JPH0319228B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、温血動物中の５−ヒドロキシトリプ
タミン拮坑質として活性であるキノリン誘導体に
関する。

化合物２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３
−フエニルキノリンは米国特許第1860286号明細
書に記載されておりかつ解熱作用を有すると述べ
られている。しかし当業者にとつてこの型の化合
物が５−ヒドロキシトリプタミン（５−HT）拮
抗質であることを予測することはできなかつた。

本発明により２−（２−ジメチルアミノエトキ
シ）−３−フエニルキノリン及びそその製薬学的
に許容される酸付加塩を除いて、式： 〔式中 Ａはメチル基１又は２個により置換されていて
もよい−（CH₂）₂−基か又は−（CH₂）₃−基を表わ
し、 R¹はｎ−、イソ−又はｓ−C_3〜4−アルキル基、
シクロプロピル基、又はハロゲン原子又はC_1〜4−
アルコキシ基により置換されていてもよいフエニ
ル基を表わし、 R²及びR³は同じか又は異なつていてよく、メ
チル基又はエチル基を表わす〕のキノリン誘導体
及びその製薬学的に許容される酸付加塩が得られ
る。

本発明のいくつかの化合物は少なくとも１個の
不整炭素原子を含有し、例えばＡがメチル基を有
する−（CH₂）₂−基を表わす場合である。少なく
とも１個の不整炭素原子を含有するそのような化
合物のラセミ形は常法でその光学活性異性体に分
割することができる。本発明による化合物が５−
HT拮抗体である(a)ラセミ形の式の化合物及び
(b)その光学異性体を包含することは明らかであ
る。

例えば、Ａは１，２−エチレン、１，２−プロ
ピレン、２，３−プロピレン、１，１−ジメチル
−１，２−エチレン、２，２−ジメチル−１，２
−エチレン又は１，３−プロピレン基であつてよ
い。

例えば、R¹はｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、ｓ−ブチル又はシクロプロピル基で
あつてよい。例えば、R¹は場合により弗素、塩
素又は臭素原子もしくはC_1〜2−アルコキシ基、例
えばメトキシ基により置換されていてよいフエニ
ル基であつてよい。

本発明の１実施形は、Ａが場合によりメチル基
１又は２個により置換されていてよい−（CH₂）₂
−基か又は−（CH₂）₃−基であり、R¹はｎ−、イ
ソ−又はｓ−C_3〜4−アルキル基を表わすか又はフ
エニル、ハロゲノフエニル又はC_1〜2−アルコキシ
フエニル基を表わしかつR²及びR³がメチル基を
表わす式のキノリン誘導体及びその製薬的に許
容される酸付加塩を包含する。

本発明の好適な塩は製薬学的に許容されるアニ
オンを与える無機酸又は有機酸、例えば塩酸、リ
ン酸、クエン酸、安息香酸、酒石酸又はコハク酸
から誘導される。

本発明の優れた化合物は２−（２−ジメチルア
ミノエトキシ）−３−フエニルキノリン及び製薬
的に許容されるその酸付加塩、例えばヒドロクロ
リドである。

本発明の化合物、及び本発明方法で出発物質と
して使われる化合物は化学的類縁化合物の生成に
関して知られている方法により得られる。本発明
方法で出発物質として使われる不整炭素原子少な
くとも１個を含有する化合物はラセミ形で又は光
学活性形で使用することができる。

本発明により、２−（２−ジエチルアミノエト
キシ）−３−フエニルキノリン及びその製薬学的
に許容される酸付加塩を除いてＡ、R¹、R²及び
R³が前記のものを表わす式の化合物及び製薬
学的に許容されるその酸付加塩の製法が得られ、
これは式： 〔式中Halはハロゲン原子を表わしかつR¹は前
記のものを表わす〕の化合物を式： HO−Ａ−NR²R³ （） 〔式中Ａ、R²及びR³は前記のものを表わす〕
の化合物又はその酸付加塩と酸結合剤の存在にお
いて反応させることを包含する。

例えば、Halは塩素又は臭素原子を表わしてよ
い。例えば式の化合物の塩は無機酸、例えばハ
ロゲン化水素酸、例えば塩酸から誘導された塩で
あつてよい。例えば、酸結合剤は水素化ナトリウ
ムであつてよい。この反応は好適な有機溶剤、例
えばジメチルホルムアミド中で行なうことがで
き、かつ場合により熱の適用により促進又は完結
させることができる。

５−HT拮抗質としての本発明の化合物の作用
は次の試験で明らかにした： (1) 試験管内５−HT受容体結合 (a) 三重水素化５−ヒドロキシトリプタミン
（〔³H〕５−HT）の結合 これは、中央５−HT₁受容体〓“Molecular
Pharmacology”、16巻、687頁（1979年）〕に対
する試験化合物の親和性についての試験管内試験
である。その化合物を、ラツトの脳組織からのシ
ナプトソーム標本の受容体部位から〔³H〕５−
HTを置換するその能力について試験する。該化
合物3μg／mlで試験し、特異的結合を30％より多
く抑制する場合にそれが活性であると認められ
る。当該化合物をこの受容体に対する絶対効力を
確定する濃度範囲で試験する。その結果をpI₅₀値
で表わし、このpI₅₀は特異的に結合している
〔³H〕５−THの50％を置換するのに必要な化合
物の濃度の−log₁₀である。

(b) 三重水素化スピロペリドール（〔³H〕スピロ
ペリドール）の結合 これは、中央５−HT₂受容体〔“Molecular
Pharmacology”、16巻、687頁（1979年）〕に対
する試験化合物の親和性についての試験管内試験
である。この化合物を、ラツトの脳皮質からのシ
ナプトソーム標本の受容体から〔³H〕スピロペ
リドールを置換するその能力について試験する。
該化合物3μg／mlで試験し、特異的結合を30％よ
り多く抑制する場合にそれが活性であると認めら
れる。当該化合物を前記の〔³H〕５−HT結合に
ついて記載したような濃度範囲で試験する。結果
はpI₅₀値として表わし、このpI₅₀は特異的結合の
〔³H〕スピロペリドールの50％を置換するのに必
要な化合物の濃度の−log₁₀である。

(2) マウスにおいて５−ヒドロキシトリプトフア
ン（５−HTP）により誘発された頭部攣縮の
阻止 これは、中央５−HT受容体での作用性につい
ての生体内試験である。この試験は５−HTの前
駆物質、つまり５−HTPをマウスに投与するこ
とをその結果脳の中で生じる高レベルの５−HT
が５−HTPの投与後に一定期間見られる頭部及
び耳の自発攣縮の原因であると見なされる。すべ
ての公知の中央に作用する５−HT拮抗質は用量
に相応して攣縮応答を阻止する。

試験下の本化合物の用量範囲を５−HTP300
mg／Kgを腹腔内注入する15分前に雌マウス（平均
体重18〜20g；５群において）に腹腔内投与す
る。その後、15分後にマウスを頭部攣縮に関して
観察し、かつその結果をID₅₀値として表わす。例
えば鎮静による応答の特異的抑制は、耳の触覚的
刺激に対する耳翼反射の存在又は不存在の測定に
よれば排除されていない。

(3) ラツトにおいてフエンフルラミンにより誘発
された過温症の拮抗作用 これは、内的ニユーロン貯蔵部から５−HTを
放出するフエンフルラミンの作用に基づいている
敏感な生体内試験である。

雌ラツト（Alderley Park Strain；180〜
220g）を順化させる試験の開始１時間前に比較
的暖い環境（25〜28℃）に置く（１ケージ当り５
匹）。順化時間が終了したときに各動物の直腸温
度を測りかつこの温度をすべての変化が算定され
る対照表示として利用する。対照温度の記録（１
時間前）のために試験化合物か又は賦形剤（蒸留
水）を経口的に又は皮下に投与し、その１時間後
（０時間）に各ラツトの直腸温度を測定する。用
量15mg／Kgのフエンフルラミン又は蒸留水（対
照）を腹腔内に注入する。フエンフルラミン又は
蒸留水を投与して次の時間後に直腸温度を測定す
る： 30分、１，２，３，４，５及び６時間後。

この試験における本化合物の作用効果をID₅₀値
として、つまりフエンフルラミンの標準用量に対
する過温症の応答を50％低下させる本化合物の用
量として表わす。

本発明の特異的化合物の作用性は厳密な化学的
構造に相応するが、一般的には本発明の化合物は
前記の試験において効力を次の範囲で呈する： 試験(1)(a)：〔³H〕5HT結合：pI₅₀5〜９ 試験(1)(b)：〔³H〕スピロペリドール結合：pI₅₀5
〜９ 試験(2) ：ID₅₀0.1〜50mg／Kg 試験(3) ：ID₅₀0.1〜50mg／Kg 毒性作用又は他の不所望な作用は前記の試験で
活性である用量の化合物を用いても見られなかつ
た。更に、本発明の特異的化合物の毒性が低いこ
とを示すものとして、２−（２−ジメチルアミノ
エトキシ）−３−フエニルキノリンヒドロクロリ
ドを中枢神経系試験のマルチ・オブザベイシヨナ
ル・バツテリ（multi−observational battery）
においてマウスで試験した。明白な毒性は経口用
量100mg／Kgまで見られなかつた。

５−HT拮抗質として作用するので、本発明に
よる化合物はヒトにおいて臨床的に中枢神経系の
疾患又は機能障害を治療する向精神剤として例え
ば精神病、精神分裂病、躁病、不安又は抑うつ症
の治療、片頭痛、じんま疹、喘息、高血圧症、肺
循環昇圧、血管痙縮及び胃腸疾患の治療及び血小
板凝固の阻止に使用することができる。本化合物
の１つを患者に臨床的に使用する場合に、次の用
量で投与することが推奨される： (a) 経口的に適当な間隔、例えば１日当り３回用
量0.5〜100mg／Kgで 又は (b) 筋肉内に好適な間隔で用量0.1〜20mg／Kgで 又は (c) デポー注射により、2.5〜100mg／Kgで 又は (d) 直腸に用量0.5〜200mg／Kgで 更に、本発明により２−（２−ジメチルアミノ
エトキシ）−３−フエニルキノリン又はその製薬
学的に許容される酸付加塩を除いて、Ａ、R¹、
R²及びR³が前記のものを表わす式の化合物又
はその製薬的に許容される酸付加塩及び製薬学的
に許容される不活性な稀釈剤又は賦形剤を含有す
る製薬学的組成物が得られる。

本発明の製薬的組成物は経口的、腸管外又は直
腸投与に好適な形状であつてよい。それ故、例え
ば経口投与可能な単位用量形、例えば場合により
持続的な放出に適合させることのできる錠剤又は
カプセル剤、注射可能な形状、例えば滅菌した注
射可能な溶液又は懸濁液、あるいは直腸投与形の
坐剤であつてよい。この製薬的組成物は常用の稀
釈剤及び賦形剤を使用する常法で生成することが
できる。

本発明の製薬学的組成物は、Ａ、R¹、R²及び
R³が前記のものを表わす式の化合物又はその
製薬学的に許容される酸付加塩と共に次の医薬１
種以上を含有してよい： １ 公知の向精神剤、例えば抗精神病薬、例えば
クロルプロマジン、ハロペリドール又はフルフ
エナジン、あるいは抗抑うつ剤、例えばイミプ
ラミン、ミアンセリン又はデスメチラミトリプ
チリン； ２ 公知の抗片頭痛剤、例えばエルゴツトアルカ
ロイド及びその誘導体、及びプロプラノロー
ル、クロニジン、ピツオチフエン、ｏ−アセチ
ルサリチル酸又はパラセタモール： ３ 降圧剤、例えばα−メチルドーパ、α−アド
レナリン作働性効果遮断薬、例えばプラゾミ
ン、β−アドレナリン作働性効果遮断薬、例え
ばプロプラノロール又はアテノロール、利尿
剤、例えばヒドロクロロチアジド又はフルセミ
ド、及び血管拡張剤、例えばミノキシジル又は
ヒドララジン； ４ 公知の血小板凝固阻止剤、例えばジピリダモ
ール、アントウラン、スルフインピラゾン、チ
クロピジン及びｏ−アセチルサリチル酸。

次に本発明を実施例により詳説するが、温度は
セツ氏でありかつ石油エーテルは沸点60〜80℃を
有していた。

例 １ ２−ジメチルアミノエタノール（1.07g）をジ
メチルホルムアミド（25ml）中の水素化ナトリウ
ム（鉱油中の50％ｗ／ｗ−分散液0.56g）の懸濁
液に０〜5゜で滴加した。全水素が発生したら２−
クロロ−３−フエニルキノリン（2.5g）を添加し
かつ混合物を撹拌しかつ75℃で12時間加熱した。
その後、混合物を周囲温度に冷却し、氷水（500
ml）中に注ぎかつ酢酸エチル（５×100ml）で抽
出した。酢酸エチル抽出物を連続的に水（50ml）
及び飽和ブライン（50ml）で洗い、乾燥させた
（MgSO₄）。溶剤を減圧下（約15mmHg）に蒸発さ
せかつ残留油状物を塩基性アルミナ（100g、ブ
ロツクマン・グレード）上で、増加する濃度の
石油エーテル中のクロロホルムを用いて溶離して
クロマトグラフイ処理した。石油エーテル中の10
％ｖ／ｖ−クロロホルムで得られた溶出液を蒸発
させた。残留油状物をジエチルエーテル（100ml）
中に溶解しかつエーテル性塩化水素を沈殿が完結
するまで加えた。混合物を濾過しかつ固体残渣を
エタノール／ジエチルエーテルから結晶させると
２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−フエニ
ルキノリンヒドロクロリド（融点155〜157゜）が
得られた。

例 ２ ２−ジメチルアミノエタノール（1.07g）をジ
メチルホルムアミド（25ml）中の水素化ナトリウ
ム（鉱油中の50％ｖ／ｖ−分散液0.56g）の懸濁
液に０〜5゜で滴加した。全水素が発生したときに
２−クロロ−３−（４−フルオロフエニル）キノ
リン（2.69g）を加えかつ混合物を周囲温度で16
時間撹拌した。その後、混合物を氷水（500ml）
中に注ぎかつ酢酸エチル（５×100ml）で抽出し
た。酢酸エチル抽出物を連続的に水（50ml）及び
飽和ブライン（50ml）で洗い、乾燥させた
（MgSO₄）。溶剤を減圧下に蒸発させかつ残留油
状物を塩基性アルミナ（100g、ブロツクマン・
グレード）上で、増加する濃度の石油エーテル
中の酢酸エチルで溶離してクロマトグラフイ処理
した。石油エーテル中の10％ｖ／ｖ−酢酸エチル
で得られた溶出液を蒸発させた。残留油状物はジ
エチルエーテル（100ml）中に溶解しかつエーテ
ル性塩化水素を沈殿が完結するまで加えた。混合
物を濾過しかつ固体残渣をメタノール／酢酸エチ
ルから結晶させて２−（２−ジメチルアミノエト
キシ）−３−（４−フルオルフエニル）キノリンヒ
ドロクロリド（融点168〜171゜）を生成した。

例 ３〜５ 例２に記載した方法を次の出発物質を記載した
量で使用して繰返して次のものが得られた： ２−ジメチルアミノエタノール（1.07g）及び
２−クロロ−３−（２−メトキシフエニル）キノ
リン2.81gから融点130〜132゜の２−（２−ジメチ
ルアミノエトキシ）−３−（２−メトキシフエニ
ル）キノリンヒドロクロリド（例３）； ２−ジメチルアミノエタノール（1.07g）及び
２−クロロ−３−イソプロピルキノリン（2.27g）
から融点167〜171゜の２−（２−ジメチルアミノエ
トキシ）−３−イソプロピルキノリンヒドロクロ
リド（例４）； ２−ジメチルアミノ−２−メチルプロパノール
（1.41g）及び２−クロロ−３−フエニルキノリン
（2.5g）から融点183〜184゜の２−（２−ジメチル
アミノ−２−メチルプロポキシ）−３−フエニル
キノリンヒドロクロリド（例５）。

例 ６ 例２に記載の方法を繰返したが、但し２−ジメ
チルアミノエタノール及び２−クロロ−３−（４
−フルオロフエニル）キノリンの代りに出発物質
は３−ジメチルアミノプロパノール（1.24g）及
び２−クロロ−３−フエニルキノリン（2.5g）で
ありかクロマトグラフイで使用した溶離剤は増加
する濃度の石油エーテル中の酢酸エチルの代りに
石油エーテルであつた。このようにして、融点
184〜186℃の２−（３−ジメチルアミノプロポキ
シ）−３−フエニルキノリンヒドロクロリドが得
られた。

例 ７ 水素化ナトリウム（鉱油中の50％ｗ／ｗ−分散
液0.48g）をジメチルホルムアミド（20ml）中の
２−ジメチルアミノプロパノール（1.1g）の溶液
に周囲温度で加えた。全水素が発生したら２−ク
ロロ−３−フエニルキノリン（2.4g）を加えかつ
混合物を周囲温度で16時間撹拌した。混合物を水
（200ml）中に注ぎかつ酢酸エチル（２×100ml）
で抽出した。酢酸エチル抽出物を水（50ml）で洗
い、乾燥させた（MgSO₄）溶剤を減圧中に蒸発
させかつ残留油状物を塩基性アルミナ（100g、
ブロツクマン・グレード）上、増加する濃度の
石油エーテル中のクロロホルムで溶離してクロマ
トグラフイ処理した。石油エーテル中の20％ｖ／
ｖ−クロロホルムで得られた溶出液を蒸発させ
た。残留油状物をジエチルエーテル（50ml）中に
溶解し、エーテル性塩化水素を沈殿が完結するま
で加えた。混合物を濾過しかつ固体残渣を酢酸エ
チル／ジエチルエーテルから沈殿させると２−
（２−ジメチルアミノプロポキシ）−３−フエニル
キノリンヒドロクロリドが生成した、ｍ／z305
〔（Ｍ−Ｈ）⁺；C₂₀H₂₁N₂Oの計算値305.1654、実測
値305.1654〕。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ２−（２−ジエチルアミノエトキシ）−３−フ
   エニルキノリン及びその製薬学的に許容される酸
   付加塩を除いて、式： 〔式中 Ａはメチル基１又は２個により置換されていて
   もよい−（CH₂）₂−基か又は−（CH₂）₃−基を表わ
   し、 R¹はｎ−、イソ−又はｓ−C_3〜4−アルキル基、
   シクロプロピル基、又はハロゲン原子又はC_1〜4−
   アルコキシ基により置換されていてもよいフエニ
   ル基を表わし、 R²及びR³は同じか又は異なつてよく、メチル
   基又はエチル基を表わす〕のキノリン誘導体又は
   その製薬学的に許容される酸付加塩。 ２ Ａが１，２−エチレン、１，２−プロピレ
   ン、２，３−プロピレン、１，１−ジメチル−
   １，２−エチレン、２，２−ジメチル−１，２−
   エチレン又は１，３−プロピレン基である特許請
   求の範囲第１項記載の誘導体又はその製薬学的に
   許容される酸付加塩。 ３ R¹がｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
   チル、ｓ−ブチル、シクロプロピル又はフエニル
   基もしくは弗素、塩素又は臭素原子或いはC_1〜2−
   アルコキシ基により置換されているフエニル基で
   ある特許請求の範囲第１項又は第２項記載の誘導
   体又はその製薬学的に許容される酸付加塩。 ４ Ａがメチル基１又は２個により置換されてい
   てもよい−（CH₂）₂−基か又は−（CH₂）₃−基を表
   わし、R¹はｎ−、イソ−又はｓ−C_3〜4−アルキ
   ル基か又はフエニル基、ハロゲンフエニル又は
   C_1〜2−アルコキシフエニル基を表わしかつR²及
   びR³がメチル基を表わす特許請求の範囲第１項
   〜第３項のいずれか１項に記載の誘導体又はその
   製薬学的に許容される酸付加塩。 ５ ２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−フ
   エニルキノリン又はその製薬学的に許容される酸
   付加塩である特許請求の範囲第１項〜第４項のい
   ずれか１項に記載の誘導体又はその製薬学的に許
   容される酸付加塩。 ６ ２−（２−ジエチルアミノエトキシ）−３−フ
   エニルキノリン及びその製薬学的に許容される酸
   付加塩を除いて、式： 〔式中 Ａはメチル基１又は２個により置換されていて
   もよい−（CH₂）₂−基又は−（CH₂）₃−基を表わ
   し、 R¹はｎ−、イソ−又はｓ−C_3〜4−アルキル基、
   シクロプロピル基、又はハロゲン原子又はC_1〜4−
   アルコキシ基により置換されていてもよいフエニ
   ル基を表わし、 R²及びR³は同じか又は異なつていてよく、メ
   チル基又はエチル基を表わす〕のキノリン誘導体
   又はその製薬学的に許容される酸付加塩を製造す
   る方法において、式： 〔式中Halはハロゲン原子を表わしかつR¹は前
   記のものを表わす〕の化合物を式： HO−Ａ−NR₂R³ （） 〔式中Ａ、R²及びR³は前記のものを表わす〕
   の化合物又はその酸付加塩と酸結合剤の存在にお
   いて反応させることを特徴とするキノリン誘導体
   の製法。 ７ Halが塩素又は臭素原子を表わす特許請求の
   範囲第６項記載の製法。 ８ 酸結合剤が水素化ナトリウムである特許請求
   の範囲第６項又は第７項記載の製法。 ９ ２−（２−ジエチルアミノエトキシ）−３−フ
   エニルキノリン及びその製薬学的に許容される酸
   付加塩を除いて、式： 〔式中 Ａはメチル基１又は２個により置換されていて
   もよい−（CH₂）₂−基又は−（CH₂）₃−基を表わ
   し、 R¹はｎ−、イソ−又はｓ−C_3〜4−アルキル基、
   シクロプロピル基、又はハロゲン原子又はC_1〜4−
   アルコキシ基により置換されていてもよいフエニ
   ル基を表わし、 R²及びR³は同じか又は異なつていてよく、メ
   チル基又はエチル基を表わす〕のキノリン誘導体
   又はその製薬学的に許容される酸付加塩を製造す
   る方法において、式： 〔式中Halはハロゲン原子を表わしかつR¹は前
   記のものを表わす〕の化合物を式： HO−Ａ−NR²R³ （） 〔式中Ａ、R²及びR³は前記のものを表わす〕
   の化合物又はその酸付加塩と酸結合剤の存在にお
   いてジメチルホルムアミド中で反応させることを
   特徴とするキノリン誘導体の製法。 １０ ２−（２−ジエチルアミノエトキシ）−３−
   フエニルキノリン及びその製薬学的に許容される
   酸付加塩を除いて、式： 〔式中 Ａはメチル基１又は２個により置換されていて
   もよい−（CH₂）₂−基か又は−（CH₂）₃−基を表わ
   し、 R¹はｎ−、イソ−又はｓ−C_3〜4−アルキル基、
   シクロプロピル基、又はハロゲン原子又はC_1〜4−
   アルコキシ基により置換されていてもよいフエニ
   ル基を表わし、 R²及びR³は同じか又は異なつていてよく、メ
   チル基又はエチル基を表わす〕のキノリン誘導体
   又はその製薬学的に許容される酸付加塩及び製薬
   学的に許容される不活性な稀釈剤又は賦形剤を含
   有することを特徴とする該誘導体を含有する５−
   HT拮抗作用を有する製薬学的製剤。