WO1999062889A1 - Nouveaux composes 8-amino-1,4-benzoxaziniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents

Nouveaux composes 8-amino-1,4-benzoxaziniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent Download PDF

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WO1999062889A1
WO1999062889A1 PCT/FR1999/001254 FR9901254W WO9962889A1 WO 1999062889 A1 WO1999062889 A1 WO 1999062889A1 FR 9901254 W FR9901254 W FR 9901254W WO 9962889 A1 WO9962889 A1 WO 9962889A1
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WO
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linear
formula
branched
group
compounds
Prior art date
Application number
PCT/FR1999/001254
Other languages
English (en)
Inventor
Maurice Bernard Fleury
Martine Largeron
Pierre Lestage
Brian Lockhart
Original Assignee
Adir Et Compagnie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring

Definitions

  • the present invention relates to new 8-am ⁇ no-l, 4-benzoxaz ⁇ mques compounds, their preparation process and the pharmaceutical compositions containing them, as well as their use in the treatment of pathologies associated with the presence of free radicals.
  • Oxidative stress conditions may have been associated with senescence-related conditions such as atherosclerosis, cataracts, insulin-dependent diabetes or cancer (M HAYN et al Life Science, 1996, 59, 537)
  • the nervous system central is particularly sensitive to oxidative stress due to its high oxygen consumption, the relatively low level of its antioxidant defenses, (SA BENKOVIC et al, J Comp Neurol, 1993, 338, 92, D HARTMAN, Drugs Aging, 1993, 3, 60)
  • Successive oxidative aggressions therefore constitute one of the etiological factors of cerebral aging and associated diseases that are Alzheimer's disease and chronic neurodegenerative diseases, neurodegeneration of the basal ganglia (Parkinson's disease, Hungtington,), or Down syndrome
  • the compounds of the present invention have an original structure characterized by the presence of an amino group variously substituted in position 8 of a 5-acyl-1,4-benzoxazin ring Analogous derivatives, oxygen in position 8 are described in the application WO 95181 14 and other structures 1 4-benzoxaz ⁇ ne acylees were used as intermediates in the svnthese of benzodiazepines antagonistic cholecystokinme A (Chem Pharm Bull, 1994, 42, 2071 EP 360079)
  • the compounds of the invention in addition to the fact that they are new, have interesting pharmacological properties.
  • Their antioxidant nature in particular at the level of the central nervous system, makes it possible to envisage their use to oppose the effects of oxidative stress, by conferring on them a protective power superior to that of the compounds of the prior art They are therefore useful in the treatment of conditions linked and / or maintained by the presence of active oxygenated species, more particularly atherosclerosis, cancer, acute neurodegenerative diseases such as as cerebral ischemia epilepsy chronic neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease Pick's disease, neurodegeneration of the basal ganglia (Parkmson Hungtmgton disease) or Down syndrome
  • the present invention relates to the compounds of general formula (I)
  • Ri and R 2 independently represent a hydrogen atom a linear or branched alkyl group (C ⁇ -C 6 ), cycloalkvle (C ⁇ -Cs), cycloalkyl- (C ⁇ -C ⁇ ) -alkyle- (C ⁇ -C ⁇ ) or branched aryl optionally substituted arylalkyl (C ⁇ -C 6 ) linear or branched optionally substituted or a group (CH 2 ) p -0- (CH 2 ) C
  • __ 6 - R represents a hydrogen atom, a linear or branched alkvle (C Cr,), cycloalkvle (C, -C ⁇ ), optionally substituted aryl, acvle (C ⁇ -C ⁇ ) linear or branched, or alternatively R, and 2 together form with 1 carbon atom which carries them a cycloalkyl group (C ⁇ -C x ),
  • R 4 independently represent a hydrogen atom, a linear or branched (C] -C 6 ) alkyl, cycloalkyl (C ⁇ -C 8 ), cycloalkyl- (C -, - C) -alkyl- ( C ⁇ -C6) linear or branched, aryl optionally substituted, arylalkyl (Ci-Cr,) linear or branched optionally substituted, a group -CH (CH 2 OH) 2 , or a group (CH) P -0- (CH 2 ) q -R ⁇ as previously defined,
  • T->, T, T independently represent a hydrogen atom, halogen a linear or branched (Ci-Cr,) alkyl, hydroxy, linear or branched (Ci-Ce) alkoxy, cvano, amino group (optionally substituted by one or two alkyl groups (C ⁇ -Cr > ) linear or branched, identical or different) acyl (C
  • - r is an integer such as 0__r 6,
  • R ⁇ represents a phenyl group optionally substituted by one or more halogen atoms or linear or branched (dC) alkyl, linear or branched (Ci-Ce) alkoxy, cvano, amino,
  • arvle denotes a phenyle or napthyle group
  • aryl and arylalkyl means that these groups are substituted by one or more identical or different groups chosen from halogen alkyl (Ci-C ,,) linear or branched, hvdroxv alkoxy (C ⁇ -C (1 ) linear or branched out.
  • hydrochloric bromhvd ⁇ que sulfu ⁇ que, phospho ⁇ que acids.
  • the invention relates to compounds of mule faith (I) poui which R 4 represents an atom of hvdrogene
  • T, T, T, and T each represent a hydrogen atom
  • Ri and R are independently chosen from linear or branched alkyd hvdrogene (CC ⁇ ), fully substituted aryl and (CH 2 ) p -OH
  • R ⁇ and / or R4 preferably represent a group selected from hydrogen, alkyl (C ⁇ -C6) linear or branched, aryl (C ⁇ -C6) linear or branched (CH 2) p -OH and -CH (CH 2 OH) 2
  • the preferred aryl group of the invention is the phenyl group
  • the aryl groups present in the compounds of formula (I) are advantageously substituted by a group chosen from halogen, linear or branched (C
  • the invention relates more particularly to the compounds of formula (1) for which R 1 and R are independently chosen from hydrogen, linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl, optionally substituted aryl, and (CH 2 ) p -OH or else Ri and R together form a cycloalkyl group (G-C ⁇ ), R4 represents a hydrogen atom.
  • R represents a group chosen from alkvle (CC (1 ) linear or branched, arylalkyl (C ⁇ -C f) ) linear or branched, (CH 2 ) -OH and -CH (CH 2 OH) 2 , and T, T 2 , Tu and T each represent a hydrogen atom
  • the present invention also relates to the process for the preparation of the compounds of formula (1) characterized in that a compound of formula (II) is used as starting material
  • Electrolvses with potential control are carried out using a three-electrode assembly.
  • the electrolysis cell consists of a set of ground glassware, the anode and cathode compartments being concentric and separated by a wall of sintered glass. that an integrator complete the circuit.
  • the working electrode can be, for example, a 10% platinum cloth for anode electrolysis, and a sheet of mercury for cathode electrolysis.
  • the auxiliary electrode can, for example, be a platinum plate and the reference electrode a calomel electrode with saturated potassium chloride solution
  • R 2 independently represent a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group (C ⁇ -C 6 ), cycloalkvle (C ⁇ , -C 8 ), cycloalkyl- (C ⁇ -C ⁇ ) -alkyle- (C ⁇ - C fi ) linear or branched, optionally substituted aryl, arvlalkyl (C ⁇ -C fi ) linear or branched optionally substituted, or a group (CH 2 ) p -O- (CH 2 ) q -R ⁇ ; in which
  • - q is an integer such that 0; _q ⁇ 6
  • Ri and Ki together form with 1 carbon atom which carries them a cvcloalkvle group (C -C *),
  • TT 4 independently represent a hydrogen atom of halogen, an alkyl group (Ci-Cr,) linear or branched hydrow alkoxy (C
  • - r is an integer such that 0 ⁇ r ⁇ 6
  • - R- represents a phenyl group optionally substituted by one or more halogen atoms or linear or branched alkoxy (GG) alkoxy (GG > ) or branched cvano amino groups
  • Ri and / or R are different from a linear or branched alkyl group (G-C) or a hvdroxvmethyle and methoxvmethvle group
  • the compounds of formula (II) as defined in the above part are known or easily accessible to those skilled in the art. They can for example be prepared by reaction between an aromatic carboxylic acid (Vl / a) whose nucleus is substituted by hydroxy groups and an aromatic derivative (Vl / b) suitably substituted
  • Vl / a (Vl / b) or also by reaction between a polyphenolic derivative (Vil / a) and an aromatic carboxylic acid (VU / b) optionally substituted by 1 to 4 groups T
  • a T as defined in formula (1)
  • the invention also extends to pharmaceutical compositions containing as active principle at least one compound of formula (I) alone or in combination with one or more inert non-toxic excipients or vehicles
  • compositions according to the invention mention may be made more particularly of those which are suitable for oral, parenteral administration. nasal, simple or sugar-coated tablets, sublingual tablets, capsules, tablets, suppositories creams, ointments, dermal gels, etc.
  • the useful dosage varies according to the age and weight of the patient, the nature and the severity of the condition as well as the route of administration. This can be nasal, rectal, parenteral or oral. In general, the unit dosage ranges from 0 1 to 500 g for a treatment in 1 to 3 doses per 24 hours
  • Anodic electrolysis is carried out of a solution of 0 244 g of 3 4-d ⁇ hvdroxv-2-methoxv-benzophenone (described in J Chem Soc Perkm Trans 2 1996 893) in 500 cm of methanol containing 0 6 g of S- / e / 7-leuc ⁇ nol and 2.30 g of tetraethvlammonium perchlorate as suppo ⁇ electrolyte.
  • This compound is part of the invention in the same way as the compound of Example 3, of which it constitutes a synthesis intermediate.
  • the expected product is obtained according to the process described in example 1, stage a of method B, by replacing S- / e / 7-leucinol by (1-aminocyclopentyl) methanol.
  • the purification is carried out by gel chromatography. silica using a dichloromethane / methanol mixture (98/2. v / v)
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1, method A, by replacing S-te / t-Ieucinol with (l -am ⁇ nocyclopentyl) methanol and phenylethylamme with isobutylamine Melting point 1 03 ⁇ 2 ° C (pentane)
  • the expected product is obtained according to the process dec ⁇ t in method A of Example 1, replacing S-tei l- ⁇ e c o ⁇ by 2-am ⁇ no-2.2-d ⁇ phenvlethanol and phenvlethylamine with benzylamine
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1. stage a of method B, replacing the S- / c ..'.- leuc ⁇ nol by 2-am ⁇ no-2,2-d ⁇ phenylethanol
  • stage a of method B replacing the S- / c ..'.- leuc ⁇ nol by 2-am ⁇ no-2,2-d ⁇ phenylethanol
  • the purification takes place carried out by chromatography on silica gel using a dichloromethane / methanol mixture (98/2. v / v)
  • the expected product is obtained according to the process dec ⁇ t in Example 1 stage b of method B, using as starting material the compound described in the preceding stage and replacing phenylethylamme by benzylamine
  • the expected product is obtained according to the method described in Example 1, method A. by replacing S-tert-leucinol with tris (hydroxymethyl) aminomethane and phenylethylamine with ethanolamine.
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1.
  • Method A replacing S- / e / 7-leucinol with 2-amino-2-methyl-1,3-propanediol and phenylethylamine with ethanolamine.
  • the expected product is obtained according to the method described in Example 1, Method A, substituting S-te / 7-leucinol and phenethylamine with 2-amino-1,3-propanediol. Melting point: 164 ⁇ 2 ° C (chloroform)
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1, step a of method B, by replacing S-tert-leucinol with 2-amino-1,3-propanediol. Melting point: 140 ° C (dec) (toluene)
  • This compound is part of the invention in the same way as the compound of Example 12, of which it constitutes a synthesis intermediate.
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 3. stage a of method B, using as starting material 3 ' , 5'-di-t ⁇ / 7-butyl-2,3,4, 4'-tetrahydroxybenzophenone (described in preparation B).
  • Stage b (8-Benzylamino-3-sp ⁇ o- 1 '-cyclopentyl-3.4-dihydr ⁇ -2H-1, 4-benzoxazin-5-yl) [4- hydroxy-3, 5-di- (tert-butyl) phenylJmethanone
  • the expected product is obtained according to the method described in Example 3, stage b of method B, using as starting material the compound described in the preceding stage.
  • Stage a 5- (4-P ' IuorobenzoyI) -3- (ter1-lmtyl) -8a-hydroxy-3, 4, 8, 8a-lélrahydro-2H- 1, 4- benzoxaz ⁇ n-8-one
  • This compound is part of the invention in the same way as the compound of Example 13, of which it constitutes a synthesis intermediate.
  • the expected product is obtained according to the method described in Example 1, stage a of method B, using as starting material 4'-fluoro-2,3,4-trihydroxybenzophenone (described in preparation A).
  • Stage b [3- (ter1-Butyl) -8- (phenethylam ⁇ no) -3,4-dihydro-2H-1.4-benzoxaz ⁇ n-5-yl) (4-fluoroph ⁇ nyl) methanone
  • the expected product is obtained according to the process described in example 1, stage b of method B using as starting material the compound described in the preceding stage
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1 method A. by replacing S-tert-leucinol with 2-am ⁇ no-2,2-d ⁇ methylethanol and phenylethylamme with 2-am ⁇ no-l, 3-propanediol Melting point 178+ 2 ° C (diethyl ether)
  • EXAMPLE 17 3-Hydroxymethyl-3-methyl-8 - ⁇ [2-hydroxy-1- (hydroxymethyl) ethyl] amino ⁇ -3,4-dihydro-2H-1.4-benzoxazin-5-ylj (phenyl) ethanone
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1 method A, by replacing S-tert-leucinol with 2-am ⁇ no-2-methyl-l, 3-propaned ⁇ ol and phenvlethvlamine by 2-am ⁇ no-
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1 method A, by replacing S-tert-leucinol with (1 -ammocvclohexyl) methanol and phenvlethvlamine with benzylamine
  • the expected product is obtained according to the process described in example 1, method A, by replacing S-tert-leucinol with (l-am ⁇ nocyclohexyl) methanol and phenylethylamme with isobutylamine
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1, method A, by replacing S-tert-leucinol with 2-am ⁇ no-l-phenyl-l -propanol and phenylethylamme with isopentylamine
  • EXAMPLE 22
  • the expected product is obtained according to the process described in example 1 method A by replacing S-tert-leucmol with 2-am ⁇ no-3-cvclohexyl-l -propanol and phenylethylamme with isopentylamine
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1 method A by replacing S-tert-leucinol with 2-am ⁇ no-3-cyclohexyl-l -propanol and phenvlethvlamine with benzylamine
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1 method A by replacing S-tert-leucinol with 2-am ⁇ no-4-phenyl-l -butanol and phenylethylamme with isopentylamine
  • the expected product is obtained according to the process described in 1 example 1 method A by replacing S-tert-leucmol with 2-am ⁇ no-4-phenyl-l -butanol and phenylethylamme with benzylamine
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1 method A by replacing it with S-tert-leucinol by (l -am ⁇ nocvclopentvl) methanol and phenylethylamme by
  • EXAMPLE 2 7 ⁇ 8-
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1 method A by replacing the S-tert-leucmol with (l -am ⁇ nocvclopentyl) methanol and the phenylethylamme with 4-chlorobenzylamine.
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1 method A by replacing S-tert-leucmol with (l -ammocvclopentyl) methanol and phenylethylamme with 1 -methoxvbenzylamine
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1 method A by replacing S-tert-leucmol with 2-am ⁇ no-2,2-d ⁇ methylethanol and phenylethylamme with 4-fluorobenzvlamme
  • the expected product is obtained according to the process dec ⁇ t in Example 1 method A by replacing S-tert-leucinol with 2-am ⁇ no-2,2-d ⁇ methylethanol and phenylethylamme with 4-methoxvb enzylamine
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1, method A. by replacing S-tert-leucinol with 2-ammo-2 2-d ⁇ methylethanol and phenylethylamme with cyclohexylmethylamme
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1 method A by replacing S-tert-leucmol with l -ammocvclopentvl) methanol and phenvlethvlamine with cyclohexylmethylamme
  • the cytotoxicity of the products of the invention was determined on hippocampal cells HT-22
  • the HT-22 hippocampal cells in culture (100 ⁇ l / well DMEM F- 12/2 5% FCS) are incubated for 48 h in the presence of 8 concentrations (5 10, 25 50, 75 100, 250 ⁇ M) of the agent studies Cytotoxicity is then evaluated by the 3- (4 5-d ⁇ methvlth ⁇ azol-2-vl) -2,5-d ⁇ phenvl-tetrazohum (MTT) bromide reduction method (MOSSMANM T Immunol Methods 1983 65 55) assay of the activity of Lactate Deshvdrogenase (LDH) in the culture medium (KOH JH and CHOI DWJ Neurosci Meth 1987 20, 83) The results are expressed by BAT (Maximum Tolerated Dose) and by TC50 concentration representing 50% maximum toxicity, induced by Menadione (50 ⁇ M) and untreated cells (0% toxicity)
  • the compounds of the invention have TC50 and BAT greater than 250 ⁇ M
  • the protective power of the compounds of the invention was determined by a test for protection against toxicity with L-homocvsteic acid.
  • HT-22 hippocampal cells in culture 100 ⁇ l / well DMEM / F-12/2 5% FCS are preincubated for 1 h in the presence of 8 concentrations (up to BAT) of the agent studied
  • the cell cultures are then exposed for 48 ha 2 mM L-homocysteic acid in the absence or in the presence of reference antioxidant agents or of the compounds to be tested.
  • the cytotoxicity is then evaluated by the method of reduction of bromide of 3- (4 5 -d ⁇ methylth ⁇ azol- 2-vl) -2 5-d ⁇ phenvl-tetrazol ⁇ um (MTT) (MOSSMANN T Immunol Methods 1983, 65, 55) and by assaying the activity of Lactate Dehydrogenase (LDH) in the culture medium (KOH JH and CHOI DWJ Neurosci Meth 1987, 20, 83)
  • LDH Lactate Dehydrogenase
  • the results are expressed by the PC50 concentration representing 50% protection relative to the toxicity induced by 2 mM homocvsteic acid (0% protection) and compared to the maximum protection obtained in the presence of 200 ⁇ M of y itam E
  • the compounds of the invention have shown significant protective power at doses lower than BAT.
  • the PC50s of the compounds of Examples 3 and 7 are grouped in the following table

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Composés de formule (I) dans laquelle R1 et R2 représentent indépendamment un hydrogène, un groupement alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, arylalkyle, ou un groupement (CH2)p-O-(CH2)q-R5 ou bien R1 et R2 forment ensemble un groupement cycloalkyle; R3 et R4 représentent indépendamment un hydrogène, un groupement alkyle, cycloalkyle, cycloalalkylalkyle, aryle, arylakyle, ou un groupement -CH(CH2-OH)2 ou (CH2)p-O-(CH2)q-R5; T1, T2, T3, T4 représentent indépendamment un hydrogène, un halogène ou un groupement alkyle, hydroxy, alkoxy, cyano, amino, acyle, ou un groupement -O-(CH2)r-CO-R6.

Description

NOUVEAUX COMPOSES 8-AMINO-l,4-BENZOXAZINIQUES,
LEUR PROCEDE DE PREPARATION
ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux composes 8-amιno-l,4-benzoxazιmques, leur procède de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent, ainsi que leur utilisation dans le traitement de pathologies associées a la présence de radicaux libres
Selon la théorie radicalaire du vieillissement de Hartman (J Gerontol , 1956, JTJL, 298), les agressions oxydantes successives créent des conditions de stress oxydant qui traduisent un déséquilibre dans l'organisme entre les systèmes producteurs d'espèces radicalaires et les systèmes protecteurs vis a vis de ces espèces (R E PACIFICI K J A DAVIES, Gerontology, 1991, 37,
166) Différents mécanismes de défense peuvent agir en synergie et permettent de contrôler l'action des radicaux libres Ces mécanismes peuvent être enzymatiques, comme c'est le cas pour des systèmes faisant intervenir la superoxyde dismutase, la catalase, et la glutathion peroxydase, ou non enzymatiques comme dans le cas de l'intervention des vitamines E et C Toutefois, dans certains cas, notamment avec l'âge, ces protections naturelles deviennent de moins en moins efficaces, en particulier a cause de l'inactivation oxydative de nombreuses enzymes (A CASTRES de PAULET Ann Biol Clin , 1990, 48, 323)
Les conditions de stress oxydant ont pu être associées a des affections liées a la sénescence que sont l'athérosclérose, la cataracte, le diabète insulino-dependant ou le cancer (M HAYN et al Life Science, 1996, 59, 537) Le système nerveux central est particulièrement sensible au stress oxydant en raison de sa haute consommation d'oxygène, du niveau relativement faible de ses défenses antioxydantes, (S A BENKOVIC et al , J Comp Neurol , 1993, 338, 92 , D HARTMAN, Drugs Aging, 1993, 3, 60) Les agressions oxydantes successives constituent donc un des facteurs etiologiques du vieillissement cérébral et des maladies associées que sont la maladie d'Alzheimer et les maladies neurodegeneratives chroniques, les neurodegenerescences des ganglions de la base (maladie de Parkinson, Hungtington, ), ou le syndrome de Down
Les composes de la présente invention possèdent une structure originale caractérisée par la présence d'un groupement aminé diversement substitue en position 8 d'un noyau 5-acyl- 1.4-benzoxazιne Des dérives analogues, oxygènes en position 8 sont décrits dans la demande WO 95181 14 et d'autres structures 1 4-benzoxazιne acylees ont ete utilisées comme intermédiaires dans la svnthese de benzodiazepines antagonistes de cholecystokinme A (Chem Pharm Bull , 1994, 42, 2071 EP 360079)
Les composes de l'invention outre le fait qu'ils soient nouveaux possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes Leur caractère antioxydant en particulier au niveau du svsteme nerveux central, permet d'envisager leur utilisation pour s'opposer aux effets des stress oxydants, en leur conférant un pouvoir protecteur supérieur a celui des composes de l'art antérieur Ils sont donc utiles dans le traitement d'affections liées et/ou entretenues par la présence d'espèces oxygénées t eactives plus particulièrement l'athérosclérose, le cancer les maladies neurodegeneratives aiguës telles que l'ischémie cérébrale l'epilepsie les maladies neurodegeneratives chroniques telles que la maladie d' Alzheimer la maladie de Pick, les neurodegenerescences des ganglions de la base (maladie de Parkmson Hungtmgton ) ou le syndrome de Down
La présente invention concerne les composes de formule générale (I)
Figure imgf000004_0001
dans laquelle
• Ri et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifie, cycloalkvle (C^-Cs), cycloalkyl-(Cι-Cχ)-alkyle-(Cι-Cή) linéaire ou ramifie aryle éventuellement substitue arylalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifie éventuellement substitue ou un groupement (CH2)p-0-(CH2)C|-R5 dans lequel
- p est un entier tel que l p<6
- q est un entier tel que 0sq:__6 - R représente un atome d'hydrogène, un groupement alkvle (C Cr,) linéaire ou ramifie, cycloalkvle (C,-Cχ), aryle éventuellement substitue, acvle (Cι-Cή) linéaire ou ramifie, ou bien R, et 2 forment ensemble avec 1 atome de carbone qui les porte un groupement cvcloalkyle (C^-Cx),
• -, et R4 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C]-C6) linéaire ou ramifie, cycloalkyle (C^-C8), cycloalkyl-(C-,-C )-alkyle-(Cι-C6) linéaire ou ramifié, aryle éventuellement substitue, arylalkyle (Ci-Cr,) linéaire ou ramifié éventuellement substitue, un groupement -CH(CH2OH)2, ou un groupement (CH )P-0-(CH2)q-R^ tel que précédemment défini,
Ti. T->, T, T , représentent indépendamment un atome d'hydrogène, d'halogène un groupement alkyle (Ci-Cr,) linéaire ou ramifie, hydroxy, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifie, cvano, amino (éventuellement substitue par un ou deux groupements alkyle (Cι-Cr>) linéaire ou ramifie, identiques ou différents) acyle (C|-Cr,) linéaire ou ramifie ou un groupement -O-(CH2),-CO-Rή dans lequel
- r est un entier tel que 0__r 6,
- RΛ représente un groupement phenyle éventuellement substitue par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements alkyle (d-C) linéaire ou ramifie, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifie, cvano, amino,
étant entendu que lorsque plusieurs groupements (CH2)p-O-(CH2)C|-R-, sont présents sur la molécule, ils peuvent être identiques ou différents,
leurs enantiomeres, diastereoisomeres, ainsi que leurs sels d'addition a un acide ou a une base pharmaceutiquement acceptable
Le terme arvle désigne un groupement phenyle ou napthyle
L'expression éventuellement substitue affectée aux termes aryle et arylalkyle signifie que ces groupements sont substitues par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi halogène alkyle (Ci-C,,) linéaire ou ramifie, hvdroxv alkoxy (Cι-C(1) linéaire ou ramifie. amino. cyano, aminoalkyle (Ci-Cr,) linéaire ou ramifie, cai boxv, alkoxvcarbonvle (Ci-Cr,) linéaire ou ramifie
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer les acides chlorhydπque, bromhvdπque sulfuπque, phosphoπque. acétique, tπtluoroacetique, lactique, pyruvique, malonique succimque, glutaπque tumaπque, tartπque maleique. citrique, ascorbique, methanesulfonique, camphoπque, etc
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer l'hydroxvde de sodium, l'hydroxvde de potassium, etc
Prefeientiellement. 1 invention concerne les composes de foi mule (I) poui lesquels R4 représente un atome d'hvdrogene
De façon préférentielle, dans les composes de formule (I) T, T , T, et T représentent chacun un atome d'h\ drogene
Dans les composes préfères de formule (I), Ri et R sont choisis indépendamment parmi hvdrogene alkvle (C Cή) linéaire ou ramifie, aryle e\ entuellement substitue et (CH2)p-OH
D'auties composes préfères de l'invention sont ceux pour lesquels R, et K> forment ensemble un groupement cycloalkyle (Cι-Cχ)
Dans les composes préfères de formule (1), R^ et/ou R4 représentent preferentiellement un groupement choisi parmi hydrogène, alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifie, arylalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifie (CH2)p-OH et -CH(CH2OH)2
Le groupement aryle préfère de l'invention est le groupement phenyle
Les groupements aryles présents dans les composes de formule (I) sont avantageusement substitues par un groupement choisi parmi halogène, alkyle (C|-CΛ) linéaire ou ramifie, et alkoxv (Ci-Cr,) linéaire ou ramifie L'invention concerne plus particulièrement les composes de formule (1) pour lesquels Ri et R sont choisis indépendamment parmi hydrogène, alkyle (Cj-Cf)) linéaire ou ramifie, aryle éventuellement substitue, et (CH2)p-OH ou bien Ri et R forment ensemble un groupement cvcloalkyle (G-Cχ), R4 représente un atome d'hydrogène. R, représente un groupement choisi parmi alkvle (C C(1) linéaire ou ramifie, arylalkyle (Cι-Cf)) linéaire ou ramifie, (CH2) -OH et -CH(CH2OH)2, et T, T2, Tu et T représentent chacun un atome d'hydrogène
La présente invention a également pour objet le procède de préparation des composes de formule (1) caractérise en ce que l'on utilise comme produit de départ un compose de formule (II)
Figure imgf000007_0001
dans laquelle G représente un atome d'hvdrogene ou un groupement methyle, et Ti, T , T-,, Tt ont la même signification que dans la formule (I).
qui est traite par voie electrochimique, par electrolyse anodique a potentiel contrôle en présence d'un dérive de formule (III)
R, R,
\ / ' NH,— C -CH-OH (ni) dans laquelle R, et R2 ont la même signification que dans la formule (1)
en solution alcoolique (par exemple methanolique). et en présence d'un electrolvte support (par exemple un sel de tetraethylammonium), pour conduire au compose de formule (IV)
Figure imgf000007_0002
dans laquelle Ri, R2, Ti, T2 T~,, T4 ont la même signification que pi ecedemment, compose de formule (IV)
• que l'on purifie éventuellement selon une technique classique de purification
• dont on sépare éventuellement les enantiomeres et/ou diastereoisomeres selon des techniques classiques de séparation,
• et que l'on transforme, le cas échéant, en leurs sels d'addition a un acide ou a une base pharmaceutiquement acceptables,
qui est soumis a une electrolyse cathodique a potentiel contrôle en solution alcoolique (par exemple methanolique), en présence d'un dérive de formule (V)
R- NH2 (V) dans laquelle R a la même signification que dans la formule (1)
pour conduire au compose de formule (I/a)
Figure imgf000008_0001
dans laquelle Ri, R2, R,, T,, T., T^ et T4 sont tels que définis précédemment
qui peut e\ entuellement être traite par voie chimique par un compose de formule R_ι-Hal [Hal représentant un atome d'halogène et R4, différent d'un atome d'hydrogène étant tel que défini dans la formule (I)], pour conduire a un compose de formule (I/b)
Figure imgf000008_0002
cas particulier des composes de formule (I) pour lequel Ri R2, R~, T, T T, et T4 sont tels que définis précédemment et R_, différent d'un atome d'hvdrogene est tel que défini dans la formule (I), composes de formule (I/a) et (I/b)
• que l'on purifie éventuellement selon une technique classique de purification,
• dont on sépare éventuellement les enantiomeres et/ou diastereoisomeres selon des techniques classiques de séparation. « et que l'on transforme, le cas échéant, en leurs sels d'addition a un acide ou a une base pharmaceutiquement acceptables
Les electrolvses a potentiel contrôle sont réalisées au moven d'un montage a trois électrodes La cellule d'electrolyse est constituée par un ensemble de verreries rodées, les compartiments anodiques et cathodiques étant concentriques et sépares par une paroi de verre fritte Un potentiostat-galvanostat ainsi qu'un intégrateur complètent le circuit L'électrode de travail peut être par exemple une toile de platine îπdie a 10 % pour l'electrolvse anodique, et une nappe de mercui e pour l'electrolvse cathodique L'électrode auxiliaire peut être par exemple une lame de platine et l'électrode de référence une électrode au calomel a solution saturée de chlorure de potassium
Les composes de formule (IV)
Figure imgf000009_0001
dans laquelle
• i et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifie, cycloalkvle (C~,-C8), cycloalkyl-(C^-Cχ)-alkyle-(Cι-Cfi) linéaire ou ramifie, aryle éventuellement substitue, arvlalkyle (Cι-Cfi) linéaire ou ramifie éventuellement substitue, ou un groupement (CH2)p-O-(CH2)q-R<; dans lequel
- p est un entier tel que l sp<6
- q est un entier tel que 0;_q<6
- Rs représente un atome d'hvdrogene un groupement alkyle (Ci-Cr.) linéaire ou ramifie, cycloalkvle (C~,-C3), an» le éventuellement substitue, acvle (C,-Cή) linéaire ou ramifie. S -
ou bien Ri et Ki forment ensemble avec 1 atome de carbone qui les porte un groupement cvcloalkvle (C -C*),
• Tι T; T T4 représentent indépendamment un atome d hydrogène d'halogène, un groupement alkyle (Ci-Cr,) linéaire ou ramifie hydrow alkoxy (C|-CΛ) linéaire ou ramifie cyano amino (éventuellement substitue pai un ou deux groupements alkyle (G-Cr,) linéaire ou ramifie identiques ou différents) acvle (G-Cf ) linéaire ou ramifie ou un groupement -0-(CH2),-CO-Rf dans lequel
- r est un entier tel que 0<r<6
- R-, représente un groupement phenyle éventuellement substitue par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements alkvle (G-G ) linéaire ou ramifie alkoxy (G-G>) linéaire ou ramifie cvano amino
a la condition que Ri et/ou R; soient différents d'un gi oupement alkyle (G-C ) linéaire ou ramifie d un groupement hvdroxvmethyle et methoxvmethvle
sont nouveaux et font également partie de l'invention au même titre que les composes de formule (I) dont ils constituent des intermédiaires de svnthese ainsi que leurs enantiomeres diastereoisomeres et leurs éventuels sels d'addition a un acide ou a une base pharmaceutiquement acceptables
Les composes de formule (II) telle que définie dans le pi ocede ci-dessus sont connus ou aisément accessibles a l'homme de métier Ils peuvent par exemple être prépares par reaction entre un acide carboxvlique aromatique (Vl/a) dont le noyau est substitue par des groupements hydroxy et un dérive aromatique (Vl/b) convenablement substitue
Figure imgf000010_0001
(Vl/a) (Vl/b) ou bien également par reaction entre un dérive polyphenolique (Vil/a) et un acide carboxvlique aromatique (VU/b) éventuellement substitue par 1 a 4 groupements T| a T tels que définis dans la formule (1)
Figure imgf000011_0001
(Vil/a) (Vll/b) en présence d'un acide de Lewis ou bien d'oxychlorure de phosphore, selon un schéma reactionnel de type Fπedel et Craft ou bien de type Fπes
L'invention s'étend également aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un compose de formule (I) seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non toxiques
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parenterale. nasale, les comprimes simples ou dragéifiés, les comprimes sublinguaux, les gélules les tablettes, les suppositoires les crèmes, pommades, gels dermiques, etc
La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la nature et la seveπte de l'affection ainsi que la voie d'administration Celle-ci peut être nasale, rectale, parenterale ou orale D'une manière générale la posologie unitaire s'échelonne entre 0 1 et 500 g pour un traitement en 1 a 3 prises par 24 heures
Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon Les structures des composes décrits ont ete confirmées par les techniques spectroscopiques usuelles
Les préparations décrites ci-dessous conduisent a des produits de départ utilises lors de la synthèse des composes de l'invention
Préparation A : 4'-FIuoro-2,3,4-trihydroxybenzophénone
Stade a 4'-Fluoro-2-hydroxy-3 4-dιmethoxγbenzophenone A une suspension de 2 g de chlorure d aluminium et 1 80 g de chlorure de 4-fluorobenzoyle dans 3 cm de dichloromethane on ajoute a 10°C et en 20 minutes 1 73 g de tπmethoxybenzene en solution dans 3 cm de dichloromethane Apres retour a la température ambiante la suspension obtenue est agitée durant 22 heures 100 cm d'acide chlorhvdπque 0 1 molaire sont alors ajoutes ^ et le milieu reactionnel résultant est extrait avec 200 cm de dichloromethane Les phases organiques reunies sont sechees sur du sulfate de magnésium anhydre filtrées, et le solvant évapore a sec sous pression réduite a une température voisine de 40°C Le résidu obtenu est recπstallise dans de l'ether diethvhque, pour conduire au produit attendu Point de fusion 142 ± 2°C 10 S/ etst. e de masse (l C ) m z = 277 (MH )
Stade h 4 -Fluoro-2 3 4-tπhγdroxybenzophenone
A une solution de 2 71 g du compose décrit au stade précèdent dans 140 cm de toluène on ajoute 5 23 g de chlorure d'aluminium Le mélange reactionnel est ensuite agite durant 1 heure au reflux du toluène Apres retour a la température ambiante 300 cm d acide chlorhydπque 0 1 molaire sont ajoutes et le milieu reactionnel résultant est extrait avec 400 cm d'acétate d ethvle Les phases organiques reunies sont sechees sur du sulfate de magnésium anhydre filtrées et le solvant évapore a sec sous pression réduite a une température voisine de 40°C Le résidu obtenu est recπstallise dans le toluène, pour conduire au produit attendu Point de fusion 1 50 ± 2°C 0 Specti e de masse (I C ) m z = 249 (MHT)
Préparation B : 3\5'-Dι-tert-buty_-2,3,4,4'-tétrahydroxybenzophenone
Stade a 3 5'-Dι-/e/ /-butyl-4'-hydroxy-2,3 4-tπmethoxybenzophenone
A une suspension de 1 33 g de chlorure d'aluminium dans 3 cm de dichloromethane on ajoute a la température ambiante en 40 minutes 1 73 g de tπmethoxvbenzene en solution dans 3 cm de
? 5 dichloromethane Apres 6 heures on ajoute 150 cm d acide chlorhvdπque 0 1 molaire et le milieu reactionnel i esultant est extrait avec 300 cm d acétate d' ethvle Les phases organiques reunies sont sechees sur du sulfate de magnésium anhydre filtrées et le solvant évapore a sec sous pression réduite a une température voisine de 40°C Le résidu est alors repris par 1 cm de toluène et la solution obtenue est déposée sur une colonne de 70 g de gel de silice (diamètre 3 5 cm, hauteur 60 cm), eluee avec du toluène, pour conduire au produit attendu Point de fusion 125 ± 2°C Spectre de masse CI C ) m/z = 181 (MH )
Stade h 3 ' 5,-Dι-tert-butvl-2,3,4,4'-tetrahydroλvbenzophenone
A une solution de 2,0 g de 3 ',5,-dι-tert-butyl-4'-hvdroxv-2 3 4-tπmethoxybenzophenone dans 20 cm de dichloromethane on ajoute a la température ambiante et sous atmosphère d'azote 26 cm d une solution molaire de tπbromure de bore dans le dichloromethane Apres 45 minutes on ajoute 100 cm d eau et le milieu reactionnel résultant est extrait avec 500 cm' de dichloromethane Les phases organiques reunies sont sechees sur du sulfate de magnésium anhydre et le solvant évapore a sec sous pression réduite a une température voisine de 40°C Le produit attendu est obtenu après lavage du résidu par l'ether de pétrole Point de fusion 136 ± 2°C Spectre de masse Cl ) nvz = 1 9 (MHr)
EXEMPLE 1 : |3-(tert-Butyl)-8-(phénéthylamino)-3.4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin-5-yl] (phényl)méthanone
Méthode A :
On procède a 1 electrolyse anodique d'une solution de 0 244 g de 3,4-dιhydroxy-2-methoxy- benzophenone (décrite dans J Chem Soc , Perkin Trans 2 1996 813), dans 500 cm de methanol contenant 0,6 g de S-/ert-leucιnol et 2,30 g de perchlorate de tetraethylammomum comme electrolyte support sous atmosphère d'azote, a 25°C, a une électrode de platine dont le potentiel est fixe a + 0 4 V e c s A la fin de l'electrolvse, lorsque l'intensité du courant est devenue négligeable ( 1 mA) devant l'intensité du courant initial ( 120 mA) on ajoute 6,05 g de phenvlethvlamine a la solution résultante qu on laisse évoluer sous atmosphère d azote durant une demi-heure Dans le même temps, l'électrode de platine est remplacée par une nappe de mercure On procède alors a l'electrolvse cathodique de la solution évoluée le potentiel de la nappe de mercure est fixe a -0 9 V e c s A la fin de l'electrolvse lorsque 1 intensité du courant est devenue négligeable (0 5 mA) devant l'intensité du courant initial (80 mA), 100 cm d'une solution de tampon aceto/acetique molaire sont ajoutes au milieu reactionnel et la solution résultante est concentrée a 100 cm , sous pression réduite (2,7 kPa), a une température voisine de 40°G puis extraite avec 200 cm' d'acétate d'ethvle Les phases organiques reunies sont sechees sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrées et le solvant évapore a sec sous pression réduite, a une temperautre voisine de 40°C Le résidu est alors repris par 1 cm" de toluène et la solution obtenue est déposée sur une colonne de 30 g de gel de silice (diamètre 2 cm, hauteur 60 cm) eluee avec du toluène Le produit attendu est obtenu après recπstal sation dans un mélange ether diethyhque/pentane ( 1/4 v/v) Point de fusion 108 ± 2°C Spectre de masse Çl C ) m/z = 415 (MH )
Méthode B :
Stade a 5 Benzoy/-3-C/eι t-bun /)-<Sa- ydrox\-3, -/ , a-tetιah\dι o-2H-l 4-henzoxazιn- -one
Ce compose fait partie de l'invention au même titre que le compose de l'exemple 1 dont il constitue un intermédiaire de svnthese
On procède a l'electrolyse anodique d'une solution de 0 244 g de 3 4-dιhvdroxv-2-methoxv- benzophenone (décrite dans J Chem Soc Perkm Trans 2 1996 893 ) dans 500 cm de methanol contenant 0 6 g de S-/e/7-leucιnol et 2,30 g de perchlorate de tetraethvlammonium comme electrolyte suppoπ. sous atmosphère d'azote, a 25°C, a une électrode de platine dont le potentiel est fixe a 0,4 V e c s A la fin de l'electrolyse, lorsque l'intensité du courant est devenue négligeable ( 1 mA) devant l'intensité du courant initial ( 120 mA), 100 cm' d'une solution de tampon aceto/acetique molaire sont ajoutes au milieu reactionnel et la solution résultante est concentrée a 100 cm', sous pression réduite (2,7 kPa), a une température voisine de 40°C, puis extraite avec 200 cm' d'acétate d'ethyle Les phases organiques reunies sont sechees sur du sulfate de magnésium anhydre filtrées et le solvant évapore a sec sous pression réduite, a une température voisine de 40°C Le résidu est alors repris par 1 cm de dichloromethane et la solution obtenue est déposée sur une colonne de 40 g de gel de silice (diamètre 2,5 cm, hauteur 60 cm), eluee avec un mélange toluene/acetone (98/2 en volumes) Le produit attendu est obtenu après recristallisation dans un mélange ether diethyhque/pentane ( 1/4 v/v ) Point de fusion 1 86°C (dec )
Spectre de masse CI ) m/z = 328 (MH )
Stade h [3-Ctert-Butyl)-<S~(pheneth\lamιrιo)-3 4-dιhγdro-2H-I, 4-benzoxazιn-5-yl](phenyl) methanone
On dissout 0 28 g du compose décrit au stade précèdent dans 500 cm' de methanol contenant
6,05 g de phenylethylamme La solution résultante évolue sous atmosphère d'azote pendant 30 minutes Puis 2 30 g de perchlorate de tetraethvlammonium sont ajoutes et on procède a l'electrolvse cathodique a 25°C sous atmosphère d'azote de la solution, a une électrode constituée par une nappe de mercure dont le potentiel est fixe a -0,9V e c s A la fin de l'electrolyse lorsque l'intensité du courant est devenue négligeable (0,5 mA) devant l'intensité du courant initial
(80 mA), 100 cm' d'une solution de tampon aceto/acetique molaire sont ajoutes au milieu reactionnel et la solution résultante est concentrée a 100 cm', sous pression réduite (2,7 kPa), a une température voisine de 40°C, puis extraite avec 200 cm' d'acétate d'ethyle Les phases organiques reunies sont sechees sur du sulfate de magnésium anhydre filtrées, et le solvant évapore a sec sous pression réduite, a une température voisine de 40°C Le résidu est alors repris par 1 cm' de toluène et la solution obtenue est déposée sur une colonne de 30 g de gel de silice (diamètre 2 5 cm. hauteur 60 cm), eluee avec du toluène Le produit attendu est obtenu après recπstalhsation dans un mélange ether diethyhque/pentane ( 1/4 v/v), et possède les mêmes caractéristiques phvsicochimiques que le compose obtenu par la méthode A
EXEMPLE 2 : |3-(tert-Butyl)-8-(isopentyla ino)-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin-5-ylJ
(phényl)méthanone
Le produit attendu est obtenu selon le procède décrit dans l'exemple 1. méthode A, en remplaçant la phenylethvlamine par l'isopentylamine Point de fusion 96 ± 2 °C (ether de pétrole) Spectre de masse (I C ) m z = 381 (MH )
EXEMPLE 3 : (8-Benzylamino-3-spiro-l'-cycIopentyl-3,4-dihydro- H-l,4-benzoxazin-5- yl)(phény_)méthanone Méthode A :
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1. méthode A, en remplaçant le S-.er/-leucinol par le ( l-aminocyclopentyl)méthanol et la phényléthylamine par la benzylamine
Point de fusion : 125 ± 2 °C (éther diéthylique)
Spectre de masse (I.C.) : m z = 399 (MI )
Méthode B :
Stade a : 5-Benzoyl-3-spιro- 1 '-cyclopentyl-8a-hydroxy-3, 4.8, 8a-tétrahydro-2H-l.4- benzoxazin-8-one
Ce composé fait partie de l'invention au même titre que le composé de l'exemple 3 dont il constitue un intermédiaire de synthèse.
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 , stade a de la méthode B, en remplaçant le S-/e/7-leucinol par le ( l-aminocyclopentyl)méthanol La purification s'effectue par chromatographie sur gel de silice en utilisant un mélange dichloromethane/méthanol (98/2. v/v)
Point de fusion : 208°C (dec) (éther diéthylique) Spectre de masse CI. C. ) : m/z = 326 (MH )
Stade b : (8-Benzylammo-3-spιro-l'-cyclopentyl-3.4-dihydrυ-2H-l.4-benzoxazιn-5-yl) (phényl)mélhanone
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 , stade b de la méthode B, en remplaçant la phényléthylamine par la benzylamine, en utilisant comme produit de départ le composé décrit au stade précédent. Point de fusion : 125 ± 2 °C (éther diéthylique) Spectre de masse (I.C.) : m/z = 399 (MH') EXEMPLE 4 : |8-(IsobutyIamino)-3-spiro-r-cyclopentyI-3,4-dihydro- H-l,4-benzoxazin -5-ylj(phényl)méthanone
Le produit attendu est obtenu selon le procède decπt dans l'exemple 1 , méthode A, en remplaçant le S-te/ t-Ieucinol par le ( l -amιnocyclopentyl)methanol et la phenylethylamme par l'isobutylamine Point de fusion 1 03 ± 2 °C (pentane)
Spectre de masse CI C ) m z = 365 (MΗ )
EXEMPLE 5 : (8-Benzy_aπιino-3.3-diphényI-3,4-d_hydro-2H-l,4-benzoxazin-5-y_) (phényl)méthanone
Méthode A :
Le produit attendu est obtenu selon le procède decπt dans la méthode A de l'exemple 1, en remplaçant le S-tei l-\e c o\ par le 2-amιno-2.2-dιphenvlethanol et la phenvlethylamine par la benzylamine
Point de fusion 1 50 ± 2 °C (methanol)
Spectre de masse Cl j m z = 497 (MH")
Méthode B :
Stade 5-Benzo) 1-3.3-dιphen\i-8a-hydroxx-3, 4, 8, 8a-letrahydro-2H-l , 4-benzoxazιn-8-one
Ce compose fait partie de l'invention au même titre que le compose de l'exemple 5 dont il constitue un intermédiaire de synthèse
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1. stade a de la méthode B, en remplaçant le S-/c..'.-leucιnol par le 2-amιno-2,2-dιphenylethanol La purification s'effectue par chromatographie sur gel de silice en utilisant un mélange dichloromethane/méthanol (98/2. v/v)
Point de fusion 230°C (dec) (ether diéthylique) Spectre de ma se CI ) m/z = 424(MH") Stade h (8-Benzylamιno-3, 3-dιphenyl-3, 4-dιhvdι o-2 - 1 4-henzoxazm-5-\ l) (phenyl) methanone
Le produit attendu est obtenu selon le procède decπt dans l'exemple 1 stade b de la méthode B, en utilisant comme produit de départ le compose décrit au stade précèdent et en remplaçant la phenylethylamme par la benzylamine
Point de fusion 1 50 ± 2 °C (methanol) Spectre de masse Cl C ) m/z = 497 (MH")
EXEMPLE 6 : |3,3-D_phény_-8-(.sopenty_am_no)-3,4-d_hydro-2H-L4-benzoxaz_n-5-y_] (phényl)méthanone
Le produit attendu est obtenu selon le procède décrit dans l'exemple 1 , méthode A, en remplaçant le S-tert-leucinol par le 2-amιno-2.2-dιphenylethanol et la phenylethylamme par l'isopentylamine Point de fusion 1 10 ± 2 °C (ether de pétrole) Spectre de masse CI C ) m z = 477 (MIT)
EXEMPLE 7 : (8-Benzy_amino-3.3-diméthyI-3,4-d.hydiO-2H-L4-benzoxazin-5-y_) (phényl)méthanone
Le produit attendu est obtenu selon le procède décrit dans l'exemple 1 méthode A, en remplaçant le S-te/7-leucιnol par le 2-amιno-2,2-dιmethylethanol et la phenylethylamme par la benzyiamine Point de fusion 132 ± 2 °C (ether ethylique / ether de pétrole 50/50) Spectre de masse CI C ) m/z = 373 (MIT)
EXEMPLE 8 : |3,3-DiméthyI-8-(isopentyla_nino)-3,4-dihydro-2H-1.4-benzoxazin-5-yl]
(phényl) éthanone
Le produit attendu est obtenu selon le procède décrit dans l'exemple 1 méthode A, en remplaçant le S-tert-leucinol par le 2-amιno-2.2-dιmethylethanol et la phenvlethvlamine par l'isopentylamine Point de fusion 100 ± 2 °C (ether de pétrole) Spectre de masse CI C ) m/z = 153 (MH ) EXEMPLE 9 : {8-|(2-Hydroxyéthyl)a ino)|-3,3-di(hydroxyméthyI)-3.4-dihydro-2H-l,4- benzoxazin-5-yl}(phényl)méthanone
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 , méthode A. en remplaçant le S-tert-leucinol par le tris(hydroxyméthyl)aminomethane et la phényléthylamine par l'éthanolamine.
Point de fusion : 178 ± 2 °C (acétate d'éthyle) Spectre de masse (I.C.) : m/z = 359 (MIT)
EXEMPLE 10 : {3-Hydroxyméthy.-3-méthy_-8-[(2-hydroxyéthyI)amino|-3.4-dihydro-2H- l,4-benzoxazin-5-y_}(phény_)méthanone
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1. méthode A, en remplaçant le S-/e/7-leucinol par le 2-amino-2-méthyl-1.3-propanediol et la phényléthylamine par l'éthanolamine.
Point de fusion : 182 ± 2 °C (Chloroforme / éther diéthylique 50/50) Spectre de masse (I. C. ) : m/z = 343 (MIT)
EXEMPLE 11 : |8-{|2-Hydroxy-l-(hydroxyméthyl)éthy_]amino}-3-(hydroxyméthyl)-3,4- d-hydro-2H-l,4-benzoxazin-5-yl](phényl)méthanone
Méthode A :
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 , méthode A, en remplaçant le S-te/7-leucinol et la phényléthylamine par le 2-amino- 1.3-propanediol. Point de fusion : 164 ± 2 °C (chloroforme)
Spectre de masse (I.C. ) : m/z = 359 (MIT)
Méthode B :
Stade a : 5-Benzoyl-3-hydroxyméthyI-8cι-hydroxy-3, 4,8.8a-tétrcιhydro-2H-1.4-henzoxazin-8- one Ce produit fait partie de l'invention au même titre que le compose de l'exemple 1 1 dont il constitue un intermédiaire de synthèse.
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 , stade a de la méthode B, en remplaçant le S-tert-leucinol par le 2-amino- l ,3-propanediol. Point de fusion : 140°C (dec) (toluène)
Spectre de masse (I. C.) : m/z = 302 (MH")
Stade b : [8-{[2-Hydroxy-l-(hydroxyméthyl)éthyljamino}-3-(hydn)xyméthyl)-3.4-dihydro-2H -f 4-benzoxazin-5-yl](phényl)méthanone
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1. stade b de la méthode B, en remplaçant la phényléthylamine par le 2-amino-l,3-propanediol (50 équivalents molaires), en utilisant comme produit de départ le composé décrit au stade précédent. Point de fusion : 164 ± 2 °C (chloroforme) Spectre de masse (I. C. ) : /z = 359 (MIT)
EXEMPLE 12 : (8-Benzylamino-3-spiro-r-cycIopentyI-3.4-dihydro-2H-1.4-benzoxazin-5- yl)[4-hydroxy-3,5-di-(tert-butyl)phényl]méthanone
Méthode A :
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 3, méthode A, en utilisant comme produit de départ la 3 ',5'-di-te77-butyl-2,3,4,4'-tétrahydroxybenzophénone (décrite dans la préparation B).
Méthode B :
Stade a : 5-/3, 5-di-(tert-Butyl)-4-hydroxybenzoyl]-3-spiro-I '-cyclopentyI-3.4, 8, 8a-tétrahydro -2 H- 1 , 4-henzoxazin-8-one
Ce composé fait partie de l'invention au même titre que le compose de l'exemple 12 dont il constitue un intermédiaire de synthèse. Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 3. stade a de la méthode B, en utilisant comme produit de départ la 3 ',5'-di-t^/7-butyl-2,3,4,4'-tétrahydroxybenzophénone (décrite dans la préparation B).
Stade b : (8-Benzylamino-3-spιτo- 1 '-cyclopentyl-3.4-dihydrυ-2H-1, 4-benzoxazin-5-yl) [4- hydroxy-3, 5-di-(tert-butyl)phénylJméthanone
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 3, stade b de la méthode B, en utilisant comme produit de départ le composé décrit au stade précédent.
EXEMPLE 13 : |3-(tert-Butyl)-8-(phénéthylamino)-3,4-dihydro-2H-1.4-benzoxazin-5-yl) (4-fluorophényl)méthanone
Méthode A :
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 , méthode A, en utilisant comme produit de départ la 4'-fluoro-2,3,4-trihydroxybenzophénone (décrite dans la préparation A).
Méthode B :
Stade a : 5-(4-P'IuorobenzoyI)-3-(ter1-lmtyl)-8a-hydroxy-3, 4, 8, 8a-lélrahydro-2H- 1 , 4- benzoxazιn-8-one
Ce compose fait partie de l'invention au même titre que le composé de l'exemple 13 dont il constitue un intermédiaire de synthèse.
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 , stade a de la méthode B, en utilisant comme produit de départ la 4'-fluoro-2.3,4-trihydroxybenzophénone (décrite dans la préparation A).
Stade b : [3-(ter1-Butyl)-8-(phénéthylamιno)-3,4-dihydro-2H-1.4-benzoxazιn-5-yl) (4-fluorophάnyl)méιhanone Le produit attendu est obtenu selon le procède décrit dans l'exemple 1 , stade b de la méthode B en utilisant comme produit de départ le compose décrit au stade précèdent
EXEMPLE 14 : [8-Benzylamino-3-(tert-butyI)-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin-5-yI] (phényl)méthanone
Le produit attendu est obtenu selon le procède décrit dans l'exemple 1 , méthode A, en remplaçant la phenylethylamme par la benzylamine Point de fusion 88+ 2 °C (ether de pétrole) Spectre de masse CI C ) m/z = 401 (MH")
EXEMPLE 15 : {3,3-Diméthy_-8-[(2-hydroxyéthyl)aminol~3,4-d_hydro-2H-1.4- benzoxazin-5-yl|(phényl)méthanone
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 , méthode A en remplaçant le S-tert-leucinol par le 2-amιno-2 2-dιmethylethanol et la phenvlethvlamme par l'éthanolamine Point de fusion 135+ 2 °C (pentane) Spectre de masse CI C ) m/z = 327 (MH )
EXEMPLE 16 : i3,3-Diméthy -8-{[2-hydroxy-l-(hydroxyméthyl)éthyl|a ino}-3,4- d_hydro-2H-l -4-benzoxaz_n-5-ylj(phény_)méthanone
Le produit attendu est obtenu selon le procède décrit dans l'exemple 1 méthode A. en remplaçant le S-tert-leucinol par le 2-amιno-2,2-dιmethylethanol et la phenylethylamme par le 2-amιno-l,3- propanediol Point de fusion 178+ 2 °C (ether diéthylique)
Spectre de masse CI C ) m/z = 357 (MH")
EXEMPLE 17 : |3-HydroxyméthyI-3-méthyl-8-{[2-hydroxy-l-(hydroxyméthyl)éthyl] amino}-3,4-dihydro-2H-1.4-benzoxazin-5-ylj(phényl) éthanone Le produit attendu est obtenu selon le procède décrit dans l'exemple 1 méthode A, en remplaçant le S-tert-leucinol par le 2-amιno-2-methyl-l ,3-propanedιol et la phenvlethvlamine par 2-amιno-
1 3-propanedιol
Point de fusion 208± 2 °C (chloroforme/ether diéthylique 50/50)
Spectre de masse CI C ) m z = 373 (MH" )
EXEMPLE 18 : [3-Hydroxyméthy_-8-(isopentylamino)-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin-5- y-](phényI) éthanone
Le produit attendu est obtenu selon le procède décrit dans l'exemple 1 , méthode A en remplaçant le S-tert-leucinol par le 2-amιno- l ,3-propanedιol et la phenylethylamme par l'isopentylamine Spectre de masse CI C ) m z = 355 (MH")
EXEMPLE 19 : (8-Benzylamino-3-spiro-l'-cyclohexyl-3.4-dihydro-2H-1.4-benzoxazin-5- yl)(phényl)méthanone
Le produit attendu est obtenu selon le procède décrit dans l'exemple 1 méthode A, en remplaçant le S-tert-leucinol par le ( 1 -ammocvclohexyl)methanol et la phenvlethvlamine par la benzylamine
EXEMPLE 20 : [8-(Isobutylamino)-3-spiro-l'-cyclohexyl-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin-
5-yl](phényl)méthanone
Le produit attendu est obtenu selon le procède décrit dans l'exemple 1 , méthode A, en remplaçant le S-tert-leucinol par le (l-amιnocyclohexyl)methanol et la phenylethylamme par l'isobutylamine
EXEMPLE 21 : [3-BenzyI-8-(isopentyIamino)-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin-5-yl| (phényl)méthanone
Le produit attendu est obtenu selon le procède decπt dans l'exemple 1 , méthode A, en remplaçant le S-tert-leucinol par le 2-amιno-l-phenyl-l -propanol et la phenylethylamme par l'isopentylamine
EXEMPLE 22 : |3-Cyc_ohexy.méthyl-8-(_sopentyIam_no)-3,4-dihydro-2H-_,4-benzoxaz_n- 5-yl](phényl)méthanone Le produit attendu est obtenu selon le procède décrit dans l'exemple 1 méthode A en remplaçant le S-tert-leucmol par le 2-amιno-3-cvclohexyl-l -propanol et la phenylethylamme par l'isopentylamine
EXEMPLE 23 : (8-Benzy_amino-3-cyc_ohexy_méthy_-3,4-dihydro-2H-l.4-benzoxazin-5- yl)(phény_)méthanone
Le produit attendu est obtenu selon le procède décrit dans l'exemple 1 méthode A en remplaçant le S-tert-leucinol par le 2-amιno-3-cyclohexyl- l -propanol et la phenvlethvlamine par la benzylamine
EXEMPLE 24 : [8-(_sopentylam_no)-3-phénéthyI-3.4-dihydiO-2H-1.4-benzoxaz_n-5-y_] (phényl) éthanone
Le produit attendu est obtenu selon le procède décrit dans l'exemple 1 méthode A en remplaçant le S-tert-leucinol par le 2-amιno-4-phenyl- l -butanol et la phenylethylamme par l'isopentylamine
EXEM PLE 25 : |8-(Benzylamino-3-phénéthyl)-3,4-dihydro-2H-1.4-benzoxazin-5-yl] (phényl)méthanone
Le produit attendu est obtenu selon le procède décrit dans 1 exemple 1 méthode A en remplaçant le S-tert-leucmol par le 2-amιno-4-phenyl-l -butanol et la phenylethylamme par la benzylamine
EXEMPLE 26 : {8-((4-Fluorobenzyl)amino]-3-spiro-l'-cyclopentane-3,4-dihydro-2H-1.4- benzoxazin-5-yl}(phényl)méthanone
Le produit attendu est obtenu selon le procède décrit dans l'exemple 1 méthode A en l emplaçant le S-tert-leucinol par le ( l -amιnocvclopentvl)methanol et la phenylethylamme par la
4-fluorobenzvlamιne
EXEMPLE 27 : {8-|(4-Chlorobenzyl)a_nino]-3-spiro-l '-cyclopentane-3,4-dihydro-2H-1.4- benzoxazin-5-yl}(phényl) éthanone - 21 -
Le produit attendu est obtenu selon le procède décrit dans l'exemple 1 méthode A en remplaçant le S-tert-leucmol par le ( l -amιnocvclopentyl)methanol et la phenylethylamme par la 4-chlorobenzylamιne
EXEMPLE 28 : {8-[(3-Méthoxybenzyl)amino|-3-spiro-r-cyclopentane-3.4-dihydro-2H- l,4-benzoxazin-5-yl}(phény_)méthanone
Le produit attendu est obtenu selon le procède décrit dans l'exemple 1 méthode A en remplaçant le S-tert-leucmol par le ( l -ammocvclopentyl)methanol et la phenylethylamme par la 1 -methoxvbenzylamine
EXEMPLE 29 : {8-|(4-Fluorobenzyl)amino]-3,3-diméthyl-3.4-dihydro-2H-1.4-benzoxazin -5-yl}(phényl)méthanone
Le produit attendu est obtenu selon le procède décrit dans l'exemple 1 méthode A en remplaçant le S-tert-leucmol par le 2-amιno-2,2-dιmethylethanol et la phenylethylamme par la 4-fluorobenzvlamme
EXEMPLE 30 : î3,3-D_méthy_-8-((4-méthoxybenzy_)amiι_o|-3,4-dihydro-2H-1.4- benzoxazιn-5-yl}(phényl)méthanoπe
Le produit attendu est obtenu selon le procède decπt dans l'exemple 1 méthode A en remplaçant le S-tert-leucinol par le 2-amιno-2,2-dιmethylethanol et la phenylethylamme par la 4-methoxvb enzylamine
EXEMPLE 31 : {3,3-Dιméthyl-8-[(3-méthylbenzyI)aιτιino]-3,4-dihydro-1.4-benzoxazin-5- yl}(phényI)méthanone
Le produit attendu est obtenu selon le procède décrit dans l'exemple 1 méthode A en remplaçant le S-tert-leucinol par le 2-amιno-2 2-dιmethvlethanol et la phenvlethvlamine par la 1 -methvlbenzvlamine EXEMPLE 32 : {8-|(Cyclohexyl éthyl)amino]-3,3-diméthyI-3,4-dihydiO-2H-l,4- benzoxazin-5-yl}(phényl)raéthanone
Le produit attendu est obtenu selon le procède décrit dans l'exemple 1 , méthode A. en remplaçant le S-tert-leucinol par le 2-ammo-2 2-dιmethylethanol et la phenylethylamme par la cyclohexylmethylamme
EXEMPLE 33 : {8-[(CyclohexyIméthy.)arnino]-3-spiro- 1 *-cyclopentane-3.4-dihydro-2H- l,4-benzoxazin-5-yl}(phényI)méthanone
Le produit attendu est obtenu selon le procède décrit dans l'exemple 1 méthode A en remplaçant le S-tert-leucmol par le l -ammocvclopentvl)methanol et la phenvlethvlamine par la cyclohexylmethylamme
ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES COMPOSES DE L'INV ENTION
EXEMPLE A : Test de cytotoxicité
La cytotoxicité des produits de l'invention a ete déterminée sur des cellules hippocampiques HT-22
Les cellules hippocampiques muπnes HT-22 en culture ( 100 ul/puit DMEM F- 12/2 5 % FCS) sont incubées pendant 48 h en présence de 8 concentrations (5 10, 25 50, 75 100, 250 μM) de l'agent étudie La cytotoxicité est alors évaluée par la méthode de réduction du bromure de 3-(4 5-dιmethvlthιazol-2-vl)-2,5-dιphenvl-tetrazohum (MTT) (MOSSMANM T Immunol Methods 1983 65 55) et par le dosage de l'activité de la Lactate Deshvdrogenase (LDH) dans le milieu de culture (KOH J H et CHOI D W J Neurosci Meth 1987 20, 83 ) Les résultats sont exprimes par la MTD (Dose Maximale Tolérée) et par la TC50 concentration représentant 50 % de la toxicité maximale, induite par la Menadione (50 μM) et des cellules non-traitees (0 % toxicité)
Résultats
Les composes de l'inyention présentent des TC50 et des MTD supérieures a 250 uM
EXEMPLE B : Test de protection
Le pouvoir protecteur des composes de l'invention a ete détermine par un test de protection contre la toxicité a l'acide L-homocvsteique
Des cellules hippocampiques murmes HT-22 en culture ( 100 μl/puit DMEM/F-12/2 5 % FCS) sont preincubees pendant l h en présence de 8 concentrations (jusqu'à la MTD) de l'agent étudie
Les cultures cellulaires sont ensuite exposées pendant 48 h a 2mM d'acide L-homocysteique en absence ou en présence d'agents antioxvdants de référence ou des composes a tester La cytotoxicité est alors évaluée par la méthode de réduction du bromure de 3-(4 5-dιmethylthιazol- 2-vl)-2 5-dιphenvl-tetrazolιum (MTT) (MOSSMANN T Immunol Methods 1983, 65, 55) et par le dosage de l'activité de la Lactate Deshydrogenase (LDH) dans le milieu de culture (KOH J H et CHOI D W J Neurosci Meth 1987, 20, 83) Les résultats sont exprimes par la PC50 concentration représentant 50 % de protection par rapport a la toxicité induite par 2mM d'acide homocvsteique (0 % protection) et par rapport a la protection maximale obtenue en présence de 200 uM de y itamme E
Résultats
Les composes de l'invention ont montre un pouvoir protecteur important a des doses inférieures a la MTD A titre d'exemple les PC50 des composes des exemples 3 et 7 sont regroupes dans le tableau suivant
Figure imgf000028_0001
EXEMPLE C : Composition pharmaceutique
Formule de préparation pour 1000 comprimes doses a 10 mg
Compose de 1 exemple 7 10 g
Hydroxypropvlcellulose 2 g
Amidon de ble 10 g
Lactose 100 g
Stéarate de magnésium
Talc 3 g

Claims

REVENDICATIONS
1. Composes de formule (I)
Figure imgf000029_0001
dans laquelle
• R, et Ri représentent indépendamment un atome d'hydrogène un groupement alkyle (G-G) linéaire ou ramifie cycloalkvle (G-G), cycloalkyl-(G,-G)-alkyle-(G-G) linéaire ou ramifie, arvie éventuellement substitue arylalkyle (G-G,) linéaire ou ramifie éventuellement substitue, ou un groupement (CH2) -0-(CH2)q-R5 dans lequel
- p est un entier tel que lsp≤ό
- q est un entier tel que 0<q<6 - s représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C,-G) linéaire ou ramifie, cycloalkyle (C-G), arvie éventuellement substitue acvle (G-G) linéaire ou ramifie, ou bien Ri et R2 forment ensemble avec l'atome de carbone qui les porte un groupement cycloalkvle (G-G),
• u et R_ι représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (G-G) linéaire ou ramifie, cycloalkyle (G-G), cycloalkyl-(G-G)-alkyle-(G-G) linéaire ou ramifie, aryle éventuellement substitue arylalkyle (G-G) linéaire ou ramifie éventuellement substitue, un groupement -CH(CH2OH)2, ou un groupement (CH2)p-0-(CH2) -R5 tel que précédemment défini
• Ti Ti, T, T représentent indépendamment un atome d'hydrogène d'halogène un groupement alkyle (G-G) linéaire ou ramifie, hydroxy alkoxy (G-G) linéaire ou ramifie, cvano, amino (éventuellement substitue par un ou deux groupements alkyle (G-G) linéaire ou ramifie, identiques ou différents), acyle (G-G) linéaire ou ramifie, ou un groupement -0-(CH2),-CO-R6 dans lequel
- r est un entier tel que 0<r<6,
- R6 représente un groupement phenyle éventuellement substitue par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements alkyle (G-G) linéaire ou ramifie, alkoxy (G-G) linéaire ou ramifie, cvano, amino,
étant entendu que lorsque plusieurs groupements (CH2)P-0-(CH2)q-Rs sont présents sur la molécule, ils peuvent être identiques ou différents,
leurs enantiomeres diastereoisomeres, ainsi que leurs sels d'addition a un acide ou a une base pharmaceutiquement acceptable
2. Composes de formule (I) selon la revendication 1 tels que T, T2, T, et T représentent chacun un atome d'hydrogène leurs enantiomeres diastereoisomeres. ainsi que leurs sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
3. Composes de formule (l) selon la revendication 1 tels que R_ι représente un atome d'hydrogène leurs enantiomeres, diastereoisomeres ainsi que leurs sels d'addition a un acide ou a une base pharmaceutiquement acceptable
4. Composes de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels Rt et R2 sont choisis indépendamment parmi hydrogène alkyle (G-G) linéaire ou ramifie aryle éventuellement substitue, et (CH2)p-OH leurs enantiomeres diastereoisomeres et leurs éventuels sels d'addition a un acide ou a une base pharmaceutiquement acceptable
5. Composes de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels Ri et R forment ensemble un groupement cycloalkyle (C-G), leurs enantiomeres, diastereoisomeres et leurs éventuels sels d'addition a un acide ou a une base pharmaceutiquement acceptable
6. Composes de formule (1) selon la revendication 1 pour lesquels R- et/ou R4 représentent preferentiellement un groupement choisi parmi hydrogène alkyle (G-G) linéaire ou ramifie arylalkyle (G-G) linéaire ou ramifie, (CH2)p-OH et -CH(CH2OH)2, leurs enantiomeres, diastereoisomeres et leurs éventuels sels d'addition a un acide ou a une base pharmaceutiquement acceptable
7. Composes de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels Ri et R2 sont choisis indépendamment parmi hydrogène, alkvle (G-G) linéaire ou ramifie, aryle éventuellement substitue et (CH2) -OH ou bien Ri et R2 forment ensemble un groupement cycloalkyle (G-G), M représente un atome d'hydrogène R-, représente un groupement choisi parmi alkyle (G -Ce) linéaire ou ramifie, arylalkyle (Ci -Ce) linéaire ou ramifie, (CH2) -OH et -CH-(CH2OH)2, et T, T2, T et T4 représentent chacun un atome d'hydrogène, leurs enantiomeres, diastereoisomeres et leurs éventuels sels d'addition a un acide ou a une base pharmaceutiquement acceptable
8. Compose de formule (I) selon la revendication 1 qui est la (8-benzvlamιno-3-cyclopentyl-3,4- dιhydro-2H-l 4-benzoxazιn-5-yl)(phenyl)methanone, ainsi que ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
9. Compose de formule (I) selon la revendication 1 qui est la (8-benzylamιno-3 3-dιmethvl-3,4- dιhydro-2H-l 4-benzoxazιn-5-yl)(phenyl)methanone, ainsi que ses sels d addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
10. Procède de préparation des composes de formule (I) caractérise en ce que l'on utilise comme produit de départ un compose de formule (II)
Figure imgf000031_0001
dans laquelle G représente un atome d'hvdrogene ou un groupement methyle et T, T2, T„ T4 ont la même signification que dans la formule (I),
qui est traite par voie electrochimique, par electrolvse anodique a potentiel contrôle en présence d'un dérive de formule (III) R
Nî^- -C -CH70H (III) dans laquelle Ri et R ont la même signification que dans la formule (I)
en solution alcoolique, et en présence d'un electrolyte support, pour conduire au compose de formule (IV)
Figure imgf000032_0001
dans laquelle Ri, R , T, T2, T, T4 ont la même signification que précédemment,
compose de formule (IV)
• que l'on purifie éventuellement selon une technique classique de purification,
• dont on sépare éventuellement les enantiomeres et/ou diastereoisomeres selon des techniques classiques de séparation,
• et que l'on transforme, le cas échéant, en leurs sels d'addition a un acide ou a une base pharmaceutiquement acceptables,
qui est soumis a une electrolyse cathodique a potentiel contrôle, en solution alcoolique, en présence d'un dérive de formule (V)
R, NH2 (V) dans laquelle R^ a la même signification que dans la formule (I),
pour conduire au compose de formule (I/a)
Figure imgf000032_0002
dans laquelle Ri, R2. R-,, T, T2, T-, et T sont tels que définis précédemment,
qui peut éventuellement être traite par voie chimique, par un composé de formule Rj-Hal [Hal représentant un atome d'halogène et R4, différent d'un atome d'hydrogène, étant tel que défini dans la formule (I)], pour conduire à un composé de formule (I/b)
Figure imgf000033_0001
cas particulier des composes de formule (I) pour lequel Ri, R2, R-,, T, T2, T; et T4 sont tels que définis précédemment, et R4, différent d'un atome d'hydrogène est tel que défini dans la formule (I),
composes de formule (I/a) et (I/b)
• que l'on purifie éventuellement selon une technique classique de purification,
• dont on sépare éventuellement les enantiomeres et/ou diastereoisomeres selon des techniques classiques de séparation,
• et que l'on transforme, le cas échéant, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables
11. Composes de formule (IV)
Figure imgf000033_0002
dans laquelle
Ri et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (G-G) linéaire ou ramifie, cycloalkyle (G-G), cycloalkyl-(G-G)-alkyle-(G-G) linéaire ou ramifié, aryle éventuellement substitue, arylalkyle (G-G) linéaire ou ramifie éventuellement substitue, ou un groupement (CH2)p-0-(CH2)q-R5 dans lequel
- p est un entier tel que l<p<6
- q est un entier tel que 0<q<6 - R-, représente un atome d'hydrogène, un groupement alkvle (G-G) linéaire ou ramifie, cycloalkyle (G-G), aryle éventuellement substitue acyle (G-G) linéaire ou ramifie, ou bien Ri et R2 forment ensemble avec l'atome de carbone qui les porte un groupement cycloalkyle (G-G),
• Ti, T2, T , T4, représentent indépendamment un atome d hydrogène, d'halogène, un groupement alkyle (G-G) linéaire ou ramifie, hydroxy alkoxy (G-G) linéaire ou ramifie cvano, amino (éventuellement substitue par un ou deux groupements alkyle (G-G) linéaire ou ramifie, identiques ou différents), acyle (G-G) linéaire ou ramifie, ou un groupement
-0-(CH2),-CO-R6 dans lequel
- r est un entier tel que 0<r<6, - Rft représente un groupement phenyle éventuellement substitue par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements alkyle (G-G) linéaire ou ramifie, alkoxy (G-G>) linéaire ou ramifie, cyano amino,
a la condition que Ri et/ou R2 soient différents d'un groupement alkvle (G-G) linéaire ou ramifie, d'un groupement hydroxymethyle et methoxymethyle,
leurs enantiomeres, diastereoisomeres et leurs éventuels sels d'addition a un acide ou a une base pharmaceutiquement acceptable, utiles en tant qu'intermédiaires de synthèse des composes de formule (I)
12. Compose de formule (IV) selon la revendication 1 1 qui est la 5-benzoyl-3-cyclopentyl-8a- hydroxy-3,4,8,8a-tetrahydro-2 /-l,4-benzoxazιn-8-one, ainsi que ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
13. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un compose selon l'une quelconque des revendications 1 a 9, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables
14. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 13 contenant au moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications 1 a 9 utiles comme agents antioxydants dans le traitement de l'athérosclérose, du cancer, des maladies neurodegeneratives aiguës telles que l'ischémie cérébrale, l'epilepsie, des maladies neurodegeneratives chroniques telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Pick, les neurodegenerescences des ganglions de la base (maladie de Parkmson, Hungtmgton), ou le syndrome de Down
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