ES2245817T3 - 4-carboxiamino-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolinas anuladas como inhibidores de cetp. - Google Patents
4-carboxiamino-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolinas anuladas como inhibidores de cetp.Info
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Abstract
La invención se refiere al éster colesteril inhibidor de proteína tansfer de fórmula (I), a las composiciones farmacéuticas que contienen a estos inhibidores y al empleo de estos inhibidores para elevar ciertos niveles de lípidos en plasma, incluyendo los lipoprotein-colesteroles de alta densidad y para rebajar ciertos otros niveles de lípidos en plasma, tales como el LTL-colesterol y triglicéridos por lo tanto para tratar enfermedades que empeoran con los bajos niveles de colesterol-HDL y/o altos niveles de colesterol -HDL y triglicéridos, tales como la arteriosclerosis y las enfermedades cardiovasculares en algunos mamíferos.R{sub,1}, R{sub,3}-R{sub,8} son como se indica en la aplicación, en la que R{sub,5} y R{sub,6} o R{sub,6} y R{sub,7} y/o R{sub,7} y R{sub,8} juntos forman al menos un anillo de 4-8 miembros.
Description
4-carboxiamino-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolinas
anuladas como inhibidores de CETP.
Esta invención se refiere a inhibidores de la
proteína de transferencia de éster de colesterilo (CETP), a
composiciones farmacéuticas que contienen dichos inhibidores y al
uso de dichos inhibidores para elevar los niveles de algunos lípidos
en el plasma, incluyendo el colesterol asociado a lipoproteínas de
alta densidad (HDL), y para reducir los niveles de algunos otros
lípidos en el plasma, tales como el colesterol asociado a
lipoproteínas de baja densidad (LDL) y triglicéridos, y por
consiguiente para tratar enfermedades a las que afectan los niveles
bajos de colesterol HDL y/o los niveles altos de colesterol LDL y
triglicéridos, tales como la aterosclerosis y enfermedades
cardiovasculares en algunos mamíferos (es decir, los que tienen CETP
en el plasma), incluyendo los seres humanos.
La aterosclerosis y su enfermedad arterial
coronaria asociada (EAC) es la causa principal de muerte en el mundo
industrializado. A pesar de los intentos para modificar los factores
de riesgo secundarios (fumar, obesidad, falta de ejercicio) y del
tratamiento de la dislipidemia con la modificación de la dieta y la
terapia con fármacos, la enfermedad cardiaca coronaria (ECC) sigue
siendo la causa más común de muerte en EE.UU., donde la enfermedad
cardiovascular da cuenta del 44% de todas las muertes, estando el
53% de estas asociadas con la enfermedad cardiaca coronaria
aterosclerótica.
Se ha mostrado que el riesgo de desarrollar esta
afección está fuertemente correlacionado con determinados niveles de
lípidos en el plasma. Aunque el C-LDL elevado puede
ser la forma de dislipidemia más reconocida, no es ni mucho menos el
único lípido importante asociado que contribuye a la ECC. El
C-HDL bajo también es un factor de riesgo conocido
para la ECC (Gordon, D.J. y col.; "High-density
Lipoprotein Cholesterol and Cardiovascular Disease",
Circulation (1989), 79: 8-15).
Los niveles de colesterol-LDL y
triglicéridos altos se correlacionan de forma positiva, mientras que
los niveles de colesterol-LDL altos se correlacionan
de forma negativa con el riesgo de desarrollar enfermedades
cardiovasculares. Por lo tanto, la dislipidemia no es un perfil de
riesgo único para la ECC sino que puede estar comprendido por una o
más aberraciones de lípidos.
Entre los muchos factores que controlan los
niveles en el plasma de estos principios de los que dependen las
enfermedades, la actividad de la proteína de transferencia del éster
de colesterilo (CETP) afecta a los tres. El papel de esta
glicoproteína del plasma de 70.000 dalton que se encuentra en una
serie de especies animales, incluyendo los seres humanos, es
transferir el éster de colesterilo y los triglicéridos entre
partículas de lipoproteínas, incluyendo lipoproteínas de alta
densidad (HDL), lipoproteínas de baja densidad (LDL), lipoproteínas
de muy baja densidad (VLDL), y quilomicrones. El resultado neto de
la actividad de la CETP es la disminución del
colesterol-LDL y un aumento del colesterol LDL. Se
cree que este efecto en el perfil de lipoproteínas es
pro-aterogénico, especialmente en sujetos cuyo
perfil de lípidos constituye un riesgo mayor para la ECC.
No existen terapias completamente satisfactorias
para elevar la HDL. La niacina puede aumentar significativamente la
HDL, pero tiene problemas graves de tolerancia lo cual reduce su
conformidad. Los fibratos y los inhibidores de la
HMG-CoA reductasa elevan el C-HDL
sólo de forma moderada (\sim10-12%). Como
resultado existe una importante necesidad médica no satisfecha de un
agente que sea bien tolerado que pueda elevar significativamente los
niveles de HDL en el plasma, invirtiendo o reduciendo de este modo
el avance de la aterosclerosis.
Por lo tanto, aunque hay una variedad de terapias
antiateroscleróticas, siguen siendo necesarias y se siguen buscando
en este campo de la técnica terapias alternativas.
El documento EP0818448 (970624) describe la
preparación de determinadas tetrahidroquinolinas sustituidas en
5,6,7,8 y análogos como inhibidores de la proteína de transferencia
del éster de colesterilo.
La patente de EE.UU. nº 5.231.102 describe una
clase de 1,2,3,4-tetrahidroquinolinas sustituidas en
4 que tienen un grupo ácido (o un grupo que se puede convertir en
éste in vivo) en la posición 2, que son antagonistas
específicos de receptores de la
N-metil-D-aspartato
(NMDA) y por lo tanto son útiles en el tratamiento y/o prevención
de trastornos neurodegenerativos.
La patente de EE.UU. nº 5.288.725 describe
antagonistas de bradiquinina de tipo pirroloquinolina.
\newpage
Esta invención se dirige a compuestos de Fórmula
I
profármacos de los mismos y sales
farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos
profármacos;
en la que R^{1} es hidrógeno, Y,
W-X, W-Y;
en el que W es un carbonilo, tiocarbonilo,
sulfinilo o sulfonilo;
X es -O-Y, -S-Y,
-N(H)-Y o -N-(Y)_{2};
Y para cada caso es independientemente Z o una
cadena de carbonos lineal o ramificada, de uno a diez miembros, y
completamente saturada, parcialmente insaturada o completamente
insaturada, en la que los carbonos, distintos del carbono conector,
opcionalmente se pueden sustituir por uno o dos heteroátomos
independientemente seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, y
dicho carbono está opcionalmente mono, di o trisustituido
independientemente con halógeno, dicho carbono está opcionalmente
monosustituido con hidroxi, dicho carbono está opcionalmente
monosustituido con oxo, dicho azufre está opcionalmente mono o
disustituido con oxo, dicho nitrógeno está opcionalmente mono o
disustituido con oxo, y dicha cadena de carbonos está opcionalmente
monosustituida con Z;
en los que Z es un anillo de tres a doce
miembros, parcialmente saturado, completamente saturado o
completamente insaturado, que opcionalmente tiene de uno a cuatro
heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, azufre y
nitrógeno, o un anillo bicíclico que consiste en dos anillos
condensados, de tres a seis miembros, parcialmente saturados,
completamente saturados o completamente insaturados, tomados
independientemente, que opcionalmente tienen de uno a cuatro
heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, azufre y
oxígeno;
en los que dicho sustituyente Z está
opcionalmente mono, di o trisustituido independientemente con
halógeno, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquilo
(C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{6}), alquiltio
(C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo,
carboxi,
alquiloxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo,
mono-N- o
di-N,N-alquil(C_{1}-C_{6})-amino,
en los que dicho sustituyente alquilo
(C_{1}-C_{6}) está opcionalmente mono, di o
trisustituido independientemente con halógeno, hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{6}), alquiltio
(C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo,
carboxi,
alquiloxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo,
mono-N o
di-N,N-alquil(C_{1}-C_{6})-amino,
estando dicho alquilo (C_{1}-C_{6})
opcionalmente sustituido con uno a nueve átomos de flúor;
R^{3} es hidrógeno o Q;
en el que Q es una cadena de carbonos lineal o
ramificada de uno a seis miembros, completamente saturada,
parcialmente insaturada o completamente insaturada, en la que los
carbonos, distintos del carbono conector, opcionalmente se pueden
sustituir por un heteroátomo seleccionado de oxígeno, azufre y
nitrógeno, y dicho carbono está opcionalmente mono, di o
trisustituido independientemente con halógeno, dicho carbono está
opcionalmente monosustituido con hidroxi, dicho carbono está
opcionalmente monosustituido con oxo, dicho azufre está
opcionalmente mono o disustituido con oxo, dicho nitrógeno está
opcionalmente mono o disustituido con oxo, y dicha cadena de
carbonos está opcionalmente monosustituida con V;
en la que V es un anillo de tres a doce miembros,
parcialmente saturado, completamente saturado o completamente
insaturado, que opcionalmente tiene de uno a cuatro heteroátomos
independientemente seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, o
un anillo bicíclico que consiste en dos anillos condensados de tres
a seis miembros, parcialmente saturados, completamente saturados o
completamente insaturados, tomados independientemente, que
opcionalmente tienen de uno a cuatro heteroátomos independientemente
seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno;
en la que dicho sustituyente V está opcionalmente
mono, di, tri o tetrasustituido independientemente con halógeno,
alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{6}), alquiltio
(C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo,
carboxamoilo, mono-N- o
di-N,N-alquil(C_{1}-C_{6})-carboxamoilo,
carboxi,
alquiloxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo,
mono-N- o
di-N,N-alquil(C_{1}-C_{6})-amino
en los que dicho sustituyente alquilo
(C_{1}-C_{6}) o alquenilo
(C_{2}-C_{6}) está opcionalmente mono, di o
trisustituido independientemente con hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{6}), alquiltio
(C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo,
carboxi,
alquiloxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo,
mono-N- o
di-N,N-alquil(C_{1}-C_{6})-amino,
dicho alquilo (C_{1}-C_{6}) o alquenilo
(C_{2}-C_{6}) opcionalmente sustituidos con uno
a nueve átomos de flúor;
R^{4} es Q^{1} o V^{1};
en el que Q^{1} es una cadena de carbonos
lineal o ramificada de uno a seis miembros, completamente saturada,
parcialmente insaturada o completamente insaturada, en la que los
carbonos, distintos del carbono conector, opcionalmente se pueden
sustituir por un heteroátomo seleccionado de oxígeno, azufre y
nitrógeno, y dicho carbono está opcionalmente mono, di o
trisustituido independientemente con halógeno, dicho carbono está
opcionalmente monosustituido con hidroxi, dicho carbono está
opcionalmente monosustituido con oxo, dicho azufre está
opcionalmente mono o disustituido con oxo, dicho nitrógeno está
opcionalmente mono o disustituido con oxo, y dicha cadena de
carbonos está opcionalmente monosustituida con V^{1};
en la que V^{1} es un anillo de tres a seis
miembros, parcialmente saturado, completamente saturado o
completamente insaturado, que opcionalmente tiene de uno a dos
heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, azufre y
nitrógeno;
en la que dicho sustituyente V^{1} está
opcionalmente mono, di, tri o tetrasustituido independientemente
con halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), amino, nitro, ciano,
alquiloxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo,
mono-N- o
di-N,N-alquil(C_{1}-C_{6})-amino,
en los que dicho sustituyente alquilo
(C_{1}-C_{6}) está opcionalmente monosustituido
con oxo, teniendo dicho sustituyente alquilo
(C_{1}-C_{6}) opcionalmente de uno a nueve
átomos de flúor;
en el que o bien R^{3} debe contener V o
R^{4} debe contener V^{1}; y R^{5} y R^{6}, o R^{6} y
R^{7}, y/o R^{7} y R^{8} se toman juntos y forman al menos un
anillo de cuatro a ocho miembros que está parcialmente saturado o
completamente insaturado, que opcionalmente tiene de uno a tres
heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, azufre y
oxígeno;
en el que dicho anillo o anillos formados por
R^{5} y R^{6}, o R^{6} y R^{7}, y/o R^{7} y R^{8} están
opcionalmente mono, di o trisustituidos independientemente con
halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}),
alquilsulfonilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{6}), alquiltio
(C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo,
carboxi,
alquiloxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo,
mono-N- o
di-N,N-alquil(C_{1}-C_{6})-amino
en los que dicho sustituyente alquilo
(C_{1}-C_{6}) está opcionalmente mono, di o
trisustituido independientemente con hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{6}), alquiltio
(C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo,
carboxi,
alquiloxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo,
mono-N- o
di-N,N-alquil(C_{1}-C_{6})-amino,
dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6})
también opcionalmente sustituido con uno a nueve átomos de
flúor;
con la condición de que los R^{5}, R^{6},
R^{7} y/o R^{8}, según sea el caso, que no formen al menos un
anillo, son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alcoxi
(C_{1}-C_{6}) o alquilo
(C_{1}-C_{6}), teniendo opcionalmente dicho
alquilo (C_{1}-C_{6}) de uno a nueve átomos de
flúor.
Un grupo preferido de compuestos, denominado el
Grupo A, contiene los compuestos que tienen la Fórmula I como se ha
mostrado anteriormente en la que
el metilo de C^{2} es beta;
el nitrógeno de C^{4} es beta;
R^{1} es W-X;
W es carbonilo, tiocarbonilo o sulfonilo;
X es -O-Y-, S-Y-,
-N(H)-Y- o -N-(Y)_{2}-;
Y para cada caso es independientemente Z o
alquilo (C_{1}-C_{4}), dicho alquilo
(C_{1}-C_{4}) está opcionalmente sustituido con
hidroxi o con uno a nueve átomos de flúor, o dicho alquilo
(C_{1}-C_{4}) está opcionalmente monosustituido
con Z;
en el que Z es un anillo de tres a seis miembros
parcialmente saturado, completamente saturado o completamente
insaturado que opcionalmente tiene de uno a dos heteroátomos
seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y
nitrógeno;
en el que dicho sustituyente Z está opcionalmente
mono, di o trisustituido independientemente con halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquiltio
(C_{1}-C_{4}), nitro, ciano, oxo o
alquiloxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo,
con dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{4})
opcionalmente sustituido con uno a nueve átomos de flúor;
\newpage
R^{3} es Q-V en el que Q es
alquilo (C_{1}-C_{4}) y V es un anillo de cinco
o seis miembros, parcialmente saturado, completamente saturado o
completamente insaturado, que opcionalmente tiene uno a tres
heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, azufre y
nitrógeno;
en el que dicho anillo V está opcionalmente mono,
di, tri o tetrasustituido independientemente con halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{6}), nitro, ciano, u oxo, en el que
dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6})
opcionalmente tiene de uno a nueve átomos de flúor;
R^{4} es alquilo
(C_{1}-C_{4});
R^{5} y R^{6}, o R^{6} y R^{7}, o R^{7}
y R^{8} se toman juntos y forman un anillo que es un anillo de
cinco o seis miembros, parcialmente saturado o completamente
insaturado, que opcionalmente tiene de uno a dos heteroátomos
independientemente seleccionados de nitrógeno, azufre y
oxígeno;
en el que dicho anillo formado por R^{5} y
R^{6}, o R^{6} y R^{7}, o R^{7} y R^{8} está
opcionalmente mono, di o trisustituido independientemente con
halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}),
alquilsulfonilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo
(C_{2}-C_{4}), hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquiltio
(C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo,
carboxi,
alquiloxi(C_{1}-C_{4})-carbonilo,
mono-N- o
di-N,N-alquil(C_{1}-C_{4})-amino
en los que dicho sustituyente alquilo
(C_{1}-C_{4}) está opcionalmente mono, di o
trisustituido independientemente con hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquiltio
(C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo,
carboxi,
alquiloxi(C_{1}-C_{4})-carbonilo,
mono-N- o
di-N,N-alquil(C_{1}-C_{4})-amino,
o dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{4})
opcionalmente tiene de uno a nueve átomos de flúor;
con la condición de que los R^{5}, R^{6},
R^{7} y/o R^{8}, según sea el caso, que no formen el anillo
sean hidrógeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
Un grupo de compuestos que es preferido entre el
Grupo A de compuestos, denominado el Grupo B, contiene los
compuestos en los que
W es carbonilo;
X es O-Y en el que Y es alquilo
(C_{1}-C_{4}), teniendo opcionalmente dicho
alquilo (C_{1}-C_{4}) de uno a nueve átomos de
flúor;
Q es alquilo (C_{1}-C_{4}) y
V es fenilo, piridinilo o pirimidinilo;
en el que dicho anillo V está opcionalmente mono,
di o trisustituido independientemente con halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{6}), nitro, ciano u oxo, en el que
dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6})
opcionalmente tiene hidroxi o de uno a nueve átomos de flúor;
R^{6} y R^{7} se toman juntos y forman un
anillo de cinco a seis miembros monoinsaturado que opcionalmente
tiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de
nitrógeno, azufre y oxígeno;
en el que dicho anillo formado por R^{6} y
R^{7} está opcionalmente mono, di o trisustituido
independientemente con halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{2}), alquilsulfonilo
(C_{1}-C_{2}), hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{2}), alquiltio
(C_{1}-C_{2}), amino, oxo, carboxi,
alquiloxi(C_{1}-C_{4})-carbonilo,
mono-N- o
di-N,N-alquil(C_{1}-C_{2})-amino,
en los que dicho sustituyente alquilo
(C_{1}-C_{2}) está opcionalmente monosustituido
con oxo y dicho sustituyente alquilo (C_{1}- C_{2})
opcionalmente tiene de uno a cinco átomos de flúor;
R^{5} y R^{8} son H;
y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Un grupo de compuestos que es preferido entre el
Grupo B de compuestos, denominado el Grupo C, contiene los
compuestos en los que
Q es metileno y V es fenilo o piridinilo;
en el que dicho anillo V está opcionalmente mono,
di o trisustituido independientemente con halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{2}), o nitro en el que dicho alquilo
(C_{1}-C_{2}) opcionalmente tiene de uno a cinco
átomos de flúor;
R^{6} y R^{7} tomados juntos forman un anillo
de cinco o seis miembros monoinsaturado, que opcionalmente contiene
un heteroátomo independientemente seleccionado de nitrógeno, oxígeno
y azufre;
y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\newpage
Los compuestos especialmente preferidos de
Fórmula I son los compuestos
éster de etilo del ácido [2R, 4S]
4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-metil-2,3,4,6,7,8-hexahidro-ciclopenta[g]quinolina-1-carboxílico;
éster de etilo del ácido [6R, 8S]
8-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6-metil-3,6,7,8-tetrahidro-1H-2-tia-5-aza-ciclopenta[b]naftaleno-5-carboxílico;
éster de etilo del ácido [6R, 8S]
8-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6-metil-3,6,7,8-tetrahidro-2H-furo[2,3-g]quinolina-5-carboxílico;
éster de etilo del ácido [2R, 4S]
4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-metil-3,4,6,8-tetrahidro-2H-furo[3,4-g]quinolina-1-carboxílico;
éster de propilo del ácido [2R, 4S]
4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-2H-benzo[g]quinolina-1-carboxílico;
y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos.
Los compuestos especialmente preferidos en el
Grupo C de compuestos son compuestos en los que
- a.
- Y es etilo;
- R^{3} es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo;
- R^{4} es metilo; y
- R^{6} y R^{7} tomados juntos forman -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-;
- b.
- Y es etilo;
- R^{3} es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo;
- R^{4} es metilo; y
- R^{6} y R^{7} tomados juntos forman -CH_{2}SCH_{2}-;
- c.
- Y es etilo;
- R^{3} es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo;
- R^{4} es metilo; y
- R^{6} y R^{7} tomados juntos forman -OCH_{2}CH_{2}-, con el oxi unido en la posición seis;
- d.
- Y es etilo;
- R^{3} es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo;
- R^{4} es metilo; y
- R^{6} y R^{7} tomados juntos forman -CH_{2}OCH_{2}-; y
- e.
- Y es propilo;
- R^{3} es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo;
- R^{4} es metilo; y
- R^{6} y R^{7} tomados juntos forman -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-,
- y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos.
Un grupo de compuestos que es preferido entre el
Grupo A de compuestos, denominado el Grupo D, contiene los
compuestos en los que
W es carbonilo;
X es O-Y en el que Y es alquilo
(C_{1}-C_{4}), teniendo opcionalmente dicho
alquilo (C_{1}-C_{4}) de uno a nueve átomos de
flúor;
Q es alquilo (C_{1}-C_{4}) y
V es fenilo, piridinilo o pirimidinilo;
en el que dicho anillo V está opcionalmente mono,
di o trisustituido independientemente con halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{6}), nitro, ciano u oxo, en el que
dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6})
opcionalmente tiene de uno a nueve átomos de flúor;
R^{5} y R^{6} se toman juntos y forman un
anillo de cinco a seis miembros monoinsaturado que opcionalmente
tiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de
nitrógeno, azufre y oxígeno;
en el que dicho anillo formado por R^{5} y
R^{6} está opcionalmente mono, di o trisustituido
independientemente con halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{2}), alquilsulfonilo
(C_{1}-C_{2}), hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{2}), alquiltio
(C_{1}-C_{2}), amino, oxo, carboxi,
alquiloxi(C_{1}-C_{4})-carbonilo,
mono-N- o
di-N,N-alquil(C_{1}-C_{2})-amino,
en los que dicho sustituyente alquilo
(C_{1}-C_{2}) está opcionalmente monosustituido
con oxo y dicho sustituyente alquilo
(C_{1}-C_{2}) opcionalmente tiene de uno a cinco
átomos de flúor;
R^{7} y R^{8} son H; y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Un grupo de compuestos que es preferido entre el
Grupo D de compuestos, denominado el Grupo E, contiene los
compuestos en los que
Q es metileno y V es fenilo o piridinilo;
en el que dicho anillo V está opcionalmente mono,
di o trisustituido independientemente con halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{2}), o nitro, en el que dicho alquilo
(C_{1}-C_{2}) opcionalmente tiene de uno a cinco
átomos de flúor; y
R^{5} y R^{6} tomados juntos forman un anillo
de cinco miembros monoinsaturado que opcionalmente contiene un
heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre; y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Un compuesto especialmente preferido de Fórmula I
es el compuesto
éster de etilo del ácido [7R,9S]
9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-7-metil-1,2,3,7,8,9-hexahidro-6-aza-ciclopenta[a]naftaleno-6-carboxílico;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un compuesto especialmente preferido en el Grupo
E de compuestos es el compuesto en el que
Y es etilo;
R^{3} es
3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo;
R^{4} es metilo; y
R^{5} y R^{6} tomados juntos forman
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Un grupo de compuestos que es preferido entre el
Grupo A de compuestos, denominado el Grupo F, contiene los
compuestos en los que
W es carbonilo;
X es O-Y en el que Y es alquilo
(C_{1}-C_{4}), teniendo opcionalmente dicho
sustituyente alquilo (C_{1}-C_{4}) de uno a
nueve átomos de flúor;
Q es alquilo (C_{1}-C_{4}) y
V es fenilo, piridinilo o pirimidinilo;
en el que dicho anillo V está opcionalmente mono,
di o trisustituido independientemente con halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{6}), nitro, ciano u oxo, en el que
dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6})
opcionalmente tiene de uno a nueve átomos de flúor;
R^{7} y R^{8} se toman juntos y forman un
anillo de cinco a seis miembros monoinsaturado que opcionalmente
tiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de
nitrógeno, azufre y oxígeno;
en el que dicho anillo formado por R^{7} y
R^{8} está opcionalmente mono, di o trisustituido
independientemente con halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{2}), alquilsulfonilo
(C_{1}-C_{2}), hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{2}), alquiltio
(C_{1}-C_{2}), amino, oxo, carboxi,
alquiloxi(C_{1}-C_{4})-carbonilo,
mono-N- o
di-N,N-alquil(C_{1}-C_{2})-amino,
en los que dicho sustituyente alquilo
(C_{1}-C_{2}) está opcionalmente monosustituido
con oxo y dicho sustituyente alquilo
(C_{1}-C_{2}) opcionalmente tiene de uno a cinco
átomos de flúor;
R^{5} y R^{6} son H;
y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Un grupo de compuestos que es preferido entre el
Grupo F de compuestos, denominado el Grupo G, contiene los
compuestos en los que
Q es metileno y V es fenilo o piridinilo;
en el que dicho anillo V está opcionalmente mono,
di o trisustituido independientemente con halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{2}), o nitro, en el que dicho alquilo
(C_{1}-C_{2}) opcionalmente tiene de uno a cinco
átomos de flúor;
R^{7} y R^{8} tomados juntos forman un anillo
de cinco o seis miembros monoinsaturado que opcionalmente contiene
un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre; y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Un compuesto especialmente preferido de Fórmula I
es el compuesto
éster de etilo del ácido [6S,8R]
6-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-8-metil-1,2,3,6,7,8-hexahidro-9-aza-ciclopenta[a]naftaleno-9-carboxílico;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un compuesto especialmente preferido en el Grupo
G de compuestos es el compuesto en el que
Y es etilo;
R^{3} es
3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo;
R^{4} es metilo; y
R^{7} y R^{8} tomados juntos forman
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Un grupo preferido de compuestos, denominado el
Grupo H, contiene los compuestos que tienen la Fórmula I como se ha
mostrado anteriormente en la que
el metilo de C^{2} es beta;
el nitrógeno de C^{4} es beta;
R^{1} es W-Y;
W es carbonilo, tiocarbonilo o sulfonilo;
Y es alquilo (C_{1}-C_{4}),
teniendo dicho alquilo (C_{1}-C_{4})
opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor, o dicho alquilo
(C_{1}-C_{4}) está opcionalmente monosustituido
con Z en el que Z es un anillo de tres a seis miembros parcialmente
saturado, completamente saturado o completamente insaturado que
opcionalmente tiene uno a dos heteroátomos seleccionados
independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno;
en el que dicho sustituyente Z está opcionalmente
mono, di o trisustituido independientemente con halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquiltio
(C_{1}-C_{4}), nitro, ciano, oxo o
alquiloxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo,
dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{4})
opcionalmente sustituido con uno a nueve átomos de flúor;
R^{3} es Q-V en el que Q es
alquilo (C_{1}-C_{4}) y V es un anillo de cinco
o seis miembros, parcialmente saturado, completamente saturado o
completamente insaturado, que opcionalmente tiene de uno a tres
heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, azufre y
nitrógeno;
en el que dicho anillo V está opcionalmente mono,
di, tri o tetrasustituido independientemente con halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{6}), nitro, ciano, u oxo en el que
dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6})
opcionalmente tiene de uno a nueve átomos de flúor;
R^{4} es alquilo
(C_{1}-C_{4});
R^{5} y R^{6}, o R^{6} y R^{7}, o R^{7}
y R^{8} se toman juntos y forman un anillo de cinco o seis
miembros que está parcialmente saturado o completamente insaturado,
que opcionalmente tiene de uno a dos heteroátomos
independientemente seleccionados de nitrógeno, azufre y
oxígeno;
en el que dicho anillo formado por R^{5} y
R^{6}, o R^{6} y R^{7}, o R^{7} y R^{8} está
opcionalmente mono, di o trisustituido independientemente con
halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}),
alquilsulfonilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo
(C_{2}-C_{4}), hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquiltio
(C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo,
carboxi,
alquiloxi(C_{1}-C_{4})-carbonilo,
mono-N- o
di-N,N-alquil(C_{1}-C_{4})-amino
en los que dicho sustituyente alquilo
(C_{1}-C_{4}) está opcionalmente mono, di o
trisustituido independientemente con hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquiltio
(C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo,
carboxi,
alquiloxi(C_{1}-C_{4})-carbonilo,
mono-N- o
di-N,N-alquil(C_{1}-C_{4})-amino,
o dicho alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente
tiene de uno a nueve átomos de flúor;
con la condición de que los R^{5}, R^{6},
R^{7} y/o R^{8}, según sea el caso, que no formen el anillo
sean hidrógeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
Un grupo preferido de compuestos, denominado el
Grupo I, contiene los compuestos que tienen la Fórmula I como se ha
mostrado anteriormente en la que
el metilo de C^{2} es beta;
el nitrógeno de C^{4} es beta;
R^{1} es W-Z;
W es carbonilo, tiocarbonilo o sulfonilo;
Z es un anillo de tres a seis miembros
parcialmente saturado, completamente saturado o completamente
insaturado, que opcionalmente tiene uno a dos heteroátomos
seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno;
en el que dicho sustituyente Z está opcionalmente
mono, di o trisustituido independientemente con halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquiltio
(C_{1}-C_{4}), nitro, ciano, oxo o
alquiloxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo,
dicho alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente
sustituido con uno a nueve átomos de flúor;
R^{3} es Q-V en el que Q es
alquilo (C_{1}-C_{4}) y V es un anillo de cinco
o seis miembros, parcialmente saturado, completamente saturado o
completamente insaturado, que opcionalmente tiene de uno a tres
heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, azufre y
nitrógeno;
en el que dicho anillo V está opcionalmente mono,
di, tri o tetrasustituido independientemente con halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{6}), nitro, ciano, u oxo en el que
dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6})
opcionalmente tiene de uno a nueve átomos de flúor;
R^{4} es alquilo
(C_{1}-C_{4});
R^{5} y R^{6}, o R^{6} y R^{7}, o R^{7}
y R^{8} se toman juntos y forman un anillo de cinco o seis
miembros que está parcialmente saturado o completamente insaturado,
que opcionalmente tiene de uno a dos heteroátomos
independientemente seleccionados de nitrógeno, azufre y
oxígeno;
en el que dicho anillo formado por R^{5} y
R^{6}, o R^{6} y R^{7}, o R^{7} y R^{8} está
opcionalmente mono, di o trisustituido independientemente con
halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}),
alquilsulfonilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo
(C_{2}-C_{4}), hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquiltio
(C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo,
carboxi,
alquiloxi(C_{1}-C_{4})-carbonilo,
mono-N- o
di-N,N-alquil(C_{1}-C_{4})-amino,
en los que dicho sustituyente alquilo
(C_{1}-C_{4}) está opcionalmente mono, di o
trisustituido independientemente con hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquiltio
(C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo,
carboxi,
alquiloxi(C_{1}-C_{4})-carbonilo,
mono-N- o
di-N,N-alquil(C_{1}-C_{4})-amino,
o dicho alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente
tiene de uno a nueve átomos de flúor;
con la condición de que los R^{5}, R^{6},
R^{7} y/o R^{8}, según sea el caso, que no formen el anillo
sean hidrógeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
Un grupo preferido de compuestos, denominado
Grupo J, contiene los compuestos que tienen la Fórmula I como se ha
mostrado anteriormente en la que
el metilo de C^{2} es beta;
el nitrógeno de C^{4} es beta;
R^{1} es Y;
en el que Y es alquilo
(C_{1}-C_{6}), teniendo dicho alquilo
(C_{1}-C_{6}) opcionalmente de uno a nueve
átomos de flúor, o dicho alquilo (C_{1}-C_{6})
está opcionalmente monosustituido con Z en el que Z es un anillo de
tres a seis miembros parcialmente saturado, completamente saturado o
completamente insaturado que opcionalmente tiene uno a dos
heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y
nitrógeno;
\newpage
en el que dicho sustituyente Z está opcionalmente
mono, di o trisustituido independientemente con halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquiltio
(C_{1}-C_{4}), nitro, ciano, oxo o
alquiloxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo,
dicho alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente
sustituido con uno a nueve átomos de flúor;
R^{3} es Q-V en el que Q es
alquilo (C_{1}-C_{4}) y V es un anillo de cinco
o seis miembros, parcialmente saturado, completamente saturado o
completamente insaturado, que opcionalmente tiene de uno a tres
heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, azufre y
nitrógeno;
en el que dicho anillo V está opcionalmente mono,
di, tri o tetrasustituido independientemente con halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{6}), nitro, ciano u oxo en el que
dicho alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente tiene
de uno a nueve átomos de flúor;
R^{4} es alquilo
(C_{1}-C_{4});
R^{5} y R^{6}, o R^{6} y R^{7}, o R^{7}
y R^{8} se toman juntos y forman un anillo de cinco o seis
miembros que está parcialmente saturado o completamente insaturado,
que opcionalmente tiene de uno a dos heteroátomos
independientemente seleccionados de nitrógeno, azufre y
oxígeno;
en el que dicho anillo formado por R^{5} y
R^{6}, o R^{6} y R^{7}, o R^{7} y R^{8} está
opcionalmente mono, di o trisustituido independientemente con
halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}),
alquilsulfonilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo
(C_{2}-C_{4}), hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquiltio
(C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo,
carboxi,
alquiloxi(C_{1}-C_{4})-carbonilo,
mono-N- o
di-N,N-alquil(C_{1}-C_{4})-amino
en los que dicho sustituyente alquilo
(C_{1}-C_{4}) está opcionalmente mono, di o
trisustituido independientemente con hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquiltio
(C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo,
carboxi,
alquiloxi(C_{1}-C_{4})-carbonilo,
mono-N- o
di-N,N-alquil(C_{1}-C_{4})-amino,
o dicho alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente
tiene de uno a nueve átomos de flúor;
con la condición de que los R^{5}, R^{6},
R^{7} y/o R^{8}, según sea el caso, que no formen el anillo
sean hidrógeno;
y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Un grupo preferido de compuestos, denominado
Grupo K, contiene los compuestos que tienen la Fórmula I como se ha
mostrado anteriormente en la que
el metilo de C^{2} es beta;
el nitrógeno de C^{4} es beta;
R^{1} es Z;
en el que Z es un anillo de tres a seis miembros
parcialmente saturado, completamente saturado o completamente
insaturado que opcionalmente tiene de uno a dos heteroátomos
seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y
nitrógeno;
en el que dicho sustituyente Z está opcionalmente
mono, di o trisustituido independientemente con halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquiltio
(C_{1}-C_{4}), nitro, ciano, oxo o
alquiloxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo,
dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{4})
opcionalmente sustituido con uno a nueve átomos de flúor;
R^{3} es Q-V en el que Q es
alquilo (C_{1}-C_{4}) y V es un anillo de cinco
o seis miembros, parcialmente saturado, completamente saturado o
completamente insaturado, que opcionalmente tiene de uno a tres
heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, azufre y
nitrógeno;
en el que dicho anillo V está opcionalmente mono,
di, tri o tetrasustituido independientemente con halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{6}), nitro, ciano, u oxo en el que
dicho alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente tiene
de uno a nueve átomos de flúor;
R^{4} es alquilo
(C_{1}-C_{4});
R^{5} y R^{6}, o R^{6} y R^{7}, o R^{7}
y R^{8} se toman juntos y forman un anillo que es un anillo de
cinco o seis miembros parcialmente saturado o completamente
insaturado, que opcionalmente tiene de uno a dos heteroátomos
independientemente seleccionados de nitrógeno, azufre y
oxígeno;
en el que dicho anillo formado por R^{5} y
R^{6}, o R^{6} y R^{7}, o R^{7} y R^{8} está
opcionalmente mono, di o trisustituido independientemente con
halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}),
alquilsulfonilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo
(C_{2}-C_{4}), hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquiltio
(C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo,
carboxi,
alquiloxi(C_{1}-C_{4})-carbonilo,
mono-N- o
di-N,N-alquil(C_{1}-C_{4})-amino
en los que dicho sustituyente alquilo
(C_{1}-C_{4}) está opcionalmente mono, di o
trisustituido independientemente con hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquiltio
(C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo,
carboxi,
alquiloxi(C_{1}-C_{4})-carbonilo,
mono-N- o
di-N,N-alquil(C_{1}-C_{4})-amino,
o dicho alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente
tiene de uno a nueve átomos de flúor;
en los que R^{6}, R^{7} y/o R^{8}, según
sea el caso, que no formen el anillo son hidrógeno;
y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Todavía otro aspecto de esta invención se dirige
al uso de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una
sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto para preparar un
medicamento para el tratamiento de la aterosclerosis, enfermedad
vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia,
hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia,
hipercolesterolemia familiar, trastornos cardiovasculares, angina,
isquemia, isquemia cardiaca, apoplejía, infarto de miocardio, daño
por reperfusión, reestenosis angioplásica, hipertensión,
complicaciones vasculares de la diabetes, obesidad o endotoxemia,
en un mamífero (incluyendo un ser humano sea hombre o mujer).
Todavía otro aspecto de esta invención se dirige
al uso de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una
sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto para preparar un
medicamento para el tratamiento de la aterosclerosis en un mamífero
(incluyendo un ser humano).
Todavía otro aspecto de esta invención se dirige
al uso de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una
sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, para preparar
un medicamento para el tratamiento de la enfermedad vascular
periférica en un mamífero (incluyendo un ser humano).
Todavía otro aspecto de esta invención se dirige
al uso de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una
sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto para preparar un
medicamento para el tratamiento de la dislipidemia en un mamífero
(incluyendo un ser humano).
Todavía otro aspecto de esta invención se dirige
al uso de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una
sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto para preparar un
medicamento para el tratamiento de la hiperbetalipoproteinemia en un
mamífero (incluyendo un ser humano).
Todavía otro aspecto de esta invención se dirige
al uso de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una
sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto para preparar un
medicamento para el tratamiento de la hipoalfalipoproteinemia en un
mamífero (incluyendo un ser humano).
Todavía otro aspecto de esta invención se dirige
al uso de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una
sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto para preparar un
medicamento para el tratamiento de la hipercolesterolemia en un
mamífero (incluyendo un ser humano).
Todavía otro aspecto de esta invención se dirige
al uso de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una
sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto para preparar un
medicamento para el tratamiento de la hipertrigliceridemia en un
mamífero (incluyendo un ser humano).
Todavía otro aspecto de esta invención se dirige
al uso de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una
sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto para preparar un
medicamento para el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar
en un mamífero (incluyendo un ser humano).
Todavía otro aspecto de esta invención se dirige
al uso de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una
sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto para preparar un
medicamento para el tratamiento de trastornos cardiovasculares en un
mamífero (incluyendo un ser humano).
Todavía otro aspecto de esta invención se dirige
al uso de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una
sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto para preparar un
medicamento para el tratamiento de la angina en un mamífero
(incluyendo un ser humano).
Todavía otro aspecto de esta invención se dirige
al uso de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una
sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto para preparar un
medicamento para el tratamiento de la isquemia en un mamífero
(incluyendo un ser humano).
Todavía otro aspecto de esta invención se dirige
al uso de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una
sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto para preparar un
medicamento para el tratamiento de la isquemia cardiaca en un
mamífero (incluyendo un ser humano).
Todavía otro aspecto de esta invención se dirige
al uso de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una
sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto para preparar un
medicamento para el tratamiento de la apoplejía en un mamífero
(incluyendo un ser humano).
Todavía otro aspecto de esta invención se dirige
al uso de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una
sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto para preparar un
medicamento para el tratamiento del infarto de miocardio en un
mamífero (incluyendo un ser humano).
Todavía otro aspecto de esta invención se dirige
al uso de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una
sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto para preparar un
medicamento para el tratamiento del daño por reperfusión en un
mamífero (incluyendo un ser humano).
Todavía otro aspecto de esta invención se dirige
al uso de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una
sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto para preparar un
medicamento para el tratamiento de la reestenosis angioplásica en un
mamífero (incluyendo un ser humano).
Todavía otro aspecto de esta invención se dirige
al uso de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una
sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto para preparar un
medicamento para el tratamiento de la hipertensión en un mamífero
(incluyendo un ser humano).
Todavía otro aspecto de esta invención se dirige
al uso de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una
sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto para preparar un
medicamento para el tratamiento de las complicaciones vasculares de
la diabetes en un mamífero (incluyendo un ser humano).
Todavía otro aspecto de esta invención se dirige
al uso de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una
sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto para preparar un
medicamento para el tratamiento de la obesidad en un mamífero
(incluyendo un ser humano).
Todavía otro aspecto de esta invención se dirige
al uso de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una
sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto para preparar un
medicamento para el tratamiento de la endotoxemia en un mamífero
(incluyendo un ser humano).
Una dosificación preferida es de aproximadamente
0,001 a 100 mg/kg/día de un compuesto de Fórmula I, un profármaco
del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto
o de dicho profármaco. Una dosificación especialmente preferida es
de aproximadamente 0,01 a 10 mg/kg/día de un compuesto de Fórmula I,
un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de
dicho compuesto o de dicho profármaco.
Esta invención también se dirige a composiciones
farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz
de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho
profármaco y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también se dirige a composiciones
farmacéuticas para tratar la aterosclerosis, enfermedad vascular
periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia,
hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia,
hipercolesterolemia familiar, trastornos cardiovasculares, angina,
isquemia, isquemia cardiaca, apoplejía, infarto de miocardio, daño
por reperfusión, reestenosis angioplásica, hipertensión,
complicaciones vasculares de la diabetes, obesidad o endotoxemia en
un mamífero (incluyendo un ser humano) que comprende una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, un profármaco
del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto
o de dicho profármaco y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Esta invención también se dirige a composiciones
farmacéuticas para tratar la aterosclerosis en un mamífero
(incluyendo un ser humano) que comprende una cantidad para tratar
la aterosclerosis de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del
mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de
dicho profármaco y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también se dirige a composiciones
farmacéuticas para tratar la enfermedad vascular periférica en un
mamífero (incluyendo un ser humano) que comprende una cantidad para
tratar la enfermedad vascular periférica de un compuesto de Fórmula
I, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de
dicho compuesto o de dicho profármaco y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también se dirige a composiciones
farmacéuticas para tratar la dislipidemia en un mamífero
(incluyendo un ser humano) que comprende una cantidad para tratar
la dislipidemia de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del
mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de
dicho profármaco y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también se dirige a composiciones
farmacéuticas para tratar la hiperbetalipoproteinemia en un
mamífero (incluyendo un ser humano) que comprende una cantidad para
tratar la hiperbetalipoproteinemia de un compuesto de Fórmula I, un
profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho
compuesto o de dicho profármaco y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Esta invención también se dirige a composiciones
farmacéuticas para tratar la hipoalfalipoproteinemia en un mamífero
(incluyendo un ser humano) que comprende una cantidad para tratar
la hipoalfalipoproteinemia de un compuesto de Fórmula I, un
profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho
compuesto o de dicho profármaco y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Esta invención también se dirige a composiciones
farmacéuticas para tratar la hipercolesterolemia en un mamífero
(incluyendo un ser humano) que comprende una cantidad para tratar la
hipercolesterolemia de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del
mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de
dicho profármaco y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
\newpage
Esta invención también se dirige a composiciones
farmacéuticas para tratar la hipertrigliceridemia en un mamífero
(incluyendo un ser humano) que comprende una cantidad para tratar la
hipertrigliceridemia de un compuesto de Fórmula I, un profármaco
del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto
o de dicho profármaco y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también se dirige a composiciones
farmacéuticas para tratar la hipercolesterolemia familiar en un
mamífero (incluyendo un ser humano) que comprende una cantidad para
tratar la hipercolesterolemia familiar de un compuesto de Fórmula
I, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de
dicho compuesto o de dicho profármaco y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también se dirige a composiciones
farmacéuticas para tratar la angina en un mamífero (incluyendo un
ser humano) que comprende una cantidad para tratar la angina de un
compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco
y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también se dirige a composiciones
farmacéuticas para tratar la isquemia en un mamífero (incluyendo un
ser humano) que comprende una cantidad para tratar la isquemia de
un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco
y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también se dirige a composiciones
farmacéuticas para tratar la isquemia cardiaca en un mamífero
(incluyendo un ser humano) que comprende una cantidad para tratar la
isquemia cardiaca de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del
mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de
dicho profármaco y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también se dirige a composiciones
farmacéuticas para tratar la apoplejía en un mamífero (incluyendo
un ser humano) que comprende una cantidad para tratar la apoplejía
de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco
y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también se dirige a composiciones
farmacéuticas para tratar el infarto de miocardio en un mamífero
(incluyendo un ser humano) que comprende una cantidad para tratar el
infarto de miocardio de un compuesto de Fórmula I, un profármaco
del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto
o de dicho profármaco y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también se dirige a composiciones
farmacéuticas para tratar el daño por reperfusión en un mamífero
(incluyendo un ser humano) que comprende una cantidad para tratar
el daño por reperfusión de un compuesto de Fórmula I, un profármaco
del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto
o de dicho profármaco y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Esta invención también se dirige a composiciones
farmacéuticas para tratar la reestenosis angioplásica en un
mamífero (incluyendo un ser humano) que comprende una cantidad para
tratar la reestenosis angioplásica de un compuesto de Fórmula I, un
profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho
compuesto o de dicho profármaco y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Esta invención también se dirige a composiciones
farmacéuticas para tratar la hipertensión en un mamífero
(incluyendo un ser humano) que comprende una cantidad para tratar
la hipertensión de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del
mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de
dicho profármaco y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también se dirige a composiciones
farmacéuticas para tratar las complicaciones vasculares de la
diabetes en un mamífero (incluyendo un ser humano) que comprende
una cantidad para tratar las complicaciones vasculares de la
diabetes de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo, o
una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho
profármaco y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también se dirige a composiciones
farmacéuticas para tratar la obesidad en un mamífero (incluyendo un
ser humano) que comprende una cantidad para tratar la obesidad de
un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco
y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también se dirige a composiciones
farmacéuticas para tratar la endotoxemia en un mamífero (incluyendo
un ser humano) que comprende una cantidad para tratar la endotoxemia
de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco
y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también se dirige a una
composición farmacéutica de combinación que comprende: una cantidad
terapéuticamente eficaz de una composición que comprende
un primer compuesto, siendo dicho primer
compuesto un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo, o una
sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho
profármaco;
un segundo compuesto, siendo dicho segundo
compuesto un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, un
inhibidor de la secreción de proteína de transferencia de
triglicéridos microsomales (MTP)/Apo B, un activador de PPAR, un
inhibidor de la recaptación de ácidos biliares, un inhibidor de la
absorción de colesterol, un inhibidor de la síntesis de colesterol,
un fibrato, niacina, una resina de intercambio iónico, un
antioxidante, un inhibidor de ACAT o un secuestrante de ácidos
biliares; y/o opcionalmente
un vehículo farmacéutico.
Entre los segundos compuestos preferidos están un
inhibidor de la HMG-CoA reductasa y un inhibidor de
la secreción de MTP/ApoB.
Un inhibidor de la HMG-CoA
reductasa preferido es la lovastatina, simvastatina, pravastatina,
fluvastatina, atorvastatina, o rivastatina.
Otro aspecto de esta invención es un
procedimiento para tratar la aterosclerosis en un mamífero, que
comprende administrar a un mamífero que padece aterosclerosis:
un primer compuesto, siendo dicho primer
compuesto un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo, o una
sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho
profármaco; y
un segundo compuesto, siendo dicho segundo
compuesto un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, un
inhibidor de la secreción de MTP/Apo B, un inhibidor de la
absorción de colesterol, un inhibidor de la síntesis de colesterol,
un fibrato, niacina, una resina de intercambio iónico, un
antioxidante, un inhibidor de ACAT o un secuestrante de ácidos
biliares, en el que las cantidades del primer y segundo compuesto
dan como resultado un efecto terapéutico.
Un aspecto preferido del procedimiento anterior
es en el que el segundo compuesto es un inhibidor de la
HMG-CoA reductasa o un inhibidor de la secreción de
MTP/ApoB.
Un aspecto particularmente preferido del
procedimiento anterior es en el que el inhibidor de la
HMG-CoA reductasa es la lovastatina, simvastatina,
pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, o rivastatina.
Todavía otro aspecto de esta invención es un kit
que comprende:
a. un primer compuesto, siendo dicho primer
compuesto un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo, o una
sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho
profármaco, y un vehículo farmacéuticamente aceptable en una primera
forma de dosificación unitaria;
b. un segundo compuesto, siendo dicho segundo
compuesto un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, un
inhibidor de la secreción de MTP/Apo B, un inhibidor de la absorción
de colesterol, un inhibidor de la síntesis de colesterol, un
fibrato, niacina, una resina de intercambio iónico, un
antioxidante, un inhibidor de ACAT o un secuestrante de ácidos
biliares, y un vehículo farmacéuticamente aceptable en una segunda
forma de dosificación unitaria; y
c. medios para contener dichas primera y segunda
formas de dosificación, en el que las cantidades de dichos primero
y segundo compuestos dan como resultado un efecto terapéutico.
Un segundo compuesto preferido es un inhibidor de
la HMG-CoA reductasa o un inhibidor de la
secreción de MTP/ApoB.
Un inhibidor de la HMG-CoA
reductasa particularmente preferido es la lovastatina,
simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, o
rivastatina.
Tal como se usa en este documento el término
mamíferos se usa para hacer referencia a todos los mamíferos que
tienen CETP en el plasma, por ejemplo, conejos y primates tales
como monos y seres humanos. Algunos otros mamíferos, p. ej.,
perros, gatos, ganado, cabras, ovejas y caballos no tienen CETP en
el plasma, y por lo tanto no están incluidos en el presente
documento.
El término "tratar" o "tratamiento" tal
como se usa en este documento incluye tratamiento preventivo (p.
ej., profiláctico) y paliativo.
Por "farmacéuticamente aceptable" se
entiende que el vehículo diluyente, excipientes y/o sal deben ser
compatibles con los otros ingredientes de la formulación, y no
perjudiciales para el receptor de los mismos.
La expresión "profármaco" se refiere a
compuestos que son precursores de fármacos, los cuales después de la
administración liberan el fármaco in vivo mediante algunos
procesos químicos o fisiológicos (p. ej., un profármaco cuando se
lleva al pH fisiológico o mediante acción enzimática se convierte
en la forma de fármaco deseada). Los profármacos de ejemplo tras
escisión liberan el correspondiente ácido libre, y dichos restos
que forman ésteres hidrolizables de los compuestos de Fórmula I
incluyen, pero no se limita, a los que tienen un resto carboxilo,
en el que el hidrógeno libre se sustituye por alquilo
(C_{1}-C_{4});
alcanoiloxi(C_{2}-C_{7})-metilo,
1-(alcanoiloxi)-etilo que tiene de 4 a 9 átomos de
carbono,
1-metil-1-(alcanoiloxi)-etilo
que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo
que tiene de 3 a 6 átomos de carbono,
1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 4 a 7 átomos de
carbono,
1-metil-1-(alcoxicarboniloxi)etilo
que tiene de 5 a 8 átomos de carbono,
N-(alcoxicarbonil)aminometilo que tiene de 3 a 9 átomos de
carbono, 1-(N-(alcoxicarbonil)amino)etilo que tiene de
4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo,
4-crotonolactonilo,
gamma-butirolacton-4-ilo,
di-N,N-alquil(C_{1}-C_{2})-aminoalquilo(C_{2}-C_{3})
(tal como b-dimetilaminoetilo),
carbamoil-alquilo(C_{1}-C_{2}),
N,N-dialquil(C_{1}-C_{2})-carbamoil-alquilo(C_{1}-C_{2})
y piperidino-, pirrolidino- o
morfolino-alquilo(C_{2}-C_{3}).
Los siguientes apartados describen anillos de
ejemplo para las descripciones de anillos genéricos contenidos en
este documento.
Los ejemplos de anillos aromáticos de cinco a
seis miembros que opcionalmente tienen uno o dos heteroátomos
independientemente seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre
incluyen fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo,
imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridinilo,
piridiazinilo, pirimidinilo y pirazinilo.
Los ejemplos de anillos parcialmente saturados,
completamente saturados o completamente insaturados, de cinco a ocho
miembros que opcionalmente tienen de uno o cuatro heteroátomos
independientemente seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre
incluyen ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y
fenilo. Los ejemplos adicionales de anillos de cinco miembros
incluyen 2H-pirrolilo, 3H-pirrolilo,
2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo,
pirrolidinilo, 1,3-dioxolanilo, oxazolilo,
tiazolilo, imidazolilo, 2H-imidazolilo,
2-imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo,
2-pirazolinilo, pirazolidinilo, isoxazolilo,
isotiazolilo, 1,2-ditiolilo,
1,3-ditiolilo,
3H-1,2-oxatiolilo,
1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,2,5-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo,
1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo,
1,3,4-tiadiazolilo,
1,2,3,4-oxatriazolilo,
1,2,3,5-oxatriazolilo,
3H-1,2,3-dioxazolilo,
1,2,4-dioxazolilo,
1,3,2-dioxazolilo,
1,3,4-dioxazolilo,
5H-1,2,5-oxatiazolilo y
1,3-oxatiolilo.
Los anillos de seis miembros de ejemplo
adicionales incluyen 2H-piranilo,
4H-piranilo, piridinilo, piperidinilo,
1,2-dioxinilo, 1,3-dioxinilo,
1,4-dioxanilo, morfolinilo,
1,4-ditianilo, tiomorfolinilo, piridazinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo,
1,3,5-triazinilo, 1,2,4-triazinilo,
1,2,3-triaziniIo, 1,3,5-tritianilo,
4H-1,2-oxazinilo,
2H-1,3-oxazinilo,
6H-1,3-oxazinilo,
6H-1,2-oxazinilo,
1,4-oxazinilo,
2H-1,2-oxazinilo,
4H-1,4-oxazinilo,
1,2,5-oxatiazinilo, 1,4-oxazinilo,
o-isoxazinilo, p-isoxazinilo,
1,2,5-oxatiazinilo,
1,2,6-oxatiazinilo,
1,4,2-oxadiazinilo y
1,3,5,2-oxadiazinilo.
Los anillos de siete miembros de ejemplo
adicionales incluyen azepinilo, oxepinilo, y tiepinilo.
Los anillos de ocho miembros de ejemplo
adicionales incluyen ciclooctilo, ciclooctenilo y
ciclooctadienilo.
Los anillos bicíclicos de ejemplo que constan de
dos anillos condensados de cinco o seis miembros, parcialmente
saturados, completamente saturados o completamente insaturados,
tomados independientemente, que opcionalmente tienen de uno a
cuatro heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno,
azufre y oxígeno, incluyen indolizinilo, indolilo, isoindolilo,
3H-indolilo, 1H-isoindolilo,
indolinilo, ciclopenta(b)piridinilo,
pirano(3,4-b)pirrolilo, benzofurilo,
isobenzofurilo, benzo(b)tienilo,
benzo(c)tienilo, 1H-indazolilo,
indoxazinilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
purinilo, 4H-quinolizinilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo,
quinoxalinilo, 1,8-naftiridinilo, pteridinilo,
indenilo, isoindenilo, naftilo, tetralinilo, decalinilo,
2H-1-benzopiranilo,
pirido(3,4-b)-piridinilo,
pirido(3,2-b)-piridinilo,
pirido(4,3-b)-piridinilo,
2H-1,3-benzoxazinilo,
2H-1,4-benzoxazinilo,
1H-2,3-benzoxazinilo,
4H-3,1-benzoxazinilo,
2H-1,2-benzoxazinilo y
4H-1,4-benzoxazinilo.
Por alquileno se entiende hidrocarburo saturado
(de cadena lineal o ramificada) en el que se quita un átomo de
hidrógeno de cada uno de los carbonos terminales. Ejemplos de
dichos grupos (suponiendo que la longitud designada abarca el
ejemplo particular) son metileno, etileno, propileno, butileno,
pentileno, hexileno, heptileno.
Por halógeno se entiende cloro, bromo, yodo o
flúor.
Por alquilo se entiende hidrocarburo saturado de
cadena lineal o hidrocarburo saturado de cadena ramificada. Los
ejemplos de dichos grupos alquilo (suponiendo que la longitud
designada abarca el ejemplo particular) son metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, sec-butilo, butilo terciario,
pentilo, isopentilo, neopentilo, pentilo terciario,
1-metilbutilo, 2-metilbutilo,
3-metilbutilo, hexilo, isohexilo, heptilo y
octilo.
Por alcoxi se entiende alquilo saturado de cadena
lineal o alquilo saturado de cadena ramificada unido mediante un
oxi. Ejemplo de dichos grupos alcoxi (suponiendo que la longitud
designada abarca el ejemplo particular) son metoxi, etoxi, propoxi,
isopropoxi, butoxi, isobutoxi, butoxi terciario, pentoxi,
isopentoxi, neopentoxi, pentoxi terciario, hexoxi, isohexoxi,
heptoxi y octoxi.
Tal como se usa en este documento,
mono-N o
di-N,N-alquil(C_{1}-C_{x})...
se refiere al resto alquilo (C_{1}-C_{x}) tomado
independientemente cuando es el
di-N,N-alquil(C_{1}-C_{x})...
(x se refiere a números enteros).
Hay que entender que si un resto carbocíclico o
heterocíclico puede formar enlace o estar unido de otra forma a un
sustrato determinado a través de diferentes átomos del anillo sin
indicar un punto específico de unión, entonces significa todos los
puntos posibles, sea por un átomo de carbono, o por ejemplo, un
átomo de nitrógeno trivalente. Por ejemplo, el término
"piridilo" significa 2-, 3- ó 4-piridilo, el
término "tienilo" significa 2- ó 3-tienilo, y
así sucesivamente.
Las referencias (por ejemplo, reivindicación 1) a
"dicho carbono" en la frase "dicho carbono está
opcionalmente mono, di o trisustituido independientemente con
halógeno, dicho carbono está opcionalmente monosustituido con
hidroxi, dicho carbono está opcionalmente monosustituido con oxo"
se refiere a cada uno de los carbonos en la cadena de carbonos
incluyendo el carbono conector.
Las referencias a "nitrógeno... disustituido
con oxo" en este documento (por ejemplo, reivindicación 1) se
refieren a un nitrógeno terminal que constituye un grupo funcional
nitro.
La expresión "sal farmacéuticamente
aceptable" se refiere a sales aniónicas no tóxicas que contienen
aniones tales como (pero sin limitar) cloruro, bromuro, yoduro,
sulfato, bisulfato, fosfato, acetato, maleato, fumarato, oxalato,
lactato, tartrato, citrato, gluconato, metanosulfonato y
4-toluenosulfonato. La expresión también se refiere
a sales catiónicas no tóxicas tales como (pero sin limitar) de
sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio o benzatina protonada
(N,N'-dibenciletilendiamina), colina, etanolamina,
dietanolamina, etilendiamina, meglamina
(N-metil-glucamina), benetamina
(N-bencilfenetilamina), piperazina o trometamina
(2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol).
Tal como se usa en este documento, las
expresiones "disolvente inerte para la reacción" y
"disolvente inerte" se refieren a un disolvente o una mezcla de
los mismos que no interacciona con los materiales de partida,
reactivos, productos intermedios o productos de una forma que
afecte de forma adversa al rendimiento del producto deseado.
El término "cis" se refiere a la orientación
de dos sustituyentes con respecto a cada uno de ellos y el plano
del anillo (sea ambos "hacia arriba" o ambos "hacia
abajo"). De forma análoga, el término "trans" se refiere a
la orientación de dos sustituyentes con respecto a cada uno de
ellos y el plano del anillo (los sustituyentes están en lados
opuestos del anillo).
Alfa y beta se refiere a la orientación de un
sustituyente respecto al plano del anillo (es decir, la hoja). Beta
es por encima del plano del anillo (es decir, la hoja) y alfa es
por debajo del plano del anillo (es decir, la hoja).
El químico experto en la técnica reconocerá que
algunos compuestos de esta invención contendrán uno o más átomos que
pueden tener una configuración estereoquímica o geométrica
particular, dando lugar a estereoisómeros e isómeros
configuracionales. Todos dichos isómeros y mezclas de los mismos
están incluidos en esta invención. Los hidratos y solvatos de los
compuestos de esta invención también están incluidos.
Se reconocerá que los compuestos de esta
invención pueden existir en forma radiomarcada, es decir, dichos
compuestos pueden contener uno o más átomos que tienen una masa
atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico
que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los radioisótopos de
hidrógeno, carbono, fósforo, flúor y cloro incluyen ^{3}H,
^{14}C, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F y ^{36}Cl,
respectivamente. Los compuestos de esta invención, un profármaco de
los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho
compuesto o de dicho profármaco que contienen esos radioisótopos y/o
otros radioisótopos de otros átomos, están dentro del alcance de
esta invención. Son particularmente preferidos los radioisótopos
tritiados, es decir, ^{3}H, y de carbono 14, es decir, ^{14}C,
por su facilidad de preparación y detección. Los compuestos de
Fórmula I radiomarcados de esta invención y los profármacos de los
mismos, en general se pueden preparar por procedimientos conocidos
por los expertos en la técnica. Convenientemente, dichos compuestos
radiomarcados se pueden preparar llevando a cabo los procedimientos
descritos en los siguientes Esquemas y/o Ejemplos, sustituyendo un
reactivo no radiomarcado por un reactivo radiomarcado fácilmente
disponible.
DTT significa ditiotreitol. DMSO significa
dimetilsulfóxido. EDTA significa ácido
etilendiaminatetraacético.
Otras características y ventajas de esta
invención serán evidentes a partir de esta memoria descriptiva y
las reivindicaciones adjuntas que describen la invención.
En general los compuestos de esta invención se
pueden preparar por procedimientos que incluyen procedimientos
análogos a los conocidos en la técnica química, particularmente a la
luz de la descripción contenida en este documento. Se proporcionan
algunos procedimientos para fabricar los compuestos de esta
invención como características adicionales de la invención, y se
ilustran mediante los siguientes esquemas de reacción. En la
sección experimental puede haber otros procedimientos
descritos.
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Esquema
I
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Esquema
II
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Esquema
III
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Esquema
IV
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Esquema
V
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Esquema
VI
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\newpage
Esquema
VII
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\newpage
Esquema
VIII
\vskip1.000000\baselineskip
Como observación inicial, en la preparación de
los compuestos de Fórmula I se indica que algunos de los
procedimientos de preparación útiles para preparar los compuestos
descritos en este documento requieren la protección de grupos
funcionales remotos (por ejemplo, amina primaria, amina secundaria,
carboxilo en los precursores de Fórmula I). La necesidad de dicha
protección variará dependiendo de la naturaleza del grupo funcional
remoto y las condiciones de los procedimientos de preparación. Un
experto en la técnica determinará fácilmente la necesidad de dicha
protección. El uso de dichos procedimientos de
protección/desprotección está también dentro de la práctica en la
técnica. Para una descripción general de grupos protectores y su
uso, véase T.W. Greene, Protective Groups in Organic
Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
Por ejemplo, en los Esquemas de reacción I y II
algunos compuestos de Fórmula I contienen grupos funcionales aminas
primarias o ácido carboxílico que pueden interferir con las
reacciones en otros sitios de la molécula si se dejan sin proteger.
Por consiguiente, dichos grupos funcionales se pueden proteger con
un grupo protector adecuado que se puede quitar en una etapa
posterior. Los grupos protectores adecuados para la protección de
la amina y el ácido carboxílico incluyen los grupos protectores
usados normalmente en la síntesis de péptidos (tales como
N-t-butoxicarbonilo,
benciloxicarbonilo, y
9-fluorenilmetilenoxicarbonilo para aminas y ésteres
de alquilo inferior o bencilo para ácidos carboxílicos) que
generalmente no son químicamente reactivos en las condiciones de
reacción descritas y típicamente se pueden quitar sin alterar
químicamente otros grupos funcionales en el compuesto de Fórmula
I.
De acuerdo con el Esquema de Reacción I, los
compuestos de Fórmula III en la que R^{5}, R^{6}, R^{7} y
R^{8} son como se han descrito antes y P^{2} es un grupo
protector adecuado, se pueden preparar a partir de la amina
aromática de Fórmula II adecuada, en la que R^{5}, R^{6},
R^{7} y R^{8} son como se han descrito antes.
La tetrahidroquinolina de Fórmula III se prepara
tratando la amina aromática de Fórmula II adecuada con el
acetaldehído requerido en un disolvente inerte tal como un
hidrocarburo (por ejemplo, hexanos, pentanos o ciclohexano), un
hidrocarburo aromático (por ejemplo, benceno, tolueno o xileno), un
halógenocarbono (por ejemplo, diclorometano, cloroformo,
tetracloruro de carbono o dicloroetano), un éter (por ejemplo, éter
dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, tetrahidropirano,
dioxano, dimetoxietano,
metil-terc-butil-éter, etc.), un
nitrilo (por ejemplo, acetonitrilo o propionitrilo), un nitroalcano
(por ejemplo, nitrometano o nitrobenceno), preferiblemente
diclorometano con un agente deshidratante (por ejemplo, sulfato
sódico o sulfato magnésico) a una temperatura de aproximadamente 0ºC
a aproximadamente 100ºC (preferiblemente temperatura ambiente)
durante 1-24 horas (preferiblemente 1 hora). La
solución resultante se trata con una especie adecuadamente
sustituida (por ejemplo, benciloxicarbonilo,
t-butoxicarbonilo, metoxicarbonilo, formilo,
acetilo, dialilo o dibencilo), preferiblemente carboxibenciloxi,
N-vinilo y con un ácido de Lewis (por ejemplo,
trifluoruro de boro, eterato de trifluoruro de boro, cloruro de
cinc, tetracloruro de titanio, tricloruro de hierro, tricloruro de
aluminio, dicloruro de alquil-aluminio, cloruro de
dialquil-aluminio o triflato de iterbio (III);
preferiblemente eterato de trifluoruro de boro) o un ácido prótico
tal como ácido hidrohalogénico (por ejemplo, flúor, cloro, bromo o
yodo), un ácido alquilsulfónico (por ejemplo,
p-tolueno, metano o trifluorometano) o ácido
carboxílico (por ejemplo, fórmico, acético, trifluoroacético o
benzoico) a una temperatura de aproximadamente -78ºC a
aproximadamente 50ºC (preferiblemente temperatura ambiente), durante
0,1 a 24 horas (preferiblemente 1 hora).
Alternativamente, la amina de Fórmula II y el
acetaldehído se pueden condensar tratando una solución de la amina
y una base de alquilamina (preferiblemente trietilamina) en un
disolvente polar aprótico (preferiblemente diclorometano) con
tetracloruro de titanio en un disolvente polar aprótico
(preferiblemente en diclorometano) a una temperatura entre
aproximadamente -78ºC y aproximadamente 40ºC (preferiblemente 0ºC)
seguido de tratamiento con acetaldehído a una temperatura entre
aproximadamente -78ºC y aproximadamente 40ºC (preferiblemente 0ºC).
La reacción se deja avanzar durante aproximadamente 0,1 a
aproximadamente 10 horas (preferiblemente 1 hora), a una temperatura
entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 40ºC (preferiblemente
temperatura ambiente) dando la imina, la cual se hace reaccionar
con la especie de N-vinilo como antes.
Los compuestos de Fórmula IV, en la que R^{1},
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se han descrito antes
y P^{1} y P^{2} son grupos protectores, se pueden preparar a
partir de la correspondiente amina de Fórmula III por diferentes
vías de reacción de aminas conocidas por los expertos en la
técnica.
Así, los compuestos de Fórmula IV en la que
R^{1}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se han
descrito antes y P^{1} y P^{2} son grupos protectores
adecuadamente diferenciados para los restos amina, se preparan a
partir de la correspondiente tetrahidroquinolina de Fórmula III
usando procedimientos estándar para derivatizar aminas en los grupos
funcionales descritos antes para R^{1}, véase Richard Larock,
Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc.,
New York, 1989 y Jerry March Advanced Organic Chemistry,
John Wiley & Sons, New York, 1985. Por ejemplo, un compuesto de
Fórmula III se trata con el cloruro de tiocarbonilo, cloruro de
sulfonilo o cloruro de sulfinilo adecuado, isocianato o
tioisocianato en un disolvente polar aprótico (preferiblemente
diclorometano) en presencia de una base (preferiblemente piridina)
a una temperatura de aproximadamente - 78ºC a aproximadamente 100ºC
(preferiblemente empezando a 0ºC y dejando calentar hasta
temperatura ambiente) durante un periodo de 1 a 24 horas
(preferiblemente 12 horas).
El carbamato y los compuestos de urea de Fórmula
IV (en los que R^{1} es W = C(O), X = O-Y,
S-Y, N(H)-Y o NY_{2}) se
pueden preparar a partir de las aminas de Fórmula III mediante los
correspondientes cloruros de carbamoílo, tratando la amina de
Fórmula III con una solución de fosgeno en un disolvente
hidrocarbonado (preferiblemente tolueno) a una temperatura entre
aproximadamente 0ºC y 200ºC (preferiblemente a temperatura de
reflujo) durante entre 0,1 y 24 horas (preferiblemente 2 horas).
Las correspondientes ureas se pueden preparar
tratando una solución de los cloruros de carbamoílo (preparados como
se ha descrito antes) con la amina adecuada en un disolvente polar
(preferiblemente diclorometano) a una temperatura entre
aproximadamente -78ºC y aproximadamente 100ºC (preferiblemente
temperatura ambiente) durante entre 1 y 24 horas (preferiblemente 12
horas).
El correspondiente carbamato se puede preparar
tratando una solución de los cloruros de carbamoílo (preparados como
se ha descrito antes) con el alcohol adecuado y una base adecuada
(preferiblemente hidruro sódico) en un disolvente polar
(preferiblemente dioxano) a una temperatura entre aproximadamente
-78ºC y aproximadamente 100ºC (preferiblemente temperatura ambiente)
durante entre 1 y 24 horas (preferiblemente 12 horas).
Alternativamente, el correspondiente carbamato se
puede preparar tratando una solución de los cloruros de carbamoílo a
una temperatura entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 200ºC en
el alcohol adecuado durante entre 1 y 240 horas (preferiblemente 24
horas).
El compuesto de Fórmula IV en la que R^{1} es Y
se puede preparar usando procedimientos conocidos por los expertos
en la técnica para introducir sustituyentes Y tales como un alquilo
o sustituyente unido a alquilo. Los procedimientos incluyen, por
ejemplo, la formación de la amida a partir de la amina de Fórmula
III y un ácido carboxílico activado seguido de reducción de la amida
con borano, en un disolvente tipo éter tal como tetrahidrofurano.
Alternativamente, el alquilo o sustituyente unido a alquilo se
puede unir por reducción después de condensación de la amina de
Fórmula III con el reactivo que contiene carbonilo requerido.
También, la amina de Fórmula III se puede hacer reaccionar con el
haluro de alquilo o arilo adecuado de acuerdo con los procedimientos
conocidos por el experto en la técnica.
Así, la amina de Fórmula III y un ácido (por
ejemplo, halogénico, sulfúrico, sulfónico, o carboxílico,
preferiblemente acético) se tratan con el reactivo adecuado que
contiene carbonilo en un disolvente polar (preferiblemente etanol) a
una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC
(preferiblemente temperatura ambiente) durante aproximadamente 0,1 a
24 horas (preferiblemente 1 hora), seguido de tratamiento con una
fuente de hidruro (por ejemplo, borohidruro sódico,
cianoborohidruro sódico, preferiblemente triacetoxiborohidruro
sódico) a una temperatura de aproximadamente 0ºC a 100ºC
(preferiblemente temperatura ambiente), durante 0,1 a 100 horas
(preferiblemente 5 horas).
La amina de Fórmula V en la que R^{1}, R^{5},
R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se han descrito antes y P^{1}
es un grupo protector se puede preparar a partir del
correspondiente compuesto de Fórmula IV por desprotección (P^{2})
usando procedimientos conocidos por los expertos en la técnica,
incluyendo hidrogenolisis, tratamiento con un ácido (por ejemplo,
ácido trifluoroacético, bromhídrico), una base (hidróxido sódico), o
reacción con un nucleófilo (por ejemplo, metiltiolato sódico,
cianuro sódico, etc.), y para el grupo
trialquilsililetoxi-carbonilo se usa un fluoruro
(por ejemplo, fluoruro de tetrabutilamonio). Para eliminar un grupo
benciloxicarbonilo, la hidrogenolisis se lleva a cabo por
tratamiento del compuesto de Fórmula IV con una fuente de hidruro
(por ejemplo, 1 a 10 atmósferas (101,325 a 1013,25 kPa) de
hidrógeno gaseoso; ciclohexeno o formiato amónico, en presencia de
un catalizador adecuado (por ejemplo, paladio sobre carbón al
5-20%, hidróxido de paladio; preferiblemente
paladio sobre carbón al 10%) en un disolvente polar (por ejemplo,
metanol, etanol o acetato de etilo; preferiblemente etanol) a una
temperatura entre aproximadamente -78ºC y aproximadamente 100ºC,
preferiblemente temperatura ambiente, durante 0,1 a 24 horas,
preferiblemente 1 hora.
Los compuestos de Fórmula VI en la que R^{1},
R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se han
descrito antes y P^{1} es un grupo protector como se ha descrito
antes, se pueden preparar a partir de la correspondiente amina de
Fórmula V por diferentes vías de reacción de aminas conocidas por
los expertos en la técnica.
La amina secundaria de Fórmula VI en la que
R^{3} es como se ha descrito antes, se puede preparar usando
procedimientos conocidos por los expertos en la técnica para
introducir sustituyentes R^{3} tales como un alquilo o
sustituyente unido a alquilo. Los procedimientos incluyen, por
ejemplo, formación de una amida a partir de la amina y un ácido
carboxílico activado, seguido de reducción de la amida con borano en
disolvente tipo éter tal como tetrahidrofurano. Alternativamente,
se puede añadir un alquilo o sustituyente unido a alquilo por
reducción de la imina adecuada, formándose la imina por
condensación de la amina con el reactivo que contiene carbonilo
adecuado. También, la amina se puede hacer reaccionar con el haluro
de alquilo adecuado de acuerdo con procedimientos conocidos por los
expertos en la técnica.
Así, la amina de Fórmula V y un ácido (por
ejemplo, halogénico, sulfúrico, sulfónico o carboxílico,
preferiblemente clorhídrico) se tratan con un reactivo que contiene
carbonilo adecuado en un disolvente polar (preferiblemente
diclorometano) a una temperatura de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 100ºC (preferiblemente temperatura ambiente) durante
aproximadamente 0,1 a 24 horas (preferiblemente 1 hora) seguido de
tratamiento con una fuente de hidruro (por ejemplo, borohidruro
sódico o cianoborohidruro sódico; preferiblemente
triacetoxiborohidruro sódico) a una temperatura de aproximadamente
0ºC a aproximadamente 100ºC (preferiblemente temperatura ambiente)
durante 0,1 a 100 horas (preferiblemente 5 horas).
El compuesto de Fórmula VII en la que R^{1},
R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se han
descrito antes y P^{1} y P^{2} son grupos protectores se puede
preparar a partir del correspondiente compuesto de Fórmula IV por
procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, por
ejemplo, los procedimientos descritos para introducir el
sustituyente R^{3} anterior en la transformación del compuesto de
Fórmula V en el compuesto de Fórmula VI. Después, el
correspondiente compuesto de Fórmula VI se puede preparar a partir
del compuesto de Fórmula VII por desprotección adecuada tal como los
procedimientos descritos antes para la transformación del compuesto
de Fórmula IV en el compuesto de Fórmula V.
Cuando R^{3} es H y R^{4} es como se ha
descrito antes, R^{4} puede estar representado por R^{3} en las
Fórmulas VI y VII en el Esquema I, proporcionando así un esquema
sintético para dichos compuestos.
De acuerdo con el Esquema II, los compuestos de
dihidroquinolona de Fórmula XI en la que R^{5}, R^{6}, R^{7},
R^{8} e Y son como se han descrito antes, y P^{1} es un grupo
protector, se pueden preparar a partir de las correspondientes
quinolinas de Fórmula X por tratamiento con una especie
metalo-metilo y un cloroformiato seguido de
hidrólisis.
Así, una mezcla de la quinolina de Fórmula X y un
exceso (preferiblemente 1,5 equivalentes) de una especie de
metil-magnesio (reactivo de Grignard) en un
disolvente polar aprótico (por ejemplo, éter dietílico o
diclorometano; preferiblemente tetrahidrofurano) se trata con un
exceso (preferiblemente 1,5 equivalentes) de un cloroformiato de Y o
P^{1} a una temperatura entre aproximadamente -100ºC y
aproximadamente 70ºC (preferiblemente -78ºC) seguido de
calentamiento a una temperatura entre 0ºC y aproximadamente 70ºC
(preferiblemente temperatura ambiente) durante entre 0,1 y 24 horas
(preferiblemente 1 hora). La mezcla resultante se combina con un
exceso (preferiblemente 2 equivalentes) de un ácido acuoso
(preferiblemente ácido clorhídrico 1 molar) y se mezcla
vigorosamente durante entre 0,1 y 24 horas (preferiblemente 1 hora,
o hasta que se determine que se ha completado la hidrólisis del
enol-éter intermedio).
Por supuesto, los compuestos de Fórmula XI son
los compuestos de fórmula XVI en la que R^{1} es
-C(O)OY o P^{1} es -C(O)OP^{1} sin
transformación adicional.
Los compuestos de Fórmula XV en la que R^{5},
R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se han descrito antes, se
pueden preparar a partir de la correspondiente dihidroquinolona de
Fórmula XI mediante desprotección adecuada (incluyendo
descarboxilación espontánea) como se describe para la transformación
del compuesto de Fórmula IV en el compuesto de Fórmula V.
Los compuestos de Fórmula XVI en la que R^{1},
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se han descrito antes
y P^{1} es un grupo protector, se pueden preparar a partir de la
correspondiente dihidroquinolona de Fórmula XV como se ha descrito
para la transformación del compuesto de Fórmula III en el compuesto
de Fórmula IV. En algunos casos, en los que el reactivo también ha
reaccionado en el oxígeno del carbonilo de la posición 4, el
sustituyente se puede quitar convenientemente por tratamiento con
ácido (por ejemplo, HCl acuoso) o base (por ejemplo, hidróxido
sódico acuoso).
Otra vez, para los compuestos de Fórmula XVI en
la que R^{1} o P^{1} son iguales que para el compuesto de
Fórmula XI, no es necesaria dicha transformación como se ha
descrito antes.
Los compuestos amina de Fórmula VI en la que
R^{1}, R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se
han descrito antes y P^{1} es un grupo protector, se pueden
preparar a partir de la correspondiente dihidroquinolona de Fórmula
XVI por una secuencia de aminación reductora. La dihidroquinolona de
Fórmula XVI, un exceso (preferiblemente 1,1 equivalentes) de una
amina-R^{3} y un exceso (preferiblemente 7
equivalentes) de una base amina (preferiblemente trietilamina) en
un disolvente polar (preferiblemente diclorometano) se tratan con
0,5 a 1,0 equivalentes (preferiblemente 0,55 equivalentes) de
tetracloruro de titanio en forma de una solución en un disolvente
polar adecuado (preferiblemente diclorometano) a una temperatura
entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 40ºC (preferiblemente
temperatura ambiente), durante entre 1 y 24 horas (preferiblemente
12 horas). La imina de Fórmula XII resultante se reduce por
tratamiento con un agente de reducción (preferiblemente borohidruro
sódico) en un disolvente polar adecuado (preferiblemente etanol) a
una temperatura entre 0ºC y aproximadamente 80ºC (preferiblemente
temperatura ambiente) durante entre 1 y 24 horas (preferiblemente 12
horas) dando como resultado una mezcla de las aminas de Fórmula VI
diastereoisómeras, generalmente con el isómero trans favorecido.
Alternativamente, la reducción se puede llevar a cabo tratando la
imina de Fórmula XII directamente con un exceso (preferiblemente 5
equivalentes) de borohidruro de cinc en forma de una solución en
éter (preferiblemente 0,2 molar) a una temperatura entre
aproximadamente 0ºC y aproximadamente 40ºC (preferiblemente
temperatura ambiente), durante entre 1 y 24 horas (preferiblemente
12 horas) dando como resultado una mezcla de aminas de Fórmula VI
diastereoisómeras, generalmente con el isómero cis favorecido.
Alternativamente, la amina de Fórmula VI en la
que R^{1}, R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como
se han descrito antes y P^{1} es un grupo protector, se puede
preparar a partir de las correspondientes dihidroquinolonas de
Fórmula XVI por formación de una oxima, reducción y sustitución de
la amina. Por lo tanto, la dihidroquinolona de Fórmula XVI,
clorhidrato de hidroxilamina en exceso (preferiblemente 3
equivalentes) y un exceso (preferiblemente 2,5 equivalentes) de
base (preferiblemente acetato sódico) se hacen reaccionar a una
temperatura entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 100ºC
(preferiblemente a temperatura de reflujo) durante entre 1 y 24
horas (preferiblemente 2 horas) en un disolvente polar
(preferiblemente etanol). La oxima de Fórmula XIII resultante se
trata con base acuosa (preferiblemente hidróxido potásico 2 N) en
exceso (preferiblemente 6 equivalentes), en un disolvente polar
(preferiblemente etanol) y un exceso (preferiblemente 4
equivalentes) de una aleación de níquel-aluminio
(preferiblemente 1:1 en peso) a una temperatura entre
aproximadamente 0ºC y aproximadamente 100ºC (preferiblemente
temperatura ambiente), durante entre 0,25 y 24 horas
(preferiblemente 1 hora). La amina de Fórmula V resultante se
obtiene en forma de una mezcla de diastereoisómeros (generalmente
con el isómero cis favorecido).
La amina secundaria de Fórmula VI en la que
R^{1}, R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se
han descrito antes y P^{1} es un grupo protector, se puede
preparar a partir de la amina de Fórmula V adecuada como se
describe en el Esquema I para la transformación del compuesto de
Fórmula V en el compuesto de Fórmula VI.
De acuerdo con el Esquema III, los compuestos de
Fórmula I como se ha descrito antes, se pueden preparar a partir de
los compuestos de Fórmula VI adecuados por conversión al carbamato
deseado. Así, la amina de Fórmula VI se trata con el carbonato
activado adecuado (por ejemplo, cloroformiato, dicarbonato o
carbonil-diimidazol seguido del alcohol adecuado)
en un disolvente polar (preferiblemente diclorometano) en presencia
de un exceso de base amina (preferiblemente piridina) a una
temperatura entre aproximadamente -20ºC y aproximadamente 40ºC
(preferiblemente temperatura ambiente), durante entre 1 y 24 horas
(preferiblemente 12 horas) dando el compuesto de Fórmula I.
Alternativamente, de acuerdo con el Esquema III,
cuando sea adecuado, si el grupo funcional en R^{1} es
incompatible con la reacción para formar el compuesto de Fórmula I,
entonces el compuesto de Fórmula VI protegido con P^{1} se puede
transformar en el compuesto de Fórmula I mediante secuencias de
protección/desprotección e introducción de los sustituyentes
deseados. Así, la amina de Fórmula VI se trata con el reactivo
adecuado (por ejemplo, precursor del grupo protector, carbonato
activado (por ejemplo, cloroformiato, dicarbonato o
carbonil-imidazol)) en un disolvente polar
(preferiblemente diclorometano) en presencia de un exceso de base
amina (preferiblemente piridina) a una temperatura entre
aproximadamente -20ºC y aproximadamente 40ºC (preferiblemente
temperatura ambiente) durante entre 1 y 24 horas (preferiblemente
12 horas) dando el compuesto de Fórmula XX.
También, los compuestos de Fórmula XX, en la que
está presente P^{2}, se pueden obtener como se muestra en el
Esquema I para los compuestos de Fórmula VII (que tienen
P^{1}).
Las aminas de Fórmula XXI en la que R^{3},
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{4} son como se han
descrito antes y P^{2} es un grupo protector, se pueden preparar a
partir del compuesto de Fórmula XX mediante desprotección selectiva
de P^{1}.
Cuando P^{1} es, por ejemplo,
t-butoxicarbonilo, el compuesto de Fórmula XXI se
prepara convenientemente por tratamiento con un ácido
(preferiblemente ácido trifluoroacético) a una temperatura entre
aproximadamente 0ºC y aproximadamente 100ºC (preferiblemente
temperatura ambiente) durante 0,1 a 24 horas (preferiblemente 1
hora).
Los compuestos de Fórmula I o compuestos de
Fórmula XXII (en la que R^{1} es como se ha descrito antes) se
pueden preparar a partir de la correspondiente amina de Fórmula XXI
(en la que R^{4} o P^{2} están presentes respectivamente) por
diferentes vías de reacción de aminas conocidas por los expertos en
la técnica; por ejemplo, las descritas en el Esquema I para la
transformación del compuesto de Fórmula III en el compuesto de
Fórmula IV.
Las aminas de Fórmula XXIII se pueden preparar a
partir de los compuestos de Fórmula XXII por desprotección adecuada.
Cuando P^{2} es, por ejemplo, benciloxicarbonilo, el compuesto de
Fórmula XXII se prepara por tratamiento con un exceso de una fuente
de hidruro (por ejemplo, ciclohexeno, hidrógeno gaseoso o
preferiblemente formiato amónico) en presencia de 0,01 a 2
equivalentes (preferiblemente 0,1 equivalentes) de un catalizador
adecuado (preferiblemente paladio sobre carbón al 10%) en un
disolvente polar (preferiblemente etanol) a una temperatura entre
aproximadamente 0ºC y aproximadamente 100ºC (preferiblemente
temperatura ambiente), durante 0,1 a 24 horas (preferiblemente 1
hora).
El compuesto de Fórmula I en la que R^{4} es
como se ha descrito antes, se puede preparar usando los
procedimientos descritos para la conversión del compuesto de
fórmula VI en el compuesto de Fórmula I en el Esquema III
anterior.
De acuerdo con el Esquema IV, los compuestos de
Fórmula V en la que R^{1}, R^{5}, R^{7} y R^{8} son como se
han descrito antes, y R^{6} es un resto unido por éter, se pueden
obtener a partir de las quinolonas de Fórmula XXX que tienen un
resto OP^{3}, en el que P^{3} es un grupo protector, en la
posición R^{6}, usando los siguientes procedimientos. Además, de
una forma análoga dichos procedimientos se pueden usar para preparar
los correspondientes compuestos en los que R^{5}, R^{7} o
R^{8} son un resto unido por éter partiendo del correspondiente
compuesto de Fórmula XXX que tiene un resto OP^{3} sea en las
posiciones R^{5}, R^{7} o R^{8}.
Así, la quinolona de Fórmula XXX se combina con
clorhidrato de hidroxilamina y una base mineral (preferiblemente
acetato sódico) en un disolvente polar (preferiblemente etanol) a
una temperatura entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 100ºC
(preferiblemente a temperatura de reflujo) durante entre 1 y 24
horas (preferiblemente 2 horas) dando la oxima de Fórmula XXXI.
La oxima de Fórmula XXXI se trata con un exceso
(preferiblemente seis equivalentes) de una base acuosa
(preferiblemente hidróxido potásico 2 N) y un exceso
(preferiblemente cuatro equivalentes) de una aleación
níquel-aluminio (preferiblemente 1:1 en peso) en un
disolvente polar (preferiblemente etanol) a una temperatura entre
aproximadamente 0ºC y aproximadamente 100ºC (preferiblemente
temperatura ambiente), durante entre 0,25 y 24 horas
(preferiblemente 2 horas) preparando la correspondiente amina de
Fórmula XXXII. Si es necesario, el grupo protector P^{3} se puede
quitar usando procedimientos estándar si la transformación de la
oxima no da como resultado dicha escisión.
Alternativamente, el compuesto de Fórmula XXX se
puede desproteger (eliminación de P^{3}) por procedimientos
conocidos por los expertos en la técnica antes de la formación de
la oxima de Fórmula XXXI, la cual después se puede reducir formando
la amina de Fórmula XXXII.
El compuesto de Fórmula V en la que R^{6} es un
resto unido por oxi se puede preparar por tratamiento del alcohol
de fórmula XXXII, por ejemplo, en condiciones de Mitsunobu. Así, el
fenol adecuado se trata con una fosfina (preferiblemente
trifenilfosfina) y un azodicarboxilato (preferiblemente
bis-(N-metilpiperazinil)azodicarboxamida) y
el alcohol requerido en un disolvente polar (preferiblemente
benceno).
Por supuesto, mediante los Esquemas I y II, el
compuesto de Fórmula V resultante se puede transformar en los
precursores de Fórmula VI para los compuestos de Fórmula I de esta
invención.
Alternativamente, el compuesto de Fórmula XX en
la que R^{6} es un resto unido por éter, y en la que R^{1},
R^{3} y R^{4} son como se han descrito antes (aminas
secundarias) y P^{1} y P^{2} son grupos protectores, se puede
preparar a partir de alcoholes de Fórmula XXXII como se describe a
continuación. Además, de una forma análoga dichos procedimientos se
pueden usar para preparar los correspondientes compuestos en los que
R^{5}, R^{7} o R^{8} son un resto unido por éter, partiendo
del correspondiente compuesto de Fórmula XXXII, y finalmente el
compuesto de Fórmula XXX (es decir, el compuesto de Fórmula XXX que
tiene un P^{3}O- en las posiciones R^{5}, R^{7} o
R^{8}).
\newpage
La amina secundaria de Fórmula XXXIII en la que
R^{3} es como se ha descrito antes, se puede preparar a partir del
correspondiente compuesto de Fórmula XXXII de acuerdo con
procedimientos del Esquema I descritos antes para la conversión del
compuesto de Fórmula V en el compuesto de Fórmula VI.
Los compuestos de Fórmula XXXIV en la que R^{4}
es como se ha descrito antes, se pueden preparar a partir de las
aminas de Fórmula XXXIII por procedimientos análogos a los descritos
en el Esquema III para la transformación del compuesto de Fórmula
VI en el compuesto de Fórmula XX.
El fenol de Fórmula XXXV se puede desproteger
selectivamente por ejemplo cuando está presente R^{4}O_{2}CO-,
por tratamiento del carbonato de Fórmula XXXIV con carbonato
potásico en un disolvente polar (preferiblemente metanol) a una
temperatura entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 100ºC
(preferiblemente temperatura ambiente), durante entre 1 y 24 horas
(preferiblemente 12 horas).
Los correspondientes éteres de Fórmula XX se
pueden preparar a partir del fenol de Fórmula XXXV usando, por
ejemplo, las condiciones de Mitsunobu descritas antes para la
conversión de los compuestos de Fórmula XXXII en los compuestos de
Fórmula V.
Por supuesto, un experto en la técnica entenderá
que el fenol se puede derivatizar a una variedad de grupos
funcionales usando procedimientos estándar, por ejemplo, como
describen March o Larock, o por conversión al correspondiente
triflato para usar en una variedad de reacciones que implican
catálisis con metal de transición.
Aunque la siguiente descripción del Esquema V se
dirige a modificaciones de la posición R^{6} (la posición R^{6}
descrita antes en la Fórmula I), los expertos en la técnica
entenderán que se pueden aplicar procedimientos análogos en las
posiciones R^{5}, R^{7} y R^{8}.
De acuerdo con el Esquema V, el alcohol de
Fórmula LI en la que R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{7} y
R^{8} son como se han descrito antes, P^{1} y P^{2} son grupos
protectores, y X^{1} es un grupo conector en el que un carbono
(por ejemplo, metileno) está unido directamente al resto carbonilo,
se puede preparar a partir del correspondiente éster (en el que
R^{12} es un resto alquilo conveniente) por reducción.
Así, el éster de Fórmula L se trata con
borohidruro sódico/metanol o un complejo de
borano-sulfuro de dimetilo en un disolvente polar
(preferiblemente tetrahidrofurano) a una temperatura entre
aproximadamente 0ºC y aproximadamente 100ºC (preferiblemente a
temperatura de reflujo), durante entre 1 y 24 horas
(preferiblemente 3 horas).
Los compuestos de Fórmula LII en la que R^{1},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{7} y R^{8} son como se han
descrito antes, P^{1} y P^{2} son grupos protectores, y en la
que la posición de R^{6} incluye una función haluro de alquilo,
se pueden preparar a partir del correspondiente alcohol de Fórmula
LI por tratamiento con una trialquilfosfina (preferiblemente
trifenilfosfina) y un dihalógeno (por ejemplo, bromo) en un
disolvente polar (preferiblemente diclorometano) a una temperatura
entre aproximadamente -78ºC y aproximadamente 100ºC (preferiblemente
0ºC), durante entre 0,1 y 10 horas (preferiblemente 0,5 horas)
seguido de calentamiento a temperatura ambiente durante entre 0,1 y
10 horas (preferiblemente 3 horas).
Los compuestos de Fórmula LIII en la que R^{1},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{7} y R^{8} son como se han
descrito antes, P^{1} y P^{2} son grupos protectores, la
posición R^{6} incluye restos éter o tioéter (es decir, Y^{1}
es S u O) y R^{13} es un sustituyente unido por carbono, se
pueden preparar por tratamiento del haluro de alquilo de Fórmula LII
en un disolvente polar (preferiblemente
N,N-dimetilformamida) con el alcóxido o tioalcóxido
requerido a una temperatura entre aproximadamente 0ºC y
aproximadamente 100ºC (preferiblemente a temperatura ambiente)
durante entre 1 y 24 horas (preferiblemente 6 horas).
Alternativamente, los éteres y tioéteres de
Fórmula LIII se pueden preparar por tratamiento de los
correspondientes alcoholes y tioles de Fórmula LIV (es decir,
Y^{1} es S u O), en la que X^{1} es un sustituyente unido por
carbono directamente al resto metileno, con una base
(preferiblemente hidruro sódico) y el agente alquilante requerido en
un disolvente polar (preferiblemente
N,N-dimetilformamida) a una temperatura entre
aproximadamente 0ºC y aproximadamente 100ºC (preferiblemente
temperatura ambiente), durante entre 1 y 50 horas (preferiblemente
18 horas).
Los compuestos de Fórmula LV en la que R^{1},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{7} y R^{8} son como se han
descrito antes, P^{1} y P^{2} son grupos protectores, la
posición R^{6} incluye haluros de alquilo (por ejemplo,
fluoruros) y X^{1} es un sustituyente que está unido por carbono
directamente al resto metileno, se pueden preparar tratando el
correspondiente alcohol de Fórmula LI con un agente de
halogenación. Por ejemplo, el alcohol se trata con un agente de
fluoración (preferiblemente trifluoruro de dietilaminoazufre) en un
disolvente polar (preferiblemente 1,2-dicloroetano)
a una temperatura entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 100ºC
(preferiblemente 80ºC), durante entre 0,1 y 10 horas
(preferiblemente 0,75 horas).
Los compuestos amida de Fórmula LVII en la que
R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{7} y R^{8} son como se
han descrito antes, P^{1} y P^{2} son grupos protectores, y en
la que R^{6} incluye un grupo funcional amida (de modo que X es
un sustituyente que está directamente unido por carbono al resto
carbonilo, y R^{10} y R^{11} son sustituyentes seleccionados
para dar el sustituyente R^{6} deseado definido antes), se pueden
preparar a partir del correspondiente ácido carboxílico de Fórmula
LVI que a su vez se puede preparar a partir del correspondiente
éster carboxílico de Fórmula L.
Así, el éster de Fórmula L se trata con un
hidróxido acuoso (preferiblemente de litio, sodio o potasio) en un
disolvente polar (preferiblemente tetrahidrofurano y/o metanol) a
una temperatura entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 100ºC
(preferiblemente temperatura ambiente), durante entre 0,1 y 100
horas (preferiblemente 1 hora).
La amida de Fórmula LVII se puede preparar a
partir del correspondiente ácido de Fórmula LVI por procedimientos
estándar. Se prefiere la conversión del ácido carboxílico en el
cloruro de ácido disolviendo el ácido en cloruro de tionilo y
manteniendo la solución a una temperatura entre aproximadamente 0ºC
y aproximadamente 80ºC (preferiblemente temperatura de reflujo),
durante entre 0,1 y 24 horas (preferiblemente 1 hora) antes de
evaporar el exceso de cloruro de tionilo. A esta etapa le sigue el
tratamiento del residuo de cloruro de ácido resultante en un
disolvente polar (preferiblemente diclorometano) con la amina
adecuada, seleccionado para dar el grupo funcional amida, y
opcionalmente una base amina (preferiblemente trietilamina) a una
temperatura entre aproximadamente -78ºC y aproximadamente 100ºC
(preferiblemente temperatura ambiente), durante entre 0,1 y 100
horas (preferiblemente 1 hora).
Aunque el siguiente Esquema VI se dirige a
modificaciones de la posición R^{8}, los expertos en la técnica
entenderán que se pueden aplicar procedimientos análogos a las
posiciones R^{5}, R^{7} y R^{6}.
De acuerdo con el Esquema VI, el compuesto de
Fórmula LXI en la que R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y
R^{7} son como se han descrito antes, P^{1} y P^{2} son
grupos protectores, se puede preparar a partir del correspondiente
compuesto de Fórmula LX por nitración. El compuesto de Fórmula LX se
trata con triflato de nitrosilo en un disolvente halogenado, tal
como diclorometano a una temperatura de aproximadamente -78ºC a
aproximadamente 0ºC, durante aproximadamente 0,5 horas a
aproximadamente 3 horas, seguido de calentamiento a temperatura
ambiente.
La amina de Fórmula LXII en la que R^{1},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son como se han
descrito antes, P^{1} y P^{2} son grupos protectores, se puede
preparar a partir del correspondiente compuesto de Fórmula LXI por
reducción. El compuesto de Fórmula LXI se hidrogena por tratamiento
con hidrógeno gaseoso en presencia de un catalizador de metal noble
(por ejemplo, paladio sobre carbón) en un disolvente polar tal como
etanol, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente
100ºC, durante aproximadamente 1 a 24 horas a presión elevada (por
ejemplo, 1 a 3 atmósferas) (101,325 a 303,975 kPa).
El compuesto de Fórmula LXIII en la que R^{1},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son como se han
descrito antes, P^{1} y P^{2} son grupos protectores y R^{8}
es un grupo funcional unido a amina, se puede preparar a partir del
correspondiente compuesto de Fórmula LXII. La amina de Fórmula LXII
se derivatiza siguiendo procedimientos análogos a los descritos en
el Esquema I para la conversión del compuesto de Fórmula III en el
compuesto de Fórmula IV.
El compuesto de Fórmula LXIV en la que R^{1},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son como se han
descrito antes, P^{1} y P^{2} son grupos protectores, se puede
preparar a partir del correspondiente compuesto de Fórmula LXII. La
amina de Fórmula LXII se trata con nitrato de
t-butilo y haluro cúprico anhidro en un disolvente
polar, a una temperatura de aproximadamente 30ºC a aproximadamente
100ºC, durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24
horas.
Por supuesto, un experto en la técnica entenderá
que el haluro se puede derivatizar en una variedad de grupos
funcionales usando procedimientos estándar, por ejemplo, como
describen Larock o March.
De acuerdo con el Esquema VII, los heterociclos
de Fórmula LXXI en la que R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y
R^{8} son como se han descrito antes, P^{1} y P^{2} son
grupos protectores y R^{20} es un heterociclo que contiene
nitrógeno condensado con la estructura de anillo de quinolina, se
pueden preparar a partir del compuesto de Fórmula LXX, en la que
P^{3} es un grupo protector, por desprotección selectiva de
P^{3}.
Cuando P^{3} es, por ejemplo,
benciloxicarbonilo, el compuesto de Fórmula LXX se escinde
convenientemente dando el compuesto de Fórmula LXXI por tratamiento
con una fuente de hidrógeno (preferiblemente 3 atmósfera (303,975
kPa) de hidrógeno gaseoso) en presencia de un catalizador adecuado
(preferiblemente paladio sobre carbón al 10%) en un disolvente
polar (preferiblemente etanol) a una temperatura entre
aproximadamente 0ºC y aproximadamente 100ºC (preferiblemente
temperatura ambiente), durante 0,1 a 24 horas (preferiblemente 1
hora).
Los compuestos de Fórmula LXXII, en la que
R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{8} son como se han
descrito antes, P^{1} y P^{2} son grupos protectores y R^{20}
es un heterociclo que contiene nitrógeno condensado con la
estructura de anillo de quinolina, y el "sustituyente" se
selecciona para dar los compuestos deseados descritos antes, se
pueden preparar a partir de la correspondiente amina de Fórmula LXXI
por diferentes vías de reacción de aminas conocidas por los expertos
en la técnica, por ejemplo, las descritas en el Esquema I para la
transformación del compuesto de Fórmula III en el compuesto de
Fórmula IV.
Los compuestos de Fórmula LXX se pueden preparar
de acuerdo con los procedimientos descritos en los Esquemas I, II y
III. Por ejemplo, en el Esquema II las quinolinas de Fórmula X se
forman por procedimientos conocidos por los expertos en la técnica
a partir de las arilaminas de Fórmula II en la que R^{5} y
R^{6}, R^{6} y R^{7}, o R^{7} y R^{8} comprenden un
anillo como se ha descrito antes. Estas arilaminas bicíclicas
también se sintetizan por una variedad de procedimientos conocidos
por los expertos en la técnica. Dichas arilaminas bicíclicas se
usan en la secuencia de transformaciones como se ilustra en los
Esquemas I y III para preparar los compuestos deseados.
\newpage
Los compuestos de Fórmula LXX también se pueden
obtener a partir de compuestos de Fórmula I, en la que R^{5} y
R^{6}, R^{6} y R^{7}, o R^{7} y R^{8} contienen grupos
funcionales que pueden ciclar, por ejemplo Esquema VIII, formando
así el anillo deseado, usando procedimientos conocidos por los
expertos en la técnica para ciclar dichos sustituyentes.
Por ejemplo, el compuesto de Fórmula LXXXII del
Esquema VIII se hace reaccionar con P^{3}NH_{2} dando la
isoindolina protegida con P^{3}.
De acuerdo con el Esquema VIII, los diésteres de
Fórmula LXXX se reducen dando los correspondiente dialcoholes de
Fórmula LXXXI de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos
en el Esquema V para transformar los compuestos de Fórmula L en los
compuestos de Fórmula LI. La activación de estos alcoholes por
ataque electrófilo se puede lograr por una serie de procedimientos
estándar, tales como la conversión en un haluro o sulfonato
(preferiblemente conversión en el bis-bromuro de
Fórmula LXXXII por tratamiento con dos equivalentes de
dibromotrifenilfosforano). La formación del tiaciclo de Fórmula
LXXXIII se puede lograr por tratamiento del
bis-bromuro con un sulfuro (preferiblemente sulfuro
sódico) en un sistema de disolvente inmiscible acuoso/orgánico
(preferiblemente una mezcla de agua y tolueno) que contiene un
catalizador de transferencia de fase adecuado (preferiblemente
bromuro de trietilhexilamonio) a una temperatura entre
aproximadamente 0ºC y aproximadamente 100ºC (preferiblemente
temperatura ambiente) durante 1 a 100 horas (preferiblemente 12
horas).
Los heterociclos con oxígeno de fórmula LXXXIV se
pueden formar usando procedimientos de eterificación estándar
incluyendo una reacción de desplazamiento nucleófilo con un
bis-electrófilo adecuado a partir del
correspondiente compuesto de Fórmula LXXXII. Por ejemplo la
formación del oxaciclo se puede lograr por tratamiento de un
bis-bromuro en un disolvente acuoso inmiscible
(preferiblemente benceno) con una solución acuosa de hidróxido
(preferiblemente hidróxido sódico al 30%) que contiene un
catalizador de transferencia de fase adecuado (preferiblemente
cloruro de
bencil-tri-n-butilamonio)
a una temperatura entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 100ºC
(preferiblemente 80ºC) durante 1 a 100 horas (preferiblemente 4
horas).
Las lactonas de Fórmula LXXXV y LXXXVI, en las
que R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{8} son como se han
descrito antes y P^{1} y P^{2} son grupos protectores, se pueden
formar usando procedimientos de lactonización estándar incluyendo
una ciclación oxidante del correspondiente dialcohol de Fórmula
LXXXI. Por lo tanto, se trata un bis- alcohol adecuado con un agente
oxidante (preferiblemente clorocromato de piridinio) en un
disolvente polar aprótico (preferiblemente diclorometano) a una
temperatura entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 100ºC
(preferiblemente temperatura ambiente) durante 1 a 100 horas
(preferiblemente 24 horas), preparando una mezcla de las lactonas
de Fórmula LXXXV y Fórmula LXXXVI que se pueden separar por
procedimientos estándar.
Los profármacos de los compuestos de Fórmula I se
pueden preparar de acuerdo con procedimientos conocidos por los
expertos en la técnica. A continuación se describen procedimientos
de ejemplo.
Los profármacos de esta invención donde un grupo
carboxilo en un ácido carboxílico de Fórmula I se sustituye por un
éster, se pueden preparar combinando el ácido carboxílico con el
haluro de alquilo adecuado en presencia de una base tal como
carbonato potásico en un disolvente inerte tal como
dimetilformamida, a una temperatura de aproximadamente 0 a
aproximadamente 100ºC, durante aproximadamente 1 a aproximadamente
24 horas. Alternativamente, el ácido se combina con el alcohol
adecuado como disolvente en presencia de una cantidad catalítica de
ácido tal como ácido sulfúrico concentrado, a una temperatura de
aproximadamente 20 a 100ºC, preferiblemente a una temperatura de
reflujo, durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas.
Otro procedimiento es la reacción del ácido con una cantidad
estequiométrica del alcohol en presencia de una cantidad catalítica
de ácido, en un disolvente inerte tal como tolueno o
tetrahidrofurano, con la eliminación simultánea de agua que se
produce por medios físicos (por ejemplo, trampa
Dean-Stark) o químicos (por ejemplo, tamices
moleculares).
Los profármacos de esta invención en los que se
ha derivatizado un grupo funcional alcohol como un éter, se pueden
preparar combinando el alcohol con el bromuro o yoduro de alquilo
adecuado en presencia de una base tal como carbonato potásico en un
disolvente inerte tal como dimetilformamida a una temperatura de
aproximadamente 0 a 100ºC, durante aproximadamente 1 hora a
aproximadamente 24 horas. Los alcanoilaminometil-éteres se pueden
obtener por reacción del alcohol con
bis-(alcanoilamino)metano en presencia de una cantidad
catalítica de ácido en un disolvente inerte tal como
tetrahidrofurano, de acuerdo con un procedimiento descrito en el
documento US 4.997.984. Alternativamente, estos compuestos se pueden
preparar por procedimientos descritos por Hoffman y col. en J.
Org. Chem. 1994, 59, 3530.
Los glicósidos se preparan por reacción del
alcohol y un carbohidrato en un disolvente inerte tal como tolueno
en presencia de ácido. Típicamente el agua formada en la reacción
se separa cuando se está formando como se ha descrito antes. Un
procedimiento alternativo es la reacción del alcohol con un haluro
de glicosilo adecuadamente protegido en presencia de base seguido
de desprotección.
Las
N-(1-hidroxialquil)amidas,
N-(1-hidroxi-1-(alcoxicarbonil)metil)amidas
se pueden preparar por reacción de la amida de origen con el
aldehído adecuado en condiciones neutras o básicas (por ejemplo,
etóxido sódico en etanol) a temperaturas entre 25 y 70ºC. Los
derivados de N-alcoximetilo o
N-1-(alcoxi)alquilo se pueden obtener por
reacción del compuesto no sustituido en el N con el haluro de
alquilo necesario en presencia de una base en un disolvente
inerte.
\newpage
Los compuestos de esta invención también se
pueden usar junto con otros agentes farmacéuticos (por ejemplo,
agentes reductores de colesterol LDL, agentes reductores de
triglicéridos) para el tratamiento de las enfermedades/afecciones
descritas en el presente documento. Por ejemplo, se pueden usar
combinados con inhibidores de la síntesis de colesterol,
inhibidores de la absorción de colesterol, inhibidores de la
secreción de MTP/Apo B, y otros agentes reductores del colesterol
tales como fibratos, niacina, resinas de intercambio iónico,
antioxidantes, inhibidores de ACAT y secuestrantes de ácidos
biliares. En el tratamiento de terapia de combinación se administran
tanto los compuestos de esta invención como otras terapias de
fármacos a los mamíferos (por ejemplo, seres humanos, hombres o
mujeres) por procedimientos convencionales.
Se puede usar cualquier inhibidor de
HMG-CoA reductasa como el segundo compuesto en el
aspecto de combinación de esta invención. La expresión inhibidor de
HMG-CoA reductasa se refiere a compuestos que
inhiben la bioconversión de la
hidroximetilglutaril-coenzima A en ácido mevalónico
catalizado por la enzima HMG-CoA reductasa. Dicha
inhibición es determinada fácilmente por los expertos en la técnica
de acuerdo con ensayos estándar (por ejemplo, Meth. Enzymol.
1981; 71:455-509 y referencias citadas en el mismo).
Están descritos una variedad de estos compuestos y se hace
referencia a ellos a continuación, pero los expertos en la técnica
conocerán otros inhibidores de HMG-CoA reductasa. La
patente de EE.UU. nº 4.231.938 (cuya descripción se incorpora en el
presente documento por referencia) describe determinados compuestos
aislados después de cultivar un microorganismo perteneciente al
género Aspergillus, tal como la lovastatina. También, la
patente de EE.UU. nº 4.444.784 (cuya descripción se incorpora en el
presente documento por referencia) describe derivados sintéticos de
los compuestos mencionados, tales como la simvastatina. También, la
patente de EE.UU. nº 4.739.073 (cuya descripción se incorpora en el
presente documento por referencia) describe determinados indoles
sustituidos, tales como la fluvastatina. También, la patente de
EE.UU. nº 4.346.227 (cuya descripción se incorpora en el presente
documento por referencia) describe derivados de
ML-236B, tales como pravastatina. También, el
documento EP-491226A (cuya descripción se incorpora
en el presente documento por referencia) describe determinados
ácidos piridildihidroxiheptenoicos, tales como la rivastatina.
Además, la patente de EE.UU. nº 5.273.995 (cuya descripción se
incorpora en el presente documento por referencia) describe
determinadas
6-[2-(pirrol(sustituido)-1-il)alquil]piran-2-onas
tales como la atorvastatina.
Se puede usar cualquier inhibidor de la secreción
de MTP/Apo B (proteína de transferencia de triglicéridos microsomal
y/o apoliproteína B) como el segundo compuesto en el aspecto de
combinación de esta invención. La expresión inhibidor de la
secreción de MTP/Apo B se refiere a compuestos que inhiben la
secreción de triglicéridos, éster de colesterilo y fosfolípidos.
Esta inhibición es determinada fácilmente por los expertos en la
técnica de acuerdo con ensayos estándar (por ejemplo, Wetterau, J.
R. 1992; Science 258:999). A continuación se describen y se hace
referencia a una variedad de estos compuestos, pero los expertos en
la técnica conocerán otros inhibidores de la secreción de MTP/Apo
B.
Los documentos WO 96/40640 y WO 98/23593, son
dos publicaciones de ejemplo.
Por ejemplo, son particularmente útiles los
siguientes inhibidores de la secreción de MTP/Apo B:
[2-(1H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il]-amida
del ácido
4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico;
[2-(2-acetilamino-etil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il]amida
del ácido
4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico;
éster de metilo del ácido
(2-{6-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-
etil)-carbámico,
etil)-carbámico,
[2-(1H-imidazol-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-iI]-amida
del ácido
4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico;
[2-(2,2-difenil-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il]-amida
del ácido
4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico;
y
[2-(2-etoxi-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il]amida
del ácido
4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico.
Se puede usar cualquier inhibidor de la
HMG-CoA sintasa como segundo compuesto en el aspecto
de combinación de esta invención. La expresión inhibidor de la
HMG-CoA sintasa se refiere a compuestos que inhiben
la biosíntesis de hidroximetilglutaril-coenzima A a
partir de acetil-coenzima A y
acetoacetil-coenzima A, catalizado por la enzima
HMG-CoA sintasa. Dicha inhibición es fácilmente
determinada por los expertos en la técnica de acuerdo con ensayos
estándar (Meth. Enzymol. 1975; 35:155-160:
Meth. Enzymol. 1985; 110:19-26 y las
referencias citadas en los mismos). Se describen y se hace
referencia a continuación a una variedad de dichos compuestos, pero
los expertos en la técnica conocerán otros inhibidores de la
HMG-CoA sintasa. La patente de EE.UU. nº 5.120.729
(cuya descripción se incorpora en este documento por referencia)
describe determinados derivados de beta-lactama. La
patente de EE.UU. nº 5.064.856 (cuya descripción se incorpora en
este documento por referencia) describe determinados derivados de
espirolactona preparados mediante cultivo de un microorganismo
(MF5253). La patente de EE.UU. nº 4.847.271 (cuya descripción se
incorpora en este documento por referencia) describe determinados
compuestos de oxetano tales como derivados del ácido
11-(3-hidroximetil-4-oxo-2-oxetil)-3,5,7-trimetil-2,4-undeca-dienoico.
\newpage
Se puede usar cualquier compuesto que disminuya
la expresión del gen de la HMG-CoA reductasa como
segundo compuesto en el aspecto de combinación de esta invención.
Estos agentes pueden ser inhibidores de la transcripción de la
HMG-CoA reductasa que bloquean la transcripción del
ADN o inhibidores de la traducción que evitan la traducción del
ARNm que codifica la HMG-CoA reductasa en proteína.
Dichos compuestos pueden afectar a la transcripción o traducción
directamente, o se pueden biotransformar en compuestos que tienen
las actividades mencionadas antes, mediante una o más enzimas en la
cascada biosintética del colesterol, o pueden conducir a la
acumulación de un metabolito de isopreno que tiene las actividades
antes mencionadas. Dicha regulación es determinada fácilmente por
los expertos en la técnica de acuerdo con ensayos estándar
(Meth. Enzymol. 1985; 110:9-19). Se describen
y se hace referencia a continuación a varios compuestos, pero los
expertos en la técnica conocerán otros inhibidores de la expresión
del gen de la HMG-CoA reductasa. La patente de
EE.UU. nº 5.041.432 (cuya descripción se incorpora en este documento
por referencia) describe determinados derivados de lanosterol
sustituidos en 15. E.I. Mercer publica otros esteroles oxigenados
que inhiben la síntesis de la HMG-CoA reductasa
(Prog. Lip. Res. 1993,32:357-416).
Se puede usar cualquier inhibidor de la síntesis
de escualeno sintetasa como segundo compuesto de esta invención. La
expresión inhibidor de la síntesis de escualeno sintetasa se
refiere a compuestos que inhiben la condensación de 2 moléculas de
farnesilpirofosfato para formar escualeno sintetasa, catalizado por
la enzima escualeno sintetasa. Dicha inhibición es determinada
fácilmente por los expertos en la técnica de acuerdo con ensayos
estándar (Meth. Enzymol. 1969; 15:393-454 y
Meth. Enzymol. 1985; 110:359-373 y
referencias contenidas en las mismas). Se describen y se hace
referencia a continuación a una variedad de dichos compuestos, pero
los expertos en la técnica conocerán otros inhibidores de la
escualeno sintetasa. La patente de EE.UU. nº 5.026.554 (cuya
descripción se incorpora en este documento por referencia) describe
productos de fermentación de los microorganismos MF5465 (ATCC 74011)
incluyendo ácido zaragózico. Se ha recopilado un resumen de otros
inhibidores de la escualeno sintetasa patentados (Curr. Op.
Ther. Patents (1993) 861-4).
Se puede usar cualquier inhibidor de la escualeno
epoxidasa como segundo compuesto en el aspecto de combinación de
esta invención. La expresión inhibidor de la escualeno epoxidasa se
refiere a compuestos que inhiben la bioconversión del escualeno y
oxígeno molecular en el
escualeno-2,3-epóxido, catalizado
por la enzima escualeno epoxidasa. Dicha inhibición es determinada
fácilmente por los expertos en la técnica de acuerdo con ensayos
estándar (Biochim. Biophys. Acta 1984;
794:466-471). Se describen y se hace referencia a
continuación a una variedad de dichos compuestos, pero los expertos
en la técnica conocerán otros inhibidores de la escualeno epoxidasa.
Las patentes de EE.UU. nº 5.011.859 y 5.064.864 (cuyas
descripciones se incorporan en este documento por referencia)
describen determinados fluoroanálogos del escualeno. La publicación
EP 395768A (cuya descripción se incorpora en este documento por
referencia) describe determinados derivados de alilamina sustituida.
La publicación PCT WO 9312069A (cuya descripción se incorpora en
este documento por referencia) describe determinados derivados de
amino-alcohol. La patente de EE.UU. nº 5.051.534
(cuya descripción se incorpora en este documento por referencia)
describe determinados derivados de
ciclopropiloxi-escualeno.
Se puede usar cualquier inhibidor de la escualeno
ciclasa como segundo compuesto en el aspecto de combinación de esta
invención. La expresión inhibidor de la escualeno ciclasa se
refiere a compuestos que inhiben la bioconversión del
escualeno-2,3-epóxido en lanosterol,
catalizado por la enzima escualeno ciclasa. Dicha inhibición es
determinada fácilmente por los expertos en la técnica de acuerdo con
ensayos estándar (FEBS Lett 1989;
244:347-350). Además, los compuestos descritos y a
los que se hace referencia a continuación son inhibidores de la
escualeno ciclasa, pero los expertos en la técnica también
conocerán otros inhibidores de la escualeno ciclasa. La publicación
PCT WO9410150 (cuya descripción se incorpora en este documento por
referencia) describe determinados derivados de
1,2,3,5,6,7,8,8\alpha-octahidro-5,5,8\alpha(beta)-trimetil-6-isoquinolinamina,
tales como
N-trifluoroacetil-1,2,3,5,6,7,8,8\alpha-octahidro-2-alil-5,5,8\alpha(beta)-trimetil-6(beta)-isoquinolinamina.
La publicación de patente francesa 2697250 (cuya descripción se
incorpora en este documento por referencia) describe determinados
derivados de
beta,beta-dimetil-4-piperidina-etanol
tales como el
1-(1,5,9-trimetildecil)-beta,beta-dimetil-4-piperidinaetanol.
Se puede usar cualquier inhibidor de escualeno
epoxidasa/escualeno ciclasa combinado como segundo componente en el
aspecto de combinación de esta invención. La expresión inhibidor de
escualeno epoxidasa/escualeno ciclasa combinado se refiere a
compuestos que inhiben la bioconversión del escualeno en lanosterol
vía un escualeno-2,3-epóxido
intermedio. En algunos ensayos no se puede distinguir entre los
inhibidores de escualeno epoxidasa e inhibidores de escualeno
ciclasa, sin embargo, los expertos en la técnica reconocen estos
ensayos. Por lo tanto, los expertos en la técnica determinarán
fácilmente la inhibición por los inhibidores de la escualeno
epoxidasa/escualeno ciclasa combinados de acuerdo con los ensayos
estándar mencionados para los inhibidores de la escualeno ciclasa o
escualeno epoxidasa. A continuación se describen y se hace
referencia a una variedad de dichos compuestos, pero los expertos en
la técnica conocerán otros inhibidores de escualeno
epoxidasa/escualeno ciclasa. Las patentes de EE.UU. nº 5.084.461 y
5.278.171 (cuyas descripciones se incorporan en este documento por
referencia) describen determinados derivados de azadecalina. La
publicación EP 468.434 (cuya descripción se incorpora en este
documento por referencia) describe determinados derivados de
piperidil-éter y tioéter tales como el
2-(1-piperidil)pentil-isopentil-sulfóxido
y sulfuro de
2-(1-piperidil)etil-etilo. La
publicación PCT WO 9401404 (cuya descripción se incorpora en este
documento por referencia) describe determinadas
acil-piperidinas tales como la
1-(1-oxopentil-5-feniltio)-4-(2-hidroxi-1-metil)-etil)piperidina.
La patente de EE.UU. nº 5.102.915 (cuya descripción se incorpora en
este documento por referencia) describe determinados derivados de
ciclopropiloxi-escualeno.
Los materiales de partida y reactivos para los
compuestos de Fórmula I antes descritos, también están fácilmente
disponibles o pueden ser sintetizados fácilmente por los expertos
en la técnica, usando procedimientos convencionales de síntesis
orgánica. Por ejemplo, muchos de los compuestos usados en este
documento, están relacionados o derivan de compuestos en los que hay
un gran interés científico o necesidad comercial, y por
consiguiente muchos de dichos compuestos están disponibles en el
comercio o están publicados en la bibliografía o se preparan
fácilmente a partir de otras sustancias normalmente disponibles,
por procedimiento que están publicados en la bibliografía.
Algunos de los compuestos de Fórmula I de esta
invención o productos intermedios de su síntesis tienen átomos de
carbono asimétricos y por lo tanto son enantiómeros o
diastereoisómeros. Las mezclas de diastereoisómeros se pueden
separar en sus diastereoisómeros individuales basándose en sus
diferencias fisicoquímicas por procedimientos conocidos, por
ejemplo, por cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los
enantiómeros se pueden separar, por ejemplo, por procedimientos de
HPLC quiral o convirtiendo la mezcla enantiómera en una mezcla
diastereoisómera por reacción con un compuesto ópticamente activo
apropiado (por ejemplo, alcohol), separando los diastereoisómeros y
convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diastereoisómeros
individuales en los correspondientes enantiómeros puros. Además, una
mezcla enantiómera de compuestos de Fórmula I o un producto
intermedio en sus síntesis que puede contener un resto ácido o
básico, se puede separar en sus correspondientes enantiómeros puros
formando una sal diastereoisómera con una base o ácido quiral
ópticamente puro (por ejemplo,
1-feniletil-amina o ácido tartárico)
y separando los diastereoisómeros por cristalización fraccionada
seguido de neutralización para romper la sal, proporcionando así
los correspondientes enantiómeros puros. Todos dichos isómeros,
incluyendo diastereoisómeros, enantiómeros y mezclas de los mismos,
se consideran parte de esta invención. Además, algunos de los
compuestos de esta invención son atropoisómeros (por ejemplo,
biarilos sustituidos) y se consideran parte de esta
invención.
invención.
Específicamente, los compuestos de Fórmula I de
esta invención se pueden obtener en forma enriquecida en uno de los
enantiómeros resolviendo el racemato del compuesto final o un
producto intermedio en su síntesis (preferiblemente el compuesto
final) usando cromatografía (preferiblemente cromatografía líquida
de alta presión [HPLC]) en una resina asimétrica (preferiblemente
Chiralcel® AD o OD [obtenido de Chiral Technologies, Exton,
Pennsylvania]) con una fase móvil que consiste en un hidrocarburo
(preferiblemente heptano o hexano) que contiene entre 0 y 50% de
isopropanol (preferiblemente entre 2 y 20%) y entre 0 y 5% de una
alquilamina (preferiblemente 0,1% de dietilamina). La concentración
de las fracciones que contienen producto proporciona los materiales
deseados.
Algunos de los compuestos de Fórmula I de esta
invención son ácidos y forman una sal con un catión
farmacéuticamente aceptable. Algunos de los compuestos de Fórmula I
de esta invención son básicos y forman una sal con un anión
farmacéuticamente aceptable. Todas dichas sales están dentro del
alcance de esta invención y se pueden preparar por procedimientos
convencionales tales como la combinación de las entidades ácida y
básica, normalmente en una relación estequiométrica, en un medio
acuoso, no acuoso o parcialmente acuoso, según sea adecuado. Las
sales se recuperan por filtración, por precipitación con un no
disolvente seguido de filtración, por evaporación del disolvente, o
en el caso de soluciones acuosas, por liofilización, según sea
adecuado. Los compuestos se pueden obtener en forma cristalina por
disolución en un disolvente(s) adecuado(s) tal como
etanol, hexanos o mezclas de agua/etanol.
Además, cuando los compuestos de Fórmula I de
esta invención forman hidratos o solvatos también están dentro del
alcance de la invención.
Los compuestos de Fórmula I de esta invención,
sus profármacos y las sales de dichos compuestos y profármacos
están todos adaptados al uso terapéutico como agentes que inhiben
la actividad de la proteína de transferencia de éster de colesterol
en mamíferos, particularmente seres humanos. Por lo tanto, los
compuestos de esta invención elevan el colesterol LDL en el plasma,
sus componentes asociados, y las funciones realizadas por estos en
mamíferos, particularmente seres humanos. En virtud de su actividad,
estos agentes también reducen los niveles de triglicéridos,
colesterol VLDL, colesterol LDL y sus componentes asociados en el
plasma en mamíferos, particularmente en seres humanos.
Por lo tanto, estos compuestos son útiles para el
tratamiento y corrección de las diferentes dislipidemias observadas
asociadas con el desarrollo e incidencia de la aterosclerosis y
enfermedad cardiovascular, incluyendo hipoalfalipoproteinemia,
hiperbetalipoproteinemia, hipertrigliceridemia, e
hipercolesterolemia familiar.
Además, la introducción de un gen de CETP
funcional en un animal que carece de CETP (ratón) da como resultado
niveles de HDL menores (Agellon, L.B., y col., J. Biol.
Chem. (1991) 266: 10796-10801) mayor
susceptibilidad a la aterosclerosis (Marotti, K.R., y col.,
Nature (1993) 364:73-75). También, la
inhibición de la actividad de la CETP con un anticuerpo inhibidor
aumenta el colesterol HDL en el hámster (Evans, G.F., y col., J.
of Lipid Research (1994) 35:1634-1645) y el
conejo (Whitlock, M.E., y col., J. Clin. Invest. (1989)
84:129-137). La eliminación del mayor nivel de CETP
en el plasma por inyección intravenosa de oligodesoxinucleótidos
antisentido contra el ARNm de CETP redujo la aterosclerosis en
conejos alimentados con colesterol (Sugano, M., y col., J. of
Biol. Chem. (1998) 273: 5033-5036). Es
importante, que los sujetos humanos deficientes en CETP en el
plasma debido a una mutación genética tienen niveles notablemente
altos de colesterol HDL en el plasma y apolipoproteína
A-I, el componente de apoproteína principal de la
HDL. Además, la mayoría demuestra una notable disminución del
colesterol LDL en el plasma y apolipoproteína B (el componente de
apolipoproteína principal del LDL). (Inazu, A., Brown, M.L, Hesler,
C.B., y col., N. Engl J. Med. (1990)
323:1234-1238).
Dada la correlación negativa entre los niveles de
colesterol HDL y lipoproteínas asociadas a HDL, y la correlación
positiva entre triglicéridos, colesterol LDL, y sus
apolipoproteínas asociadas en la sangre con el desarrollo de
enfermedades cardiovasculares, vasculares cerebrales y vasculares
periféricas, los compuestos de Fórmula I de esta invención, sus
profármacos y las sales de dichos compuestos y profármacos, en
virtud de su acción farmacológica, son útiles para prevenir, parar
y/o invertir la aterosclerosis y sus estados patológicos asociados.
Estos incluyen trastornos cardiovasculares (por ejemplo, angina,
isquemia cardiaca e infarto de miocardio), complicaciones debidas a
terapias de enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, daño por
reperfusión y reestenosis angioplásica), hipertensión, apoplejía, y
aterosclerosis asociada con el transplante de órganos.
Debido a los efectos beneficiosos muy asociados
con los niveles elevados de HDL, un agente que inhibe la actividad
de la CETP en seres humanos, en virtud de su capacidad para
aumentar el HDL, también proporciona caminos valiosos para la
terapia en algunos campos patológicos diferentes.
Por lo tanto, dada la capacidad de los compuestos
de Fórmula I de esta invención, sus profármacos y las sales de
dichos compuestos y profármacos para alterar la composición de
lipoproteínas mediante la inhibición de la transferencia de éster
de colesterol, son útiles en el tratamiento de complicaciones
vasculares asociadas con la diabetes. La hiperlipidemia está
presente en la mayoría de los sujetos con diabetes mellitus
(Howard, B.V. 1987. J. Lipid Res. 28, 613). Incluso en
presencia de niveles de lípidos normales, los sujetos diabéticos
experimentan un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular (Kannel,
W.B. and McGee, D.L. 1979. Diabetes Care 2, 120). Se sabe
que la transferencia de éster de colesterilo mediada por la CETP es
anormalmente alta tanto en la diabetes dependiente de insulina
(Bagdade, J.D., Subbaiah, P.V. and Ritter, M.C. 1991. Eur. J.
Clin. Invest. 21,161) como en diabetes no dependiente de
insulina (Bagdade. J.D., Ritter, M.C., Lane, J. and Subbaiah. 1993.
Atherosclerosis 104, 69). Se ha sugerido que el aumento
anómalo en la transferencia de colesterol da como resultado cambios
en la composición de lipoproteínas, particularmente para el VLDL y
LDL, que son más aterogénicos (Bagdade, J.D., Wagner, J.D., Rudel,
LL, and Clarkson, T.B. 1995. J. Lipid Res. 36, 759). Estos
cambios no se observan necesariamente durante el cribado de lípidos
rutinario. Por lo tanto, la presente invención será útil para
reducir el riesgo de complicaciones vasculares como resultado de la
afección diabética.
Los agentes descritos son útiles en el
tratamiento de la obesidad. Tanto en los seres humanos (Radeau.T.,
Lau, P., Robb, M., McDonnell, M., Ailhaud, G. and McPherson, R.,
1995. Journal of Lipid Research. 36
(12):2552-61) como en primates no humanos (Quinet,
E., Tall, A., Ramakrishnan, R. and Rudel, L, 1991, Journal of
Clinical Investigation. 87 (5);1559-66) el ARNm
para la CETP es expresado con altos niveles en el tejido adiposo.
El mensaje adiposo aumenta con la alimentación de grasas (Martin,
L J., Connelly, P. W., Nancoo, D., Wood, N., Zhang, Z. J., Maguire,
G., Quinet, E., Tall, A. R., Marcel, Y. L. and McPherson, R., 1993.
Journal of Lipid Research. 34 (3):437-46), y
se traduce en la proteína de transferencia funcional y a través de
la secreción contribuye significativamente a los niveles de CETP en
el plasma. En los adipocitos humanos, la masa de colesterol es
proporcionada por el LDL y HDL en el plasma (Fong, B. S., and
Angel, A., 1989. Biochimica et Biophysica Acta. 1004 (1
):53-60). La captación de éster de
colesterilo-HDL depende en gran parte de la CETP
(Benoist, F., Lau, P., McDonnell, M., Doelle, R, Milne, R. and
McPherson, R., 1997. Journal of Biological Chemistry, 272
(38):23572-7). Esta capacidad de la CETP para
estimular la captación de colesterilo-HDL, junto
con la unión potenciada del HDL a los adipocitos en sujetos obesos
(Jimenez, J. G., Fong, B., Julien, P., Despres, J. P., Rotstein, L,
and Angel, A., 1989. International Journal of Obesity, 13
(5):699-709), sugieren un papel para la CETP, no
sólo en la generación del fenotipo de HDL bajo para estos sujetos,
sino en el desarrollo de la propia obesidad mediante la promoción
de la acumulación de colesterol. Por lo tanto, los inhibidores de
la actividad de la CETP que bloquean este proceso sirven como
adyuvantes útiles en la terapia dietética para producir una
reducción de peso.
Los inhibidores de la CETP son útiles en el
tratamiento de la inflamación debida a sepsis por Gram negativa y
choque séptico. Por ejemplo, la toxicidad sistémica de la sepsis
por Gram negativa en gran parte se debe a endotoxina, un
lipopolisacárido (LPS) liberado de la superficie exterior de la
bacteria, que produce una respuesta inflamatoria extendida. Los
lipopolisacáridos pueden formar complejos con lipoproteínas
(Ulevitch, R.J., Johhston, A.R., and Weinstein, D.B., 1981. J.
Clin. Invest 67, 827-37). Los estudios in
vitro han demostrado que la unión de los LPS a HDL reduce
sustancialmente la producción y liberación de los mediadores de la
inflamación (Ulevitch, R.J., Johhston, A.R., 1978. J. Clin.
invest 62,1313-24). Los estudios in vivo
muestran que los ratones transgénicos que expresan
apo-AI humano y niveles elevados de HDL están
protegidos del choque séptico (Levine, D.M., Parker, T.S.,
Donnelly, T.M., Walsh, A.M., and Rubin, A.L 1993. Proc. Natl.
Acad. Sci. 90,12040-44). Es importante, que la
administración del HDL reconstituido a seres humanos estimulados
con endotoxina da como resultado una menor respuesta inflamatoria
(Pajkrt, D., Doran, J.E., Koster, F., Lerch, P.G., Amet, B., van
der Poll, T., ten Cate, J.W., and van Deventer, S.J.H. 1996, J. Exp.
Med. 184,1601-08). Los inhibidores de CETP, en
virtud del hecho de que elevan los niveles de HDL, atenúan el
desarrollo de la inflamación y el choque séptico.
La utilidad de los compuestos de Fórmula I de la
invención, sus profármacos y las sales de dichos compuestos y
profármacos como agentes médicos en el tratamiento de las
enfermedades/afecciones antes descritas en mamíferos (por ejemplo,
seres humanos, hombre o mujer) se demuestra por la actividad de los
compuestos de esta invención en ensayos convencionales y en el
ensayo in vivo descrito a continuación. El ensayo in
vivo (con las modificaciones adecuadas de acuerdo con el
experto en la técnica) se puede usar para determinar la actividad
de otros agentes de control de lípidos o triglicéridos así como de
los compuestos de esta invención. El protocolo de combinación
descrito a continuación es útil para demostrar la utilidad de las
combinaciones de los agentes de lípidos y triglicéridos (por
ejemplo, los compuestos de esta invención) descritos en este
documento. Dichos ensayos también proporcionan un medio por el cual
se pueden comparar entre sí las actividades de los compuestos de
Fórmula I de esta invención, sus profármacos y las sales de dichos
compuestos y profármacos (u otros agentes descritos en este
documento) y con las actividades de otros compuestos conocidos. Los
resultados de estas comparaciones son útiles para determinar los
niveles de dosificación en mamíferos, incluyendo seres humanos,
para el tratamiento de dichas enfermedades.
Los siguientes protocolos, por supuesto, pueden
ser variados por los expertos en la técnica.
La actividad hiperalfacolesterolémica de los
compuestos de Fórmula I se puede determinan evaluando el efecto de
estos compuestos en la acción de la proteína de transferencia del
éster de colesterilo midiendo la relación relativa de transferencia
de lípidos radiomarcados entre fracciones de lipoproteínas,
esencialmente como ha descrito previamente Morton en J. Biol.
Chem. 256, 11992,1981 y Dias en Clin. Chem. 34, 2322,1988.
A continuación se da una descripción breve del
ensayo de transferencia del éster de colesterilo en el plasma
humano (in vitro) y plasma animal (ex vivo): la
actividad de la CETP en presencia o ausencia de fármaco se ensaya
determinando la transferencia de oleato de colesterilo (CO) marcado
con ^{3}H desde la fracción del HDL trazador exógeno a la
fracción de lipoproteína no HDL en el plasma humano, o desde la
fracción de LDL marcada con ^{3}H a la de HDL en el plasma de
ratón transgénico. Los sustratos de lipoproteína humana marcada se
preparan de forma similar al procedimiento descrito por Morton en
el que la actividad de la CETP endógena en el plasma se usa para
transferir el ^{3}H-CO de los liposomas de
fosfolípidos a todas las fracciones de lipoproteínas en el plasma.
La LDL y HDL marcadas con ^{3}H posteriormente se aíslan por
ultracentrifugación secuencial con cortes de densidad de
1,019-1,063 y 1,10-1,21 g/ml,
respectivamente. Para el ensayo de actividad, se añade lipoproteína
marcada con ^{3}H al plasma con 10-25 nmoles de
CO/ml, y las muestras se incuban a 37ºC durante
2,5-3 horas. Después se hacen precipitar las
lipoproteínas no HDL por adición de un volumen igual de
polietilenglicol 8000 (Dias) al 20% (peso/vol). Las muestras se
centrifugan a 750 g x 20 minutos y la radiactividad contenida en el
líquido sobrenadante que contiene HDL se determina por centelleo
líquido. La introducción de diferentes cantidades de los compuestos
de esta invención como una solución en dimetilsulfóxido en el
plasma humano, antes de añadir el oleato de colesterilo
radiomarcado, y la comparación de las cantidades relativas de
radiomarca transferida, permite determinar las actividades
inhibidoras relativas de transferencia de éster de colesterilo.
La actividad in vivo de estos compuestos
se puede determinar por la cantidad de agente que es necesario
administrar, respecto al control, para inhibir el 50% de la
actividad de transferencia del éster de colesterilo en diferentes
puntos de tiempo ex vivo, o para elevar el colesterol HDL en
un porcentaje dado en una especie animal que contiene CETP. Se
pueden usar ratones transgénicos que expresan tanto CETP humano como
apolipoproteína AI humana (Charles River, Boston, MA) para evaluar
los compuestos in vivo. Los compuestos que se van a examinar
se administran por alimentación oral con sonda en un vehículo de
emulsión que contiene aceite de oliva y taurocolato sódico. Antes
de la dosificación se extrae sangre de los ratones de forma
retroorbital. Después de la dosificación, en distintos tiempos
desde 4 h a 24 h, se sacrifican los animales, se obtiene la sangre
por punción cardiaca, y se miden los parámetros de los lípidos,
incluyendo el colesterol total, colesterol HDL y LDL, y
triglicéridos. La actividad de la CETP se determina por un
procedimiento similar al descrito antes excepto que se usa el LDL
que contiene oleato de colesterilo-^{3}H como
fuente donadora en contraposición al HDL. Los valores obtenidos
para los lípidos y actividad de transferencia se comparan con los
obtenidos antes de la dosificación y/o con los de los ratones que
reciben sólo vehículo.
La actividad de estos compuestos también se puede
demostrar determinando la cantidad de agente necesaria para alterar
los niveles de lípidos en el plasma, por ejemplo, los niveles de
colesterol HDL, niveles de colesterol LDL, niveles de colesterol
VLDL o triglicéridos, en el plasma de algunos mamíferos, por ejemplo
titíes que tienen actividad de CETP y un perfil de lipoproteínas en
el plasma similar al de los seres humanos (Crook y col.,
Arteriosclerosis 10, 625, 1990). Se asignan titíes adultos a
grupos de tratamiento de modo que cada grupo tiene una
concentración media \pm DT de colesterol en el plasma total, HDL
y/o LDL similar. Después de la asignación de grupos se administran a
los titíes dosis diarias de compuesto como una mezcla dietética o
por intubación intragástrica durante desde uno a ocho días. Los
titíes de control sólo reciben dosis de vehículo. Los valores de
colesterol total, LDL, VLDL y HDL en el plasma se pueden determinar
en cualquier momento durante el estudio obteniendo sangre de la vena
antecubital y separando las lipoproteínas del plasma en sus
subclases individuales por centrifugación con gradiente de
densidad, y midiendo la concentración de colesterol como se ha
descrito previamente (Crook y col., Arteriosclerosis 10,
625, 1990).
Los efectos antiateroscleróticos de los
compuestos se pueden determinar por la cantidad de compuesto
necesaria para reducir la deposición de lípidos en la aorta de
conejo. Se alimentan conejos blancos de Nueva Zelanda machos con una
dieta que contiene 0,2% de colesterol y 10% de aceite de coco
durante 4 días (alimentados una vez al día). Se saca sangre de los
conejos de la vena marginal de la oreja y se determinan los valores
de colesterol total en el plasma de estas muestras. Después los
conejos se asignan a grupos de tratamiento de modo que cada grupo
tenga una media \pm DT similar de concentración de colesterol
total en el plasma, concentración de colesterol HDL, concentración
de triglicéridos y/o actividad de la proteína de transferencia de
éster de colesterilo. Después de la asignación de grupos, se
administra diariamente a los conejos dosis del compuesto dado como
una mezcla dietética o en un pequeño trozo de dulce basado en
gelatina. Los conejos de control sólo reciben la dosis de vehículo,
sea en el alimento o el dulce de gelatina. La dieta de
colesterol/aceite de coco continua junto con la administración de
compuesto a lo largo del estudio. Los valores de colesterol en el
plasma y de actividad de proteína de transferencia de éster de
colesterilo se pueden determinar en cualquier momento durante el
estudio obteniendo sangre de la vena marginal de la oreja. Después
de 3-5 meses, los conejos se sacrifican y se saca la
aorta desde el arco torácico hasta la bifurcación de las arterias
iliacas. Las aortas se lavan de la adventicia, se abren
longitudinalmente y después se tiñen con Sudan IV como describen
Holman y col. (Lab. Invest. 1958, 7, 42-47).
El porcentaje de área superficial teñida se cuantifica mediante
densitometría usando un sistema de análisis de imágenes óptimas
(Image Processing Systems). La reducción de la deposición de
lípidos está indicada por una reducción del porcentaje de área
superficial teñida en el grupo que recibe compuesto comparado con
los conejos control.
La capacidad de los inhibidores de CETP para
producir pérdida de peso se puede evaluar en sujetos humanos obesos
con índice de masa corporal (IMC) \geq 30 kg/m^{2}. Se
administran dosis de inhibidor suficientes para dar como resultado
un aumento de \geq 25% de los niveles de colesterol HDL. Se
controla el IMC y la distribución de grasa corporal, definida como
la relación de cintura (C) a cadera (C) (C/C) durante el
transcurso de los estudios de 3-6 meses, y los
resultados para los grupos de tratamiento se comparan con los de
los grupos que reciben placebo.
Los estudios in vivo muestran que los
ratones transgénicos que expresan apo-AI humana y
niveles elevados de HDL están protegidos frente al choque séptico.
Por lo tanto, la capacidad de los inhibidores de CETP para proteger
frente al choque séptico se puede demostrar en ratones transgénicos
que expresan tanto transgenes de Apo-AI humano como
de CETP humana (Levine, D. M., Parker, T.S., Donnelly, T. M, Walsh,
A. M. and Rubin, A.L, 1993. Proc. Natl. Acad. Sci. 90,
12040-44). Se administra LPS obtenido de E.
coli, 30 mg/kg por inyección i.p. a animales a los que se ha
administrado inhibidor de CETP en una dosis adecuada para dar como
resultado el aumento del HDL. Se determina el número de ratones que
sobreviven en tiempos de hasta 48 h después de la inyección de LPS
y se compara con los ratones a los que se ha administrado vehículo
solo (sin inhibidor de CETP).
La administración de los compuestos de esta
invención puede ser por cualquier procedimiento que libere un
compuesto de esta invención de forma sistémica y/o local. Estos
procedimientos incluyen vías oral, parenteral, intraduodenal, etc.
En general, los compuestos de esta invención se administran por vía
oral, pero se puede usar la administración parenteral (por ejemplo,
intravenosa, intramuscular, subcutánea o intramedular), por ejemplo,
cuando la administración oral es inapropiada para el objetivo o
cuando el paciente es incapaz de ingerir el fármaco.
En general, se usa una cantidad de un compuesto
de esta invención que es suficiente para lograr el efecto
terapéutico deseado (por ejemplo, aumento de HDL).
En general una dosificación eficaz de los
compuestos de Fórmula I de esta invención, sus profármacos y las
sales de dichos compuestos y profármacos, está en el intervalo de
0,01 a 10 mg/kg/día, preferiblemente 0,1 a 5 mg/kg/día.
Se usa una dosificación de los agentes
farmacéuticos de combinación para usar junto con los inhibidores de
CETP que es eficaz para la indicación que se va a tratar.
Por ejemplo, típicamente una dosificación eficaz
para los inhibidores de la HMG-CoA reductasa está
en el intervalo de 0,01 a 100 mg/kg/día. En general una
dosificación eficaz para los inhibidores de la secreción de MTP/Apo
B está en el intervalo de 0,01 a 100 mg/kg/día.
Los compuestos de la presente invención en
general se administran en forma de una composición farmacéutica que
comprende al menos uno de los compuestos de esta invención junto con
un vehículo, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Por
lo tanto, los compuestos de esta invención se pueden administrar
individualmente o juntos en cualquier forma de dosificación oral,
parenteral, rectal o transdérmica convencional.
Para la administración oral una composición
farmacéutica puede tener forma de soluciones, suspensiones,
comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos y similares. Los
comprimidos que contienen distintos excipientes tal como citrato
sódico, carbonato cálcico y fosfato cálcico se usan junto con
diferentes disgregantes tales como almidón y preferiblemente almidón
de patata o tapioca y determinados silicatos complejos, junto con
agentes aglutinantes tales como polivinilpirrolidona, sacarosa,
gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, a menudo son muy útiles
agentes lubricantes tales como estearato magnésico,
lauril-sulfato sódico y talco, para los propósitos
de formación de comprimidos. También se usan composiciones sólidas
de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina de relleno
blando y duro; en relación con esto los materiales preferidos
también incluyen lactosa o azúcar de leche así como
polietilenglicoles de alto peso molecular. Una formulación
preferida es una solución o suspensión en un aceite, por ejemplo
aceite de oliva, Miglyol® o Capmul®, en una cápsula de gelatina
blanda. Se pueden añadir antioxidantes para prevenir la degradación
a largo plazo según sea adecuado. Cuando se desean suspensiones y/o
elixires acuosos para administración oral, los compuestos de esta
invención se pueden combinar con diferentes agente edulcorantes,
agentes aromatizantes, agentes colorantes, agentes emulsionantes
y/o agentes de suspensión, así como diluyentes tales como agua,
etanol, propilenglicol, glicerina y diferentes combinaciones
similares de los mismos.
Para propósitos de administración parenteral, se
pueden usar soluciones en aceite de sésamo o de cacahuete o en
propilenglicol acuoso, así como soluciones acuosas estériles de las
correspondientes sales solubles en agua. Dichas soluciones acuosas
se pueden tamponar adecuadamente, si es necesario, y primero hacer
isotónico el diluyente líquido con suficiente solución salina o
glucosa. Estas soluciones acuosas son especialmente adecuadas para
propósitos de inyección intravenosa, intramuscular, subcutánea e
intraperitoneal. En relación con esto, los medios acuosos estériles
usados se pueden obtener todos fácilmente por técnicas estándar
conocidas por los expertos en la técnica.
Para propósitos de administración transdérmica
(por ejemplo, tópica) se preparan soluciones acuosas o parcialmente
acuosas, estériles diluidas (normalmente con concentración de
aproximadamente 0,1% a 5%), por lo demás similares a las soluciones
parenterales anteriores.
Se conocen procedimientos para preparar
diferentes composiciones farmacéuticas con una determinada cantidad
de principio activo, o serán evidentes a la luz de la descripción,
para los expertos en esta técnica. Para ejemplos de procedimientos
para preparar composiciones farmacéuticas, véase Remington's
Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa,
15th Edition (1975).
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la
invención pueden contener 0,1%-95% del(los)
compuesto(s)
de esta invención, preferiblemente 1%-70%. En cualquier caso, la composición o formulación que se va administrar contendrá una cantidad de un compuesto(s) de acuerdo con la invención en una cantidad eficaz para tratar la enfermedad/afección del sujeto que se esta tratando, por ejemplo, aterosclerosis.
de esta invención, preferiblemente 1%-70%. En cualquier caso, la composición o formulación que se va administrar contendrá una cantidad de un compuesto(s) de acuerdo con la invención en una cantidad eficaz para tratar la enfermedad/afección del sujeto que se esta tratando, por ejemplo, aterosclerosis.
Puesto que la presente invención tiene un aspecto
que se refiere al tratamiento de las enfermedades/afecciones
descritas en este documento con una combinación de principios
activos que se pueden administrar por separado, la invención también
se refiere a la combinación de composiciones farmacéuticas
separadas en forma de kit. El kit comprende dos composiciones
farmacéuticas separadas: un compuesto de Fórmula I, un profármaco
del mismo o una sal de dicho compuesto o profármaco y un segundo
compuesto como se ha descrito antes. El kit comprende medios para
contener las composiciones separadas tales como un envase, una
botella dividida o un paquete dividido con papel de aluminio.
Típicamente el kit comprende instrucciones para administrar los
componentes separados. La forma de kit es particularmente ventajosa
cuando los componentes separados se administran preferiblemente en
diferentes formas de dosificación (por ejemplo, oral y parenteral),
se administran con diferentes intervalos de dosificación, o cuando
el médico desea la valoración de los componentes individuales de la
combinación.
Un ejemplo de dicho kit es el llamado envase
blister. Los envases blister son conocidos en la industria del
envasado y se usan ampliamente para envasar formas de dosificación
unitaria farmacéuticas (comprimidos, cápsulas, y similares). Los
envase blister en general consisten en una lámina de material
relativamente rígido cubierto con una hoja de un material plástico
preferiblemente transparente. Durante el procedimiento de envasado
se forman huecos en la hoja de plástico. Estos huecos tienen el
tamaño y la forma de los comprimidos o cápsulas que se van a
envasar. Después, los comprimidos o cápsulas se ponen en los huecos
y se sella la lámina de material relativamente rígido contra la
hoja de plástico por la cara de la hoja opuesta a la dirección en la
que se formaron los huecos. Como resultado, los comprimidos o
cápsulas están sellados en los huecos entre la hoja de plástico y
la lámina. Preferiblemente la resistencia de la lámina es tal que
los comprimidos o cápsulas se pueden sacar del envase blister
manualmente aplicando una presión en los huecos de modo que se
forma una abertura en la lámina en el sitio del hueco. Después se
puede sacar el comprimido o cápsula por dicha abertura.
Puede ser conveniente proporcionar una ayuda para
la memoria en el kit, por ejemplo, en forma de números junto a los
comprimidos o cápsulas, de modo que los números se correspondan con
los días del régimen en los que deben ingerirse los comprimidos o
cápsulas así especificados. Otro ejemplo de dicha ayuda para la
memoria, es un calendario impreso en la tarjeta, por ejemplo como
sigue "Primera semana, Lunes, Martes, ...etc...Segunda semana,
Lunes, Martes..." etc. Otras variaciones de ayudas para la
memoria serán fácilmente evidentes. Una "dosis diaria" puede
ser un solo comprimido o cápsula o varias píldoras o cápsulas que
hay que tomar un día dado. También, una dosis diaria del compuesto
de Fórmula I puede consistir en un comprimido o cápsula, mientras
que una dosis diaria de un segundo compuesto puede consistir en
varios comprimidos o cápsulas y viceversa. La ayuda para la memoria
debe reflejar esto.
En otra realización específica de la invención,
se proporciona un dispensador diseñado para dispensar la dosis
diaria una cada vez en el orden de su uso pretendido.
Preferiblemente, el dispensador está equipado con una ayuda para la
memoria, para facilitar más el cumplimiento con el régimen. Un
ejemplo de dicha ayuda para la memoria es un contador mecánico que
indica el número de dosis diarias que se han dispensado. Otro
ejemplo de dicha ayuda para la memoria es un microchip que funciona
con pilas acoplado con un lector de cristal líquido, o una señal de
recordatorio audible, que por ejemplo, lee la fecha en la que se ha
tomado la última dosis diaria y/o recuerda cuando hay que tomar la
siguiente dosis.
Los compuestos de esta invención, solos o
combinados entre sí o con otros compuestos, generalmente se
administrarán en una formulación conveniente. Los siguientes
ejemplos de formulación son sólo ilustrativos y no se pretende que
limiten el alcance de la presente invención.
En las siguientes formulaciones, "principio
activo" significa un compuesto de esta invención.
Formulación
1
Se preparan cápsulas de gelatina dura usando lo
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
| Ingrediente | Cantidad (mg/cápsula) |
| Principio activo | 0,25 - 100 |
| Almidón, NF | 0 - 650 |
| Polvo fluido de almidón | 0 - 50 |
| Silicona líquida de 350 centistokes | 0 - 15 |
| (0,01cm^{2}/s) |
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara una formulación para comprimido usando
los siguientes ingredientes:
Formulación
2
| Ingrediente | Cantidad (mg/comprimido) |
| Principio activo | 0,25 - 100 |
| Celulosa, microcristalina | 200 - 650 |
| Dióxido de silicio, pirolizado | 10 - 650 |
| Ácido esteárico | 5 - 15 |
\vskip1.000000\baselineskip
Los componentes se mezclan y comprimen para
formar comprimidos.
Alternativamente, se preparan como sigue
comprimidos que contiene cada uno 0,25-100 mg de
principio activo.
Formulación
3
| Ingrediente | Cantidad (mg/comprimido) |
| Principio activo | 0,25 - 100 |
| Almidón | 45 |
| Celulosa, microcristalina | 35 |
| Polivinilpirrolidona (como solución en agua al 10%) | 4 |
| Carboximetilcelulosa sódica | 4,5 |
| Estearato magnésico | 0,5 |
| Talco | 1 |
\vskip1.000000\baselineskip
El principio activo, almidón y celulosa se pasan
por un tamiz U.S. Estándar nº de malla 45 y se mezcla bien. Se
mezcla la solución de polivinilpirrolidona con los polvos
resultantes que después se pasan por un tamiz U.S. Estándar nº de
malla 14. Los gránulos producidos de esta forma se secan a 50º -
60ºC y se pasan por un tamiz U.S. Estándar nº de malla 18. Después,
se añaden la carboximetil-celulosa sódica, estearato
magnésico y talco, previamente pasados por un tamiz U.S. nº 60, a
los gránulos que, después de mezclar, se comprimen en una máquina de
comprimidos para dar los comprimidos.
\newpage
Las suspensiones que contienen
0,25-100 mg de principio activo por 5 ml de dosis
se preparan como sigue:
Formulación
4
| Ingrediente | Cantidad (mg/5 ml) |
| Principio activo | 0,25 - 100 mg |
| Carboximetilcelulosa sódica | 50 mg |
| Jarabe | 1,25 mg |
| Solución de ácido benzoico | 0,10 ml |
| Aroma | c.v. |
| Color | c.v. |
| Agua purificada hasta | 5 ml |
El principio activo se pasa por un tamiz U.S.
Estándar nº de malla 45 y se mezcla con la carboximetilcelulosa
sódica y jarabe para formar una pasta suave. Se diluyen la solución
de ácido benzoico, aroma y color con parte del agua, y se añaden
con agitación. Después, se añade suficiente agua para producir el
volumen requerido.
Se prepara una solución para aerosol que contiene
los siguientes ingredientes:
Formulación
5
| Ingrediente | Cantidad (% en peso) |
| Principio activo | 0,25 |
| Etanol | 25,75 |
| Propelente 22 (clorodifluorometano) | 70,00 |
El principio activo se mezcla con etanol y la
mezcla se añade a una parte del propelente 22, se enfría a 30ºC, y
se transfiere a un dispositivo de carga. Después se alimenta la
cantidad necesaria a un envase de acero inoxidable y se diluye con
el resto del propelente. Después se ajustan las unidades de válvula
al envase.
Se preparan supositorios como sigue:
Formulación
6
| Ingrediente | Cantidad (mg/supositorio) |
| Principio activo | 250 |
| Glicéridos de ácidos grasos saturados | 2.000 |
El ingrediente activo se pasa por un tamiz U.S.
Estándar nº de malla 60 y se suspende en los glicéridos de ácidos
grasos saturados previamente fundidos usando el calor mínimo
necesario. Después la mezcla se vierte en un molde para supositorio
de capacidad nominal 2 g y se deja enfriar.
Se prepara como sigue una formulación
intravenosa
Formulación
7
| Ingrediente | Cantidad |
| Principio activo disuelto en etanol al 1% | 20 mg |
| Emulsión de Intralipid® | 1.000 ml |
La solución de los ingredientes anteriores se
administra por vía intravenosa a un paciente a una velocidad de
aproximadamente 1 ml por minuto.
Se preparan cápsulas de gelatina blanda usando lo
siguiente:
Formulación
8
| Ingrediente | Cantidad (mg/cápsula) |
| Principio activo | 10 - 500 |
| Aceite de oliva o aceite Miglyol® | 500 – 1000 |
El principio activo anterior también puede ser
una combinación de agentes.
Los espectros de RMN se registraron en un
espectrómetro Varian XL-300 (Varian Co., Palo alto,
California), un espectrómetro Bruker AM-300 (Bruker
Co., Billerica, Massachusetts) o un Varian Unity 400 a
aproximadamente 23ºC a 300 MHz para núcleos de protón y 75,4 MHz
para núcleos de carbono. Los desplazamientos químicos se expresan
en partes por millón campo bajo del tetrametilsilano. La forma de
los picos se indica como sigue: s, singlete; d, doblete; t,
triplete; c, cuartete; m, multiplete; s ancho = singlete ancho. Las
resonancias que se designan como intercambiables no aparecen en un
experimento de RMN separado en el que la muestra se ha agitado con
varias gotas de D_{2}O en el mismo disolvente. Los espectros de
masas por ionización química a presión atmosférica (APCI) se
obtuvieron en un Espectrómetro Fisons Platform II. Los espectros de
masas por ionización química se obtuvieron en un instrumento
Hewlett-Packard 5989
(Hewlett-Packard Co., Palo alto, California)
(ionización de amoniaco, PBMS). Cuando se describen las
intensidades de los iones que contienen cloro o bromo, se observó
la relación de intensidades esperadas (aproximadamente 3:1 para los
iones que contienen ^{35}Cl/^{37}Cl y 1:1 para los iones que
contienen ^{79}Br/^{81}Br) y se da sólo la intensidad del ion
de masa menor.
La cromatografía en columna se llevó a cabo en
gel de sílice Baker (40 \mum) (J.T. Baker, Phillipsburg, N.J.) o
gel de sílice 60 (EM Sciences, Gibbstown, N.J.) en columnas de
vidrio con presión de nitrógeno baja. La cromatografía radial se
llevó a cabo usando un Chromatron (modelo 7924T, Harrison Research).
Salvo que se especifique lo contrario, los reactivos se usaron como
se obtuvieron de las fuentes comerciales. La dimetilformamida,
2-propanol, tetrahidrofurano y diclorometano usados
como disolventes de reacción eran de calidad anhidra suministrados
por Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wisconsin). Los
microanálisis se llevaron a cabo en Schwarzkopf Microanalytical
Laboratory, Woodside, NY. Los términos "concentrado" y
"evaporado" se refieren a la separación de disolvente a la
presión de aspiración de agua en un rotavapor con una temperatura
del baño de menos de 45ºC. Las reacciones llevadas a cabo a
"0-20ºC" o "0-25ºC" se
llevaron a cabo con enfriamiento inicial del recipiente en un baño
de hielo aislado que se dejó calentar a temperatura ambiente en
varias horas. Las abreviaturas "min" y "h" significan
"minutos" y "horas" respectivamente.
Preparación
1
Preparación 1A y
1B
Se disolvió
indan-5-ilamina (1,5 g, 11,3 mmol)
en diclorometano anhidro (50 ml). Se añadió sulfato sódico (1,0 g)
y la mezcla se enfrió a -25ºC. Se añadió acetaldehído (0,63 ml, 11,3
mmoles) y la reacción se agitó a -25ºC durante 1 h. Después se
filtró el sulfato sódico sólido, y se añadió al filtrado a -25ºC
carbamato de
O-bencil-N-vinilo
(2,0 g, 11,3 mmoles) seguido de dietileterato de trifluoruro de boro
(0,14 ml, 1,13 mmoles). La reacción se agitó a -25ºC durante 1 h, y
se dejó calentar a temperatura ambiente en 30 min. La mezcla de
reacción se concentró y el producto bruto se purificó por
cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos como
eluyente dando 800 mg del éster de bencilo del ácido
cis-(2-metil-2,3,4,6,7,8-hexahidro-1H-ciclopenta[g]quinolin-4-il)-carbámico.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,1 (d, 3H), 1,5 (c, 1H), 2,3
(m, 1H), 3,5 (m, 1H), 5,1 (s, 2H), 6,4 (s, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,4
(m, 5H); y 260 mg del producto minoritario éster de bencilo del
ácido
cis-(2-metil-2,3,4,6,7,8-hexahidro-1H-ciclopenta[f]quinolin-4-il)-carbámico,
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,1 (d, 3H), 1,5 (c, 1H), 2,3 (m,
1H), 3,5 (m, 1H), 5,1 (s, 2H), 6,4 (s, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,4 (m,
5H).
\newpage
Preparación
2
A una solución del éster de bencilo del ácido
cis-(2-metil-2,3,4,6,7,8-hexahidro-1H-ciclopenta[g]quinolin-4-il)-carbámico
(Preparación 1A) (2,0 g, 5,9 mmoles) en diclorometano anhidro (50
ml) se añadió piridina (1,0 ml). La mezcla se enfrió a 0ºC, y se
añadió lentamente cloroformiato de etilo (1,0 ml). La reacción se
agitó a 0ºC durante 30 min, y después a temperatura ambiente durante
4 h. La mezcla de reacción se lavó dos veces con 25 ml de HCl 2 N.
La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se
concentró a vacío. La purificación por cromatografía en gel de
sílice usando acetato de etilo/hexano al 15% como eluyente,
proporcionó el compuesto del título (500 mg). RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 1,1 (d, 3H), 1,2 (t 3H), 4,2 (m, 2H), 5,2 (s,
2H), 7,0 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,4 (m, 5H).
Preparación
3
El éster de etilo del ácido
cis-4-benciloxicarbonilamino-2-metil-2,3,4,6,7,8-hexahidro-ciclopenta[g]quinolina-1-carboxílico
(Preparación 2) (500 mg), paladio sobre carbón al 10% (150 mg), y
una mezcla de etanol-ciclohexeno (1:1, 50 ml) se
calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a
temperatura ambiente, se filtró a través de Celita®, y se concentró
a vacío. La purificación por cromatografía en gel de sílice usando
metanol/acetato de etilo al 5% proporcionó el compuesto del título
(350 mg). EM m/z 258 (M^{+}-16); RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 1,1 (d, 3H), 1,3 (t, 3H), 2,1 (m, 2H), 2,4 (m,
1H), 4,2 (m, 2H), 4,5 (m, 1H), 3,8 (dd, 1H), 7,2 (s, 2H).
Preparación
4
A una solución del éster de etilo del ácido
cis-4-amino-2-metil-2,3,4,6,7,8-hexahidro-ciclopenta[g]quinolina-1-carboxílico
(Preparación 3) (0,35 g, 1,28 mmoles) en
1,2-dicloroetano anhidro (50 ml) se añadió ácido
acético (0,73 ml, 1,28 mmoles), seguido de
3,5-bis(trifluorometil)benzaldehído
(0,21 ml, 1,28 mmoles) y triacetoxiborohidruro sódico (0,406 g,
1,92 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18
h. Después, la mezcla de reacción se diluyó con cloroformo y se lavó
con NaOH 1 N. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato
magnésico, se filtró y se concentró a vacío. La purificación por
cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos al
10% como eluyente proporcionó el compuesto del título
(aproximadamente 300 mg). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,1 (d,
3H), 1,3 (t, 3H), 2,6 (m, 1H), 3,6 (dd, 1H), 4,5 (m, 1H), 7,30 (s,
1H), 7,35 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,0 (s, 2H).
Preparación
5
Una solución del diéster éster de
1-etilo éster de 6,7-dimetilo del
ácido
cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1,6,7-tricarboxílico
(185 mg, 0,29 mmoles) en 3 ml de tetrahidrofurano anhidro se añadió
gota a gota a hidruro de litio y aluminio (2 ml de una solución en
1,0 M tetrahidrofurano) a temperatura ambiente, y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. Se añadieron 195 \mul
adicionales de la solución de hidruro de litio y aluminio y se
agitó la reacción.
Preparación
6
A una solución de trifenilfosfina (0,177 g, 0,68
mmoles) en diclorometano anhidro (0,65 ml) a 0ºC se añadió
lentamente bromo (100 mg, 0,64 mmoles) en 0,20 ml de
tetrahidrofurano. Después de agitar la reacción a 0ºC durante 10
min, se añadió una solución del éster de etilo del ácido
cis-4-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6,7-bis-hidroximetil-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
(Preparación 5) (0,148 g, 0,26 mmoles) en diclorometano (0,65 ml).
La reacción se agitó a 0ºC durante 10 min, y después a temperatura
ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y
el producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice
usando acetato de etilo/hexanos al 15% como eluyente proporcionando
el producto deseado (32 mg). EM m/z 722 (M^{+} + NH_{4}); RMN
^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,82 (s, 3H), 6,50 (s, 1H).
Se disolvió el éster de etilo del ácido
cis-4-(3,5-Bis-trifluorometilbencilamino)-2-metil-2,3,4,6,7,8-hexahidro-ciclopenta[g]quinolina-1-carboxílico
(Preparación 4) (1,30 g, 2,55 mmoles) en diclorometano anhidro (100
ml), y se añadió piridina (2,05 ml, 25,5 mmoles). La mezcla se
enfrió a 0ºC, y se añadió lentamente cloroformiato de metilo (1,97
ml, 25,5 mmoles) en 20 min. La reacción se agitó a 0ºC durante 1 h,
después a temperatura ambiente durante 18 h. Después, la mezcla de
reacción se diluyó con cloroformo, y se lavó dos veces con HCl 1 N.
La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se
concentró a vacío. La purificación por cromatografía en gel de
sílice usando acetato de etilo/hexanos al 10% como eluyente
proporcionó el compuesto del título (1,00 g). EM m/z 558
(M^{+}); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,1(d, 3H), 2,9 (m, 4H), 3,8 (s, 3H), 6,8 (s, 1H), 7,3 (s, 1H).
(M^{+}); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,1(d, 3H), 2,9 (m, 4H), 3,8 (s, 3H), 6,8 (s, 1H), 7,3 (s, 1H).
Usando los materiales de partida adecuados, se
prepararon los Ejemplos 2-18 de una forma análoga a
la secuencia de reacciones descrita para las preparaciones
1-4 y el Ejemplo 1.
EM m/z 562,1 (M^{+}); RMN ^{1}H (CDCl_{3})
\delta 1,1 (d, 3H), 3,7 (s, 3H), 6,0 (s, 2H), 6,4 (s, 1H), 7,0 (s,
1H).
EM m/z 576,2 (M^{+}); RMN ^{1}H (CDCl_{3})
\delta 1,1 (d, 3H), 6,0 (s, 2H), 6,4 (s, 1H), 7,6 (s, 2H), 7,7 (s,
1H).
EM m/z 561 (M^{+}+1); RMN ^{1}H (CDCl_{3})
\delta 3,75 (s, 3H), 6,4 (s, 1H).
EM m/z 576 (M^{+}+1); RMN ^{1}H (CDCl_{3})
\delta 3,8 (s, 3H), 8,1 (m, 1H).
EM m/z 601,3 (M^{+}); RMN ^{1}H (CDCl_{3})
\delta 1,1 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 7,3 (s, 1H).
EM m/z 659,2 (M^{+}); RMN ^{1}H (CDCl_{3})
\delta 1,1 (d, 3H), 1,5 (s, 9H), 3,1 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 6,6
(s, 1H).
EM m/z 601,3 (M^{+}); RMN ^{1}H (CDCl_{3})
\delta 1,1 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 6,7 (s, 1H).
EM m/z 440 (M^{+} + NH_{4}); RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 1,1 (d, 3H), 1,3 (t, 3H), 3,8 (s, 3H), 7,2 (m,
2H), 7,3 (m, 5H).
EM m/z 604 (M^{+} + 18); RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 1,1 (d, 3H), 1,3 (d), 6,8 (ancho, 1H), 7,7 (s,
2H), 7,8 (s, 1H).
EM m/z 450 (M^{+} ); RMN ^{1}H (CDCl_{3})
\delta 1,1 (d, 3H), 2,3 (s, 6H), 3,8 (s, 3H), 6,8 (ancho, 4H), 7,3
(s, 1H).
EM m/z 558 (M^{+}); RMN ^{1}H (CDCl_{3})
\delta 1,1 (d, 3H), 3,8 (s, 3H), 6,8 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,8 (s,
1H).
EM m/z 617 (M+H)^{+}; RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 8,25 (d ancho, 1H, J = 9,0 Hz), 3,85 (s ancho,
3H), 1,15 (d ancho, 3H, J = 6 Hz).
EM m/z 602,4 (M^{+}); RMN ^{1}H (CDCl_{3})
\delta 1,1 (d, 3H), 1,3 (t, 3H), 6,8 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,7 (s,
2H), 7,8 (s, 1H).
EM m/z 588 (M^{+}); RMN ^{1}H (CDCl_{3})
\delta 1,15 (d, 3H), 1,3 (t, 3H), 1,8 (s ancho, 4H), 2,75 (s
ancho, 4H), 3,80 (s, 3H), 6,58 (s, 1H), 7,19 (s, 1H).
EM m/z 558,2 (M^{+} + 1); RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 1,3 (m, 6H), 3,8 (s, 3H), 7,5 (s, 1H), 7,6 (s,
1H), 7,7 (s,1H).
EM m/z 561 (M^{+} + 1); RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 3,78 (s, 3H), 6,63 (m, 1H).
EM m/z 604 (M^{+} + 18); RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 2,2 (m, 1H), 4,2 (c, 2H), 7,1 (m, 2H), 7,6 (s,
2H), 7,7 (s, 1H).
A una solución enfriada con hielo del éster de
1-terc-butilo éster de
8-etilo del ácido
cis-5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-7-metil-2,3,6,7-tetrahidro-5H-pirrolo[3,2-g]quinolina-1,8-dicarboxílico
(Ejemplo 7) (200 mg) en 10 ml de dioxano anhidro se añadió HCl 4 M
en dioxano (15 ml) y la solución resultante se agitó durante 18 h a
temperatura ambiente. La solución se concentró a vacío. El residuo
se diluyó con diclorometano y se lavó dos veces con solución
saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El producto bruto se
cromatografió (acetato de etilo:hexano al 50%) proporcionando el
producto del título (100 mg). EM m/z 559,3 (M^{+}); RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 1,1 (d, 3H), 3,0 (t, 2H), 3,6 (t, 2H), 3,8
(s, 3H), 6,6 (s, 1H),6,9 (s, 1H).
El Ejemplo 20 se preparó de forma análoga a la
secuencia de reacciones descrita para las preparaciones
1-4 y el ejemplo 19.
EM m/z 559,4 (M^{+}); RMN ^{1}H (CDCl_{3})
\delta 1,1 (d, 3H), 3,0 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,7 (s, 3H), 6,3 (s,
1H), 7,3 (s, 1H), 7,8 (s, 1H).
Una solución del éster de etilo del ácido
cis-5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-7-metil-1,2,3,5,6,7-hexahidro-pirrolo[3,2-g]quinolina-8-carboxílico
(Ejemplo 19) (40 mg) en 2 ml de fosgeno al 20% en solución de
tolueno, se calentó a reflujo durante 1 h. El fosgeno y tolueno se
evaporaron con una corriente de nitrógeno gaseoso y el residuo se
purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo:hexano
al 25%) proporcionando 35 mg del cloruro de carbamoílo intermedio,
el cual se trató con 100 mg de paladio sobre carbón al 10% en
benceno a reflujo (5 ml) y ciclohexeno (5 ml). Después de 6 h la
mezcla se enfrió, se filtró a través de Celita® y se concentró. El
material bruto se cromatografió (acetato de etilo:hexano al 30%)
proporcionando el producto del título (20 mg). RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 1,1 (d, 3H), 3,8 (s, 3H), 6,5 (s, 3H), 8,2 (s,
1H).
El Ejemplo 22 se preparó a partir del Ejemplo 20
de una forma análoga al Ejemplo 21.
EM m/z 588,1 (M^{+} + 1); RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 1,1 (d, 3H), 3,2 (m, 2H), 6,7 (s, 1H), 8,9 (s,
1H).
A una solución de éster de etilo del ácido
cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6,7-bis-bromometil-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
(Preparación 6) (32 mg, 0,43 mmol) en 90 \mul de tolueno se añadió
una solución de Na_{2}S (12,5 mg, 16 mmoles) y bromuro de
trietilhexilamonio (0,35 mg, 0,14 mmol) en 90 \mul de H_{2}O. La
mezcla bifásica resultante se agitó toda la noche. Las fases se
separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con 0,1 ml de
acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}) y
se concentraron. El material bruto se purificó por cromatografía en
gel de sílice (EtOAc:hexano al 20%) dando el producto del título (10
mg, 39%). EM m/z 594 (M^{+} + NH_{4}); RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 3,76 (s, 3H), 6,74 (s, 1H).
A una solución del éster de etilo del ácido
cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6,7-bis-bromometil-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
(Preparación 6) (50 mg, 0,71 mmol) en 0,25 ml de benceno se añadió
cloruro de
bencil-tri-n-butilamonio
(23 mg, 0,71 mmoles) y NaOH al 30% (28 \mul). La mezcla de
reacción se calentó a 80ºC durante 4 horas. La mezcla se diluyó con
0,75 ml de acetato de etilo. Se separó la fase orgánica y la fase
acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 0,25 ml). Los extractos
combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y concentraron. El
material bruto se cromatografió en gel de sílice (acetato de
etilo:hexano al 25%) proporcionando el producto del título (10 mg,
25%). EM m/z 561 (M^{+}); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,85
(s, 3H), 6,85 (s, 1H).
Ejemplo 25 y Ejemplo
26
A una solución del éster de etilo del ácido
cis-4-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6,7-bis-hidroximetil-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
(Preparación 5) (100 mg, 0,17 mmoles) en 25 ml de diclorometano
anhidro se añadió clorocromato de piridinio (100 mg, 0,46 mmoles) y
la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 h.
La mezcla se vertió en un embudo de separación, se lavó con H_{2}O
y solución saturada de NaHCO_{3}, se secó y concentró. El material
bruto se cromatografió en gel de sílice (acetato de etilo:hexano al
30-35%) proporcionando el éster de etilo del ácido
cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-metil-8-oxo-3,4,6,8-tetrahidro-2H-furo[3,4-g]quinolina-1-carboxílico
(Ejemplo 25) EM m/z 574 (M^{+}); RMN ^{1}H (CDCl_{3})
\delta 3,8 (s, 3H), 7,5 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), y el éster de etilo
del ácido
cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-metil-6-oxo-3,4,6,8-tetrahidro-2H-furo[3,4-g]quinolina-1-carboxílico
(Ejemplo 26), EM m/z 575 (M^{+}); RMN ^{1}H (CDCl_{3})
\delta 1,1 (d, 3H), 3,8 (s, 3H), 7,0 (s, 1H), 8,0 (ancho,
1H).
El siguiente ejemplo se preparó en forma
ópticamente enriquecida a partir del racemato del Ejemplo 1
correspondiente usando el procedimiento descrito en la memoria
descriptiva.
Claims (43)
1. Un compuesto de Fórmula I
o una sal farmacéuticamente
aceptable de dicho
compuesto;
en la que R^{1} es hidrógeno, Y,
W-X, W-Y;
en el que W es un carbonilo, tiocarbonilo,
sulfinilo o sulfonilo;
X es -O-Y, -S-Y,
-N(H)-Y o -N-(Y)_{2};
Y para cada caso es independientemente Z o una
cadena de carbonos lineal o ramificada, de uno a diez miembros,
completamente saturada, parcialmente insaturada o completamente
insaturada, en la que los carbonos, distintos del carbono conector,
opcionalmente se pueden sustituir por uno o dos heteroátomos
independientemente seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, y
dicho carbono está opcionalmente mono, di o trisustituido
independientemente con halógeno, dicho carbono está opcionalmente
monosustituido con hidroxi, dicho carbono está opcionalmente
monosustituido con oxo, dicho azufre está opcionalmente mono o
disustituido con oxo, dicho nitrógeno está opcionalmente mono o
disustituido con oxo, y dicha cadena de carbonos está opcionalmente
monosustituida con Z;
en los que Z es un anillo de tres a doce
miembros, parcialmente saturado, completamente saturado o
completamente insaturado, que opcionalmente tiene de uno a cuatro
heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, azufre y
nitrógeno, o un anillo bicíclico que consiste en dos anillos
condensados, de tres a seis miembros, parcialmente saturados,
completamente saturados o completamente insaturados, tomados
independientemente, que opcionalmente tienen de uno a cuatro
heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, azufre y
oxígeno;
en los que dicho sustituyente Z está
opcionalmente mono, di o trisustituido independientemente con
halógeno, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquilo
(C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{6}), alquiltio
(C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo,
carboxi,
alquiloxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo,
mono-N- o
di-N,N-alquil(C_{1}-C_{6})-amino,
en los que dicho sustituyente alquilo
(C_{1}-C_{6}) está opcionalmente mono, di o
trisustituido independientemente con halógeno, hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{6}), alquiltio
(C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo,
carboxi,
alquiloxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo,
mono-N o
di-N,N-alquil(C_{1}-C_{6})-amino,
dichos alquilos (C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituidos con uno a nueve átomos de flúor;
R^{3} es hidrógeno o Q;
en el que Q es una cadena de carbonos lineal o
ramificada de uno a seis miembros, completamente saturada,
parcialmente insaturada o completamente insaturada, en la que los
carbonos, distintos del carbono conector, opcionalmente se pueden
sustituir por un heteroátomo seleccionado de oxígeno, azufre y
nitrógeno, y dicho carbono está opcionalmente mono, di o
trisustituido independientemente con halógeno, dicho carbono está
opcionalmente monosustituido con hidroxi, dicho carbono está
opcionalmente monosustituido con oxo, dicho azufre está
opcionalmente mono o disustituido con oxo, dicho nitrógeno está
opcionalmente mono o disustituido con oxo, y dicha cadena de
carbonos está opcionalmente monosustituida con V;
en la que V es un anillo de tres a doce miembros,
parcialmente saturado, completamente saturado o completamente
insaturado, que opcionalmente tiene de uno a cuatro heteroátomos
independientemente seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, o
un anillo bicíclico que consiste en dos anillos condensados de tres
a seis miembros, parcialmente saturados, completamente saturados o
completamente insaturados, tomados independientemente, que
opcionalmente tienen de uno a cuatro heteroátomos independientemente
seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno;
en la que dicho sustituyente V está opcionalmente
mono, di, tri o tetrasustituido independientemente con halógeno,
alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{6}), alquiltio
(C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo,
carboxamoilo, mono-N- o
di-N,N-alquil(C_{1}-C_{6})-carboxamoilo,
carboxi,
alquiloxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo,
mono-N- o
di-N,N-alquil(C_{1}-C_{6})-amino
en los que dicho sustituyente alquilo
(C_{1}-C_{6}) o alquenilo
(C_{2}-C_{6}) está opcionalmente mono, di o
trisustituido independientemente con hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{6}), alquiltio
(C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo,
carboxi,
alquiloxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo,
mono-N- o
di-N,N-alquil(C_{1}-C_{6})-amino,
o dichos alquilos (C_{1}-C_{6}) o alquenilo
(C_{2}-C_{6}) están opcionalmente sustituidos
con uno a nueve átomos de flúor;
R^{4} es Q^{1} o V^{1};
en el que Q^{1} es una cadena de carbonos
lineal o ramificada de uno a seis miembros, completamente saturada,
parcialmente insaturada o completamente insaturada, en la que los
carbonos, distintos del carbono conector, opcionalmente se pueden
sustituir por un heteroátomo seleccionado de oxígeno, azufre y
nitrógeno, y dicho carbono está opcionalmente mono, di o
trisustituido independientemente con halógeno, dicho carbono está
opcionalmente monosustituido con hidroxi, dicho carbono está
opcionalmente monosustituido con oxo, dicho azufre está
opcionalmente mono o disustituido con oxo, dicho nitrógeno está
opcionalmente mono o disustituido con oxo, y dicha cadena de
carbonos está opcionalmente monosustituida con V^{1};
en la que V^{1} es un anillo de tres a seis
miembros, parcialmente saturado, completamente saturado o
completamente insaturado, que opcionalmente tiene de uno a dos
heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, azufre y
nitrógeno;
en la que dicho sustituyente V^{1} está
opcionalmente mono, di, tri o tetrasustituido independientemente
con halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), amino, nitro, ciano,
alquiloxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo,
mono-N- o
di-N,N-alquil(C_{1}-C_{6})-amino,
en los que dicho sustituyente alquilo
(C_{1}-C_{6}) está opcionalmente monosustituido
con oxo, teniendo dicho sustituyente alquilo
(C_{1}-C_{6}) opcionalmente de uno a nueve
átomos de flúor;
en el que o bien R^{3} debe contener V o
R^{4} debe contener V^{1}; y R^{5} y R^{6}, o R^{6} y
R^{7}, y/o R^{7} y R^{8} se toman juntos y forman al menos un
anillo de cuatro a ocho miembros que está parcialmente saturado o
completamente insaturado, que opcionalmente tiene de uno a tres
heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, azufre y
oxígeno;
en el que dicho anillo o anillos formados por
R^{5} y R^{6}, o R^{6} y R^{7}, y/o R^{7} y R^{8} están
opcionalmente mono, di o trisustituidos independientemente con
halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}),
alquilsulfonilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{6}), alquiltio
(C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo,
carboxi,
alquiloxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo,
mono-N- o
di-N,N-alquil(C_{1}-C_{6})-amino
en los que dicho sustituyente alquilo
(C_{1}-C_{6}) está opcionalmente mono, di o
trisustituido independientemente con hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{6}), alquiltio
(C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo,
carboxi,
alquiloxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo,
mono-N- o
di-N,N-alquil(C_{1}-C_{6})-amino,
teniendo dicho sustituyente alquilo
(C_{1}-C_{6}) opcionalmente de uno a nueve
átomos de flúor;
con la condición de que los R^{5}, R^{6},
R^{7} y/o R^{8}, según sea el caso, que no formen al menos un
anillo, sean cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alcoxi
(C_{1}-C_{6}) o alquilo
(C_{1}-C_{6}), teniendo opcionalmente dicho
alquilo (C_{1}-C_{6}) de uno a nueve átomos de
flúor.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que
el metilo de C^{2} es beta;
el nitrógeno de C^{4} es beta;
R^{1} es W-X;
W es carbonilo, tiocarbonilo o sulfonilo;
X es -O-Y-, S-Y-,
N(H)-Y- o -N-(Y)_{2}-;
Y para cada caso es independientemente Z o
alquilo (C_{1}-C_{4}), teniendo dicho
sustituyente alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente
hidroxi o de uno a nueve átomos de flúor, o dicho alquilo
(C_{1}-C_{4}) está opcionalmente monosustituido
con Z; en el que Z es un anillo de tres a seis miembros
parcialmente saturado, completamente saturado o completamente
insaturado que opcionalmente tiene de uno a dos heteroátomos
seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno;
en el que dicho sustituyente Z está opcionalmente
mono, di o trisustituido independientemente con halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquiltio
(C_{1}-C_{4}), nitro, ciano, oxo o
alquiloxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo,
dicho alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente
sustituido con uno a nueve átomos de flúor;
R^{3} es Q-V en el que Q es
alquilo (C_{1}-C_{4}) y V es un anillo de cinco
o seis miembros, parcialmente saturado, completamente saturado o
completamente insaturado, que opcionalmente tiene uno a tres
heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, azufre y
nitrógeno;
en el que dicho anillo V está opcionalmente mono,
di, tri o tetrasustituido independientemente con halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{6}), nitro, ciano, u oxo, en el que
dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6})
opcionalmente tiene de uno a nueve átomos de flúor;
R^{4} es alquilo
(C_{1}-C_{4});
R^{5} y R^{6}, o R^{6} y R^{7}, o R^{7}
y R^{8} se toman juntos y forman un anillo que es un anillo de
cinco o seis miembros, parcialmente saturado o completamente
insaturado, que opcionalmente tiene de uno a dos heteroátomos
independientemente seleccionados de nitrógeno, azufre y
oxígeno;
en el que dicho anillo formado por R^{5} y
R^{6}, o R^{6} y R^{7}, o R^{7} y R^{8} está
opcionalmente mono, di o trisustituido independientemente con
halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquilsulfonilo
(C_{1}-C_{4}), alquenilo
(C_{2}-C_{4}), hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquiltio
(C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo,
carboxi,
alquiloxi(C_{1}-C_{4})-carbonilo,
mono-N- o
di-N,N-alquil(C_{1}-C_{4})-amino
en los que dicho sustituyente alquilo
(C_{1}-C_{4}) está opcionalmente mono, di o
trisustituido independientemente con hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquiltio
(C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo,
carboxi,
alquiloxi(C_{1}-C_{4})-carbonilo,
mono-N- o
di-N,N-alquil(C_{1}-C_{4})-amino,
o dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{4})
opcionalmente tiene de uno a nueve átomos de flúor;
con la condición de que los R^{5}, R^{6},
R^{7} y/o R^{8}, según sea el caso, que no formen un anillo
sean hidrógeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el
que
W es carbonilo;
X es O-Y en el que Y es alquilo
(C_{1}-C_{4}), teniendo opcionalmente dicho
sustituyente alquilo (C_{1}-C_{4}) hidroxi o de
uno a nueve átomos de flúor;
Q es alquilo (C_{1}-C_{4}) y
V es fenilo, piridinilo o pirimidinilo;
en el que dicho anillo V está opcionalmente mono,
di o trisustituido independientemente con halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{6}), nitro, ciano u oxo, en el que
dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6})
opcionalmente tiene de uno a nueve átomos de flúor;
R^{6} y R^{7} se toman juntos y forman un
anillo de cinco a seis miembros monoinsaturado que opcionalmente
tiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de
nitrógeno, azufre y oxígeno;
en el que dicho anillo formado por R^{6} y
R^{7} está opcionalmente mono, di o trisustituido
independientemente con halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{2}), alquilsulfonilo
(C_{1}-C_{2}), hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{2}), alquiltio
(C_{1}-C_{2}), amino, oxo, carboxi,
alquiloxi(C_{1}-C_{4})-carbonilo,
mono-N- o
di-N,N-alquil(C_{1}-C_{2})-amino,
en los que dicho sustituyente alquilo
(C_{1}-C_{2}) está opcionalmente monosustituido
con oxo y dicho sustituyente alquilo
(C_{1}-C_{2}) opcionalmente tiene de uno a cinco
átomos de flúor;
R^{5} y R^{8} son H;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
4. Un compuesto según la reivindicación 3, en el
que
Q es metileno y V es fenilo o piridinilo;
en el que dicho anillo V está opcionalmente mono,
di o trisustituido independientemente con halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{2}), o nitro en el que dicho alquilo
(C_{1}-C_{2}) opcionalmente tiene de uno a cinco
átomos de flúor; y
R^{6} y R^{7} tomados juntos forman un anillo
de cinco o seis miembros monoinsaturado, que opcionalmente contiene
un heteroátomo independientemente seleccionado de nitrógeno, oxígeno
y azufre;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que dicho compuesto es
éster de etilo del ácido [2R, 4S]
4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-metil-2,3,4,6,7,8-hexahidro-ciclopenta[g]quinolina-1-carboxílico;
éster de etilo del ácido [6R, 8S]
8-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6-metil-3,6,7,8-tetrahidro-1H-2-tia-5-aza-ciclopenta[b]naftaleno-5-carboxílico;
éster de etilo del ácido [6R, 8S]
8-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6-metil-3,6,7,8-tetrahidro-2H-furo[2,3-g]quinolina-5-carboxílico;
éster de etilo del ácido [2R, 4S]
4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-metil-3,4,6,8-tetrahidro-2H-furo[3,4-g]quinolina-1-carboxílico;
éster de propilo del ácido [2R, 4S]
4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-2H-benzo[g]quinolina-1-carboxílico;
o las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos.
6. Un compuesto según la reivindicación 4, en el
que
Y es etilo;
R^{3} es
3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo;
R^{4} es metilo; y
R^{6} y R^{7} tomados juntos forman
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
7. Un compuesto según la reivindicación 4, en el
que
Y es etilo;
R^{3} es
3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo;
R^{4} es metilo; y
R^{6} y R^{7} tomados juntos forman
-CH_{2}SCH_{2}-;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
8. Un compuesto según la reivindicación 4, en el
que
Y es etilo;
R^{3} es
3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo;
R^{4} es metilo; y
R^{6} y R^{7} tomados juntos forman
-OCH_{2}CH_{2}-, con el oxi unido en la posición seis;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
9. Un compuesto según la reivindicación 4, en el
que
Y es etilo;
R^{3} es
3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo;
R^{4} es metilo; y
R^{6} y R^{7} tomados juntos forman
-CH_{2}OCH_{2}-;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
10. Un compuesto según la reivindicación 4, en el
que
Y es propilo;
R^{3} es
3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo;
R^{4} es metilo; y
R^{6} y R^{7} tomados juntos forman
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-,
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
11. Un compuesto según la reivindicación 2, en el
que
W es carbonilo;
X es O-Y en el que Y es alquilo
(C_{1}-C_{4}), teniendo opcionalmente dicho
alquilo (C_{1}-C_{4}) de uno a nueve átomos de
flúor;
Q es alquilo (C_{1}-C_{4}) y
V es fenilo, piridinilo o pirimidinilo;
en el que dicho anillo V está opcionalmente mono,
di o trisustituido independientemente con halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{6}), nitro, ciano u oxo, en el que
dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6})
opcionalmente tiene de uno a nueve átomos de flúor; y
R^{5} y R^{6} se toman juntos y forman un
anillo de cinco a seis miembros monoinsaturado que opcionalmente
tiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de
nitrógeno, azufre y oxígeno;
en el que dicho anillo formado por R^{5} y
R^{6} está opcionalmente mono, di o trisustituido
independientemente con halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{2}), alquilsulfonilo
(C_{1}-C_{2}), hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{2}), alquiltio
(C_{1}-C_{2}), amino, oxo, carboxi,
alquiloxi(C_{1}-C_{4})-carbonilo,
mono-N- o
di-N,N-alquil(C_{1}-C_{2})-amino,
en los que dicho sustituyente alquilo
(C_{1}-C_{2}) está opcionalmente monosustituido
con oxo y dicho sustituyente alquilo
(C_{1}-C_{2}) opcionalmente tiene de uno a cinco
átomos de flúor;
R^{7} y R^{8} son H; o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. Un compuesto según la reivindicación 11, en
el que
Q es metileno y V es fenilo o piridinilo;
en el que dicho anillo V está opcionalmente mono,
di o trisustituido independientemente con halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{2}), o nitro, en el que dicho alquilo
(C_{1}-C_{2}) opcionalmente tiene de uno a cinco
átomos de flúor; y
R^{5} y R^{6} tomados juntos forman un anillo
de cinco miembros monoinsaturado que opcionalmente contiene un
heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre; o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que dicho compuesto es
éster de etilo del ácido [7R,9S]
9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-7-metil-1,2,3,7,8,9-hexahidro-6-aza-ciclopenta[a]naftaleno-6-carboxílico;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. Un compuesto según la reivindicación 12, en
el que
Y es etilo;
R^{3} es
3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo;
R^{4} es metilo; y
R^{5} y R^{6} tomados juntos forman
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
15. Un compuesto según la reivindicación 2, en el
que
W es carbonilo;
X es O-Y en el que Y es alquilo
(C_{1}-C_{4}), teniendo opcionalmente dicho
sustituyente alquilo (C_{1}-C_{4}) de uno a
nueve átomos de flúor;
Q es alquilo (C_{1}-C_{4}) y
V es fenilo, piridinilo o pirimidinilo;
en el que dicho anillo V está opcionalmente mono,
di o trisustituido independientemente con halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{6}), nitro, ciano u oxo, en el que
dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6})
opcionalmente tiene de uno a nueve átomos de flúor;
R^{7} y R^{8} se toman juntos y forman un
anillo de cinco a seis miembros monoinsaturado que opcionalmente
tiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de
nitrógeno, azufre y oxígeno;
en el que dicho anillo formado por R^{7} y
R^{8} está opcionalmente mono, di o trisustituido
independientemente con halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{2}), alquilsulfonilo
(C_{1}-C_{2}), hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{2}), alquiltio
(C_{1}-C_{2}), amino, oxo, carboxi,
alquiloxi(C_{1}-C_{4})-carbonilo,
mono-N- o
di-N,N-alquil(C_{1}-C_{2})-amino,
en los que dicho sustituyente alquilo
(C_{1}-C_{2}) está opcionalmente monosustituido
con oxo y dicho sustituyente alquilo
(C_{1}-C_{2}) opcionalmente tiene de uno a cinco
átomos de flúor; y
R^{5} y R^{6} son H;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
16. Un compuesto según la reivindicación 15, en
el que
Q es metileno y V es fenilo o piridinilo;
en el que dicho anillo V está opcionalmente mono,
di o trisustituido independientemente con halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{2}), o nitro, en el que dicho alquilo
(C_{1}-C_{2}) opcionalmente tiene de uno a cinco
átomos de flúor;
R^{7} y R^{8} tomados juntos forman un anillo
de cinco o seis miembros monoinsaturado que opcionalmente contiene
un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre; o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
17. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que el compuesto es
el éster de etilo del ácido [6S,8R]
6-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-8-metil-1,2,3,6,7,8-hexahidro-9-aza-ciclopenta[a]naftaleno-9-carboxílico;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
18. Un compuesto según la reivindicación 16, en
el que
Y es etilo;
R^{3} es
3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo;
R^{4} es metilo; y
R^{7} y R^{8} tomados juntos forman
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
19. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que
el metilo de C^{2} es beta;
el nitrógeno de C^{4} es beta;
R^{1} es W-Y;
W es carbonilo, tiocarbonilo o sulfonilo;
Y es alquilo (C_{1}-C_{4}),
teniendo dicho alquilo (C_{1}-C_{4})
opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor, o dicho alquilo
(C_{1}-C_{4}) está opcionalmente monosustituido
con Z en el que Z es un anillo de tres a seis miembros parcialmente
saturado, completamente saturado o completamente insaturado que
opcionalmente tiene de uno a dos heteroátomos seleccionados
independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno;
en el que dicho sustituyente Z está opcionalmente
mono, di o trisustituido independientemente con halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquiltio
(C_{1}-C_{4}), nitro, ciano, oxo o
alquiloxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo,
dicho alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente
sustituido con uno a nueve átomos de flúor;
R^{3} es Q-V en el que Q es
alquilo (C_{1}-C_{4}) y V es un anillo de cinco
o seis miembros, parcialmente saturado, completamente saturado o
completamente insaturado, que opcionalmente tiene de uno a tres
heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, azufre y
nitrógeno;
en el que dicho anillo V está opcionalmente mono,
di, tri o tetrasustituido independientemente con halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{6}), nitro, ciano, u oxo en el que
dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6})
opcionalmente tiene de uno a nueve átomos de flúor;
R^{4} es alquilo
(C_{1}-C_{4}); y
R^{5} y R^{6}, o R^{6} y R^{7}, o R^{7}
y R^{8} se toman juntos y forman un anillo de cinco o seis
miembros que está parcialmente saturado o completamente insaturado,
que opcionalmente tiene de uno a dos heteroátomos
independientemente seleccionados de nitrógeno, azufre y
oxígeno;
en el que dicho anillo formado por R^{5} y
R^{6}, o R^{6} y R^{7}, o R^{7} y R^{8} está
opcionalmente mono, di o trisustituido independientemente con
halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}),
alquilsulfonilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo
(C_{2}-C_{4}), hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquiltio
(C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo,
carboxi,
alquiloxi(C_{1}-C_{4})-carbonilo,
mono-N- o
di-N,N-alquil(C_{1}-C_{4})-amino
en los que dicho sustituyente alquilo
(C_{1}-C_{4}) está opcionalmente mono, di o
trisustituido independientemente con hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquiltio
(C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo,
carboxi,
alquiloxi(C_{1}-C_{4})-carbonilo,
mono-N- o
di-N,N-alquil(C_{1}-C_{4})-amino,
o dicho alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente
tiene de uno a nueve átomos de flúor;
con la condición de que los R^{5}, R^{6},
R^{7} y/o R^{8}, según sea el caso, que no formen el anillo
sean hidrógeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
20. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que
el metilo de C^{2} es beta;
el nitrógeno de C^{4} es beta;
R^{1} es W-Z;
W es carbonilo, tiocarbonilo o sulfonilo;
Z es un anillo de tres a seis miembros
parcialmente saturado, completamente saturado o completamente
insaturado, que opcionalmente tiene de uno a dos heteroátomos
seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno;
en el que dicho sustituyente Z está opcionalmente
mono, di o trisustituido independientemente con halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquiltio
(C_{1}-C_{4}), nitro, ciano, oxo o
alquiloxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo,
dicho alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente
sustituido con uno a nueve átomos de flúor;
R^{3} es Q-V en el que Q es
alquilo (C_{1}-C_{4}) y V es un anillo de cinco
o seis miembros, parcialmente saturado, completamente saturado o
completamente insaturado, que opcionalmente tiene de uno a tres
heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, azufre y
nitrógeno;
en el que dicho anillo V está opcionalmente mono,
di, tri o tetrasustituido independientemente con halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{6}), nitro, ciano, u oxo en el que
dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6})
opcionalmente tiene de uno a nueve átomos de flúor;
R^{4} es alquilo
(C_{1}-C_{4}); y
R^{5} y R^{6}, o R^{6} y R^{7}, o R^{7}
y R^{8} se toman juntos y forman un anillo de cinco o seis
miembros que está parcialmente saturado o completamente insaturado,
que opcionalmente tiene de uno a dos heteroátomos independientemente
seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno;
en el que dicho anillo formado por R^{5} y
R^{6}, o R^{6} y R^{7}, o R^{7} y R^{8} está
opcionalmente mono, di o trisustituido independientemente con
halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}),
alquilsulfonilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo
(C_{2}-C_{4}), hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquiltio
(C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo,
carboxi,
alquiloxi(C_{1}-C_{4})-carbonilo,
mono-N- o
di-N,N-alquil(C_{1}-C_{4})-amino,
en los que dicho sustituyente alquilo
(C_{1}-C_{4}) está opcionalmente mono, di o
trisustituidoindependientemente con hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquiltio
(C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo,
carboxi,
alquiloxi(C_{1}-C_{4})-carbonilo,
mono-N- o
di-N,N-alquil(C_{1}-C_{4})-amino,
o dicho alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente
tiene de uno a nueve átomos de flúor;
con la condición de que los R^{5}, R^{6},
R^{7} y/o R^{8}, según sea el caso, que no formen el anillo
sean hidrógeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
21. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que
el metilo de C^{2} es beta;
el nitrógeno de C^{4} es beta;
R^{1} es Y;
en el que Y es alquilo
(C_{1}-C_{6}), teniendo dicho alquilo
(C_{1}-C_{6}) opcionalmente de uno a nueve
átomos de flúor, o dicho alquilo (C_{1}-C_{6})
está opcionalmente monosustituido con Z en el que Z es un anillo de
tres a seis miembros parcialmente saturado, completamente saturado o
completamente insaturado que opcionalmente tiene de uno a dos
heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y
nitrógeno;
en el que dicho sustituyente Z está opcionalmente
mono, di o trisustituido independientemente con halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquiltio
(C_{1}-C_{4}), nitro, ciano, oxo o
alquiloxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo,
dicho alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente
sustituido con uno a nueve átomos de flúor;
R^{3} es Q-V en el que Q es
alquilo (C_{1}-C_{4}) y V es un anillo de cinco
o seis miembros,parcialmente saturado, completamente saturado o
completamente insaturado, que opcionalmente tiene de uno a tres
heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, azufre y
nitrógeno;
en el que dicho anillo V está opcionalmente mono,
di, tri o tetrasustituido independientemente con halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{6}), nitro, ciano u oxo en el que
dicho alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente tiene
de uno a nueve átomos de flúor;
R^{4} es alquilo
(C_{1}-C_{4});
R^{5} y R^{6}, o R^{6} y R^{7}, o R^{7}
y R^{8} se toman juntos y forman un anillo de cinco o seis
miembros que está parcialmente saturado o completamente insaturado,
que opcionalmente tiene de uno a dos heteroátomos independientemente
seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno;
en el que dicho anillo formado por R^{5} y
R^{6}, o R^{6} y R^{7}, o R^{7} y R^{8} está
opcionalmente mono, di o trisustituido independientemente con
halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquilsulfonilo
(C_{1}-C_{4}), alquenilo
(C_{2}-C_{4}), hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquiltio
(C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo,
carboxi,
alquiloxi(C_{1}-C_{4})-carbonilo,
mono-N- o
di-N,N-alquil(C_{1}-C_{4})-amino
en los que dicho sustituyente alquilo
(C_{1}-C_{4}) está opcionalmente mono, di o
trisustituido independientemente con hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquiltio
(C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo,
carboxi,
alquiloxi(C_{1}-C_{4})-carbonilo,
mono-N- o
di-N,N-alquil(C_{1}-C_{4})-amino,
o dicho alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente
tiene de uno a nueve átomos de flúor;
con la condición de que los R^{5}, R^{6},
R^{7} y/o R^{8}, según sea el caso, que no formen el anillo
sean hidrógeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
22. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que
el metilo de C^{2} es beta;
el nitrógeno de C^{4} es beta;
R^{1} es Z;
en el que Z es un anillo de tres a seis miembros
parcialmente saturado, completamente saturado o completamente
insaturado que opcionalmente tiene de uno a dos heteroátomos
seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y
nitrógeno;
en el que dicho sustituyente Z está opcionalmente
mono, di o trisustituido independientemente con halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquiltio
(C_{1}-C_{4}), nitro, ciano, oxo o
alquiloxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo,
dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{4})
opcionalmente sustituido con uno a nueve átomos de flúor;
R^{3} es Q-V en el que Q es
alquilo (C_{1}-C_{4}) y V es un anillo de cinco
o seis miembros, parcialmente saturado, completamente saturado o
completamente insaturado, que opcionalmente tiene de uno a tres
heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, azufre y
nitrógeno;
en el que dicho anillo V está opcionalmente mono,
di, tri o tetrasustituido independientemente con halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{6}), nitro, ciano, u oxo en el que
dicho alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente tiene
de uno a nueve átomos de flúor;
R^{4} es alquilo
(C_{1}-C_{4}); y
R^{5} y R^{6}, o R^{6} y R^{7}, o R^{7}
y R^{8} se toman juntos y forman un anillo que es un anillo de
cinco o seis miembros parcialmente saturado o completamente
insaturado, que opcionalmente tiene de uno a dos heteroátomos
independientemente seleccionados de nitrógeno, azufre y
oxígeno;
en el que dicho anillo formado por R^{5} y
R^{6}, o R^{6} y R^{7}, o R^{7} y R^{8} está
opcionalmente mono, di o trisustituido independientemente con
halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquilsulfonilo
(C_{1}-C_{4}), alquenilo
(C_{2}-C_{4}), hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquiltio
(C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo,
carboxi,
alquiloxi(C_{1}-C_{4})-carbonilo,
mono-N- o
di-N,N-alquil(C_{1}-C_{4})-amino
en los que dicho sustituyente alquilo
(C_{1}-C_{4}) está opcionalmente mono, di o
trisustituido independientemente con hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquiltio
(C_{1}-C_{4}), amino, nitro, ciano, oxo,
carboxi,
alquiloxi(C_{1}-C_{4})-carbonilo,
mono-N- o
di-N,N-alquil(C_{1}-C_{4})-amino,
o dicho alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente
tiene de uno a nueve átomos de flúor;
en el que los R^{5}, R^{6}, R^{7} y/o
R^{8}, según sea el caso, que no formen el anillo son
hidrógeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
23. El uso de una cantidad eficaz de un compuesto
de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de
dicho compuesto, para preparar un medicamento para tratar la
aterosclerosis, enfermedad vascular periférica, dislipidemia,
hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia,
hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia
familiar, trastornos cardiovasculares, angina, isquemia, isquemia
cardiaca, apoplejía, infarto de miocardio, daño por reperfusión,
reestenosis angioplásica, hipertensión, complicaciones vasculares de
la diabetes, obesidad o endotoxemia, en un mamífero (incluyendo un
ser humano sea hombre o mujer).
24. El uso según la reivindicación 23, en el que
el medicamento es para tratar la aterosclerosis.
25. El uso según la reivindicación 23, en el que
el medicamento es para tratar la enfermedad vascular
periférica.
26. El uso según la reivindicación 23, en el que
el medicamento es para tratar la dislipidemia.
27. El uso según la reivindicación 23, en el que
el medicamento es para tratar la hiperbetalipoproteinemia.
28. El uso según la reivindicación 23, en el que
el medicamento es para tratar la hipoalfalipoproteinemia.
29. El uso según la reivindicación 23, en el que
el medicamento es para tratar la hipercolesterolemia.
30. El uso según la reivindicación 23, en el que
el medicamento es para tratar la hipertrigliceridemia.
31. El uso según la reivindicación 23, en el que
el medicamento es para tratar trastornos cardiovasculares.
32. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la
reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho
compuesto y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
33. Una composición farmacéutica para tratar la
aterosclerosis, enfermedad vascular periférica, dislipidemia,
hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia,
hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia
familiar, trastornos cardiovasculares, angina, isquemia, isquemia
cardiaca, apoplejía, infarto de miocardio, daño por reperfusión,
reestenosis angioplásica, hipertensión, complicaciones vasculares de
la diabetes, obesidad o endotoxemia en un mamífero, que comprende
una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la
reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho
compuesto y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
34. Una composición farmacéutica para tratar la
aterosclerosis en un mamífero, que comprende una cantidad para
tratar la aterosclerosis de un compuesto de la reivindicación 1, o
una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
35. Una composición farmacéutica de combinación
que comprende: una cantidad terapéuticamente eficaz de una
composición que comprende
un primer compuesto, siendo dicho primer
compuesto un compuesto de la reivindicación 1, o una sal
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto;
un segundo compuesto, siendo dicho segundo
compuesto un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, un
inhibidor de la secreción de MTP/Apo B, un activador de PPAR, un
inhibidor de la recaptación de ácidos biliares, un inhibidor de la
absorción de colesterol, un inhibidor de la síntesis de colesterol,
un fibrato, niacina, una resina de intercambio iónico, un
antioxidante, un inhibidor de ACAT o un secuestrante de ácidos
biliares; y
un vehículo farmacéutico.
36. Una composición farmacéutica de combinación
según la reivindicación 35, en la que el segundo compuesto es un
inhibidor de la HMG-CoA reductasa o un inhibidor
de la secreción de MTP/ApoB.
37. Una composición farmacéutica de combinación
según la reivindicación 35, en la que el segundo compuesto es
lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina,
atorvastatina, o rivastatina.
38. El uso de un primer compuesto, siendo dicho
primer compuesto un compuesto de la reivindicación 1, o una sal
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; y un segundo
compuesto, siendo dicho segundo compuesto un inhibidor de la
HMG-CoA reductasa, un inhibidor de la secreción de
MTP/ApoB, un inhibidor de la absorción de colesterol, inhibidor de
la síntesis de colesterol, un fibrato, niacina, una resina de
intercambio iónico, un antioxidante, un inhibidor de ACAT o un
secuestrante de ácidos biliares
para preparar un medicamento para tratar la
arterosclerosis.
39. El uso según la reivindicación 38, en el que
el segundo compuesto es un inhibidor de la HMG-CoA
reductasa o un inhibidor de la secreción de MTP/ApoB.
40. El uso según la reivindicación 38, en el que
el segundo compuesto es lovastatina, simvastatina, pravastatina,
fluvastatina, atorvastatina, o rivastatina.
41. Un kit que comprende:
a. un primer compuesto, siendo dicho primer
compuesto un compuesto de la reivindicación 1, o una sal
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable en una primera forma de dosificación
unitaria;
b. un segundo compuesto, siendo dicho segundo
compuesto un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, un
inhibidor de la secreción de MTP/Apo B, un inhibidor de la absorción
de colesterol, un inhibidor de la síntesis de colesterol, un
fibrato, niacina, una resina de intercambio iónico, un antioxidante,
un inhibidor de ACAT o un secuestrante de ácidos biliares, y un
vehículo farmacéuticamente aceptable en una segunda forma de
dosificación unitaria; y
c. medios para contener dichas primera y segunda
formas de dosificación, en el que las cantidades de dichos primero y
segundo compuestos dan como resultado un efecto terapéutico.
42. Un kit según la reivindicación 41, en el que
dicho segundo compuesto es un inhibidor de la
HMG-CoA reductasa o un inhibidor de la secreción de
MTP/ApoB.
43. Un kit según la reivindicación 41, en el que
dicho segundo compuesto es lovastatina, simvastatina, pravastatina,
fluvastatina, atorvastatina, o rivastatina.
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