JP5110536B2 - 筋萎縮性側索硬化症治療薬 - Google Patents
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Description
従って、さらに新たなALS治療薬の開発が望まれている。
また、本発明は、キサンチン脱水素酵素阻害作用を有しかつプリンサルベージ回路の基質とならない化合物の、ALS治療薬製造のための使用を提供するものである。
さらに、本発明は、キサンチン脱水素酵素阻害作用を有しかつプリンサルベージ回路の基質とならない化合物の有効量を投与することを特徴とするALSの予防又は治療方法を提供するものである。
また、本発明の前記化合物のALS治療効果は、同じキサンチン脱水素酵素阻害剤であるアロプリノールに比べて顕著に強力である。また、アリモクロモルのALS治療効果は、本発明の化合物とその作用機序が異なることから、投与方法が異なり、非特許文献9によれば、10mg/kgの腹腔内投与で有効とされているのに対し、本発明の前記化合物は、5mg/kgの経口投与でも有効であり、アリモクロモルに比べても極めて強力なALS治療効果を有することは明らかである。
例えば、フェニル−イミダゾール構造、フェニル−チアゾール構造、フェニル−トリアゾール構造、ピリジル−トリアゾール構造等の2つの芳香環と芳香族複素環とを有する構造を有するキサンチン脱水素酵素阻害剤等が挙げられる。本発明において、ALS治療薬としてより好ましい化合物は、次の式(1)、(2)又は(3)で表される化合物又はその塩である。
R2はカルボキシル基又はC1−4アルコキシカルボニル基を示し;
R3はハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、カルボキシ、C1−4アルコキシカルボニル及びアシルオキシから選ばれる1〜2個の置換基を有していてもよいC4−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基又はC3−6シクロアルキル−C1−4アルキル基を示し;
R4は、ハロゲン、シアノ及びフェニルから選ばれる1〜2個の置換基を有していてもよいピリジル基;又はシアノ、ニトロ、C1−4アルコキシ、N−C1−4アルキルピペラジノ、C1−4アルキルチオ、フェニルチオ及びC1−4アルキルアミノから選ばれる1〜2個の置換基を有していてもよいフェニル基を示し;
R5はシアノ、C1−4アルキル、ハロゲン、C1−4アルコキシ及びC1−4アルキルチオから選ばれる置換基を有していてもよいピリジル基を示し;
R6は水素原子、又はピバロイルオキシ−C1−4アルキル基を示し;
R7はカルボキシル基、C1−6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、又はモノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノカルボニル基を示し;
R8は水素原子、C1−6アルキル基又はフェニル基を示し;
R9は水素原子又はC1−10アルキル基を示す。)
R4で示されるフェニル基は、シアノ、ニトロ、C1−4アルコキシ、N−C1−4アルキルピペラジノ、C1−4アルキルチオ、フェニルチオ及びC1−4アルキルアミノから選ばれる1〜2個の置換基を有していてもよい。ここでC1−4アルコキシとしてはメトキシ、エトキシ等が挙げられる。N−C1−4アルキルピペラジノとしてはN−メチルピペラジノ、N−エチルピペラジノ等が挙げられる。C1−4アルキルチオとしてはメチルチオ、エチルチオ等が挙げられる。C1−4アルキルアミノとしては、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ等が挙げられる。
R4のうち、シアノピリジル基が好ましく、特に2−シアノピリジン−4−イル基が好ましい。
軟膏剤に適する製剤には、通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて用いられる。基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィン等が挙げられる。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
1.薬剤
以下の4種類のキサンチン脱水素酵素阻害剤を用いた。
すなわち、1−[3−シアノ−4−(2,2−ジメチルプロポキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(化合物(a))と、4−(5−ピリジン−4−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−カルボニトリル(化合物(b))と2−[3−シアノ−4−(2−メチルプロポキシ)フェニル]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸(化合物(c))とアロプリノールの4種類を用いた。
6)経口投与の方法は、プラスチックシリンジにて正確に容量を測量し、プラスチックシリンジに直接マウス用胃ゾンデをつなげ、経口・経食道的に確実に投与した。
実験動物には、G93A点変異のヒト変異SOD1遺伝子を高コピー数(20−40コピー)過剰発現させた雄トランスジェニックマウスB6SJL−TgN[SOD1−G93A]1Gur(G1H−G93Aトランスジェニックマウス,JR2726;Hemizygote)(Gurney MEら.Science,264,1772−1775,1994)をJackson Laboratory(Bar Harbor,米国)から購入し、使用した。同時に、その雄の野生型同腹仔マウスB6SJL−TgN[SOD1−G93A]1Gur(Wild−type)もJackson Laboratoryから購入し、使用した。
マウスは毎日臨床症候学的評価を行った。臨床症候学的評価は、Jackson Laboratoryから到着1週間後から施行した。マウスの臨床症候学的評価は、次に示した基準にて行った。ステージ0度=野生型同腹仔と同一俊敏性の行動をとれる。ステージ1度=俊敏性の欠如、小刻みなふるえ(jittering)、尻尾挙上不全(limp tail)、筋力低下を伴う緩徐歩行のいずれか一つ以上の臨床症状を呈す。ステージ2度=一側あるいは両側の後肢不完全麻痺を呈するが、前肢は正常。ステージ3度=両側後肢高度麻痺を呈するが、前肢はほぼ正常。ステージ4度=一側あるいは両側の前肢不完全麻痺を呈し、かつ両側後肢高度麻痺を呈する。ステージ5度=高度四肢麻痺を呈しているか、もしくは瀕死状態。発症日、生存期間及び病悩期間については日数を持って表示した。病悩期間の日数表示については、1日間(1病日間)とは発症(臨床症候学的評価のステージ1度を持って発症したとする)より24時間以内に相当し、2日間(2病日間)とは発症より24時間を過ぎてから48時間以内に相当するものとし、以下同様にして、発症後の病悩日数を決定した。
生後70日目より5日目ごとに、以下の5種類の運動負荷試験を施行し、各運動負荷試験における運動能力を評価した。すなわち、運動負荷試験施行日は、生後70日、75日、80日、85日・・・と5日目ごとであり、生存期間中は運動負荷試験を施行し、死後の評価は以下の5種類の各運動負荷試験の定義に基づいた。
正常のマウスは、尾を持って空中に持ち上げると、両後肢の伸展反射が認められる。
マウスの伸展反射試験の評価は、次に示した基準にて行った。スコアー0=両後肢の伸展反射が認められる。スコアー1=どちらか一方の後肢の伸展反射が認められるのみで、反対側の後肢の伸展反射は認められない。スコアー2=両後肢の伸展反射が認められない。死後の伸展反射試験評価はスコアー2と定義する。
傾斜面角度試験に用いた装置は、木製のボードを水平面より、それぞれ45度、65度、80度の各角度に固定可能な装置である。各角度に傾けた木製ボードの上に頭を上方に向けてマウスを置き、下方に落ちることなく、そのポジションを5秒間維持させる。マウスの傾斜面角度試験の評価方法は、45度、65度、80度の各角度(A度)において、下方に落ちることないポジションを維持できた秒数(TA秒:5秒以下)を測定した後、角度(A度)と維持できた秒数(TA秒)との掛けた数値の総和:Σ(AxTA)を算定する。正常のマウスは、各角度に傾けた木製ボード上でそのポジションを5秒間維持可能であるので、Σ(AxTA)=80×5+65×5+45×5=950の値となる。マウスの傾斜面角度試験の評価は、次に示した基準にて行った。スコアー0=950。スコアー1=550を超え950未満。スコアー2=225を超え550以下。スコアー3=225以下。死後の傾斜面角度試験評価はスコアー3と定義する。
マウスの両後肢を黒インク瓶の中に浸し、その後に白い紙の上を歩かせる。歩行後のマウスの両後肢のフットプリントを解析する。マウスのフットプリント試験の評価は、次に示した基準にて行った。スコアー0=両後肢の歩幅がそれぞれ6cmを超え、且つ両後肢を引きずった所見を認めない。スコアー1=両後肢を引きずった所見を認めないが、両後肢の歩幅がそれぞれ6cmを超えない。スコアー2=一側の後肢を引きずった所見を認める。スコアー3=両後肢を引きずった所見を認める。スコアー4=歩行ができない状態。死後のフットプリント試験評価はスコアー4と定める。
ロタロッド試験に用いた装置(Rota Rod Treadmill 7600型、Ugobasile社、ミラノ、イタリア)は、直径3.6cmの回転軸であり、1分間にこの回転軸が16回転(1回転:3.75秒)するように設定してある。マウスをこの条件設定で作動させているロタロッド試験装置の回転軸上に置き、この回転軸から落下するまでの時間を測定する。ただし、60秒を超える時間に達したときは、ロタロッド試験を中止する。マウスのロタロッド試験の評価は、次に示した基準にて行った。スコアー0=60秒を超える。スコアー1=30秒を超え60秒以下。スコアー2=4秒を超え30秒以下。スコアー3=4秒以下。死後のロタロッド試験評価はスコアー3と定める。
ビームバランス試験に用いた装置は、直径1.5cmの木製の円柱(梁:ビーム)を水平に保ち、30cmの距離にそれぞれ足場となるプラットホームを設置したものである。マウスを一方のプラットホーム上に置き、30cmの長さのビームを渡りきり反対側のプラットホームに達する時間を測定する。マウスのビームバランス試験の評価は、次に示した基準にて行った。スコアー0=10秒以下。スコアー1=10秒を超え15秒以下。スコアー2=15秒を超えるか、あるいは落下する。死後のビームバランス試験評価はスコアー2と定める。
プラセボ投与と化合物(a)、化合物(b)、化合物(c)及びアロプリノール投与方法とにより、7群に分けて実験を行った。すなわち、プラセボ投与実験群、発症前化合物(a)投与治療実験群、発症後化合物(a)投与治療実験群、発症前化合物(b)投与治療実験、発症前化合物(c)投与治療実験、発症後化合物(c)投与治療実験、発症前アロプリノール投与治療群の7群である。各群の詳細については以下に述べる。
G1H−G93Aトランスジェニックマウス10匹と野生型同腹仔マウス10匹とを使用した。両者ともに生後80日よりプラセボとして0.5%メチルセルロース(10mL/kg)を経口的に投与した。経口投与期間は、G1H−G93Aトランスジェニックマウスにおいて運動麻痺が発症し、四肢麻痺及び瀕死状態に至るまで、連日投与した。野生型同腹仔マウス10匹は、プラセボである0.5%メチルセルロース(10mL/kg)を連日経口投与した。0.5%メチルセルロース(10mL/kg)を経口投与した野生型同腹仔マウス10匹は正常対照群として使用した。
(1)発症前化合物(a)投与治療実験群:
G1H−G93Aトランスジェニックマウス10匹を使用した。生後80日より5mg/kgの化合物(a)を連日経口に投与した。投与期間はそれぞれのG1H−G93Aトランスジェニックマウスが四肢麻痺を呈し瀕死状態に至るまでの期間である。
(2)発症後化合物(a)投与治療実験群:
G1H−G93Aトランスジェニックマウス10匹を使用した。臨床症候学的評価のステージ1度(=俊敏性の欠如、小刻みなふるえ(jittering)、尻尾挙上不全(limp tail)、緩徐歩行のいずれか一つ以上の臨床症状を呈す)を持って発症したと捉え、この時点を含む日より5mg/kgの化合物(a)を連日経口に投与した。投与期間はそれぞれのG1H−G93Aトランスジェニックマウスが四肢麻痺を呈し瀕死状態に至るまでの期間である。
(1)発症前化合物(b)投与治療実験群:
G1H−G93Aトランスジェニックマウス10匹を使用した。生後80日より5mg/kgの化合物(b)を連日経口に投与した。投与期間はそれぞれのG1H−G93Aトランスジェニックマウスが四肢麻痺を呈し瀕死状態に至るまでの期間である。
(1)発症前化合物(c)投与治療実験群:
G1H−G93Aトランスジェニックマウス10匹を使用した。生後80日より5mg/kgの化合物(c)を連日経口に投与した。投与期間はそれぞれのG1H−G93Aトランスジェニックマウスが四肢麻痺を呈し瀕死状態に至るまでの期間である。
(2)発症後化合物(c)投与治療実験群:
G1H−G93Aトランスジェニックマウス10匹を使用した。臨床症候学的評価のステージ1度(=俊敏性の欠如、小刻みなふるえ(jittering)、尻尾挙上不全(limp tail)、緩徐歩行のいずれか一つ以上の臨床症状を呈す)を持って発症したと捉え、この時点を含む日より5mg/kgの化合物(c)を連日経口に投与した。投与期間はそれぞれのG1H−G93Aトランスジェニックマウスが四肢麻痺を呈し瀕死状態に至るまでの期間である。
(1)発症前アロプリノール投与治療実験群:
G1H−G93Aトランスジェニックマウス10匹を使用した。生後80日より5mg/kgのアロプリノールを連日経口に投与した。投与期間はそれぞれのG1H−G93Aトランスジェニックマウスが四肢麻痺を呈し瀕死状態に至るまでの期間である。
実験に供するマウスは、マウス体重1kg当たり1mLのペントバルビタールナトリウムの腹腔内注射にて、麻酔を施行する。完全に麻酔下にあることを確認した後、開腹・開胸を行い、左心室・大動脈経由にて、37℃の生理的食塩水の灌流にて全身臓器の血液を完全に除去する。全身臓器血液の完全除去は、胸部・腹部の大動脈、腸間膜動脈、肝臓、腎臓、胃・小腸・大腸表面の小動脈の血液の完全除去を直視下にて確認後、さらに50mLの37℃生理的食塩水の灌流を施行する。その後直ちに、4%パラホルムアルデヒド・0.1Mカコジル酸緩衝液にて灌流固定した後、脊髄を取り出し18時間4%パラホルムアルデヒド・0.1Mカコジル酸緩衝液にて再固定する。脊髄組織固定後、脊髄組織を検索するために、脊髄組織の各髄節部位を切り出す。検索した脊髄髄節組織は、脊髄の各部位の長さを考慮して、頸髄2部位(上部頸髄、下部頸髄)、胸髄3部位(上部胸髄、中部胸髄、下部胸髄)、腰髄2部位(上部腰髄、下部腰髄)を切り出し、合計7カ所を切り出し部位とした。切り出した各脊髄髄節組織はそれぞれパラフィン包埋し、パラフィンブロックを作製した後、ミクロトームにて5μm厚のパラフィン切片とする。パラフィン切片にはヘマトキシリン染色を施し、その後にエオシン染色をも行い、ヘマトキシリン・エオシン染色切片とする。
定量的解析には、各脊髄髄節パラフィンブロックから、5μm厚のパラフィン切片を連続25枚作製し、1枚目、7枚目,13枚目,19枚目,25枚目を選抜して、ヘマトキシリン・エオシン染色を施した。すなわち、25μm間隔をあけて、1枚ごとのパラフィン切片を選び、一つの脊髄髄節パラフィンブロックから、5枚のヘマトキシリン・エオシン染色を作製した。従って、頸髄全体では2部位10枚のヘマトキシリン・エオシン染色、胸髄全体では3部位15枚のヘマトキシリン・エオシン染色、腰髄全体では2部位10枚のヘマトキシリン・エオシン染色を作製した。
臨床症候学的評価の結果については、発症日、生存期間(四肢麻痺を呈し瀕死状態に至るまでの日数)、病悩期間(発症日を含め、四肢麻痺を呈し瀕死状態に至るまでの日数)、臨床症候学的評価の各ステージ度数の期間の各データ値は平均値±標準偏差で表示した。運動負荷試験の結果については、伸展反射試験、傾斜面角度試験、フットプリント試験、ロタロッド試験、ビームバランス試験の各運動負荷試験の各スコアー値を平均値±標準偏差で表示した。病理組織学的検索結果については、算定した脊髄前角細胞数を平均値±標準偏差で表示した。
すべての統計解析はマッキントッシュソフトウエアのStatview(Ver.5.0,SAS Institute Inc.,カリフォルニア、米国)を用いて実施した。有意差検定にはMann−WhitneyのU検定とKaplan−Meier法のLogrank検定とを用い、危険率P<0.05を持って統計的有意差があると判定した。
1.プラセボ・薬剤投与の各実験群の臨床症候学的評価の結果
1)プラセボ投与実験群:
プラセボ投与実験群におけるG1H−G93Aトランスジェニックマウスの発症日は、99.9±2.4日、生存期間は、119.7±3.3日、病悩期間20.8±2.3日であった(表1A、2A,3A、4A)。プラセボ投与実験群におけるマウスの臨床症候学的評価の各ステージ度数の期間は、それぞれステージ1度=6.6±0.7日、ステージ2度=5.4±0.8日、ステージ3度=4.3±0.8日、ステージ4度=2.8±0.6日、ステージ5度=1.7±0.5日であった(表1B、2B、3B, 4B)(図1)。プラセボ投与実験群の正常対照群である野生型同腹仔マウスでは、10匹全例臨床症候学的評価のステージは全経過を通じて0度であった。
発症前化合物(a)投与治療実験群におけるG1H−G93Aトランスジェニックマウスの発症日は、113.0±4.8日、生存期間は、136.9±3.8日、病悩期間24.9±3.1日であった(表1A)。発症前化合物(a)投与治療実験群におけるマウスの臨床症候学的評価の各ステージ度数の期間は、それぞれステージ1度=7.5±0.7日、ステージ2度=6.6±1.2日、ステージ3度=5.4±1.1日、ステージ4度=3.6±0.7日、ステージ5度=1.8±0.4日であった(表1B)(図2)。
発症後化合物(a)投与治療実験群におけるG1H−G93Aトランスジェニックマウスの発症日は、99.8±2.4日、生存期間は、122.7±2.1日、病悩期間23.9±1.7日であった(表2A)。発症後化合物(a)投与治療実験群におけるマウスの臨床症候学的評価の各ステージ度数の期間は、それぞれステージ1度=7.3±0.7日、ステージ2度=6.0±0.7日、ステージ3度=5.3±0.9日、ステージ4度=3.5±0.5日、ステージ5度=1.8±0.4日であった(表2B)(図3)。
発症前化合物(b)投与治療実験群における発症日は、111.6±3.7日、生存期間は、134.9±3.4日、病悩期間24.3±3.4日であった(表3A)。発症前化合物(b)投与治療実験群におけるマウスの臨床症候学的評価の各ステージ度数の期間は、それぞれステージ1度=7.4±0.7日、ステージ2度=6.4±1.2日、ステージ3度=5.3±1.2日、ステージ4度=3.5±0.5日、ステージ5度=1.7±0.5日であった(表3B)(図4)。
発症前化合物(c)投与治療実験群におけるG1H−G93Aトランスジェニックマウスの発症日は、112.0±4.6日、生存期間は、136.4±3.3日、病悩期間25.4±3.2日であった(表4A)。発症前化合物(c)投与治療実験群におけるマウスの臨床症候学的評価の各ステージ度数の期間は、それぞれステージ1度=7.5±0.9日、ステージ2度=6.7±1.2日、ステージ3度=5.4±1.1日、ステージ4度=3.9±1.1日、ステージ5度=1.9±0.3日であった(表4B)(図5)。
発症後化合物(c)投与治療実験群におけるG1H−G93Aトランスジェニックマウスの発症日は、100.7±4.3日、生存期間は、123.9±3.2日、病悩期間24.2±3.2日であった(表5A)。発症後化合物(c)投与治療実験群におけるマウスの臨床症候学的評価の各ステージ度数の期間は、それぞれステージ1度=7.6±1.2日、ステージ2度=6.2±0.8日、ステージ3度=5.4±1.1日、ステージ4度=3.5±0.5日、ステージ5度=1.5±0.5日であった(表5B)(図17)。
発症前アロプリノール投与治療実験群におけるG1H−G93Aトランスジェニックマウスの発症日は、102.2±4.4日、生存期間は、122.2±1.3日、病悩期間21.0±3.6日であった(表6A)。発症前アロプリノール投与治療実験群におけるマウスの臨床症候学的評価の各ステージ度数の期間は、それぞれステージ1度=6.8±1.1日、ステージ2度=5.4±1.3日、ステージ3度=4.4±1.2日、ステージ4度=2.9±0.7日、ステージ5度=1.5±0.5日であった(表6B)(図20)。
1)発症前化合物(a)投与治療の臨床症候学的有効性:
G1H−G93Aトランスジェニックマウスに、生後80日より5mg/kgの化合物(a)を連日経口に投与することにより、プラセボ投与群より、発症日を有意に遅延させる発症遅延効果(P<0.001、Mann−Whitney U検定)、生存期間を有意に延長させる生存期間延長効果(P<0.001、Mann−Whitney U検定)、病悩期間を有意に延長させる病悩期間延長効果(P<0.01、Mann−Whitney U検定)を認めた(表1A)。さらに、プラセボ投与群と比較した発症前化合物(a)投与治療群の発症日(図6)、生存期間(図7)、病悩期間(図8)における各項目におけるKaplan−Meier法のLogrank検定を施行したところ、各項目においてそれぞれ有意差を持って延長していた。すなわち、発症前化合物(a)投与によって、発症遅延効果、生存期間延長効果、病悩期間延長効果の各効果の明らかな有効性を認めた。臨床症候学的評価の各ステージ度数の期間に関して、発症前化合物(a)投与群はプラセボ投与群と比して、ステージ1度(P<0.05、Mann−Whitney U検定)、ステージ2度(P<0.05、Mann−Whitney U検定)、ステージ3度(P<0.05、Mann−Whitney U検定)、ステージ4度(P<0.05、Mann−Whitney U検定)の各項目においてそれぞれ有意差を持って延長していた(表1B)。
G1H−G93Aトランスジェニックマウスに、発症日より5mg/kgの化合物(a)を連日経口に投与することにより、プラセボ投与群より、病悩期間を有意に延長させる病悩期間延長効果(P<0.05、Mann−Whitney U検定)を認めたことにより、生存期間を有意に延長させる生存期間延長効果(P<0.005、Mann−Whitney U検定)をも示した(表2A)。加えて、プラセボ投与群と比較した発症後化合物(a)投与群の生存期間(図9)と病悩期間(図10)の2項目におけるKaplan−Meier法のLogrank検定を施行したところ、両項目においてそれぞれ有意差を持って延長していた。すなわち、発症後化合物(a)投与によって、病悩期間延長効果に基づく生存期間延長効果の明らかな有効性を認めた。臨床症候学的評価の各ステージ度数の期間に関して、発症後化合物(a)投与群はプラセボ投与群と比して、ステージ3度(P<0.05、Mann−Whitney U検定)とステージ4度(P<0.05、Mann−Whitney U検定)の両項目においてそれぞれ有意差を持って延長していた(表2B)。
G1H−G93Aトランスジェニックマウスに、生後80日より5mg/kgの化合物(b)を連日経口に投与することにより、プラセボ投与群より、発症日を有意に遅延させる発症遅延効果(P<0.001、Mann−Whitney U検定)、生存期間を有意に延長させる生存期間延長効果(P<0.001、Mann−Whitney U検定)、病悩期間を有意に延長させる病悩期間延長効果(P<0.01、Mann−Whitney U検定)を認めた(表3A)。さらに、プラセボ投与群と比較した発症前化合物(b)投与群の発症日(図11)、生存期間(図12)、病悩期間(図13)における各項目におけるKaplan−Meier法のLogrank検定を施行したところ、各項目においてそれぞれ有意差を持って延長していた。すなわち、発症前化合物(b)投与によって、発症遅延効果、生存期間延長効果、病悩期間延長効果の各効果の明らかな有効性を認めた。臨床症候学的評価の各ステージ度数の期間に関して、発症前化合物(b)投与群はプラセボ投与群と比して、ステージ1度(P<0.05、Mann−Whitney U検定)、ステージ2度(P<0.05、Mann−Whitney U検定)、ステージ3度(P<0.05、Mann−Whitney U検定)、ステージ4度(P<0.05、Mann−Whitney U検定)の各項目においてそれぞれ有意差を持って延長していた(表3B)。
G1H−G93Aトランスジェニックマウスに、生後80日より5mg/kgの化合物(c)を連日経口に投与することにより、プラセボ投与群より、発症日を有意に遅延させる発症遅延効果(P<0.001、Mann−Whitney U検定)、生存期間を有意に延長させる生存期間延長効果(P<0.001、Mann−Whitney U検定)、病悩期間を有意に延長させる病悩期間延長効果(P<0.01、Mann−Whitney U検定)を認めた(表4A)。さらに、プラセボ投与群と比較した発症前化合物(c)投与治療群の発症日(図14)、生存期間(図15)、病悩期間(図16)における各項目におけるKaplan−Meier法のLogrank検定を施行したところ、各項目においてそれぞれ有意差を持って延長していた。すなわち、発症前化合物(c)投与によって、発症遅延効果、生存期間延長効果、病悩期間延長効果の各効果の明らかな有効性を認めた。臨床症候学的評価の各ステージ度数の期間に関して、発症前化合物(c)投与群はプラセボ投与群と比して、ステージ1度(P<0.05、Mann−Whitney U検定)、ステージ2度(P<0.05、Mann−Whitney U検定)、ステージ3度(P<0.05、Mann−Whitney U検定)、ステージ4度(P<0.05、Mann−Whitney U検定)の各項目においてそれぞれ有意差を持って延長していた(表4B)。
G1H−G93Aトランスジェニックマウスに、発症日より5mg/kgの化合物(c)を連日経口に投与することにより、プラセボ投与群より、病悩期間を有意に延長させる病悩期間延長効果(P<0.05、Mann−Whitney U検定)を認めたことにより、生存期間を有意に延長させる生存期間延長効果(P<0.05、Mann−Whitney U検定)をも示した(表5A)。加えて、プラセボ投与群と比較した発症後化合物(c)投与群の生存期間(図18)と病悩期間(図19)の2項目におけるKaplan−Meier法のLogrank検定を施行したところ、両項目においてそれぞれ有意差を持って延長していた。すなわち、発症後化合物(c)投与によって、病悩期間延長効果に基づく生存期間延長効果の明らかな有効性を認めた。臨床症候学的評価の各ステージ度数の期間に関して、発症後化合物(c)投与群はプラセボ投与群と比して、ステージ3度(P<0.05、Mann−Whitney U検定)とステージ4度(P<0.05、Mann−Whitney U検定)の両項目においてそれぞれ有意差を持って延長していた(表5B)。
G1H−G93Aトランスジェニックマウスに、生後80日より5mg/kgのアロプリノを連日経口に投与することにより、プラセボ投与群より、発症日を有意に遅延させる発症遅延効果(P>0.05、Mann−Whitney U検定)、生存期間を有意に延長させる生存期間延長(P>0.05、Mann−Whitney U検定)、病脳期間を有意に延長させる病悩期間延長効果(P>0.05、Mann−Whitney U検定)を認めなかった(表6A)。さらに、プラセボ投与群と比較したアロプリノール投与治療群の発症日(図21)、生存期間(図22)、病脳期間(図23)における各項目におけるKaplan−Meier法のLogrank検定を施行したところ、各項目においてそれぞれ有意な延長を認めなかった。すなわち、発症前アロプリノール投与によって、発症遅延効果、生存期間延長効果、病脳期間延長効果の各効果の明らかな有効性を認めなかった。臨床症候学的評価の各ステージ度数の期間に関して、発症前アプリノール投与群はプラセボ投与群と比して、ステージ1度(P>0.05、Mann−Whitney U検定)、ステージ2度(P>0.05、Mann−Whitney U検定)、ステージ3度(P>0.05、Mann−Whitney U検定)、ステージ4度(P>0.05、Mann−Whitney U検定)、ステージ5度(P>0.05、Mann−Whitney U検定)の各項目においてそれぞれ有意差を認めなかった(表6B)。
1)プラセボ投与実験群:
プラセボ投与実験群の正常対照群である野生型同腹仔マウスでは、伸展反射試験、傾斜面角度試験、フットプリント試験、ロタロッド試験、ビームバランス試験の各運動負荷試験において、それぞれのスコアーは全経過を通じて10匹全例スコアー=0であった。
プラセボ投与実験群におけるG1H−G93Aトランスジェニックマウスの各運動負荷試験の評価に関しては、以下の如くである。すなわち、伸展反射試験のスコアーは、生後70日、75日、80日、85日、90日、95日ではスコアー=0.0±0.0、100日ではスコアー=0.4±0.5、105日ではスコアー=1.0±0.0、110日ではスコアー=1.4±0.5、115日ではスコアー=1.9±0.3、120日以降140日まではスコアー=2.0±0.0であった(表7〜表9)。傾斜面角度試験のスコアーは、生後70日、75日、80日、85日、90日、95日、100日ではスコアー=0.0±0.0、105日ではスコアー=0.2±0.4、110日ではスコアー=1.0±0.8、115日ではスコアー=2.3±0.5、120日以降140日まではスコアー=3.0±0.0であった(表10〜表12)。フットプリント試験のスコアーは、生後70日、75日、80日、85日、90日、95日ではスコアー=0.0±0.0、100日ではスコアー=0.4±0.5、105日ではスコアー=1.4±0.5、110日ではスコアー=2.3±0.5、115日ではスコアー=3.3±0.5、120日以降140日まではスコアー=4.0±0.0であった(表13〜表15)。ロタロッド試験のスコアーは、生後70日、75日、80日、85日、90日、95日ではスコアー=0.0±0.0、100日ではスコアー=0.7±0.8、105日ではスコアー=2.1±0.9、110日以降140日まではスコアー=3.0±0.0であった(表16〜表18)。ビームバランス試験のスコアーは、生後70日、75日、80日、85日、90日、95日ではスコアー=0.0±0.0、100日ではスコアー=0.4±0.5、105日ではスコアー=1.4±0.5、110日以降140日まではスコアー=2.0±0.0であった(表19〜表21)。
発症前化合物(a)投与治療実験群におけるG1H−G93Aトランスジェニックマウスの各運動負荷試験の評価に関しては、以下の如くである。すなわち、伸展反射試験のスコアーは、生後70日、75日、80日、85日、90日、95日、100日、105日ではスコアー=0.0±0.0、110日ではスコアー=0.1±0.3、115日ではスコアー=0.5±0.5、120日ではスコアー=0.9±0.7、125日ではスコアー=1.5±0.5、130日ではスコアー=1.9±0.3、135日及び140日まではスコアー=2.0±0.0であった(表7)。傾斜面角度試験のスコアーは、生後70日、75日、80日、85日、90日、95日、100日、105日、110日ではスコアー=0.0±0.0、115日ではスコアー=0.1±0.3、120日ではスコアー=0.4±0.5、125日ではスコアー=1.1±0.9、130日ではスコアー=2.1±0.9、135日ではスコアー=2.7±0.5、140日ではスコアー=3.0±0.0であった(表10)。フットプリント試験のスコアーは、生後70日、75日、80日、85日、90日、95日、100日、105日ではスコアー=0.0±0.0、110日ではスコアー=0.1±0.3、115日ではスコアー=0.6±0.7、120日ではスコアー=1.8±0.9、125日ではスコアー=2.8±0.4、130日ではスコアー=3.4±0.5、135日ではスコアー=3.9±0.3、140日ではスコアー=4.0±0.0であった(表13)。ロタロッド試験のスコアーは、生後70日、75日、80日、85日、90日、95日、100日、105日ではスコアー=0.0±0.0、110日ではスコアー=0.3±0.7、115日ではスコアー=1.2±1.3、120日ではスコアー=2.2±0.9、125日ではスコアー=2.7±0.5、130日以降140日まではスコアー=3.0±0.0であった(表16)。ビームバランス試験のスコアーは、生後70日、75日、80日、85日、90日、95日、100日、105日ではスコアー=0.0±0.0、110日ではスコアー=0.1±0.3、115日ではスコアー=0.7±0.8、120日ではスコアー=1.2±0.9、125日ではスコアー=1.7±0.5、130日以降140日まではスコアー=2.0±0.0であった(表19)。
発症前化合物(b)投与治療実験群におけるG1H−G93Aトランスジェニックマウスの各運動負荷試験の評価に関しては、以下の如くである。すなわち、伸展反射試験のスコアーは、生後70日、75日、80日、85日、90日、95日、100日、105日ではスコアー=0.0±0.0、110日ではスコアー=0.1±0.3、115日ではスコアー=0.5±0.5、120日ではスコアー=1.3±0.5、125日ではスコアー=1.8±0.4、130日以降140日まではスコアー=2.0±0.0であった(表8)。傾斜面角度試験のスコアーは、生後70日、75日、80日、85日、90日、95日、100日、105日、110日ではスコアー=0.0±0.0、115日ではスコアー=0.1±0.3、120日ではスコアー=0.6±0.7、125日ではスコアー=1.4±0.7、130日ではスコアー=2.3±0.7、135日ではスコアー=2.9±0.3、140日ではスコアー=3.0±0.0であった(表11)。フットプリント試験のスコアーは、生後70日、75日、80日、85日、90日、95日、100日、105日ではスコアー=0.0±0.0、110日ではスコアー=0.1±0.3、115日ではスコアー=0.6±0.7、120日ではスコアー=1.8±1.0、125日ではスコアー=2.8±0.4、130日ではスコアー=3.4±0.5、135日ではスコアー=3.9±0.3、140日ではスコアー=4.0±0.0であった(表14)。ロタロッド試験のスコアーは、生後70日、75日、80日、85日、90日、95日、100日、105日ではスコアー=0.0±0.0、110日ではスコアー=0.5±0.7、115日ではスコアー=1.3±1.1、120日ではスコアー=2.5±0.5、125日以降140日まではスコアー=3.0±0.0であった(表17)。ビームバランス試験のスコアーは、生後70日、75日、80日、85日、90日、95日、100日、105日ではスコアー=0.0±0.0、110日ではスコアー=0.1±0.3、115日ではスコアー=0.6±0.7、120日ではスコアー=1.5±0.5、125日以降140日まではスコアー=2.0±0.0であった(表20)。
発症前化合物(c)投与治療実験群におけるG1H−G93Aトランスジェニックマウスの各運動負荷試験の評価に関しては、以下の如くである。すなわち、伸展反射試験のスコアーは、生後70日、75日、80日、85日、90日、95日、100日、105日ではスコアー=0.0±0.0、110日ではスコアー=0.1±0.3、115日ではスコアー=0.5±0.5、120日ではスコアー=1.1±0.6、125日ではスコアー=1.7±0.5、130日以降140日まではスコアー=2.0±0.0であった(表9)。傾斜面角度試験のスコアーは、生後70日、75日、80日、85日、90日、95日、100日、105日、110日ではスコアー=0.0±0.0、115日ではスコアー=0.1±0.3、120日ではスコアー=0.8±0.6、125日ではスコアー=1.2±0.8、130日ではスコアー=2.3±0.7、135日ではスコアー=2.9±0.3、140日ではスコアー=3.0±0.0であった(表12)。フットプリント試験のスコアーは、生後70日、75日、80日、85日、90日、95日、100日、105日ではスコアー=0.0±0.0、110日ではスコアー=0.1±0.3、115日ではスコアー=0.7±0.8、120日ではスコアー=1.6±1.0、125日ではスコアー=2.7±0.5、130日ではスコアー=3.3±0.5、135日ではスコアー=3.9±0.3、140日ではスコアー=4.0±0.0であった(表15)。ロタロッド試験のスコアーは、生後70日、75日、80日、85日、90日、95日、100日、105日ではスコアー=0.0±0.0、110日ではスコアー=0.4±0.8、115日ではスコアー=1.3±1.3、120日ではスコアー=2.5±0.5、125日以降140日まではスコアー=3.0±0.0であった(表18)。ビームバランス試験のスコアーは、生後70日、75日、80日、85日、90日、95日、100日、105日ではスコアー=0.0±0.0、110日ではスコアー=0.1±0.3、115日ではスコアー=0.7±0.8、120日ではスコアー=1.4±0.7、125日以降140日まではスコアー=2.0±0.0であった(表21)。
1)発症前化合物(a)投与治療の運動負荷試験における有効性:
G1H−G93Aトランスジェニックマウスに、生後80日より5mg/kgの化合物(a)を連日経口に投与することにより、伸展反射試験に関しては、プラセボ投与群に比べて、105日、110日、115日、120日において、有意な有効効果(P<0.005、Mann−Whitney U検定)を示した(表7)。傾斜面角度試験に関しては、プラセボ投与群に比べて、110日、115日、120日、125日、130日において、有意な有効効果(P<0.05、Mann−Whitney U検定)を示した(表10)。フットプリント試験に関しては、プラセボ投与群に比べて、105日、110日、115日、120日、125日、130日において、有意な有効効果(P<0.05、Mann−Whitney U検定)を示した(表13)。ロタロッド試験に関しては、プラセボ投与群に比べて、105日、110日、115日において、有意な有効効果(P<0.005、Mann−Whitney U検定)を示した(表16)。ビームバランス試験に関しては、プラセボ投与群に比べて、105日、110日、115日において、有意な有効効果(P<0.005、Mann−Whitney U検定)を示した(表19)。
G1H−G93Aトランスジェニックマウスに、生後80日より5mg/kgの化合物(b)を連日経口に投与することにより、伸展反射試験に関しては、プラセボ投与群に比べて、105日、110日、115日、120日において、有意な有効効果(P<0.01、Mann−Whitney U検定)を示した(表8)。傾斜面角度試験に関しては、プラセボ投与群に比べて、110日、115日、120日、125日、130日において、有意な有効効果(P<0.05、Mann−Whitney U検定)を示した(表11)。フットプリント試験に関しては、プラセボ投与群に比べて、105日、110日、115日、120日、125日、130日において、有意な有効効果(P<0.05、Mann−Whitney U検定)を示した(表14)。ロタロッド試験に関しては、プラセボ投与群に比べて、105日、110日、115日において、有意な有効効果(P<0.001、Mann−Whitney U検定)を示した(表17)。ビームバランス試験に関しては、プラセボ投与群に比べて、105日、110日、115日において、有意な有効効果(P<0.001、Mann−Whitney U検定)を示した(表20)。
G1H−G93Aトランスジェニックマウスに、生後80日より5mg/kgの化合物(c)を連日経口に投与することにより、伸展反射試験に関しては、プラセボ投与群に比べて、105日、110日、115日、120日において、有意な有効効果(P<0.005、Mann−Whitney U検定)を示した(表9)。傾斜面角度試験に関しては、プラセボ投与群に比べて、110日、115日、120日、125日、130日において、有意な有効効果(P<0.05、Mann−Whitney U検定)を示した(表12)。フットプリント試験に関しては、プラセボ投与群に比べて、105日、110日、115日、120日、125日、130日において、有意な有効効果(P<0.01、Mann−Whitney U検定)を示した(表15)。ロタロッド試験に関しては、プラセボ投与群に比べて、105日、110日、115日において、有意な有効効果(P<0.005、Mann−Whitney U検定)を示した(表18)。ビームバランス試験に関しては、プラセボ投与群に比べて、105日、110日、115日において、有意な有効効果(P<0.005、Mann−Whitney U検定)を示した(表21)。
1)プラセボ投与実験群:
プラセボ投与実験群におけるG1H−G93Aトランスジェニックマウスにおいては、頸髄における脊髄細胞数=4.3±3.5、胸髄における脊髄細胞数=2.5±4.3、腰髄における脊髄細胞数=3.7±2.4であった。(表22、23、24、25)。
発症前化合物(a)投与治療実験群におけるG1H−G93Aトランスジェニックマウスにおいては、頸髄における脊髄細胞数=3.3±3.1、胸髄における脊髄細胞数=1.6±2.1、腰髄における脊髄細胞数=3.7±3.3であった(表22)。
発症後化合物(a)投与治療実験群におけるG1H−G93Aトランスジェニックマウスにおいては、頸髄における脊髄細胞数=4.8±3.7、胸髄における脊髄細胞数=2.3±2.2、腰髄における脊髄細胞数=4.1±4.4であった(表23)。
発症前化合物(b)投与治療実験群におけるG1H−G93Aトランスジェニックマウスにおいては、頸髄における脊髄細胞数=4.6±2.0、胸髄における脊髄細胞数=1.9±1.7、腰髄における脊髄細胞数=5.3±2.7であった(表24)。
発症前化合物(c)投与治療実験群におけるG1H−G93Aトランスジェニックマウスにおいては、頸髄における脊髄細胞数=5.2±4.3、胸髄における脊髄細胞数=1.6±1.7、腰髄における脊髄細胞数=4.1±3.8あった(表25)。
1)発症前化合物(a)投与治療による病理組織学的解析結果:
G1H−G93Aトランスジェニックマウスに生後80日より5mg/kgの化合物(a)を連日経口に投与した治療実験群の終末病理組織像の脊髄前角細胞数とプラセボ投与実験群の終末病理組織像の脊髄前角細胞数との間には、頸髄、胸髄、腰髄において、それぞれ有意差は見られなかった(表22)(P>0.05、Mann−Whitney U検定)。
G1H−G93Aトランスジェニックマウスに発症日より5mg/kgの化合物(a)を連日経口に投与した治療実験群の終末病理組織像の脊髄前角細胞数とプラセボ投与実験群の終末病理組織像の脊髄前角細胞数との間には、頸髄、胸髄、腰髄において、それぞれ有意差は見られなかった(表23)(P>0.05、Mann−Whitney U検定)。
G1H−G93Aトランスジェニックマウスに生後80日より5mg/kgの化合物(b)を連日経口に投与した治療実験群の終末病理組織像の脊髄前角細胞数とプラセボ投与実験群の終末病理組織像の脊髄前角細胞数との間には、頸髄、胸髄、腰髄において、それぞれ有意差は見られなかった(表24)(P>0.05、Mann−Whitney U検定)。
G1H−G93Aトランスジェニックマウスに生後80日より5mg/kgの化合物(c)を連日経口に投与した治療実験群の終末病理組織像の脊髄前角細胞数とプラセボ投与実験群の終末病理組織像の脊髄前角細胞数との間には、頸髄、胸髄、腰髄において、それぞれ有意差は見られなかった(表25)(P>0.05、Mann−Whitney U検定)。
Claims (4)
- 次の一般式(1)、(2)又は(3)で表される化合物又はその塩を含有することを特徴とする筋萎縮性側索硬化症治療薬。
R2はカルボキシル基又はC1-4アルコキシカルボニル基を示し;
R3はハロゲン、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、カルボキシ、C1-4アルコキシカルボニル及びアシルオキシから選ばれる1〜2個の置換基を有していてもよいC4-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基又はC3-6シクロアルキル−C1-4アルキル基を示し;
R4は、ハロゲン、シアノ及びフェニルから選ばれる1〜2個の置換基を有していてもよいピリジル基;又はシアノ、ニトロ、C1-4アルコキシ、N−C1-4アルキルピペラジノ、C1-4アルキルチオ、フェニルチオ及びC1-4アルキルアミノから選ばれる1〜2個の置換基を有していてもよいフェニル基を示し;
R5はシアノ、C1-4アルキル、ハロゲン、C1-4アルコキシ及びC1-4アルキルチオから選ばれる置換基を有していてもよいピリジル基を示し;
R6は水素原子、又はピバロイルオキシ−C1-4アルキル基を示し;
R7はカルボキシル基、C1-6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、又はモノ−もしくはジ−C1-6アルキルアミノカルボニル基を示し;
R8は水素原子、C1-6アルキル基又はフェニル基を示し;
R9は水素原子又はC1-10アルキル基を示す。) - 式(1)中のR1が水素原子、ハロゲン原子又はアミノ基であり;R2がカルボキシル基又はC1-4アルコキシカルボニル基であり;R3がC4-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基又はC3-6シクロアルキル−C1-4アルキル基であり;
式(2)中のR4がシアノ、ハロゲン、C1-6アルコキシ及びC1-6アルキルチオから選ばれる1又は2個の置換基を有するピリジル基であり;R5がシアノ、ハロゲン、C1-6アルコキシ及びC1-6アルキルチオから選ばれる1又は2個の置換基を有していてもよいピリジル基であり;R6が水素原子であり;
式(3)中のR7がカルボキシル基又はC1-6アルコキシカルボニル基であり;
R8が水素原子又はC1-6アルキル基であり;
R9がC1-8アルキル基である請求項1記載の筋萎縮性側索硬化症治療薬。 - 式(1)中のR1が水素原子、R2がカルボキシル基、R3がC4-6アルキル基であり;式(2)中のR4がシアノピリジル基、R5がピリジル基、R6が水素原子であり;式(3)中のR7がカルボキシル基、R8がC1-6アルキル基であり、R9がC2-6アルキル基である請求項1又は2記載の筋萎縮性側索硬化症治療薬。
- 式(1)中のR1が水素原子、R2がカルボキシル基、R3がネオペンチル基であり;式(2)中のR4が2−シアノピリジン−4−イル基であり、R5がピリジン−4−イル基、R6が水素原子であり;式(3)中のR7がカルボキシル基、R8がメチル基、R9がイソブチル基である請求項1〜3のいずれか1項記載の筋萎縮性側索硬化症治療薬。
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