4 一二氫一 2H —喹啉 -92- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1232859 Α7 Β7 五、發明說明(9Q) (請先閱讀背面之注音?事項再填寫本頁) 在氫氣氛(40p s 1 )下將6 —氟—2 —甲基—4 —合氧基—7 —三氟甲基一 3,4 一二氫一 2H —喹啉一 1 一羧酸苄酯(3 · 0克,7 · 9毫莫耳)與在50毫升 乙醇中的2 5 0毫克1 〇 % P d / C混合並攪動1小時, 然後以Cellte ®過濾之,以乙酸乙酯加以沖洗,並在減壓 下蒸發揮發物,而得1 · 34克(產率69%)無色油狀 之標題化合物。 1 H NMR (CDCls) δ 1 . 4 (d » 3H), 2.5(dd,lH),2.7(dd,lH),3·7 —3.9(m,lH) ,4.4(bs,lH) ,6·9 (d,lH) ,7.6(d,lH)。 實施例8 I——氟一2 —甲基一4 —合氧基一 7 —三氟甲基一 3 ,4 一二氫—21^—喹啉—1—羧酸異丙酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將6 —氟一 2 —甲基—4 一合氧基一 7 —三氟甲基一 3,4 一二氫—2H —喹啉(1 . 〇1 克,4 · 08 毫莫 耳)溶於1 0毫升二氯甲烷及5毫升吡啶中,並邊攪拌邊 以注射筒緩慢加入氯甲酸異丙酯(4 8毫升的1莫耳濃度 甲苯溶液’ 4 8毫莫耳)。予以攪拌過夜後,加入χ 〇 〇 毫升1 Μ氫氧化鉀水溶液,並以乙酸乙酯(3 X 7 5毫升 )萃取含水相,混合有機相並以1 Μ H C 1 (2x50 毫升)、各1 0 0毫升飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水淸洗之, 然後以硫酸鈉加以乾燥並予過濾,接著在減壓下濃縮濾液 -93 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1232859 A7 B7 五、發明說明(91 ) ,而得1 · 1克的油,以使用己烷中之1 0 %乙酸乙酯洗 提的矽膠層析法純化該油,而得9 4 0毫克(產率6 9 % 物 合 化 題 標 之 狀 油 5 3 I 1 C D C Γν R Μ Ν Η d \ly Η 4 d d d Η Η 8 5 /f\ /fv d d Η Η m \My Η 例4 施 基 胺 基 苄 I 基 甲 氟 三 I 雙 2 甲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 某一6 —二氟甲基一3 , 4 —二氫一2H — D奎啉一1—竣 酸苄酯 在無水二氯甲烷(8 0毫升)中,將2 —甲基一 4 一 合氧基一 6 —三氟甲基一 3,4 —二氫—2H —喹啉一 1 一羧酸苄酯(5 · 5克,15 · 1毫莫耳)與三乙胺( 15毫升,106毫莫耳)及3,5 -雙一三氟甲基一苄 胺(5 · 5克,2 2 · 7毫莫耳)混合。於室溫水浴中冷 卻此溶液,同時緩慢加入7 . 6毫升之四氯化鈦( T 1 C 1 4 )的1 Μ二氯甲烷溶液(7 · 6毫莫耳)。於室 溫下攪拌該反應液過夜,然後將該混合物倒入水(1 2 5 毫升)與碳酸鉀(1 5克)的攪拌溶液中。將所產生之乳 液過濾後,以乙酸乙酯(1 X 2 0 0毫升,然後再用2 X 7 5毫升)萃取濾液,混合有機相,並以水(1 〇 〇毫升 )、鹽水(5 0毫升)淸洗之,以硫酸鈉加以乾燥,並予 i紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) :94 - " 1232859 Δ7 Α7 Β7 五、發明說明(92) 過濾及抽真空濃縮,而得標題產物(1 0 · 6 3克,> 理 論產率)° (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 H NMR(CDCl3)51.2(d,3H), 2.7 — 2·9(πί,2Η) ,4·0 — 4.1(m, 1 Η ) ,4.65(d,lH) ,4.75(d,lH) ,5·1 — 5.4(m,2H) ,7.3 — 7.5(m, 5 H )。 實施例1 0 順—及反一 4 一(3,5 —雙一三氟甲基一苄基胺基 )一 2 —甲基一6 —三氟甲基一3 ,4 —二氫一2H —喹 啉一 1 一羧酸苄酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將4 一(3,5 —雙一二氟甲基一;基胺基)—2 — 甲基一6 —二氟甲基一3 ,4 一二氫一2H —喹啉一 1 — 羧酸苄酯(〜1 5毫莫耳)溶於2 3 0毫升之硼氫化鋅的 0 · 2M乙醚溶液(46毫莫耳)中。攪拌此反應液過夜 後,加入甲醇使與過量的試劑反應,繼而加入4 0 0毫升 水。以碳酸鉀處理該混合物直到成爲雙相(p Η )爲止, 然後以乙酸乙酯(1x300毫升,然後再用2x100 毫升)萃取之。混合有機相,並以水(1 0 0毫升)、鹽 水(7 5毫升)淸洗之,以硫酸鈉加以乾燥,並予過濾及 抽真空濃縮,而得1 〇 . 6克產物胺的粗製混合物。以使 用0 — 5 0 %乙酸乙酯/己烷作爲洗提液的矽膠層析法純 化之,而得順式標題產物(2 · 9 3克,產率3 3 % )。 -95 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1232859 A7 B7
五、發明說明(93 ) H N M R ( C D C 1 a ) δ 1 · 2 5 ( d,1 Η,J 1 Η ) ,3 · 6 ( d d, m 7 d
二 6 H z ),2 1 H ),4 · i ,4 . 2 ( d,1 H ),4 · 4 5 ( d d Q •!7(d,lH),5.27(d 5(bs,5H),7.5(d,i 1 H ) ,7.8〇(s,lH 7 d
H
H ’ 7 · 9 5 ( s,2 H ) 乙醋洗提’而得反式標題產物。 1 Η ) ’ 1 Η ),7 ’ 7 · 8 2 ( 繼續以漸增濃度的 s , 乙酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 貫施例l 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -3,』 將6 3,4 一 克,2 · 3 · 1毫 在乙醇( 。加入水 乙酯(1 離含水相 合有機層 乾燥,並 合物(9 氟 氫一 2 H —喹啉—1 —錢酸里丙酉旨 2 —甲基一4 —合氧基一7 —三氟甲基— 二氫一 2H -喹啉一 1 一羧酸異丙酯(9 4 〇毫 8毫莫耳)、羥基胺鹽酸鹽(2 15毫克, 莫耳)及乙酸鈉(254毫克,3 · 1毫莫耳) 2 0毫升)中所成之攪拌溶液,迴流加熱3小時 (2 5毫升),並抽真空移除揮發物。加入乙酸 〇 0毫升),並劇烈攪拌該混合物1 0分鐘。分 ,並以乙酸乙酯(2 X 1 0 0毫升)萃取之。混 ,以鹽水(1 0 0毫升)淸洗之,以硫酸鈉加以 予過濾及抽真空濃縮,而得白色泡沬狀之標題化 37毫克,產率約100%)。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -96- 1232859 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說日习(94 ) 1 H NMR(CDCl3)61.1(d,3H), 1 · 2 8 ( d , 2 Η ),1.34(d,3H), 2.73(dd,lH),3.〇9(d,lH), 5·0 — 5.l(m,2H),7.68(d,lH), 7.88(s,ih)。 實施例1 2 匯二— 4 —胺基—6 —氟一2 —甲基一7 甲棊二4 —二氤一 2 Η —喹啉一1 —羧酸異丙 在1 5分鐘內將鋁一鎳合金(1 · 5 7克,重纛比1 :1 ’ 1 8毫莫耳)分份加入6 -氟一 4 一羥基亞胺基— 2 —甲基一7 —三氟甲基一3,4 —二氫一2H — D奎啉— 1 一羧酸異丙酯(937毫克,2 · 82毫莫耳)在乙醇 (40毫升)及含水2N KOH (40毫升,8〇毫莫 耳)中所成之攪拌溶液中(產生氣體)。予以攪拌3小時 後,加入水(2 5毫升),然後以尼龍濾器過濾該漿液’ 並以乙酸乙酯沖洗之。抽真空移除揮發物,並將所得之含 水相以乙酸乙酯(3 X 1 0 0毫升)萃取之。混合有機相 ,以鹽水(1 0 0毫升)淸洗之,以硫酸鈉加以乾燥,並 予過濾及抽真空濃縮,而得9 4 6毫克之油,其中含有成 約3 : 1之順式及反式非對映立體異構物混合物形式的標 題化合物(產率94%)。 1 H NMR —主要產物(順式)(CDC13)5 1.2(d,3H) ,1.25(d,3H) ,1·3( -----------裝-------r — 訂---------Aw. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21〇 X 297公釐) -97- 1232859 A7 五 、發明說明(95 ) d 3 Η 2 . 5 d d d
H ’ 4 · 4 — 4 · 6 ( m
H 7 d
H H ) ,3 H ) ,5 7.65 8 ( b d, 〇(七重峰 d , 1 H ) 實施例 —〔 ( 3,5 —雙—三氟甲基—苄基) 甲氧 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 胺基〕一6—甲氧基一2 —甲基一3 ,4 一二氫一 奎啉一 1 ,7 —二羧酸1 —乙酯7 —甲酯 將順一 4 — ( 3,5 —雙一三氟甲基一苄基胺基)-6 —甲氧基一 2 —甲基一 3 ,4 —二氫一2 Η —喹啉一1 ’ 7 —二羧酸1—乙酯7 —甲酯(335毫克,0 · 61 毛旲耳)溶於無水一氯甲院(5毫升)中,並加入吼卩定( 〇 · 2 0毫升,2 · 5毫莫耳)。緩慢加入氯甲酸甲酯( 〇 · 057毫升,0 · 73毫莫耳),並於室溫下攪拌此 反應液3小時。加入另一份試劑以驅使反應完全。然後以 3 5毫升二氯甲烷稀釋該反應混合物,並以1 N H C 1 水溶液(2 X 7毫升)以及飽和碳酸氫鈉溶液(2 X 7毫 升)淸洗之。以硫酸鎂乾燥有機層,並予過濾及抽真空濃 縮。以使用2 0 %丙酮/己烷作爲洗提液的矽膠層析法純 化之,而得標題產物(0· 50克’產率90%)。 MS m/z 607 (M4 + l) ; 1 Η N M R ( CDC1 3)51.5- 1.75(br,lH), 6 · 4 2 ( s ,1 H )。 -----------裝-------'一—訂.--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -98- 1232859 A7 _______B7___ 五、發明說明(96 ) 利用適當的起始物,以類似於實施例1 ,2,3,4 及1 3中所述反應序列的方式,製備實施例1 4 一 1 6, 19 一 21,27,34,38,42,47 及 58;以 類似於實施例5,9,1 0及1 3中所述反應序列的方式 ,製備實施例 22,24 — 26,29,3 1 ,32, 4 3 ’ 4 6,5 4,5 6及5 9 ;以類似於實施例5, 11,12,4及13中所述反應序列的方式,製備實施 例 17,18,23,28,30,35-37,39 一 4 1,4 4,4 5及4 8 ;以類似於實施例6,9 ,1 〇 及1 3中所述反應序列的方式,製備實施例3 3,4 9 一 5 2及5 7 ;以類似於實施例5,7,8,1 1,1 2, 4及1 3中所述反應序列的方式,製備實施例5 3及5 5 〇 實施例1 4 順—4 —〔 ( 3,5 —雙—三I甲基—玉基)一^^_^ 鑛基一胺基〕一 7 —甲氧基一2 —电基—3,4 一二 ----------I!訂---— — — — — — AW. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MS m / z 6 Ο 7 ( Μ
Η Ν Μ R D Μ S 〇 一 d 5 7. Η • 6 ( b r ,1 Η ) 實施例 順一4 —〔 ( 3,5 —雙一二氟甲基一I莘)一 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 99- 4 1232859 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(97 ) 羰基一胺基〕一 7 —乙氧羰基甲基一 6 —甲氧基一 2 —甲 基一 3,4 一二氫—2H —喹啉一 1 一羧酸乙酯
MS m/z 634.5 (M+) j'HNMRC CDCls)(53.6(AB,2H) ,3.8(s,3H ),6.4(s,lH) ◦ 實施例1 6 順一4 —〔 (3,5 —雙一三氟甲基一苄基)一甲氧 羰基一胺基〕一2 —甲基一3 , 4 —二氫一2H — D奎啉一 1 ,6 ,7 —三羧酸1 一乙酯6,7 —二甲酯
MS m/z 652 (M+ + NH4+) ; 1 Η N M R (CDC13)57.22(s,1H) ,3.84(s, 3 H )。 實施例1 7 順一 4 一〔 (3 ,5 —雙一三氟甲基一苄基)一甲氧 羰基一胺基〕一 2 -甲基一 7 —三氟甲基一 3,4 一二氫 一 2 Η —喹啉一 1 一羧酸乙酯 MS m/z 5 8 7 ( Μ + + 1 ) ,6〇4(M + + 18) ; 'HNMR (CDCla) 57 . 82 (C8 ^ s ,1H) ,6.40(C5,s,lH) ,1.20( C2—Me,d,3H,J = 6.1Hz)。 實施例1 8 -----------裝----I--^--訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 100- A7 1232859 B7_ 五、發明說明(98 ) 順一4一〔 (3 ,5—雙一三氟甲基一苄基)一甲氧 羰基一胺基〕一7 -甲氧基一 2 ,6 —二甲基一 3 ,4 一 二氫一 2 Η —喹啉一 1 一羧酸乙酯 MS m / z 563 (M ++1) ; 1 Η N M R ( CDC13)(56.39(s,1H),1.44 — 1 · 6 4 (脂族,6 Η )。 實施例1 9 順一 4 —〔 (3 ,5 —雙一三氟甲基一苄基)一甲氧 羰基一胺基〕一 5 —甲磺醯甲基一 6 —甲氧基一 2 —甲基 —3,4 一二氯一 2H —喹啉一 1—竣酉爱乙酉旨
MS m / z 640.3 (M+) i'HNMRC CDCl3)dl.6(d,3H),2.6(s,3H) ,3.5(s,3H) ,6.7(d,lH) ,7·4( d,lH) ,7.6(d,lH)。 實施例2〇 順一 4 一〔 (3 ,5 —雙一三氟甲基一苄基)一甲氧 羰基一胺基〕一 7 —甲磺醯甲基一 6 —甲氧基一 2 —甲基 —3,4 一二氫一 2 Η —喹啉—1 一羧酸乙酯 MS m / z 6 4 0.3 (M+) ; 1 Η N M R ( CDCl3)53.8(m,3H),6.4(s,lH)
O ------------1--------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -101 - 1232859 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(99 ) 實施例2 1 順一 4 —〔 (3 ,5 —雙一三氟甲基一苄基)一甲氧 羰基一胺基〕一 6 —甲磺醯甲基一 7 —甲氧基一 2 —甲基 一 3,4 —二氫—2 Η —喹啉—1 一羧酸乙酯 MS m/z 6 4 1 ( Μ + + 1 ) ; 1 Η N M R ( CDC13)56.88(s,1H),3.81(s, 3 H )。 實施例2 2 順一 4 一〔 (3,5 —雙—三氟甲基一苄基)一乙氧 羰基—胺基〕一2 —甲基一 6 —三氟甲基一 3,4 一二氫 —2 Η —喹啉一1 一羧酸乙酯 MS m/z 6 0 1 ( Μ + + 1 ) ,618 (M+ + 18) ; 'HNMR (CDC la) 57. 1 2 (C5,s ,1H),1.1〇(C2— Me,d,3H)。 實施例2 3 順一 4 一〔 (3 ,5 —雙一三氟甲基一苄基)一甲氧 羰基一胺基〕一 6 —(甲氧羰基甲基一胺基)一 2 —甲基 一 3 ,4 —二氫一 2 Η —喳啉一 1 —羧酸乙酯 MS m/z 6〇5(M+),623(M++18); 'HNMRCCDCla) δ 6 . 83 (s ^ 1H), 3 · 8 1 ( s , 3 H )。 ------1—IIAW —----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -102- 1232859 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(1QQ) 實施例2 4 順一 4 一〔 (3,5 —雙一三氟甲基一苄基)一甲氧 羰基—胺基〕一7 —氯一 2 -甲基一 3,4一二氫一 2H 一喹啉一 1 一羧酸乙酯 MS m/z 5 5 3 ( Μ + + 1 ) ,57〇(M+ + 18) ; 'HNMR (CDC 13) 5 7-81 ( s,1 Η ),3.83(s,3H)。 實施例2 5 順一4 一〔 (3,5 —雙一三氟甲基一苄基)一甲氧 羰基—胺基〕一6 —氯—7 —甲氧基一 2 —甲基一 3,4 一二氫一 2 Η —喹啉一 1 一羧酸乙酯 MS m/z 583 (M++1) ,6〇〇(M+ + 18) i'HNMRCCDCls) 57-79 (s ^ 1H ),3.81(s,3H)。 實施例2 6 順一 4 一〔 (3,5 —雙一三氟甲基一苄基)一甲氧 羰基一胺基〕一 6 —氟一 7 —甲氧基一 2 —甲基一3 ,4 一二氫一 2 Η —喹啉一 1 一羧酸乙酯 MS m/z 5 6 7 ( Μ + + 1 ) ,584(M+ + 18) ^HNMRCCDCls) δ 6 . 65 (d ^ 1H ,J = ll.lHz) ,3.87(s,3H)。 ------------------訂--------- (請先閱讀背面之注音?事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -103- 1232859 A7 _B7_ 五、發明說明(1G1) 實施例2 7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 順一 4 一〔 (3 ,5 —雙一三氟甲基一苄基)一甲氧 羰基一胺基〕一 6 -甲氧基一 7 —(1 一甲氧羰基一環戊 基)—2 —甲基一 3,4 —二氫一 2H —喹啉一 1—殘酉変 乙酯 MS m/z 674.3 (M+) ; 1 Η N M R ( CDCl3)51.2(d,3H),3.6(s,3H) ,3.7(s,3H) ,3.8(s,3H) ,6·4( s,1H),7.4(s,1H),7.7(s,2H) ,7 · 8 ( s,1 H )。 實施例2 8 順一 4 一〔 (3,5 -雙一三氟曱基一苄基)一異丙 氧羰基—胺基〕一 2 —甲基—7 —三氟甲基一 3,4 —二 氫一 2 Η -喹啉—1 一羧酸乙酯 MS m/z 615(M++1),632(M+ + 18) i'HNMRCCDCla) 57.75 (s ^ 1H ),2.25 — 2.10(m,lH)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例2 9 順一 4 一 〔 (3 ,5—雙一三氟甲基一苄基)一甲氧 羰基一胺基〕一 6 —氯一 2 -甲基一 7 —三氟甲基一 3, 4 一二氫—2 Η —喹啉一 1 一羧酸乙酯 MS m/z 621 (M++l) j 638 (M4 + -104- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1232859 A7 B7 五、發明說明(1Q2) 18) ; 'HNMR (CDC Is) 57.71 (m,1 H ),3.84(s,3H)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例3 0 順一 4 一〔 (3 ,5 —雙一三氟甲基一苄基)一甲氧 羰基一胺基〕一 2 —甲基—6 —三氟甲基—3 ,4 一二氫 一 2 Η —喹啉一1 —羧酸乙酯 MS m/z 5 8 8 ( Μ + + 2 ) ,605 (M+ + 19) i'HNMRCCDCls) 57. 12 (C5 ^ s ,1H),3.83(0 Me,s,3H),1.16( Me,d,3H,J = 6 ·〇Ηζ)。 實施例3 1 順一 4 —〔 (3 ,5 —雙一三氟甲基一苄基)一甲氧 羰基一胺基〕一 6,7 —二氯一 2 —甲基一 3,4 一二氫 一 2 Η —喹啉一 1 一羧酸乙酯 MS m/z 5 8 7 ( Μ + + 1 ) ,6〇4(M+ + 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 18) i'HNMR (CDCls) 5 7 . 71-7 . 65 (m,2H),3.83(s,3H)。 實施例3 2 順一4 一〔 (3 ,5 —雙一三氟甲基一苄基)一甲氧
羰基一胺基〕一 6 —氯一 2 -甲基一 3,4 一二氫—2H -105- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1232859 A7 B7 五、發明說明(1Q3) 一喹啉一 1 一羧酸乙酯 MS m/z 5 5 3 ( Μ + + 1 ) ,57〇(M — + (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 18) i'HNMRCCDCls) δ 6 . 88 (C5 ^ s ,1H) ,3·81(〇 Me,s,3H),1.16(
Me,d,3H,J = 5.6Hz)。 實施例3 3 順一 4 一〔 (3,5 —雙—三氟甲基一苄基)一甲氧 羰基—胺基〕一 8 —氯一 2 —甲基一3,4 —二氫一 2H 一喹啉一 1 一羧酸乙酯 MS m/z 552 (M+),569 (M++17 );'HNMR (CDC la) 5 3.80 (〇Me , s , 3 H ) ,1.14(Me,d,3H,J=6.2Hz) 〇 實施例3 4 順一 4 一〔 (3,5 —雙一三氟甲基一苄基)一甲氧 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 羰基一胺基〕一 6,7 -雙一第三丁氧羰基胺基一 2 -甲 基一 3,4 一二氫一 2H —喹啉—1 一羧酸乙酯
MS m/z 6 18 ( Μ + - 1 3 0 ) ; 1 Η N M R
(CDC13)53.8(s,3H) ,7.4(s,1H 、° -106- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1232859 A7 B7 五、發明說明(1Q4) 實施例3 5 順一 4 一〔 (3 ,5 —雙一三氟甲基一苄基)一甲氧 羰基一胺基〕一 2,6 —二甲基一 3,4 一二氫一 2H — d奎啉一 1 一羧酸乙酯 MS m/z 532(M”,533(M f + 1 ) i'HNMR (CDCla) 6 7 . 78 (s ^ 1H), 3.81(s,3H) ,3.87(s,6H)。 實施例3 6 順一 4 一〔 (3 ,5 —雙一三氟甲基一苄基)一甲氧 羰基一胺基〕一 6 —甲氧基一 2 —甲基一 7 —三氟甲基一 3,4 一二氫一 2 Η —喹啉—1 —羧酸乙酯 請 先 閱 讀 背 面 之 注 項 再 填 寫 本 頁 MS m/z ί C D C 1 a ) δ 3 . 8
(M
H
Η N M R ( (s , 1 H 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例3 7 順一 4 一〔 (3 ,5 —雙一三氟甲基一苄基)一甲氧 羰基—胺基〕一2,6,7 -三甲基一 3,4 一二氫一 2 Η —喹啉一 1 一羧酸乙酯 MS m/z 547(M++1),565(M+ + 19) i'HNMRCCDCla) 57.78 (s ^ 1H ),3.81(s,3H)。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -107- 1232859 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(1Q5) 實施例3 8 順一 4 一〔 (3 ,5 —雙一三氟甲基一苄基)一甲氧 鑛基—胺基〕—6 -(2 -乙氧鑛基一乙基)一 2 -甲基 —3,4 —二氫一 2H —喹啉一 1—羧酸乙酯 MS m / z 6 1 8 . 2 ( M f ) ; 1 Η Ν Μ R ( CDCl3)52.6(t,2H),2.9(t,2H) ,3.8(s,3H) ,6.7(s,lH) ,7·8( s,1 Η )。 實施例3 9 順一 4一〔 (3,5 —雙一三氟甲基一苄基)一甲氧 羰基—胺基〕—2,5,6 —三甲基—3,4 一二氫一2 Η 一喹啉一 1 一羧酸乙酯 MS m/z 5 4 7 ( Μ + + 1 ) ,565(M+ + 19) i'HNMRCCDCla) 57.64 (s ^ 1H ),1.65 — 1.5〇(m,6H)。 實施例4〇 順一 4 一〔 (3 ,5 —雙一三氟甲基一苄基)一甲氧 簾基—胺基〕—6 —第二丁基一 2 —甲基—3 ’ 4 — 一氫 —2 Η _喹啉—1 一羧酸乙酯 MS m/z 5 7 5 (M ++1) ,593 (M+ +
19) ; 'HNMR (CDC Is) 56.89 ( s,1 H ),3.8〇(s,3H)。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -108- -------------------訂------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1232859 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(1Q6) 實施例4 1 順一 4 一〔 (3 ,5 —雙一三氟甲基一苄基)一甲氧 鑛基—胺基〕一 6 -氟—2 —甲基一 3,4 — 一氫—2H 一喹啉一 1 一羧酸乙酯 MS m/z 5 3 7 ( Μ 4 + 1 ) ; 1 Η N M R ( CDCl3)53.8〇(〇Me,s,3H) ,1·18 (Me,d,3H,J = 6.〇Hz)。 實施例4 2 順一4 一〔 (3,5 —雙一三氟甲基一苄基)一甲氧 羰基一胺基〕一 2,8 —二甲基一 6 —三氟甲基一 3,4 —二氫—2 Η —喹啉一 1 —羧酸乙酯 MS m/z 6〇1·6(Μ++1),617·5 (Μ + + 1 7 )。 實施例4 3 順一 4 一〔 (3 ,5 —雙一三氟甲基一苄基)一甲氧 羰基—胺基〕—6 —溴—2 —甲基—3,4 — 一氫—2H 一喹啉一 1 一羧酸乙酯 MS m/z 5 9 7 ( Μ + ) ,614(M — +17 ),616 (M + +19) ; 'HNMR (CDC la) 57.〇3(C5,s,lH) , 3.82(0 Me ,s ,3H) ,1.16(Me,d,3H,J=6.〇Hz 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -109- -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1232859 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(107) )° 實施例4 4 順一 4一〔 (3 ,5 —雙一三氟甲基一苄基)一甲氧 羰基—胺基〕一6 ,7 —二乙基—2 —甲基—3 ,4 一二 氫一 2 Η -喹啉一 1 一羧酸乙酯
MS m/z 575(M++1),592(M+ + 18) ; 'HNMR (CDC la) 57.30 ( s,1 H ),3.81(s,3H)。 實施例4 5 順一4 —〔 (3 ,5 —雙一三氟甲基一苄基)一甲氧 羰基一胺基〕一 6 —乙基一 2 -甲基一 3,4 一二氫一 2 Η —喹啉一 1 一羧酸乙酯 MS m/z 5 6 5 ( Μ + + 1 9 ) ; 1 Η N M R ( CDCl3)(56.72(C5,s,lH),3.8〇( 〇 M e,s,3 H )。 實施例4 6 順一 4 一〔 (3 ,5 —雙一三氟甲基一苄基)一甲氧 羰基一胺基〕一 6 —溴一 2 —甲基一 7 —三氟甲基一 3 , 4 一二氫一 2 Η —喹啉一 1 一羧酸乙酯 MS m/z 6 6 6 ( Μ + + 1 ) ; 1 Η N M R ( CDCl3)d7.71(s,2H),3.84(s, 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) -110 - -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1232859 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(1Q8) 3 Η )。 實施例4 7 順一 4一 〔 (3 ,5 —雙一三氟甲基一苄基)一甲氧 鑛基—胺基〕一 8 -氟一 2,6 -一甲基一 3 ’ 4 一一氫 一 2 Η -喹啉一 1 —羧酸乙酯 MS m/z 5 5 1 ( Μ + + Η ) ; 1 Η N M R ( CDCls) 57.80 (bs^lH) ,7.7(bs, 1 H ) ,7.65(bs,lH) ,6.85( bs, 1 H ),6.5(bs,lH),3.8 (s,3H), 2.32( s,3H) ,1.18(d,3H,J = 6 ·〇 H z )。 實施例4 8 順一4 一〔 (3,5 —雙一三氟甲基一苄基)一甲氧 羰基一胺基〕一 6 —異丙基一 2 —甲基一 3,4 一二氫一 2 Η —喹啉—1 一羧酸乙酯 1 H NMR(CDC13)56.73(C5,s, lH),3.8〇(〇Me,s,3H), 1.16( Me,d,3H,J = 6.〇Hz)。 實施例4 9 順一 4一〔 (3,5 —雙一三氟甲基一苄基)一甲氧 羰基一胺基〕 6 ,8 —二氯一2 —甲基一3 ,4 — 一氫 -------I--I - I I-----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -111 - A7 1232859 _B7_ 五、發明說明(109) —2 Η —喹琳—1 —竣酉変乙酉旨 MS m/z 5 8 7 ( Μ + + Η ) ; 1 Η N M R ( CDCl3)57.8(bs,lH) ,7.7(bs,
1 H ) ,7.65(bs,lH) ,7.4(bs,lH ),6.85(bs,lH) ,3.8(bs,3H)。 實施例5 0 順一 4 一〔 (3 ,5 —雙一三氟甲基一苄基)一甲氧 羰基一胺基〕一 2,6,8 —三甲基一 3,4 —二氫—2 Η —喹啉—1 —羧酸乙酯
MS m/z 547 (M+ + H) i'HNMRC CDCl3)57.8(bs,lH) ,7.7(bs, 1 H ) ,7.65(bs,lH) ,6.69(bs, 1 H ) ,6.5(bs,lH) ,3.78(s,3H) ,2.3(s,3H) ,2.18(s,3H)。 實施例5 1 順一 4 —〔 (3,5 —雙一三氟甲基一苄基)一乙氧 鑛基一胺基〕 2,6,8 -二甲基一 3,4 — 一氨— 2 η 一喹啉一 1 一羧酸乙酯 MS m/z 561(M+ + H);1HNMR( CDCl3)57.8(bs,lH) ,7.7(bs, 2H),6.95(bs,lH),6.6(bs,lH ),2.3(s,3H) ,2.18(s,3H)。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -112- 1232859 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(11Q) 實施例5 2 順一 4一〔 (3 ,5—雙一三氟甲基一苄基)一甲氧 鑛基一胺基〕一 7,8 — 一氯—2 -甲基—3,4 — 一氣 —2 Η —喹啉一 1 一羧酸乙酯 MS m/z 5 8 7 ( Μ + + Η ) ; 1 Η N M R ( CDCl3)57.8(bs,lH) ,7.7(bs, 1 H ) ,7.65(bs,lH) ,7.35(bd, 1 H ) ,6.8(bd,lH) ,3.8(s,3H)。 實施例5 3 順一4 —〔 (3 ,5 —雙一三氟甲基一苄基)一甲氧 羰基一胺基〕一 6 —氟一 2 —甲基一 7 -三氟甲基—3, 4 一二氫—2 Η -喹啉一 1 一羧酸第三丁酯 MS m/z 6 3 3 ( Μ + + 1 ) ,65〇(M+ +
18) i'HNMR (CDCls) 6 6 . 76 (d ^ 1H ,J = l〇.4Hz) ,3.83(s,3H)。 實施例5 4 順一 4 一〔 (3,5 —雙一三氟甲基一苄基)一甲氧羰基 一胺基〕一 6 —氯一 2 —甲基一7 —三氟甲基一3 ,4一 二氫一 2 Η -喹啉一 1 一羧酸苄酯 MS m/z 6 8 3 ( Μ + + 1 ) ,7〇〇(M+ + 18) ; 'HNMR (CDC Is) 57.0 2 ( C 8 , s ,1H) ,3.83(〇 Me 脂族,s,3H)。 -----------裝--------訂---------^9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -113- 1232859 Α7 Β7 五、發明說明(111) 實施例5 5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 順一 4 一〔 (3 ,5 —雙一三氟甲基一苄基)—甲氧 羰基一胺基〕一 6 —氟一 2 —甲基一 7 —三氟甲基一 3, 4 一二氫一 2 Η -喹啉一 1 一羧酸異丙酯 MS m / z 636 (Μ1 + 18) i'HNMRC C D C 1 3 ) 5 6.77 (d, 1H, J = 9 . 9 0 H z ) ,3.83(s,3H)。 實施例5 6 順一 4 一〔 (3,5 —雙一三氟甲基一苄基)一甲氧 羰基一胺基〕一 2 —甲基一 6 —三氟甲基一 3,4 —二氫 一 2 Η —喹啉一 1 一羧酸苄酯 1 H NMR(CDCl3)51.2(d,lH), 3.8(s,3H) ,5.2(d,lH) ,5.3(d ,1H) ,7.1(s,lH) ,7.4(s,5H)。 實施例5 7 順一 4 一〔 (3,5 —雙一三氟甲基一苄基)一甲氧 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 羰基—胺基〕—7 , 8 —二氯—2 —甲基—3 ’ 4 — 一& 一 2 Η —喹啉一 1 一羧酸第三丁酯 MS m / z 6 1 5 ( Μ 1 + Η ) ; 1 Η Ν Μ R ( CDCl3)(57.8(bs,lH),7.65(bs, 2 Η ) ,7.3(bd,lH) ,6.8(bd,lH) ,3 · 8 ( s , 3 Η )。 -114- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1232859 A7 B7 五、發明說明(112) 實施例5 8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 順一 4 一〔 (3 ,5 —雙一三氟甲基一苄基)一甲氧 羰基—胺基〕一 6 —氯一 2 -甲基—3,4 一二氫一 2H —喹啉—1 —殘酉変異丙酉旨 MS m/z 5 6 7 ( Μ f + Η ) ; 1 Η N M R ( CDCl3)57.8(bs,lH) ,7.7(bs,
1 H ) ,7.65(bs,lH) ,7.45(m,lH ),7.2(m,lH) ,6.5(d,lH) ,3·8 (s,3H) ,3.82(s,3H)。 實施例5 9 順一4 一〔 (3,5 —雙一三氟甲基一苄基)一甲氧 羰基一胺基〕一 2 —甲基—7 —三氟甲基一 3 ,4 一二氫 一 2 Η -喳啉一 1 一羧酸苄酯 1 H NMR(CDCls) 51 . 2 0 (d,3Η) ,3.81(s,3H) ,7.04(d,lH), 7.3 — 7.4(m,6H) ,7·6 - 7.8(m, 4 H )。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例6 0 順一 4 一〔 (3 ,5 —雙一三氟甲基一苄基)一甲氧 羯基—胺基〕—7 —甲氧基- 2 —甲基—3 ’ 4 — 一氫— 2 Η —喹啉一 1 ,6 —二羧酸1 一乙酯 將順一 4 一〔 (3 ,5 —雙一三氟甲基一苄基)一甲 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -115- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1232859 A7 ^___ B7 ____ 五、發明說明(113) 氧羰基一胺基〕—7 —甲氧基一 2 —甲基一3,4 —二氫 —2H —喹啉一 1 ,6 —二羧酸1 一乙酯6 —甲酯(實施 例14) (500毫克,0.82毫莫耳)及0.41毫 升2 N N a〇Η在7 · 5毫升T H F中所成之混合物, 加熱至7 0 °C。1 · 5小時後,將經冷卻之該混合物蒸發 至乾燥,並藉異丙醚碾製而離析鈉鹽。將該鹽懸浮於1〇 毫升水中,以0 · 1 N H C 1酸化之,並以乙酸乙酯( 3 X 2 5毫升)加以萃取。混合萃出物,以M g S〇4乾燥 之,並予過濾及濃縮,而得標題化合物(3 2 5毫克)。 MS m / z 5 9 3 ( Μ + + 1 ) ; 1 Η N M R ( CDC13) 5 3.62(s,3H) ,6.76(s, 1 H )。 實施例6 1 HIM — 4 —〔(3,5 -雙—三氟甲基-爷基)_—甲氧一 羰基一胺基〕一6 —甲氧基—2 —甲基二3 ,4 -二氫一 2 η —喹啉—1 ,7 —二羧酸1 —乙酯
以類似於實施例6 0的方式,由順一 4 _〔( 3 ’ 5 —雙一三氟甲基一苄基)一甲氧羰基一胺基〕一 6 —甲氧 基一 2 —甲基一 3,4 —二氫一2Η — _啉一1 ,7 —二 羧酸1 一乙酯7 -甲酯(實施例1 3 )製得標題化合物。 MS m / z 593 (M+) i'HNMRC CDC13)53.8〇(s,3H),6.42(s’ 1 H )。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 116- ------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1232859 A7 ---— _____ 五、發明說明(114) 實施例6 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 腫二,-4 — — 〔( 3二^^雙—三氟甲基一玉基)一甲氧 羰基二腔..基〕一 6 - 一二甲胺某一乙基胺基甲醯)二_ 7 —甲-氧基—2 —甲基—34 — 一氣—2 η —喹啉—1 -羧酸乙酯 將順一 4 一〔 (3,5 —雙一三氟甲基一爷基)一甲 氧羰基—胺基〕一 7 —甲氧基一 2 —甲基一 3,4 一二氫 —2 Η -咱啉—1,6 —二羧酸1 —乙酯(實施例6 0 ) (75毫克,1 · 26毫莫耳)與;1 · 5毫升SOC 12所 成之混合物,迴流加熱1 · 5小時。將經冷卻之該溶液蒸 發至乾燥,並在高抽真空下乾燥餘留物3 〇分鐘。以 〇· 7 5毫升二氯甲烷稀釋餘留物,並連續加入三乙胺( 0 · 0 2 1毫升)及N,N —二甲基乙二胺(1 1毫克, 1 · 2 6毫莫耳)。1 · 5小時後,濃縮該反應混合物, 並以層析法(使用5 % M e〇Η -二氯甲烷)處理餘留物 ,而得所企求之產物(72毫克,產率86%)。 MS m / z 663 (M++1) i'HNMRC CDC13)0 3.75(s,3H),7.22(s, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 Η )。 以類似於實施例6 2的方式,但以實施例6 0或實施 例6 1中所用之適當胺替代其中之胺,而製備實施例6 3 一 6 9 。 -117- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1232859 A7 _B7_ 五、發明說明(115) 實施例6 3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 順一 4 —〔 (3 ,5 —雙一三氟甲基一苄基)一甲氧 羰基一胺基〕一 6 —〔2 -(3H -咪唑一 4 一基)—乙 基胺基甲醯〕一 7 —甲氧基一 2 —甲基一 3 ,4 一二氫一 2 η 一喹啉一 1 一羧酸乙酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -118- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1232859 A7 _B7 五、發明說明(116) 實施例6 6 順一4 —〔 (3 ,5 —雙一三氟甲基一苄基)一甲氧 羰基—胺基〕—7 —〔2 —(1H —咪唑—4 一基)一乙 基胺基甲醯〕一 6 —甲氧基一2 —甲基一 3 ,4 一二氫一 2 η —喹啉一 1 一羧酸乙酯 MS m / z 6 8 6 ( Μ + + 1 ) ; 1 Η Ν Μ R ( CDCls)53.74(s,3H) ,6.38(s, 1 Η )。 實施例6 7 順一 4 一〔 (3 ,5 —雙一三氟甲基一苄基)一甲氧 羰基一胺基〕一 7 —甲氧基一 2 —甲基一 6 —甲基胺基甲 醯—3,4 一二氫—2H —喹啉一 1 一羧酸乙酯 MS m/z 6 0 6 ( Μ + + 1 ) ; 1 Η N M R ( CDC13)53.9〇(s,3H),7.18(s, 1 Η )。 實施例6 8 順一 4 —〔 (3 ,5 —雙一三氟甲基一苄基)一甲氧 羰基一胺基〕一 7 —(2 -二甲胺基一乙基胺基甲醯)一 6 —甲氧基一 2 —甲基一 3 ,4 —二氫一2H —喹啉一 1 一羧酸乙酯 MS m/z 663 (M++1);1HNMR( CDC13)53.78(s,3H),6.39(s, -----------·裝--------訂---------^9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -119- 1232859 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明(117) 1 Η )。 實施例6 9 順一4 一〔 (3,5 —雙一三氟甲基一苄某)一甲氧 羰基一胺基〕一 6 —甲氧基一 2 —甲基一 7 —(2 —嗎啉 一 4 —基一乙基胺基甲釀)一 3 ’ 4 —二氫一 2Η —喹啉 一 1 一羧酸乙酯 MS m/z 705 (M++1);1HNMR( CDC13)53.81(s,3H),6.39 (s, 1 Η )。 實施例7 Ο 順一(3,5 —雙一三氟甲基一苄基)一(2 —甲基 一 6 —三氟甲基一 1 ,2,3,4 一四氫一ίΐ奎啉一4 —基 )一胺基甲酸甲酯 將順一4 —〔 (3,5 —雙一三氟甲基一苄基)一甲 氧羰基一胺基〕—2 —甲基一 6 —三氟甲基一 3,4 一二 氫—2 Η —喹啉一 1 —羧酸苄酯(實施例5 6 ) (2.8 克,4.3毫莫耳)、乙醇(50毫升)及10%碳上鈀 (280毫克)置於Pa r r瓶中混合,並在5〇ps i 氫氣下於Parr搖晃器上予以攪動Ο · 5小時。然後透過 CelUe ®床過濾該混合物,以乙酸乙酯予以洗提,並抽真空 濃縮濾液。以使用5 %乙酸乙酯/己烷作爲洗提液的矽膠 層析法純化餘留物,而得2 · 0克標題產物(產率9〇% -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -120- 1232859 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明(118) )° MS m/z 5 16 ( Μ 1 + 2 ) ; 1 Η N M R ( CDC 13) 51 . 18 (C2— Me,d,3Η,J = 5.8Hz) ,6.5〇(C8,d,lH,J=8.3
Hz) ,7.21(C7,d,lH,J = 8.5Hz) 〇 實施例7 1及7 2係以類似於實施例7 0的方式,由 所指明之起始化合物所製備。 實施例7 1 順—(3,5 —雙一三氟甲基一苄基)一(6 —氯一 7 —三氟甲基一 2 —甲基一 1 ,2 ,3 ,4 一四氫一喹啉 一 4 一基)一胺基甲酸甲酯 其係由順一 4 一〔 (3,5 —雙一三氟甲基一苄基) 一甲氧羰基一胺基〕一 6 —氯一 2 —甲基一 7 —三氟甲基 一 3,4 一二氫一 2 H —喹d林一 1 一竣酸卡酯(實施例5 4)所製備。 MS m/z 5 4 9 (M — +1) ; 1 Η N M R ( CDC Is) 51 · 17 (C2—Me,d,3H,J = 6 H z ) ,6.79(s,lH) ,6.85 — 6.95 (m,lH) ,7.55 — 7.65(m,2H), 7 · 7 5 ( s , 1 H )。 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -121 - 1232859 Α7 ---___Β7 _ 五、發明說明(119) 貫施例7 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ϋ: (3 ,5 —雙一三氟甲基—苄基)—(7 —三氟 —甲基一1 , g , 3 ,4 —四氫一喹啉一4 —基 甲酸甲酯 其係由順一 4 一〔 (3,5 —雙一三氟甲基一苄基) 甲氧幾基一胺基〕—2 —甲基一 7 —三氟甲基一 3 ,4 —二氫一 2 Η -喹啉一 1 一羧酸苄酯(實施例5 9 )所製 備。 MS m/z 5 15 ( Μ + + 1 ) ; 1 Η N M R ( CDCl3) (51 . 17 (C2~Me ^ d ^ 3H), 6.7(s,ih),7.75(s,1H)。 實施例7 3 順一 4 — ί (3,E5 —雙一三氟甲基一;基)一甲氧 盤羞胺基〕一2 —甲基—6 —三氟甲基一3 ,4一二氫 一 2 Η — d奎啉一 1 一羧酸異丙酯 將氯甲酸異丙酯(1 . 9毫升之1 Μ甲苯溶液, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 · 85毫莫耳)加入,由順一(3,5 —雙一三氟甲基 —苄基)一(2 —甲基一6 —三氟甲基一 1 ,2 ,3 ,4 一四氫一喹啉一4 一基)一胺基甲酸甲酯(實施例7〇) (95毫克,〇 · 185毫莫耳)及無水吡啶(〇 · 5毫 升)在無水二氯甲烷(2毫升)中所成之溶液中。於室溫 下攪拌過夜後,加入水(5毫升)及1 〇 % Κ〇Η水溶 液(5毫升),並以乙酸乙酯(3 X 1 〇毫升)萃取此混 -122- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1232859 A7 -------B7____ 五、發明說明(120) 合物。混合有機相,並依序以1 N H C 1 ( 3 X 1 〇毫 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 升)、飽和碳酸氫鈉溶液(1 0毫升)、及鹽水(1 〇毫 升)淸洗之。以硫酸鈉乾燥該有機層,並予過濾及抽真空 濃縮,而得1 1 7毫克之粗產物。以使用0 - 1 0 %乙酸 乙酯/己烷作爲洗提液的矽膠層析法純化之,而得9 0毫 克之標題化合物(產率8 1 % )。 MS m/z 602 (Μ + + 2) ,619 (M4 + 19) i'HNMR (CDCla) 51 . 20 (Me ^ d ,3H,J=6.1Hz) ,1.28(d,3H), 1.31(d,3H),3.83(〇Me,s,3H) ,5.04(七重峰,1H) ,7.12(C5,s, 1 H )。 以類似於實施例7 3的方式,由實施例7 0 — 7 2中 所用之適當胺製備實施例7 4 - 8 4。 實施例7 4 順一4 —〔 (3 ,5 —雙一三氟甲基一苄基)一甲氧 羰基-胺基〕一2 —甲基一6 —三氟甲基一3 ,4 一二氫 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 啉 喹 - Η 三 第 酸 羧
M m z Μ 2 3 Μ
R M N H δ \My 3 *—i c
C
S
H ΊΧ 6 s
\)/ H V16 _本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1232859 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明(121) 實施例7 5 順一 4 一〔 (3 ,5 —雙一三氟甲基一苄基)一甲氧 羰基一胺基〕—2 —甲基一 6 —三氟甲基一 3 ,4 一二氫 一 2 Η -喹啉一 1 一羧酸丙酯 MS m/z 6 19 (Μ 丨 + 19) ; 1 Η N M R ( CDC13)57.12(C5,s,1H) ,3.82( 〇Me,s,3H) ,1.21(C2— Me,d,3H ,J = 6 · 1 H z )。 實施例7 6 順一 4 一〔 (3,5 —雙一三氟甲基一苄基)一甲氧 羰基一胺基〕一 2 -甲基一 6 —三氟甲基一 3,4 一二氫 一 2 Η —喹啉一 1 一羧酸異丁酯 MS m/z 633 (M++19);1HNMR( CDC13)57.12(C8,s,1H),3.82( 〇Me,s,3H) ,1.21(C2— Me,d,3H ,J = 5 · 8 H z )。 實施例7 7 順一 4 一〔 (3,5 -雙—三氟甲基一苄基)一甲氧 羰基一胺基〕一 2 —甲基一 6 —三氟甲基一 3 ,4 一二氫 一 2 Η —喹啉一 1 一羧酸環戊酯 1 H NMR(CDC13) 57. 12 (C5 芳族, s,lH) ,3.83(〇 Me,s,3H),1.24 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐) -124 - -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1232859 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(122) (C2— Me,d,3H,J = 15.5Hz)。 實施例7 8 順一 4 一〔 (3 ,5 —雙一三氟甲基一苄基)一甲氧 羰基一胺基〕—2 —甲基一 7 —三氟甲基一 3 ,4 一二氫 一 2 Η -喳啉一 1 一羧酸異丙酯 MS m / z 6〇1(M++1),618(M+ + 18) ; 'HNMR (CDC Is) 57 · 04 (C5 芳族 ,d,lH,J=8.〇Hz) ,3.82(0 Me,s ,3 H )。 實施例7 9 順一4 一〔 (3 ,5 —雙一三氟甲基一苄基)一甲氧 羰基一胺基〕一 2 —甲基一7 —三氟甲基一 3 ,4 —二氫 一 2 Η -喳啉一 1 一羧酸丙酯 MS m / z 6 〇 1 ( Μ + + 1 ) ,6 1 8 ( Μ + + 18) ; 'HNMR (CDC la) 57 ·〇4 (C5 芳族 ,d,lH),3.82(〇Me,s,3H)。 實施例8 0 順一 4 一〔 (3 ,5 —雙一三氟甲基一苄基)一甲氧羰基 一胺基〕一2 —甲基一 7 —三氟甲基一 3 ,4 一二氫一 2 Η 一喹啉一 1 一羧酸第三丁酯 MS m / z 6 15 ( Μ + + 1 ) ,632 ( Μ 4 + 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -125- -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1232859 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(123) 18) i'HNMRCCDCla) 57.01 (C5 芳族 ,d,lH) ,3.82(0 Me 脂族,s,3H)。 實施例8 1 順一 4 一〔 (3 ,5 —雙一三氟甲基一苄基)一甲氧 羰基一胺基〕一 6 —氯一 2 —甲基一 7 -三氟甲基一 3, 4 一二氫一 2 Η -喹啉一 1 一羧酸異丙酯 MS m/z 636 (M++2),653 (M+ + 19) .Jhnmrccdcio^y.osccs 芳族 ,s ,1 Η ) ,3 · 8 4 (〇 M e 脂族,s ,3 Η )。 實施例8 2 順一 4 一〔 (3 ,5 —雙一三氟甲基一苄基)一甲氧 羰基一胺基〕一 6 —氯一 2 -甲基一 7 -三氟甲基一 3, 4 一二氫一 2 Η —喹啉一 1 一羧酸第三丁酯 1 H NMR(CDCl3)51.18(d,3H) ,1.5 〇(s ,9H) ,3.84(0 Me 脂族,s, 3 Η ) ,7.〇(s,lH)。 實施例8 3 順一(3 ,5 —雙一三氟甲基一苄基)一(1 一異丙 基胺基甲醯)一 2 —甲基一 6 —三氟甲基一 1 ,2 ,3 , 4 一四氫一喹啉一 4 一基)一胺基甲酸甲酯 MS m/z 6 0 0 ( Μ + + Η ) ; 1 Η N M R ( -----------装--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -126- 1232859 A7 五、發明說明(124) c D C 1 3 ) (5 7 . 8 2 1 η ) ,7 · 7 ( b S, ,6 · 7 ( b s,1 Η ) 3 · 7 5 ( b s ,3 Η ) b s,1 η H ),7 · 3 · 8 ( s 實施例8 4 順一4 —雙二 羰基—胺基〕一 2 -甲基一 6 _2 Η —喹啉—1 一羧酸2,? 4 is MS m/z 6 2 8 ( M + ) )i'HNMRCCDCls)^? 1 H ) ,3.83(〇Me,s, Me,d,3H,J 二 6.1Hz
MM 8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) s
H 裝--------訂---- 實施例8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 順—4 —〔 ( 3,5 —雙—二 每基一月安基〕一 7 —經甲基一6—甲氣 ,4 — 一氫一2H —喹啉一1—竣西奢7,^^ 將硼氫化鈉(6 2毫克
順—4 -胺基 —d奎啉 )( 喃中所 甲醇( 毫旲耳)加 入 —〔(3,5 —雙一三氟甲基一苄基)一甲氧鑛基 〕一6 —甲氧基一2 —甲基一 3 ,4 一二氫—2H —1 ,7 -二羧酸1 一乙酯7 —甲酯(實施例i 3 1〇0毫克’ 0 · 16毫莫耳)在20毫升四氫口夫 成之溶液中。將此反應液加熱至迴流,並緩慢加入 Φ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -127- A7 1232859 B7____ 五、發明說明(125) 4 0毫升)。於迴流下再過3 0分鐘後’濃縮此反應液’ 以2 〇毫升水稀釋餘留物’並以3 X 5 0毫升乙酸乙酯萃 取之。混合有機萃出物,以M g S 0 4乾燥之,予以過濾、 濃縮,並以層析法(使用3 0 — 4 0 %乙酸乙酯:己院) 純化餘留物’而得1 〇 〇毫克之標題產物。 1 H NMR(CDCl3)51.1(d,3H), 1.3(t,3H),3.75(s,3H) ,6·4( S,1H) ,7.4(s,lH),7.7(s,2H) ,7 · 8 ( s,1 H )。 實施例8 6 順一 4 —〔 (3 ,5 —雙一三氟甲基一苄基)一甲氧 锶某—胺基〕—7 —(1—羥甲基一環戊基)一 6 —甲氧 某一 2 —甲基一 3,4一二氫一 2H —喹啉一1—羧酸乙
IL 將硼烷—二甲醚錯合物(1 Μ T H F ; 2 · 2 8毫 升)加入順一 4 一〔 (3,5 -雙一三氟甲基—苄基)一 甲氧鑛基一胺基〕一 6 —甲氧基一 7 —( 1 —甲氧故基一 環戊基)—2 —甲基一 3 ’ 4 一 一*氯一 2Η — d奎琳一 1 — 羧酸乙酯(實施例2 7 ) ( 7 0 0毫克,1 · 0 4毫莫耳 )在2 0毫升無水四氫呋喃中所成之溶液中,並迴流加熱 此反應液3小時。以水驟冷此反應液,並以5 0毫升乙酸 乙酯萃取之。將有機相乾燥(利用M g S〇4 )、過濾及濃 縮。以層析法(使用2 5 %乙酸乙酯-己烷)純化餘留物 -----------裝--------訂---------^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -128- A7 B7 1232859 五、發明說明(126) ,而得標題產物(2 0毫克)。 M S m/z 664 (Μ 丨 + 18) ^ 1 Η N M R ( CDCl3)51.1(d,3H),3.6(s,2H) ,3.7(s,3H) ,3.8(s,3H) ,6.3( S,1H) ,7.3(s,lH) ,7.7(s,2H) ,7 . 8 ( s,1 H )。 以類似於實施例8 6的方式,由所指明之起始酯類製 備實施例8 7 - 8 9。 實施例8 7 |頁一 4 —〔 (3,5 —雙一三氟甲基一苄基)一甲氣 银某一胺基〕—7 — (2 -經基-乙基)—6 —甲氧基— 9 一甲基一3 , 4 —二氫一2 H —喹啉一1 —殘酸乙酉旨 由順一 4 —〔 (3 ,5 —雙一三氟甲基一苄基)一甲 氧碳基一胺基〕一 7 —乙氧羰基甲基一 6 —甲氧基—2 — 甲基—3,4 —二氫一 2H —喹啉一1 一羧酸乙酯(實施 例1 5 )製得標題產物。 MS m/z 592.2 (Μ +) ^ 1 Η N M R ( CDCl3)51.1(d,3H) ,1.3(t,3H) ,6.4(s,lH) ,7.4(s,1h) ,7.7( s,2H) ,7.8(s,lH)。 實施例8 8 順一 4 —〔 (3,5 —雙一三氟甲基一苄基)一甲氧羰基 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐1 口 29 - — " 裝--------訂---------^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1232859 A7 _B7_ 五、發明說明(127) —胺基〕一 6 —經甲基—7 -甲氧基—2 —甲基一 3 ’ 4 一二氫—2 Η -喹啉一 1 一羧酸乙酯 由順一 4 一〔 (3 ,5 —雙一三氟甲基一苄基)一甲 氧羰基一胺基〕一 7 —甲氧基一 2 —甲基一 3 ,4 一二氫 一 2 Η —喹啉一 1 ,6 -二羧酸1 一乙酯6 —甲酯(實施 例1 4 )製得標題產物。 MS m / z 5 7 8 ( Μ + + 1 ) ; 1 Η Ν Μ R (
CDC13)56.73(s,1H),3.8(s,3H )° 實施例8 9 順一4 一〔 (3,5 —雙一三氟甲基—苄基)一甲氧 羰基一胺基〕一 6,7 .-雙一羥甲基一 2 —甲基一 3,4 —二氫—2 Η -喹啉-1 —殘酸乙酉旨 由順一 4 —〔 (3 ,5 —雙一三氟甲基一苄基)一甲 氧羰基一胺基〕一 2 -甲基—3,4 一二氫一 2Η —喹啉 一 1 ,6,7 -三羧酸1 —乙酯6,7 —二甲酯(實施例 -------I-----I-----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Μ κ(\ 6 9 ο 5 物 產 ζ 題 \ 標m 得 製 s )Μ 6 τ—_ c ο D ) c Η ( 3 s /IV 5 9 6 5 H ) Ν Η 3 8 RΜ Ν Η s 基 苄 I 基 甲 氟 三 - 雙 I 5 3〇 . 9 例 4 施 實順| 基| 羰 氧 曱 -130- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1232859 A7 B7 五、發明說明(128) Λ —月色^〕— 7 —漠甲基一 Θ —甲氧基一2 —甲某—q —;^一 2 H — D奎啉—1 一 _酸乙酉旨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將溴(8 4微升,1 · 6毫莫耳)緩慢加入〇 〇c下之 三苯膦(〇 . 457克,1 · 74毫莫耳)的無水二氯曱 烷(1 5毫升)溶液中。於0 °C下攪拌此反應液2 〇分鐘 後,將順一4 一〔 (3 ,5 —雙一三氟曱基一;基)一甲 氧羰基一胺基〕一 7 —經甲基一 6 —甲氧基一 2 -甲基一 3,4 一二氫—2 Η —喹啉一 1 一羧酸乙酯(實施例8 5 )(0 · 630克,1 · 09毫莫耳)在二氯甲烷(15 毫升)中所成之溶液加入其中。於〇 °c下攪拌此反應液 2〇分鐘’然後於室溫下攪拌3小時。接著以氯仿稀釋該 反應混合物,並以鹽水淸洗之。以硫酸鎂乾燥有機層,並 予過濾及抽真空濃縮。以使用1 0 — 1 5 %乙酸乙酯/己 烷作爲洗提液的矽膠層析法純化之,而得標題產物( 0.5〇〇克,產率72%)。
MS m/z 6 4 2.1 ( Μ + + 1 ) ; 1 Η N M R (CDCl3)51.15(d,3H),1.3(t, 3 H ) ,3.8(s,3H) ,3.85(s,3H), 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6.4(s,lH),7.4(s,lH),7.7( br,2H),7.8(s,lH)。 實施例9 1
順一 4 一〔 ( 3,5 —雙一三氟甲某一苄基)H 碳基一胺基〕一6 —溴甲基一7 —甲氧基一2 —甲基一3一 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -131 - A7 1232859 B7_ 五、發明說明(135) 並予過濾及抽真空濃縮。將過量之N,N —二甲基甲醯胺 以庚烷共沸移除。以使用1 5 — 2 5 %乙酸乙酯/己烷作 爲洗提液的矽膠層析法進行純化處理,而得標題產物( 30毫克,產率59%)。 1 H NMR(CDCl3)51.1(d,3H), 1.3(t,3H) ,3.4(s,3H) ,3·75( s,3H) ,3.8(s,3H) ,6.4(s,lH) ,7.4(s,lH) ,7.75(s,2H) ,7.8 (s,1 H )。 以類似於實施例1 0 3的方式,由所指明之起始醇類 製備實施例1 0 4及1 0 5。 實施例1 0 4 順一 4一〔 (3,5 —雙一三氟甲基一苄基)一甲氧羰基 一胺基〕一 7 —甲氧基一 6 —甲氧基甲基一 2 —甲基一 3 ,4 —二氫一 2 Η -喹啉—1 —羧酉変乙酉旨 由順一 4 一〔 (3 ,5 —雙一三氟甲基一苄基)一甲 氧羰基一胺基〕一 6 —羥甲基一 7 —甲氧基一 2 —甲基一 3,4 一二氫—2 Η -喹啉—1 一羧酸乙酯(實施例8 8 )製得標題產物。
MS m / z 6 10 ( Μ + + Ν Η 4 + ) ; 1 Η Ν Μ R (CDC13)56.8(s,1H),3.76(s, 3 Η )。 ---------! ------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) •138- 1232859 A7 _B7__ 五、發明説明(136) 實施例1 〇 5 g - 4 - [_( 3 ’ 5 j二三氟甲基一苄基)一甲氧 妒其一 Jg基〕一 6 ,7 — ^—甲氧基甲基一2 —甲基一3 ,氫—2 Η —喹啉一1 ~~~殘酉爱乙酉旨 由順一 4 一〔 (3 ,5 —雙一三氟甲基一苄基)一甲 氧羰基一胺基〕一 6,7 —雙一羥甲基—2 —甲基一 3, 4 一二氫一 2 Η —喹啉一 1 一羧酸乙酯(實施例8 9 )製 得標題產物。 M S m/z 607 (M++1);1HNMR( CDCl3)56.95(s,lH),3.82(s,3 Η )。 實施例1〇6 里一 4 -〔 (3,5 —雙—三氟甲基—苄基)一甲氧 羰基―二胺基〕一 6 ,7 —雙—氟甲基一 2 —甲基一 3,4 —二一 2 Η —喹啉一 1 —羧酸乙酯 將三氟化二乙胺基硫(0 · 5毫升),加入順—4 一 〔(3,5 —雙一三氟甲基一苄基)一甲氧羰基一胺基〕 —6 ,7 —雙一羥甲基一2 —甲基一3 ,4 —二氫一2Η 一喹啉一 1 一羧酸乙酯(實施例8 9 )在1 5毫升1 ,2 -二氯乙烷中所成之溶液中,並將此反應液加熱至8 0 °C 4 5分鐘。冷卻此反應混合物,令其吸附於S 1 0 2上, 並予層析法處理(使用2 0 %乙酸乙酯一己烷)’而得標 題產物(6 0毫克)。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -139 - 請先閱讀背面之注咅3事項再填寫本頁) ▼裝------訂---- 蠢- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1232859 A7 -----------B7____ — 五、發明說明(137 ) MS m/z 582.3 (Μ +) ^ 1 Η N M R ( CDcl3)(51.1(d,3H) ,3.8(s,3H) 9 6 S \ly 00 Η . 2 7 s ) (Η 5 3 5 m ) /(V \ly L〇 H 6 2 . , T s , /c \)/ 5 H 00 IX o • 5 \)y 5 s H , /\ lx 例廳 施 基 實 羰 7 〇 41 基 苄 I 基一 甲一 氟I 一一 I 雙- 5 3 氧I 甲一 基 胺 4 一 3- 基| 硝I 1 8- 基 甲 I 2 I 氯 I β (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1232859 Α7 Β7 五、發明說明(138)
CDCls) (57.85 (bs^lH) ,7.8(bs, 1 Η ) ,7.7(bs,lH) ,7.65(bs,lH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ),7.1(bs,lH),3.8〇(s,3H)〇 實施例1〇8 順一 4一 〔 (3 ,5 —雙一三氟曱基一苄基)一甲氧 羰基一胺基〕—6 —二氟甲基一 2 -甲基一 8 -石肖基—3 ,4 —二氫一 2 Η -喹啉一 1 一羧酸異丙酯 以類似於實施例1 0 7的方式,由順一 4 一〔 ( 3, 5 —雙一三氟甲基一苄基)一甲氧羰基一胺基〕一 2 —甲 基—6 —三氟甲基—3,4 一二氫一 2Η —喹啉—1—羧 酸異丙酯(實施例7 3 )製得標題產物。 MS m/z 646 (M+ + H) J'HNMRC CDCl3)58.1(bs,lH),7.8(bs,
1 H ) ,7.7(bs,lH) ,7.65(bs,lH ),7.35(bs,lH) ,3.82(s,3H)。 實施例1〇9 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 順一 8 —胺基一4 —〔 (3,5 -雙一三氟甲基一苄 基)一甲氧羰基一胺基〕一 6 —氯一 2 —甲基—3 ,4 一 二氫一 2 Η —喹啉一 1 一羧酸乙酯及順—8 —胺基一 4 一 〔(3,5 -雙一三氟甲基一苄基)一甲氧羰基一胺基〕 一 2 —甲基—3 ,4 一二氫—2Η —喹啉一 1 一羧酸乙酯 混合順一 4 一〔( 3,5 —雙一三氟甲基一苄基)一 -141 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1232859 ΚΙ ______ _ Β7____ 五、發明說明(139) 甲氧羰基一胺基〕—6 —氯一2 —甲基—8 —硝基—3, 4〜二氫一 2H —喹啉一 1—羧酸乙酯(實施例1 07) (〇 · 747克,1 · 25毫莫耳)、乙醇(20毫升) 及10%碳上鈀(0 · 4 0克),並於36ps i氫氣下 及Parr搖晃器上予以攪動2小時1 5分鐘。然後透過 CeHte ®床過濾該混合物。以乙醇淸洗該Celite ®,並於抽 真空中濃縮濾液。以使用3 0 — 1 〇 〇 %乙酸乙酯/己烷 作爲洗提液的矽膠層析法進行純化處理,而得0 . 3 8 6 克(產率54%)之順一 8 —胺基—4 一〔 (3,5 —雙 —三氟甲基一苄基)—甲氧羰基一胺基〕一 6 —氯一 2 — 甲基—3,4 —二氫一 2H —喹啉一 1—羧酸乙酯,MS m / z 5 6 8 ( Μ + + Η ) ; 'HNMR (CDC 13 )(57.8(bs,lH) ,7.7(bs,lH), 7.65(bs,lH) ,6.7(bs,lH), 6.38(bs,lH) ,3.78(s,3H);以及 0 · 16 1克(產率24%)之順一 8 —胺基一 4 —〔( -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基 苄 I 基 甲 氟 三 - 雙 I 5 3 基 胺 I 基 羰 氧 甲 2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 3 I 基 甲 啉 喹 I Η 2 I 氫 酯 乙 酸 羧 m s Μ D Η H IX 1± c 3 Η + Μ Γ\ 4 3 5 ζ H t—I s b 9 7 7 Xu 5 2s 6 7( . . 8 7 6 7 s s H b b 3 R Μ Ν Η s b /l\ 7 7
H ? IX t , b d ( b 2 ( o 4 7 6 \ly Nly Η H 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -142 - A7 B7 1232859 說明(140) 實施例 Ki 〇 8 —胺基—4 —〔(3,5—1 基一苄
羰基一胺基〕—2 —甲基一反二与^甲基一 3 —2 Η —喹啉—1 一羧酸異沒J1-於實施例1 0 9的方式,由順一 4 —〔( 3 ’ 氟甲基一苄基)一甲氧羰基一胺基〕一 6 一三 —甲基一 8 —硝基—3 ,4 一 氫一2 Η —喹 酸異丙酯(實施例1 〇 8 )製得標題產物。 m / ζ 6 16 ( Μ + + Η ) ; 1 Η N M R ( )57.8(bs,lH),7.65(bs• 62(bs,lH),6.8(bs,lH (s , 3 H )。 實施例1 1 1 順-8 -乙酸胺基-4 -〔 ( 3,5 -雙-一職甲基 一茶基)一甲氧鑛基—胺基〕—6 —氣一 2 —甲基一_3_’― (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----I----訂---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 二氫一 2 Η —喹啉_ 1 —羧酸乙酯 在氮氣氛下於經預先乾燥的燒瓶中,將順一 8 -胺基 —4 一〔 (3 ,5 —雙一三氟甲基一苄基)一甲氧羰基一 胺基〕一 6 —氯—2 —甲基一3,4 一二氫一2H—D奎啉 一 1 一羧酸乙酯(實施例1 0 9 ) ( 3 0毫克, 〇 . 053毫莫耳)加入其中,隨後加入無水二氯甲烷( 2毫升)、吼啶(0 · 5毫升)及乙醯氯(0 · 015毫 升,0 · 2 1毫莫耳)。於室溫下攪拌該反應液過夜,然 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -143- 1232859 A7 ____B7__ 五、發明說明(141) 後加入乙酸乙酯,並以1 N H C 1萃取此混合物三次, 隨後以鹽水萃取之。以硫酸鈉乾燥有機層,並予過濾及抽 率 產 克 毫」 3 Μ 3 ( ( ο 物 1 產 題 標 得 \ 而m 縮 S 濃 Μ 空 真 Ζ 6 Η % R ο Μ Ν Η ο c D c S b 7 7 \ly Η 2 s b /IV 8 7 ό H 1 3 7 8 s b /(V 5 6 2 \)/ H 3 s
H 6 s Η lx s b /(V 8 H 3 2 1 4 1 I 例順 施 基 苄 I I 基 甲 氟_ 三 I 雙 I 5 3 氧 甲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 凝基一胺基〕—6 —氯一 8 —甲氧羰基胺基一 2 —甲基一 3,4 —二氫—2 Η -喹啉一 1 —羧酸乙酯 將順一 8 —胺基—4 一〔 (3,5 —雙一三氟甲基一 爷基)一甲氧鑛基一胺基〕一 6 —氯一 2 —甲基一3 ,4 —二氫一 2 Η —喹啉—1 —羧酸乙酯(實施例1 〇 9 )( 3 0毫克,0 · 053毫莫耳)加入氮氣氛下經預先乾燥 的燒瓶中,隨後加入無水二氯甲烷(2毫升)、吡啶( 0 · 5毫升)及氯甲酸甲酯(0 · 016毫升,〇 . 21 毫莫耳)。於室溫下攪拌該反應液過夜,然後加入乙酸乙 酯,並以1 N H C 1萃取此混合物三次,隨後以鹽水萃 取之。以硫酸鈉乾燥有機層,並予過濾及抽真空濃縮,而 得所企求之產物(29毫克,產率87%)。
MS m/z 6 2 6 ( Μ 1 + Η ) ; 1 Η NMR (CDCls) δ 7 . 82 (bs ? 1Η) ,7.8(bs 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -144 - A7 1232859 B7___ 五、發明說明(142 ) ,1H),7.7(bs,lH) ,6.68(bs, 1 Η ),6.7(bs,lH),3.8(s,3H), 3 · 7 5 ( s,3 Η )。 下列實施例係利用本說明書中所述之方法,藉由解析 所指明之消旋物或解析其合成中間體,而以富含旋光性的 形式製得。 實施例1 1 3 〔2 R」4— S〕 4— ί (3,5 —雙—三氟甲基一 芊基)一甲氧羰基一胺基〕一 2 —甲基一6 —三氟甲基一 3 ,4 —二氫一2 Ή — D奎啉一1 一羧酸乙醋 由實施例3 0製得。 實施例1 1 4 -ί2_R_——4 S ]_4 -〔(3,5 —雙-二氣甲基— 卡基)_—.里...系擬基—胺基〕—2 —甲基—6 —三氟甲基一 3,4 —二氫〜2H —喹啉一 1—羧酸異丙酯 由實施例7 3製得。 實施例1 1 5 〔2R,4S〕 4— ί (3,5 —雙—三氟甲基— 卡基)一甲戰羯某一胺某1 — 2 —甲基一6 — 一氯甲某一 3,4 一二氫〜2 Η —哮啉一 1 —羧酸第二丁酯 由實施例7 4製得。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -145 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂— Φ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1232859 A7 _B7_ 五、發明說明(143) 實施例1 1 6 〔2R,4S〕 4 —〔 (3,5 —雙一三氟甲基一 苄基)一甲氧羰基一胺基〕一 2 —甲基一 6 —三氟甲基一 3,4 一二氫一 2 Η -喹啉一 1 一羧酸丙酯 由實施例7 5製得。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -146- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐)
Claims (1)
1232859 A8 B8 C8 D8 ψ I Λ 公 申請專利範圍 附件2A:第88 1 1 5690號專利申請案 __ 中文申請專利範圍替換本 民國94年1月25日修正 • 一種下式I之化合物, R; F
CH, OR' ----------f, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或其藥學上可接受的鹽; 其中 R 1 爲Η,(Ci-6)烷氧基羰基,苯基一(Ci- 6)烷 氧基羰基,(C3-8)環烷氧基羰基,或(C 2-6)烷基 胺基甲醯基; R 3 爲雙—(Ci-6)鹵烷基苯基一(Ci-6)烷基; R 4 爲(Ci-6)烷基;且 R5’R6,R7及R8各自獨立地爲Η,鹵素,硝基,胺基 ’羧基,胺基甲醯基,(C i - 6 )烷基,(C ! — 6 )烷基 鑛基fee基,(Cl-6)院氧基鑛基胺基,(Cl-6)院氧 基’ (Cb 6)羥烷基,(Ci-6)烷氧基羰基,(Ci-6 參紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 1232859 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 )院氧基—(Cl- 6)院基,(Cl-6)院氧基—(Cl-6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) )烷氧基一(Ci — 6)烷基,(Ci-6)烷氧基羰基一( C i - 6 )烷基,(C ! - 6 )鹵烷基,(C i — 6 )烷基—磺醯 基一(Ci-6)烷基,(Ci-6)烷氧基羰基—((Ci — 6 )烷基胺基)一,(C i - 6 )烷氧基羰基一(C 3 - 8 )環 院基’ (Cl-6)院氧基羰基—胺基,(Cl-6)院基一 胺基甲醯基,單一或二(Ci-6)烷基胺基一(Ci-6) 烷基一胺基甲醯基,咪唑基一(Ci-6)烷基—胺基甲醯 基,嗎啉基一(C 1 __ 6 )烷基一胺基甲醯基,(C i — 6 ) 趨院基一(C3-8)環院基,(Cl-6)院基一硫院基一 (Ci-6)烷基,(Ci-6)烷氧基羰基一噻唑基一硫烷 基一(Ci-6)烷基,(Ci-6)烷氧基羰基一((Ci-6 )烷基一噻唑基)一硫烷基一(C i - 6 )烷基,咪唑基一 (Cl-6)院氧基一(Cl-6)院基,或((Cl-6)院基 一四Π坐基)一硫院基一(Cl-6)院基; 先決條件爲R 5,R 6,R 7和R 8取代基中至少一個不 是氫而且不是透過氧基連接至喹啉部份。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物,其中 C 2甲基爲yS位; C 4氮爲/3位; (Ci — 6)烷氧羰基,苯基一((:卜6)烷 氧基擬基5 ( C3-8)環院氧基鑛基’或(Cl-6)院基 胺基甲醯基; R4爲(C!— C4)烷基;且 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 1232859 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R 5和R 8爲Η ; 或其藥學上可接受的鹽。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 .如申請專利範圍第2項之化合物,其中 R1爲(Cl-6)院氧基鑛基;且 R6和R7各自獨立地爲氫,鹵素或(Ci—Cs)烷基 或其藥學上可接受的鹽。 4 ·如申請專利範圍第1項之化合物,其中該化合物 爲 〔2R,4S〕 4 —〔 (3 ,5 —雙一三氟甲基一 苯甲基)一甲氧羰基一胺基〕一 2 —甲基一 7 —三氟甲基 一 3,4 —二氫—2H —喹啉一1—羧酸乙酯; 〔2R,4S〕 4 — 〔 (3 ,5 —雙一三氟甲基一 苯甲基)一甲氧羰基—胺基〕一7 —氯一 2 —甲基一 3 , 4 一二氫一 2H —喹啉一 1 一羧酸乙酯; 〔2R,4S〕 4 — 〔 (3,5 —雙一三氟甲基一 苯甲基)一甲氧羰基一胺基〕一6 —氣一 2 —甲基一3 , 4 —二氫一 2H —喹啉一1 一羧酸乙酯; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〔2R,4S〕 4 — 〔 (3,5 —雙一三氟甲基一 苯甲基)—甲氧羰基一胺基〕一 2 ,6 ,7 —三甲基一3 ,4 一二氫一 2 Η — 奎啉一 1 一殘酸乙酯; 或其藥學上可接受的鹽。 5 ·如申請專利範圍第1項之化合物,其中該化合物 爲 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -3- 1232859 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 〔2R,4S〕 4 — 〔 (3,5 —雙一三氟甲基一 苯甲基)一甲氧羰基一胺基〕一 6 ,7 —二乙基一 2 —甲 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 基一 3,4 —二氫—2H — 奎啉—1 一竣酸乙醋; 〔2R,4S〕 4 一 〔 (3,5 —雙一三氟甲基一 苯甲基)—甲氧鑛基一胺基〕一6 —乙基一 2 —甲基—3 ,4 —二氫一 2 H — D奎啉一 1 一殘酸乙酯; 〔2R,4S〕 4 —〔 (3 ,5 —雙一三氟甲基一 苯甲基)一甲氧羰基一胺基〕一 2 —甲基一 6 —三氟甲基 —3,4 —二氫一2H —喹啉一1 一羧酸乙酯; 〔2R,4S〕 4 —〔 (3 ,5 —雙一三氟甲基一 苯甲基)一甲氧羰基一胺基〕一 2 —甲基一 6 —三氟甲基 一 3,4 一二氫—2H — d奎啉—1—羧酸異丙酯; 或其藥學上可接受的鹽。 6 .如申請專利範圍第3項之化合物,其中 R 1爲乙氧基羰基; R3爲3,5 —雙一三氟甲基苯甲基; R 4爲甲基; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R 爲氣,且 R 7爲三氟甲基; 或其藥學上可接受的鹽。 7 .如申請專利範圍第3項之化合物,其中 R 1爲乙氧基鑛基; R3爲3,5 —雙一三氟甲基苯甲基; R 4爲甲基; 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) -4- 1232859 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R 6爲氫;且 R "'爲氣, (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 或其藥學上可接受的鹽。 8 .如申請專利範圍第3項之化合物,其中 R 1爲乙氧基羰基; R3爲3,5 —雙一三氟甲基苯甲基; R 4爲甲基; R 6爲氯;且 R 爲氣, 或其藥學上可接受的鹽。 9 .如申請專利範圍第3項之化合物,其中 R 1爲乙氧基羰基; R3爲3 ,5 —雙一三氟甲基苯甲基; R 4爲甲基; R 6爲甲基;且 R 7爲甲基; 或其藥學上可接受的鹽。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 0 .如申請專利範圍第3項之化合物,其中 R 1爲乙氧基羰基; R3爲3,5 —雙一三氟甲基苯甲基; R 4爲甲基; R 6爲乙基;且 R 7爲乙基; 或其藥學上可接受的鹽。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 1232859 A8 B8 C8 D8 六 申請專利範圍 1 1 .如申請專利範圍第3項之化合物 R 1爲乙氧基羰基; 其中 R 3爲 5 雙 氟甲基苯甲基; R 4爲甲基; R 6爲乙基;且 R 7爲氫; 或其藥學上可接受的鹽。 1 2 .如申請專利範圍第 R 1爲乙氧基鑛基; 項之化合物,其中 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R3爲3,5 —雙一三氟甲基苯甲基; R 4爲甲基; R 6爲三氟甲基;且 R 7爲氫; 或其藥學上可接受的鹽。 1 3 .如申請專利範圍第3項之化合物 R1爲異丙氧基羰基; R3爲3,5 —雙一三氟甲基苯甲基; R 4爲甲基; R 6爲三氟甲基;且 R 7爲氫; 或其藥學上可接受的鹽。 1 4 .如申請專利範圍第 C 2甲基爲/5位; C 4氮爲0位; 其中 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 項之化合物,其中 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -6 - 1232859 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R1爲(Cl-6)院氧基鑛基’苯基—(Cl-6)院氧 基羰基,(C3-8)環烷氧基羰基,或(Ci-6)烷基胺 基甲醯基; R4 爲(Ci 一 C 4 )院基; R6與R7各自獨立地爲Η,鹵素,胺基甲醯基,羧基 ,(Ci-6)烷基一胺基甲醯基,或單一或二(Ci-6) 烷基胺基一(Ci-6)烷基一胺基甲醯基;且 R 5和R 8爲Η ; 或其藥學上可接受的鹽。 1 5 ·如申請專利範圍第1 4項之化合物,其中 R1爲(Ci- 6)烷氧基羰基;且 R6與R7各自獨立地爲η,鹵素,胺基甲醯基,羧基 ,(Ci-6)烷基一胺基甲醯基,或單一或二(Ci-6) 烷基胺基一(C i - 6 )烷基一胺基甲醯基; 或其藥學上可接受的鹽。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 6 ·如申請專利範圍第1項之化合物,或其藥學上 可接受的鹽,其係用於治療哺乳動物之下列疾病:動脈硬 化,末梢血管疾病,血中脂質障礙,高Θ -脂蛋白血症, 低α -脂蛋白血症,高膽固醇血症,高三酸甘油酯血症, 家族性高膽固醇血症,心血管疾病,心絞痛,局部缺血, 心局部缺血,中風,心肌梗塞,再灌流損傷,血管母細胞 再狹窄,高血壓,糖尿病的血管倂發症,肥胖症或血內毒 素病。 1 7 ·如申請專利範圍第1 6項之化合物,其係用於 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) 1232859 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 治療動脈硬化。 i 8 .如申請專利範圍第1 6項之化合物,其係用於 治療末梢血管疾病。 1 9 ·如申請專利範圍第1 6項之化合物,其係用於 治療血中脂質障礙。 2 〇 .如申請專利範圍第1 6項之化合物,其係用於 治療高Θ—脂蛋白血症。 2 1 .如申請專利範圍第1 6項之化合物,其係用於 治療低α —脂蛋白血症。 2 2 .如申請專利範圍第1 6項之化合物,其係用於 治療高膽固醇血症。 2 3 ·如申請專利範圍第1 6項之化合物,其係用於 治療高三酸甘油酯血症。 2 4 ·如申請專利範圍第1 6項之化合物,其係用於 治療心血管疾病。 2 5 · —種用於抑制膽固醇酯轉移蛋白質之藥學組成 物,其包含治療有效量之申請專利範圍第1項之化合物或 其藥學上可接受的鹽,以及藥學上可接受之載劑。 2 6 ·如申請專利範圍第25項之藥學組成物,其係用 於治療哺乳動物之下列疾病:動脈硬化,末梢血管疾病, 血中脂質障礙,高/3 -脂蛋白血症,低α -脂蛋白血症, 高膽固醇血症,高三酸甘油酯血症,家族性高膽固醇血症 ,心血管疾病,心絞痛,局部缺血,心局部缺血,中風, 心肌梗塞,再灌流損傷,血管母細胞再狹窄,高血壓,糖 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公嫠) _ 8 ----------f (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1232859 A8 B8 C8 D8 7T、申請專利托圍 尿病的血管倂發症,肥胖症或血內毒素病。 27 ·順一 (2 —甲基一6 —三氟甲基一1 ,2 ,3 ,4 一四氫d奎啉一 4 一基)一胺基甲酸苄酯。 (請先閱#·背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210 X 297公釐)
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