JPWO2008018529A1 - 新規なベンジル(ピリジルメチル)アミン構造を有するピリミジン化合物及びこれを含有する医薬 - Google Patents
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Abstract
Description
R1、R2、R3、R4、及びR5は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、スルホンアミド基、置換基を有してもよいアミノ基、カルボキシル基、低級アルキルカルボニル基、又は低級アルコキシカルボニル基を示し、
R6、R7、及びR8は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級シクロアルキル低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、スルホンアミド基、置換基を有してもよいアミノ基、カルボキシル基、低級アルキルカルボニル基、又は低級アルコキシカルボニル基を示し、
R9、及びR10は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル低級アルキル基、アリール基、置換基を有してもよいアリール低級アルキル基、低級シクロアルキル基を示すか、又は一緒になって隣接する窒素原子とともに含窒素飽和複素環を形成してもよく、
R11は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ低級アルコキシ基、低級アルキルスルフィニル低級アルコキシ基、低級アルキルスルホニル低級アルコキシ基、置換基を有してもよいアリール低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、低級ジアルキルアミノ基、低級アルキルチオ低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルフィニル低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニル低級アルキルアミノ基、アリールアミノ基、環構成原子にヘテロ原子を有してもよい環状アミノ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、アシルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ヒドロキシカルボニル低級アルコキシ基、アミノ低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ低級アルコキシ基、又は低級ジアルキルアミノ低級アルコキシ基を示す。)
で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を提供するものである。
それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、ハロC1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、ハロC1−C6アルコキシ基、又はシアノ基であるのが好ましく、
それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロC1−C6アルキル基、又はシアノ基であるのがより好ましく、
それぞれ同一又は異なって、水素原子、トリフルオロメチル基、又はシアノ基であるのが特に好ましい。
R1、R3、及びR5が水素原子であって、R2、及びR4が、それぞれ同一又は異なってハロC1−C6アルキル基、又はシアノ基であるのが好ましく、
R1、R3、及びR5が水素原子であって、R2、及びR4が、それぞれ同一又は異なってトリフルオロメチル基、又はシアノ基であるのが特に好ましい。
それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−C6アルコキシ基、又はヒドロキシ基であるのが好ましく、
それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−C6アルコキシ基であるのがより好ましく、
それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はメトキシ基であるのが特に好ましい。
R6がC1−C6アルコキシ基、又はヒドロキシ基であり、R7、及びR8が水素原子であるのが好ましく、
R6がC1−C6アルコキシ基であり、R7、及びR8が水素原子であるのがより好ましく、
R6がメトキシ基であり、R7、及びR8が水素原子であるのが特に好ましい。
それぞれ同一又は異なって、C1−C6アルキル基、C3−C8シクロアルキルC1−C6アルキル基、若しくはアリール基上に置換基としてC1−C6アルコキシ基を有してもよいC6−C10アリールC1−C6アルキル基を示すか、又は一緒になって隣接する窒素原子とともにピロリジニル基を形成するものであるのが好ましく、
それぞれ同一又は異なって、C3−C8シクロアルキルC1−C6アルキル基、又はC1−C6アルキル基であるのがより好ましく、
それぞれ同一又は異なって、シクロペンチルメチル基、又はエチル基であるのが特に好ましい。
R9、及びR10のうち、一方がC3−C8シクロアルキルC1−C6アルキル基であり、他方がC1−C6アルキル基であるのが好ましく、
R9、及びR10のうち、一方がシクロペンチルメチル基であり、他方がエチル基であるのが特に好ましい。
ハロゲン原子、C1−C6アルキルチオC1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルスルフィニルC1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルスルホニルC1−C6アルコキシ基、C6−C10アリールC1−C6アルコキシ基(当該C6−C10アリールC1−C6アルコキシ基は、アリール基上に置換基としてハロゲン原子、ハロC1−C6アルキル基、及びシアノ基から選ばれる置換基を1〜2個有していてもよい)、モルホリニル基、又はピペリジニル基であるのが好ましく、
C1−C6アルキルチオC1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルスルフィニルC1−C6アルコキシ基、又はC1−C6アルキルスルホニルC1−C6アルコキシ基であるのがより好ましく、
2−メチルチオエトキシ基、2−メチルスルフィニルエトキシ基、又は2−メチルスルホニルエトキシ基であるのが特に好ましい。
R1、R2、R3、R4、及びR5が、それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、ハロC1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、ハロC1−C6アルコキシ基、又はシアノ基であり、
R6、R7、及びR8が、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−C6アルコキシ基、又はヒドロキシ基であり、
R9、及びR10が、それぞれ同一又は異なって、C1−C6アルキル基、C3−C8シクロアルキルC1−C6アルキル基、若しくはアリール基上に置換基としてC1−C6アルコキシ基を有してもよいC6−C10アリールC1−C6アルキル基を示すか、又は一緒になって隣接する窒素原子とともにピロリジニル基を形成するものであり、
R11が、ハロゲン原子、C1−C6アルキルチオC1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルスルフィニルC1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルスルホニルC1−C6アルコキシ基、C6−C10アリールC1−C6アルコキシ基(当該C6−C10アリールC1−C6アルコキシ基は、アリール基上に置換基としてハロゲン原子、ハロC1−C6アルキル基、及びシアノ基から選ばれる置換基を1〜2個有してもよい)、モルホリニル基、又はピペリジニル基
であるのが好ましく、
R1、R2、R3、R4、及びR5が、それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロC1−C6アルキル基、又はシアノ基であり、
R6、R7、及びR8が、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−C6アルコキシ基、又はヒドロキシ基であり、
R9、及びR10が、それぞれ同一又は異なって、C3−C8シクロアルキルC1−C6アルキル基、又はC1−C6アルキル基であり、
R11が、C1−C6アルキルチオC1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルスルフィニルC1−C6アルコキシ基、又はC1−C6アルキルスルホニルC1−C6アルコキシ基
であるのがより好ましく、
R1、R2、R3、R4、及びR5が、それぞれ同一又は異なって、水素原子、トリフルオロメチル基、又はシアノ基であり、
R6、R7、及びR8が、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はメトキシ基であり、
R9、及びR10が、それぞれ同一又は異なって、シクロペンチルメチル基、又はエチル基であり、
R11が、2−メチルチオエトキシ基、2−メチルスルフィニルエトキシ基、又は2−メチルスルホニルエトキシ基
であるのが特に好ましい。
R1、R3、及びR5が、水素原子であり、
R2、及びR4が、それぞれ同一又は異なってハロC1−C6アルキル基、又はシアノ基であり、
R6が、C1−C6アルコキシ基であり、
R7、及びR8が、水素原子であり、
R9、及びR10のうち一方がC3−C8シクロアルキルC1−C6アルキル基であり、他方がC1−C6アルキル基であり、
R11が、C1−C6アルキルチオC1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルスルフィニルC1−C6アルコキシ基、又はC1−C6アルキルスルホニルC1−C6アルコキシ基
であるのが好ましく、
R1、R3、及びR5が水素原子であり、
R2、及びR4がそれぞれ同一又は異なってトリフルオロメチル基、又はシアノ基であり、
R6がメトキシ基であり、
R7、及びR8が水素原子であり、
R9、及びR10のうち一方がシクロペンチルメチル基であり、他方がエチル基であり、
R11が2−メチルチオエトキシ基、2−メチルスルフィニルエトキシ基、又は2−メチルスルホニルエトキシ基
であるのが特に好ましい。
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(3−トリフルオロメチルベンジル)]アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジン(実施例1)、
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(3−トリフルオロメチルベンジル)]アミノ−5−(2−メチルスルフィニルエトキシ)ピリミジン(実施例2)、
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(3−トリフルオロメチルベンジル)]アミノ−5−(2−メチルスルホニルエトキシ)ピリミジン(実施例3)、
2−[N−ベンジル−N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル]アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジン(実施例4)、
2−[N−ベンジル−N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル]アミノ−5−(2−メチルスルフィニルエトキシ)ピリミジン(実施例5)、
2−[N−ベンジル−N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル]アミノ−5−(2−メチルスルホニルエトキシ)ピリミジン(実施例6)、
2−[N−(3−シアノ−5−トリフルオロメチルベンジル)−N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル]アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジン(実施例7)、
2−[N−(3−シアノ−5−トリフルオロメチルベンジル)−N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル]アミノ−5−(3−シアノ−5−トリフルオロメチルベンジルオキシ)ピリミジン(実施例8)、
2−[N−(3−シアノ−5−トリフルオロメチルベンジル)−N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル]アミノ−5−(2−メチルスルフィニルエトキシ)ピリミジン(実施例9)、
2−[N−(3−シアノ−5−トリフルオロメチルベンジル)−N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル]アミノ−5−(2−メチルスルホニルエトキシ)ピリミジン(実施例10)、
2−[N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル]アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジン(実施例11)、
2−[N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル]アミノ−5−(2−メチルスルフィニルエトキシ)ピリミジン(実施例12)、
2−[N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル]アミノ−5−(2−メチルスルホニルエトキシ)ピリミジン(実施例13)、
2−[N−(3−シアノベンジル)−N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル]アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジン(実施例14)、
2−[N−(3−シアノベンジル)−N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル]アミノ−5−(2−メチルスルフィニルエトキシ)ピリミジン(実施例15)、
2−[N−[2,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル]アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジン(実施例16)、
2−[N−[2,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル]アミノ−5−(2−メチルスルフィニルエトキシ)ピリミジン(実施例17)、
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(3,5−ジフルオロベンジル)]アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジン(実施例18)、
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(3,5−ジフルオロベンジル)]アミノ−5−(2−メチルスルフィニルエトキシ)ピリミジン(実施例19)、
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(3,5−ジフルオロベンジル)]アミノ−5−(2−メチルスルホニルエトキシ)ピリミジン(実施例20)、
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(3,5−ジクロロベンジル)]アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジン(実施例21)、
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(3,5−ジクロロベンジル)]アミノ−5−(2−メチルスルフィニルエトキシ)ピリミジン(実施例22)、
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(3,5−ジメトキシベンジル)]アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジン(実施例23)、
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(3,5−ジメトキシベンジル)]アミノ−5−(2−メチルスルフィニルエトキシ)ピリミジン(実施例24)、
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(3,5−ジメトキシベンジル)]アミノ−5−(2−メチルスルホニルエトキシ)ピリミジン(実施例25)、
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(3−トリフルオロメトキシベンジル)]アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジン(実施例26)、
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(3−トリフルオロメトキシベンジル)]アミノ−5−(2−メチルスルフィニルエトキシ)ピリミジン(実施例27)、
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(3−トリフルオロメトキシベンジル)]アミノ−5−(2−メチルスルホニルエトキシ)ピリミジン(実施例28)、
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(3,5−ジメチルベンジル)]アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジン(実施例29)、
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(3,5−ジメチルベンジル)]アミノ−5−(2−メチルスルフィニルエトキシ)ピリミジン(実施例30)、
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(3,4−ジフルオロベンジル)]アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジン(実施例31)、
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(3,4−ジフルオロベンジル)]アミノ−5−(2−メチルスルフィニルエトキシ)ピリミジン(実施例32)、
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(2,5−ジフルオロベンジル)]アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジン(実施例33)、
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(2,5−ジフルオロベンジル)]アミノ−5−(2−メチルスルフィニルエトキシ)ピリミジン(実施例34)、
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(2,6−ジフルオロベンジル)]アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジン(実施例35)、
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(2,6−ジフルオロベンジル)]アミノ−5−(2−メチルスルフィニルエトキシ)ピリミジン(実施例36)、
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(2,3−ジフルオロベンジル)]アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジン(実施例37)、
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(2,3−ジフルオロベンジル)]アミノ−5−(2,3−ジフルオロベンジルオキシ)ピリミジン(実施例38)、
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(2,3−ジフルオロベンジル)]アミノ−5−(2−メチルスルフィニルエトキシ)ピリミジン(実施例39)、
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(3,5−ジシアノベンジル)]アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジン(実施例40)、
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(3,5−ジシアノベンジル)]アミノ−5−(2−メチルスルフィニルエトキシ)ピリミジン(実施例41)、
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(3,5−ジシアノベンジル)]アミノ−5−(2−メチルスルホニルエトキシ)ピリミジン(実施例42)、
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(4−トリフルオロメチルベンジル)]アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジン(実施例43)、
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(4−トリフルオロメチルベンジル)]アミノ−5−(2−メチルスルフィニルエトキシ)ピリミジン(実施例44)、
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(4−トリフルオロメチルベンジル)]アミノ−5−(2−メチルスルホニルエトキシ)ピリミジン(実施例45)、
2−[N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル]アミノ−5−ブロモピリミジン(実施例46)、
2−[N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル]アミノ−5−(4−モルホリノ)ピリミジン(実施例47)、
2−[N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル]アミノ−5−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン(実施例48)、
2−[N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−N−[6−メトキシ−3−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−2−イル]メチル]アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジン(実施例49)、
2−[N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−N−[6−メトキシ−3−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−2−イル]メチル]アミノ−5−(2−メチルスルフィニルエトキシ)ピリミジン(実施例50)、
2−[N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−N−[6−メトキシ−3−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−2−イル]メチル]アミノ−5−(2−メチルスルホニルエトキシ)ピリミジン(実施例51)、
2−[N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−N−[3−(シクロペンチルメチル)エチルアミノ−6−ヒドロキシピリジン−2−イル]メチル]アミノ−5−(2−メチルスルホニルエトキシ)ピリミジン(実施例52)、
2−[N−(4−シアノベンジル)−N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル]アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジン(実施例53)、
2−[N−[N−(4−シアノベンジル)−3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル]アミノ−5−(2−メチルスルフィニルエトキシ)ピリミジン(実施例54)、若しくは
2−[N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−N−[3−[N−エチル−N−(4−メトキシベンジル)]アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル]アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジン(実施例55)が挙げられ、
2−[N−(3−シアノ−5−トリフルオロメチルベンジル)−N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル]アミノ−5−(2−メチルスルフィニルエトキシ)ピリミジン(実施例9)、
2−[N−(3−シアノ−5−トリフルオロメチルベンジル)−N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル]アミノ−5−(2−メチルスルホニルエトキシ)ピリミジン(実施例10)、
2−[N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル]アミノ−5−(2−メチルスルフィニルエトキシ)ピリミジン(実施例12)、
2−[N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル]アミノ−5−(2−メチルスルホニルエトキシ)ピリミジン(実施例13)、
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(3,5−ジシアノベンジル)]アミノ−5−(2−メチルスルフィニルエトキシ)ピリミジン(実施例41)、又は
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(3,5−ジシアノベンジル)]アミノ−5−(2−メチルスルホニルエトキシ)ピリミジン(実施例42)が好ましい。
この反応経路を化学反応式で示すと次の通りである。
アミノピリジン誘導体(V)とアルデヒド誘導体(VII)の反応は、溶媒中、酸の存在下又は非存在下にて還元試薬を用いて行うことができる。酸を溶媒として用いてもよい。溶媒としては、特に制限は無いが、例えば1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール等を単独又は組み合わせて使用することができる。酸としては、特に制限は無いが、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸等のプロトン酸、四塩化チタン、三フッ化ホウ素、塩化第二スズ等のルイス酸を使用することができる。還元試薬としては、特に制限は無いが、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素テトラメチルアンモニウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、トリメトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリエチル水素化ホウ素リチウム等の水素化ホウ素系試薬、水素化アルミニウムリチウム、ジイソプロピル水素化アルミニウム、ビス(2−メトキシエトキシ)水素化アルミニウムナトリウム等の水素化アルミニウム試薬、金属触媒及び水素源を用いた接触還元を使用することができる。接触還元は、水素源としては例えば水素、シクロヘキサジエン、ギ酸、ギ酸アンモニウム等を使用することができ、金属触媒としては例えばパラジウム炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム炭素粉末、ラネーニッケル、二酸化白金、白金黒等を使用することができる。
上記の方法で得られたアルデヒド誘導体(X)とアミノピリミジン誘導体(XI)の反応は、溶媒中、酸の存在下又は非存在下にて還元試薬を用いて行うことができる。酸を溶媒として用いてもよい。溶媒としては、特に制限は無いが、例えば1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール等を単独又は組み合わせて使用することができる。酸としては、特に制限は無いが、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸等のプロトン酸、四塩化チタン、三フッ化ホウ素、塩化第二スズ等のルイス酸を使用することができる。還元試薬としては、特に制限は無いが、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素テトラメチルアンモニウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、トリメトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリエチル水素化ホウ素リチウム等の水素化ホウ素試薬、水素化アルミニウムリチウム、ジイソプロピル水素化アルミニウム、ビス(2−メトキシエトキシ)水素化アルミニウムナトリウム等の水素化アルミニウム試薬、金属触媒及び水素源を用いた接触還元を使用することができる。接触還元は、水素源としては例えば水素、シクロヘキサジエン、ギ酸、ギ酸アンモニウム等を使用することができ、金属触媒としては例えばパラジウム炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム炭素粉末、ラネーニッケル、二酸化白金、白金黒等を使用することができる。
この反応経路を化学反応式で示すと次の通りである。
この反応経路を化学反応式で示すと次の通りである。
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(3−トリフルオロメチルベンジル)]アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジンの製造:
5−ブロモ−2−クロロピリミジン(300 mg, 1.55 mmol)を4−メトキシベンジルアミン(2.1 g, 15.4 mmol)に120℃にて加熱溶解し、同温にて2時間攪拌した。反応液を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィーに添着し、精製し、5−ブロモ−2−(4−メトキシベンジルアミノ)ピリミジン(445 mg, 98%)を無色非晶質固体にて得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.80 (3H, s), 4.52 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.45 (1H, br), 6.87 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.4Hz), 8.28 (2H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.20 (3H, s), 2.85 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.80 (3H, s), 4.10 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.51 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.31 (1H, br), 6.86 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.05 (2H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.21 (3H, s), 2.85 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.13 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.93 (2H, br), 8.06 (2H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.46 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.73 (2H, s), 4.81 (2H, s), 6.59 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.7 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.12 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.43 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.23 (1H br s), 4.68 (2H, s), 4.71 (2H, s), 6.64 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.8 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.05-1.23 (2H, m), 1.34-1.70 (6H, m), 1.82 (1H, m), 2.78 (2H, d, J = 7.5 Hz), 2.90 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.47 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.76 (2H, s), 4.85 (2H, s), 6.67 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.8 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.05-1.23 (2H, m), 1.33-1.77 (6H, m), 1.87 (1H, m), 2.77 (2H, d, J = 7.5 Hz), 2.86 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.94 (3H, s), 4.79 (2H, s), 5.04 (1H, br s), 6.64 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.7 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.05-1.23 (2H, m), 1.36-1.73 (6H, m), 1.95 (1H, m), 2.99 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.99 (3H, s), 6.93 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.59 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.4 (1H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.08-1.25 (2H, m), 1.34-1.70 (6H, m), 1.84 (1H, m), 2.21 (3H, s), 2.81 (2H, d, J = 7.5 Hz), 2.85 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.91 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.94 (3H, s), 4.12 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.70 (2H, d, J = 4.6 Hz), 6.33 (1H, t, J = 4.6 Hz), 6.64 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.12 (2H, s).
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(3−トリフルオロメチルベンジル)]アミノ−5−(2−メチルスルフィニルエトキシ)ピリミジンの製造:
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(3−トリフルオロメチルベンジル)]アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジン(34.3 mg, 0.058 mmol)の酢酸(1.5 mL)溶液に過ホウ素酸ナトリウム(10.7 mg, 0.070 mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を併せ、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール = 20:1)を用いて精製し、標題化合物(23.3 mg, 66%)を淡黄色油状物として得た。
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(3−トリフルオロメチルベンジル)]アミノ−5−(2−メチルスルホニルエトキシ)ピリミジンの製造:
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(3−トリフルオロメチルベンジル)]アミノ−5−(2−メチルスルフィニルエトキシ)ピリミジン(15.0 mg, 0.025 mmol)のアセトニトリル(0.8 mL)溶液に過酸化水素水(30 %, 10.3 mg, 0.099 mmol)のアセトニトリル(0.4mL)溶液及び二塩化二酸化モリブデン(0.74 mg, 0.0037 mmol)アセトニトリル(0.4 mL)溶液を滴下し、室温で24時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を併せ、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール = 30:1)を用いて精製し、標題化合物(8.4 mg, 55%)を淡黄色油状物として得た。
2−[N−ベンジル−N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル]アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジンの製造:
3−トリフルオロメチルベンジルブロミドの代わりにベンジルブロミドを用いて実施例1と同様に反応・処理し、標題化合物を淡黄色油状物として得た。
2−[N−ベンジル−N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル]アミノ−5−(2−メチルスルフィニルエトキシ)ピリミジンの製造:
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(3−トリフルオロメチルベンジル)]アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジンの代わりに2−[N−ベンジル−N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル]アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジンを用いて実施例2と同様に反応・処理し、標題化合物を淡黄色油状物として得た。
2−[N−ベンジル−N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル]アミノ−5−(2−メチルスルホニルエトキシ)ピリミジンの製造:
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(3−トリフルオロメチルベンジル)]アミノ−5−(2−メチルスルフィニルエトキシ)ピリミジンの代わりに2−[N−ベンジル−N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル]アミノ−5−(2−メチルスルフィニルエトキシ)ピリミジンを用いて実施例3と同様に反応・処理し、標題化合物を黄色油状物として得た。
2−[N−(3−シアノ−5−トリフルオロメチルベンジル)−N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル]アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジン(実施例7化合物)及び2−[N−(3−シアノ−5−トリフルオロメチルベンジル)−N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル]アミノ−5−(3−シアノ−5−トリフルオロメチルベンジルオキシ)ピリミジン(実施例8化合物)の製造:
3−トリフルオロメチルベンジルブロミドの代わりに日本国公開特許公報2003-221376号公報に記載の方法により合成した3−シアノ−5−トリフルオロメチルベンジルブロミドを用いて実施例1と同様に反応・処理し、2−[N−(3−シアノ−5−トリフルオロメチルベンジル)−N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル]アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジン(実施例7化合物)を淡赤色油状物として得た。また副生成物として2−[N−(3−シアノ−5−トリフルオロメチルベンジル)−N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル]アミノ−5−(3−シアノ−5−トリフルオロメチルベンジルオキシ)ピリミジン(実施例8化合物)を黄色油状物として得た。
2−[N−(3−シアノ−5−トリフルオロメチルベンジル)−N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル]アミノ−5−(2−メチルスルフィニルエトキシ)ピリミジンの製造:
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(3−トリフルオロメチルベンジル)]アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジンの代わりに2−[N−(3−シアノ−5−トリフルオロメチルベンジル)−N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル]アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジンを用いて実施例2と同様に反応・処理し、標題化合物を淡黄色油状物として得た。
2−[N−(3−シアノ−5−トリフルオロメチルベンジル)−N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル]アミノ−5−(2−メチルスルホニルエトキシ)ピリミジンの製造:
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(3−トリフルオロメチルベンジル)]アミノ−5−(2−メチルスルフィニルエトキシ)ピリミジンの代わりに2−[N−(3−シアノ−5−トリフルオロメチルベンジル)−N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル]アミノ−5−(2−メチルスルフィニルエトキシ)ピリミジンを用いて実施例3と同様に反応・処理し、黄色油状物を得た。これをメタノールより結晶化し、標題化合物を淡黄色結晶性粉末として得た。
2−[N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル]アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジンの製造:
3−トリフルオロメチルベンジルブロミドの代わりに3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルブロミドを用いて実施例1と同様に反応・処理し、標題化合物を黄色油状物として得た。
2−[N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル]アミノ−5−(2−メチルスルフィニルエトキシ)ピリミジンの製造:
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(3−トリフルオロメチルベンジル)]アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジンの代わりに2−[N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル]アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジンを用いて実施例2と同様に反応・処理し、標題化合物を淡黄色油状物として得た。
2−[N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル]アミノ−5−(2−メチルスルホニルエトキシ)ピリミジンの製造:
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(3−トリフルオロメチルベンジル)]アミノ−5−(2−メチルスルフィニルエトキシ)ピリミジンの代わりに2−[N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル]アミノ−5−(2−メチルスルフィニルエトキシ)ピリミジンを用いて実施例3と同様に反応・処理し、標題化合物を褐色油状物として得た。
この褐色油状物(2.02 g, 2.93 mmol)のメタノール(90 mL)溶液に氷冷下で塩酸−メタノール溶液(10 %, 9.8 mL)を滴下し、同温度で5分間攪拌した後、反応液を減圧濃縮し、2−[N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル]アミノ−5−(2−メチルスルホニルエトキシ)ピリミジン 三塩酸塩(2.30g, 98 %)を淡黄色結晶性粉末として得た。
融点:67-71℃
IR (ATR)cm-1:2950, 1614, 1541, 1482, 1430.
1H-NMR (CD3OD)δ:0.99 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.10-1.35 (2H, m), 1.40-1.80 (6H, m), 2.03 (1H, m), 3.09 (3H, s), 3.62 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.75 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.78-3.86 (5H, m), 4.51 (2H, t, J = 5.4 Hz), 5.03 (2H, s), 5.26 (2H, s), 7.01 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.86 (1H, s), 7,88 (2H, s), 8.09 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.46 (2H, s).
2−[N−(3−シアノベンジル)−N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル]アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジンの製造:
3−トリフルオロメチルベンジルブロミドの代わりに3−シアノベンジルブロミドを用いて実施例1と同様に反応・処理し、標題化合物を淡黄色油状物として得た。
2−[N−(3−シアノベンジル)−N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル]アミノ−5−(2−メチルスルフィニルエトキシ)ピリミジンの製造:
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(3−トリフルオロメチルベンジル)]アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジンの代わりに2−[N−(3−シアノベンジル)−N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル]アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジンを用いて実施例2と同様に反応・処理し、標題化合物を黄色油状物として得た。
2−[N−[2,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル]アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジンの製造:
3−トリフルオロメチルベンジルブロミドの代わりに2,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルブロミドを用いて実施例1と同様に反応・処理し、標題化合物を淡黄色油状物として得た。
2−[N−[2,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル]アミノ−5−(2−メチルスルフィニルエトキシ)ピリミジンの製造:
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(3−トリフルオロメチルベンジル)]アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジンの代わりに2−[N−[2,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル]アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジンを用いて実施例2と同様に反応・処理し、標題化合物を黄色油状物として得た。
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(3,5−ジフルオロベンジル)]アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジンの製造:
3−トリフルオロメチルベンジルブロミドの代わりに3,5−ジフルオロベンジルブロミドを用いて実施例1と同様に反応・処理し、標題化合物を黄色油状物として得た。
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(3,5−ジフルオロベンジル)]アミノ−5−(2−メチルスルフィニルエトキシ)ピリミジンの製造:
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(3−トリフルオロメチルベンジル)]アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジンの代わりに2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(3,5−ジフルオロベンジル)]アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジンを用いて実施例2と同様に反応・処理し、標題化合物を淡黄色油状物として得た。
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(3,5−ジフルオロベンジル)]アミノ−5−(2−メチルスルホニルエトキシ)ピリミジンの製造:
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(3−トリフルオロメチルベンジル)]アミノ−5−(2−メチルスルフィニルエトキシ)ピリミジンの代わりに2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(3,5−ジフルオロベンジル)]アミノ−5−(2−メチルスルフィニルエトキシ)ピリミジンを用いて実施例3と同様に反応・処理し、標題化合物を赤褐色油状物として得た。
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(3,5−ジクロロベンジル)]アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジンの製造:
3−トリフルオロメチルベンジルブロミドの代わりに3,5−ジクロロベンジルブロミドを用いて実施例1と同様に反応・処理し、標題化合物を淡黄色油状物として得た。
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(3,5−ジクロロベンジル)]アミノ−5−(2−メチルスルフィニルエトキシ)ピリミジンの製造:
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(3−トリフルオロメチルベンジル)]アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジンの代わりに2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(3,5−ジクロロベンジル)]アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジンを用いて実施例2と同様に反応・処理し、標題化合物を淡黄色油状物として得た。
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(3,5−ジメトキシベンジル)]アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジンの製造:
3−トリフルオロメチルベンジルブロミドの代わりに3,5−ジメトキシベンジルブロミドを用いて実施例1と同様に反応・処理し、標題化合物を淡黄色油状物として得た。
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(3,5−ジメトキシベンジル)]アミノ−5−(2−メチルスルフィニルエトキシ)ピリミジンの製造:
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(3−トリフルオロメチルベンジル)]アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジンの代わりに2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(3,5−ジメトキシベンジル)]アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジンを用いて実施例2と同様に反応・処理し、標題化合物を淡黄色油状物として得た。
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(3,5−ジメトキシベンジル)]アミノ−5−(2−メチルスルホニルエトキシ)ピリミジンの製造:
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(3−トリフルオロメチルベンジル)]アミノ−5−(2−メチルスルフィニルエトキシ)ピリミジンの代わりに2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(3,5−ジメトキシベンジル)]アミノ−5−(2−メチルスルフィニルエトキシ)ピリミジンを用いて実施例3と同様に反応・処理し、標題化合物を淡黄色油状物として得た。
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(3−トリフルオロメトキシベンジル)]アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジンの製造:
3−トリフルオロメチルベンジルブロミドの代わりに3−トリフルオロメトキシベンジルブロミドを用いて実施例1と同様に反応・処理し、標題化合物を黄色油状物として得た。
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(3−トリフルオロメトキシベンジル)]アミノ−5−(2−メチルスルフィニルエトキシ)ピリミジンの製造:
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(3−トリフルオロメチルベンジル)]アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジンの代わりに2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(3−トリフルオロメトキシベンジル)]アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジンを用いて実施例2と同様に反応・処理し、標題化合物を黄色油状物として得た。
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(3−トリフルオロメトキシベンジル)]アミノ−5−(2−メチルスルホニルエトキシ)ピリミジンの製造:
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(3−トリフルオロメチルベンジル)]アミノ−5−(2−メチルスルフィニルエトキシ)ピリミジンの代わりに2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(3−トリフルオロメトキシベンジル)]アミノ−5−(2−メチルスルフィニルエトキシ)ピリミジンを用いて実施例3と同様に反応・処理し、標題化合物を赤褐色油状物として得た。
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(3,5−ジメチルベンジル)]アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジンの製造:
3−トリフルオロメチルベンジルブロミドの代わりに3,5−ジメチルベンジルブロミドを用いて実施例1と同様に反応・処理し、標題化合物を淡黄色油状物として得た。
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(3,5−ジメチルベンジル)]アミノ−5−(2−メチルスルフィニルエトキシ)ピリミジンの製造:
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(3−トリフルオロメチルベンジル)]アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジンの代わりに2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(3,5−ジメチルベンジル)]アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジンを用いて実施例2と同様に反応・処理し、標題化合物を淡黄色油状物として得た。
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(3,4−ジフルオロベンジル)]アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジンの製造:
3−トリフルオロメチルベンジルブロミドの代わりに3,4−ジフルオロベンジルブロミドを用いて実施例1と同様に反応・処理し、標題化合物を淡黄色油状物として得た。
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(3,4−ジフルオロベンジル)]アミノ−5−(2−メチルスルフィニルエトキシ)ピリミジンの製造:
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(3−トリフルオロメチルベンジル)]アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジンの代わりに2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(3,4−ジフルオロベンジル)]アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジンを用いて実施例2と同様に反応・処理し、標題化合物を淡黄色油状物として得た。
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(2,5−ジフルオロベンジル)]アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジンの製造:
3−トリフルオロメチルベンジルブロミドの代わりに2,5−ジフルオロベンジルブロミドを用いて実施例1と同様に反応・処理し、標題化合物を淡黄色油状物として得た。
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(2,5−ジフルオロベンジル)]アミノ−5−(2−メチルスルフィニルエトキシ)ピリミジンの製造:
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(3−トリフルオロメチルベンジル)]アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジンの代わりに2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(2,5−ジフルオロベンジル)]アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジンを用いて実施例2と同様に反応・処理し、標題化合物を淡黄色油状物として得た。
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(2,6−ジフルオロベンジル)]アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジンの製造:
3−トリフルオロメチルベンジルブロミドの代わりに2,6−ジフルオロベンジルブロミドを用いて実施例1と同様に反応・処理し、標題化合物を淡黄色油状物として得た。
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(2,6−ジフルオロベンジル)]アミノ−5−(2−メチルスルフィニルエトキシ)ピリミジンの製造:
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(3−トリフルオロメチルベンジル)]アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジンの代わりに2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(2,6−ジフルオロベンジル)]アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジンを用いて実施例2と同様に反応・処理し、標題化合物を淡黄色油状物として得た。
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(2,3−ジフルオロベンジル)]アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジン(実施例37化合物)及び2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(2,3−ジフルオロベンジル)]アミノ−5−(2,3−ジフルオロベンジルオキシ)ピリミジン(実施例38化合物)の製造:
3−トリフルオロメチルベンジルブロミドの代わりに2,3−ジフルオロベンジルブロミドを用いて実施例1と同様に反応・処理し、2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(2,3−ジフルオロベンジル)]アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジン(実施例37化合物)を淡黄色油状物として得た。また副生成物として2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(2,3−ジフルオロベンジル)]アミノ−5−(2,3−ジフルオロベンジルオキシ)ピリミジン(実施例38化合物)を淡黄色油状物として得た。
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(2,3−ジフルオロベンジル)]アミノ−5−(2−メチルスルフィニルエトキシ)ピリミジンの製造:
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(3−トリフルオロメチルベンジル)]アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジンの代わりに2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(2,3−ジフルオロベンジル)]アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジンを用いて実施例2と同様に反応・処理し、標題化合物を淡黄色油状物として得た。
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(3,5−ジシアノベンジル)]アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジンの製造:
3−トリフルオロメチルベンジルブロミドの代わりにJournal of Organic Chemistry 55(3) 1040-1043 (1990) に記載の方法により合成した3,5−ジシアノベンジルブロミドを用いて実施例1と同様に反応・処理し、標題化合物を淡黄色油状物として得た。
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(3,5−ジシアノベンジル)]アミノ−5−(2−メチルスルフィニルエトキシ)ピリミジンの製造:
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(3−トリフルオロメチルベンジル)]アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジンの代わりに2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(3,5−ジシアノベンジル)]アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジンを用いて実施例2と同様に反応・処理し、標題化合物を淡黄色油状物として得た。
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(3,5−ジシアノベンジル)]アミノ−5−(2−メチルスルホニルエトキシ)ピリミジンの製造:
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(3−トリフルオロメチルベンジル)]アミノ−5−(2−メチルスルフィニルエトキシ)ピリミジンの代わりに2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(3,5−ジシアノベンジル)]アミノ−5−(2−メチルスルフィニルエトキシ)ピリミジンを用いて実施例3と同様に反応・処理し、標題化合物を黄色油状物として得た。
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(4−トリフルオロメチルベンジル)]アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジンの製造:
3−トリフルオロメチルベンジルブロミドの代わりに4−トリフルオロメチルベンジルブロミドを用いて実施例1と同様に反応・処理し、標題化合物を黄色油状物として得た。
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(4−トリフルオロメチルベンジル)]アミノ−5−(2−メチルスルフィニルエトキシ)ピリミジンの製造:
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(3−トリフルオロメチルベンジル)]アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジンの代わりに2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(4−トリフルオロメチルベンジル)]アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジンを用いて実施例2と同様に反応・処理し、標題化合物を黄色油状物として得た。
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(4−トリフルオロメチルベンジル)]アミノ−5−(2−メチルスルホニルエトキシ)ピリミジンの製造:
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(3−トリフルオロメチルベンジル)]アミノ−5−(2−メチルスルフィニルエトキシ)ピリミジンの代わりに2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(4−トリフルオロメチルベンジル)]アミノ−5−(2−メチルスルフィニルエトキシ)ピリミジンを用いて実施例3と同様に反応・処理し、標題化合物を黄色油状物として得た。
2−[N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル]アミノ−5−ブロモピリミジンの製造:
2−アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジンの代わりに2−アミノ−5−ブロモピリミジンを用いて実施例1と同様に反応・処理し、標題化合物を無色油状物として得た。
2−[N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル]アミノ−5−(4−モルホリノ)ピリミジンの製造:
2−アミノ−5−ブロモピリミジン(210 mg, 1.21 mmol)をトルエン(10 mL)に懸濁し、t−ブトキシナトリム(200 mg, 2.08 mmol)、モルホリン(2.99 g, 34.3 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(31.2 mg, 0.03 mmol)及び(2−ビフェニル)ジ−t−ブチルホスフィン(36.0 mg, 0.12 mmol)を加え、アルゴン雰囲気下110℃にて66時間攪拌した。反応液を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分離した後、シリカゲル分取薄層クロマトグラフィーを用いて精製し、2−アミノ−5−(4−モルホリノ)ピリミジンを淡黄色固体(43.6 mg, 20%)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.02 (4H, t, J = 4.6 Hz), 3.86 (4H, t, J = 4.6 Hz), 4.80 (2H, br), 8.06 (2H, s).
2−アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジンの代わりに2−アミノ−5−(4−モルホリノ)ピリミジンを用いて実施例1と同様に反応・処理し、標題化合物を淡黄色油状物として得た。
2−[N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル]アミノ−5−(ピペリジン−1−イル)ピリミジンの製造:
モルホリンの代わりにピペリジンを用いて実施例47と同様に反応・処理し、2−アミノ−5−(ピペリジン−1−イル)ピリミジンを得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.50-1.60 (2H, m), 1.65-1.77 (4H, m), 2.97 (4H, t, J = 5.4 Hz), 8.06 (2H, s).
2−アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジンの代わりに2−アミノ−5−(ピペリジン−1−イル)ピリミジンを用いて実施例1と同様に反応・処理し、標題化合物を褐色油状物として得た。
2−[N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−N−[6−メトキシ−3−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−2−イル]メチル]アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジンの製造:
3−ブロモ−6−メトキシ−2−(メトキシメチルオキシ)メチルピリジン(324.6 mg, 1.24 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)(クロロホルム)ジパラジウム(0)(32.7 mg, 0.03 mmol)、(2−ビフェニル)ジ−t−ブチルホスフィン(18.5 mg, 0.06 mmol)、t−ブトキシナトリウム(357 mg, 3.71 mmol)及びピロリジン(640 mg, 3.74 mmol)のトルエン(4.5 mL)溶液を135℃封管にて3時間攪拌した。反応液をクロロホルム−水より抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル = 3:1)を用いて精製し、6−メトキシ−2−(メトキシメチルオキシ)メチル−3−(ピロリジン−1−イル)ピリジン(42.7 mg, 14%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.88-1.98 (4H, m), 3.08-3.14 (4H, m), 3.46 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.70 (2H, s), 4.83 (2H, s), 6.63 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.8 Hz).
3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシ−2−(メトキシメチルオキシ)メチルピリジンの代わりに6−メトキシ−2−(メトキシメチル)オキシメチル−3−(ピロリジン−1−イル)ピリジンを3−トリフルオロメチルベンジルブロミドの代わりに3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルブロミドを用いて実施例1と同様に反応・処理し、標題化合物を淡黄色油状物として得た。
2−[N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−N−[6−メトキシ−3−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−2−イル]メチル]アミノ−5−(2−メチルスルフィニルエトキシ)ピリミジンの製造:
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(3−トリフルオロメチルベンジル)]アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジンの代わりに2−[N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−N−[6−メトキシ−3−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−2−イル]メチル]アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジンを用いて実施例2と同様に反応・処理し、標題化合物を黄色油状物として得た。
2−[N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−N−[6−メトキシ−3−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−2−イル]メチル]アミノ−5−(2−メチルスルホニルエトキシ)ピリミジンの製造:
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(3−トリフルオロメチルベンジル)]アミノ−5−(2−メチルスルフィニルエトキシ)ピリミジンの代わりに2−[N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−N−[6−メトキシ−3−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−2−イル]メチル]アミノ−5−(2−メチルスルフィニルエトキシ)ピリミジンを用いて実施例3と同様に反応・処理し、標題化合物を黄色油状物として得た。
2−[N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−N−[3−(シクロペンチルメチル)エチルアミノ−6−ヒドロキシピリジン−2−イル]メチル]アミノ−5−(2−メチルスルホニルエトキシ)ピリミジンの製造:
2−[N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル]アミノ−5−(2−メチルスルホニルエトキシ)ピリミジン 三塩酸塩(20 mg, 0.025 mmol)の1,2−ジクロロエタン(1.0 mL)溶液に氷冷下で三臭化ホウ素(1.0 mol/Lジクロロメタン溶液, 75 μL, 0.075 mmol)を滴下し、室温で1時間、50℃で3時間攪拌した。室温に冷却し、三臭化ホウ素(1.0 mol/Lジクロロメタン溶液, 450 μL, 0.45 mmol)を追加し、50℃で12時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を併せ、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール = 20:1)を用いて精製し、標題化合物(3.1 mg, 18 %)を緑色油状物として得た。
2−[N−(4−シアノベンジル)−N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル]アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジンの製造:
3−トリフルオロメチルベンジルブロミドの代わりに4−シアノベンジルブロミドを用いて実施例1と同様に反応・処理し、標題化合物を黄色油状物として得た。
2−[N−[N−(4−シアノベンジル)−3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル]アミノ−5−(2−メチルスルフィニルエトキシ)ピリミジンの製造:
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル−N−(3−トリフルオロメチルベンジル)]アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジンの代わりに2−[N−(4−シアノベンジル)−N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル]アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジンを用いて実施例2と同様に反応・処理し、標題化合物を淡黄色油状物として得た。
2−[N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−N−[3−[N−エチル−N−(4−メトキシベンジル)]アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル]アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジンの製造:
シクロペンタンカルボアルデヒドの代わりにアニスアルデヒドを用いて実施例1と同様に反応・処理し、2−[N−[3−[N−エチル−N−(4−メトキシベンジル)]アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル]アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジンを淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.21 (3H, s), 2.86 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.92 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.77 (3H, s), 3.93 (3H, s), 3.95 (2H, s), 4.12 (3H, t, J = 6.6 Hz), 4.72 (2H, d, J = 4.6 Hz), 6.30 (1H, t, J = 4.6 Hz), 6.61 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.80 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.13 (2H, s).
2−[N−[3−(N−シクロペンチルメチル−N−エチル)アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル]アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジンの代わりに2−[N−[3−[N−エチル−N−(4−メトキシベンジル)]アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル]メチル]アミノ−5−(2−メチルチオエトキシ)ピリミジンを用い、3−トリフルオロメチルベンジルブロミドの代わりに3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルブロミドを用いて実施例1と同様に反応・処理し、標題化合物を黄色油状物として得た。
実施例化合物、又は比較化合物をPolyethyleneglycol/N-methyl-2-pyrrolidone (vol/vol=1/1) に溶解して得た化合物溶液をヒト血漿に加え、37℃の恒温槽で4時間インキュベートした。この血漿中のCETP活性をCholesteryl Ester Transfer Protein Activity kit (Roar Biomedical、カタログ番号:RB-CETP) で測定した。すなわち、96穴プレートに緩衝液95 μL (10 mM tris, 150 mM NaCl, 2 mM EDTA, pH 7.4) 、Donor particle 2 μL及びAcceptor particle 2 μLを入れ、インキュベートを終えたヒト血漿を1 μL加え、37℃の恒温槽で2時間インキュベートした。インキュベート終了後、蛍光プレートリーダーにて蛍光強度(Fluorescence intensity; FLU) を測定した(励起波長465 nm、蛍光波長535 nm)。下記式1より各実施例化合物、及び比較化合物について複数の濃度におけるCETP活性(% of control)を求めた。
式中、
Blank:血漿非添加
Control:化合物溶液非添加血漿
Sample:化合物溶液添加血漿
をそれぞれ示す。
1:ドナーリポ蛋白(HDL3分画)の3H-cholesterolによる標識及びアクセプターリポ蛋白(LDL分画)の調製
ドナーリポ蛋白の調製は、健常人血漿(50mL)にKBrを加え、比重(d)=1.125に調製し、100,000rpm、 4℃、 2.5時間遠心分離し(Optima Max-E TLA-100.2ロータ:Beckman)、下層(HDL3分画:d>1.125)を採取することにより行なった。得られた分画を、PBS(10mM Na2HPO4, 10mM NaH2PO4, 0.15M NaCl, 1mM EDTA-2Na pH7.4)で透析した。次いで、9.25MBq 1,2-3H (N) cholesterol(NENTM:Life Science Products, USA)の95%エタノール溶液を攪拌しながら加え、37℃, 18時間インキュベートした。インキュベート後、KBrを加えてd=1.210に調製し、上記同条件にて遠心分離後、上層(3H標識HDL3分画:1.125<d<1.210)を得た。3H標識HDL3はPBSにて透析し、CETP活性の測定に供した。
アクセプターリポ蛋白は、健常人血漿(30mL)を上記同条件にて遠心分離後、上層(カイロミクロン及びVLDL分画:d<1.006)を除去した。下層にKBrを加えてd=1.063に調製し、同条件にて遠心分離し上層(LDL分画:1.006<d<1.063)を得た。LDL分画はPBSにて透析し、CETP活性の測定に供した。
実施例10、13に記載の化合物、又は比較化合物をolive oilに溶解後、単回経口投与を行い、投与2時間後にペントバルビタール麻酔下で腹部大静脈より採血を行った。また、コントロールとして化合物を溶解しないolive oilを同様に投与し採血を行った(各n=3)。
ハムスター血漿10 μLに3H標識HDL3 5 μL及びLDL 20 μLを添加し、TBS溶液(10 mM Tris, 0.15M NaCl, pH7.4)で終量を600 μLとした。37℃、18時間インキュベートした後、0.15M MgCl2、0.3%デキストラン硫酸を含むTBS溶液400 μLを添加し、 VORTEX-2(Scientific Industries Inc.)にて攪拌(10sec×2)、氷上で30分間放置し、8,000rpm、4℃、10分間遠心分離した(MX-301:TOMY)。得られた遠心上清(3H標識HDL3分画)300 μLをバイアルに採取し、シンチレーター(Aquazol-2:Packard)3.6mLを加えて攪拌後、3H放射能を液体シンチレーションカウンター(TRI-CARB 2700TR:Packard)にて測定した。下記式2よりCETP活性(%)を求めた。結果を表3に示す。
CETP活性(%)=(Blank dpm−Sample dpm)×100/(Blank dpm)(式2)
式中、
Blank dpm:血漿非添加サンプルの3H放射能の値
Sample dpm:各化合物サンプル、又はコントロールサンプルの3H放射能の値
をそれぞれ示す。
実施例10、13に記載の化合物をそれぞれ10%エタノール水溶液及び0.5%メチルセルロース水溶液に懸濁し、7日間反復経口投与(1日1回投与)を行い、最終投与2時間後にペントバルビタール麻酔下で腹部大静脈より採血を行った。また、コントロールとして化合物を懸濁しない10%エタノール水溶液を同様に投与し採血を行った(各n=5)。
上記試験例2と同様の方法によりCETP活性(%)を求めた。結果を表4に示す。
Claims (11)
- 下記の一般式(I)
(式中、
R1、R2、R3、R4、及びR5は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、スルホンアミド基、置換基を有してもよいアミノ基、カルボキシル基、低級アルキルカルボニル基、又は低級アルコキシカルボニル基を示し、
R6、R7、及びR8は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級シクロアルキル低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、スルホンアミド基、置換基を有してもよいアミノ基、カルボキシル基、低級アルキルカルボニル基、又は低級アルコキシカルボニル基を示し、
R9、及びR10は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル低級アルキル基、アリール基、置換基を有してもよいアリール低級アルキル基、低級シクロアルキル基を示すか、又は一緒になって隣接する窒素原子とともに含窒素飽和複素環を形成してもよく、
R11は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ低級アルコキシ基、低級アルキルスルフィニル低級アルコキシ基、低級アルキルスルホニル低級アルコキシ基、置換基を有してもよいアリール低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、低級ジアルキルアミノ基、低級アルキルチオ低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルフィニル低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニル低級アルキルアミノ基、アリールアミノ基、環構成原子にヘテロ原子を有してもよい環状アミノ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、アシルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ヒドロキシカルボニル低級アルコキシ基、アミノ低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ低級アルコキシ基、又は低級ジアルキルアミノ低級アルコキシ基を示す。)
で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。 - R1、R2、R3、R4、及びR5が、それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、ハロC1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、ハロC1−C6アルコキシ基、又はシアノ基であり、
R6、R7、及びR8が、それぞれ同一又は異なって、水素原子、C1−C6アルコキシ基、又はヒドロキシ基であり、
R9、及びR10が、それぞれ同一又は異なって、C1−C6アルキル基、C3−C8シクロアルキルC1−C6アルキル基、若しくはアリール基上に置換基としてC1−C6アルコキシ基を有してもよいC6−C10アリールC1−C6アルキル基を示すか、又は一緒になって隣接する窒素原子とともにピロリジニル基を形成するものであり、
R11が、ハロゲン原子、C1−C6アルキルチオC1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルスルフィニルC1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルスルホニルC1−C6アルコキシ基、C6−C10アリールC1−C6アルコキシ基(当該C6−C10アリールC1−C6アルコキシ基は、アリール基上に置換基としてハロゲン原子、ハロC1−C6アルキル基、及びシアノ基から選ばれる置換基を1〜2個有してもよい)、モルホリニル基、又はピペリジニル基
である、請求項1記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。 - R1、R2、R3、R4、及びR5が、それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロC1−C6アルキル基、又はシアノ基であり、
R6、R7、及びR8が、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はC1−C6アルコキシ基であり、
R9、及びR10が、それぞれ同一又は異なって、C3−C8シクロアルキルC1−C6アルキル基、又はC1−C6アルキル基であり、
R11が、C1−C6アルキルチオC1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルスルフィニルC1−C6アルコキシ基、又はC1−C6アルキルスルホニルC1−C6アルコキシ基
である、請求項1又は2に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。 - R1、R2、R3、R4、及びR5が、それぞれ同一又は異なって、水素原子、トリフルオロメチル基、又はシアノ基であり、
R6、R7、及びR8が、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はメトキシ基であり、
R9、及びR10が、それぞれ同一又は異なって、シクロペンチルメチル基、又はエチル基であり、
R11が、2−メチルチオエトキシ基、2−メチルスルフィニルエトキシ基、又は2−メチルスルホニルエトキシ基
である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。 - 請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む医薬。
- 高脂血症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、高LDL血症、低HDL血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、狭心症、虚血、心虚血、血栓症、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成性再狭窄、高血圧、糖尿病の血管性合併症、肥満又は内毒素血症の疾患の治療及び/又は予防のための請求項5に記載の医薬。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含むCETP阻害剤。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含むHDL上昇剤。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及び製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、高脂血症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、高LDL血症、低HDL血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、狭心症、虚血、心虚血、血栓症、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成性再狭窄、高血圧、糖尿病の血管性合併症、肥満又は内毒素血症の疾患の治療及び/又は予防方法。
- 高脂血症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、高LDL血症、低HDL血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、狭心症、虚血、心虚血、血栓症、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成性再狭窄、高血圧、糖尿病の血管性合併症、肥満又は内毒素血症の疾患の治療及び/又は予防のための医薬を製造するための、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
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