JP2001523679A - イミダゾール誘導体、その製造と治療上の用途 - Google Patents
イミダゾール誘導体、その製造と治療上の用途Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、式(I)：
【化１】
[式中、Aは式(B)、(D)、(E)又は(F)
【化２】
の窒素原子を含む飽和又は不飽和の複素環を示し、R1とR2は、互いに独立して水素、C1-6アルキル基を示すか、又は一緒になってポリメチレン基 -(CH2)n- (nは3〜6の値を示す)を形成し、R5は、フェニル又は2-、3-もしくは4-ピリジンを示し、このフェニル又はピリジンはR3とR'3で置換され、R6は、フェニル又は2-、3-もしくは4-ピリジンを示し、このフェニル又はピリジンはR4とR'4で置換され、かつR7は、水素原子又はC1-2アルキル基を示す]の化合物に関する。本発明は、治療に使用することができる。
Description
【０００１】 本発明の対象は、一般式(I)：
【化６】
【０００２】 [式中、Aは式(B)、(D)、(E)又は(F)
【化７】
【０００３】 の窒素原子を含む飽和又は不飽和の複素環を示し、 R1とR2は、互いに独立して水素、C1-6アルキル基を示すか、又は一緒になって
ポリメチレン基 -(CH2)n- (nは3〜6の値である) を形成し、 R5は、フェニル又は2-、3-もしくは4-ピリジンを示し、このフェニル又はピリ
ジンはR3とR'3で置換され、 ここで、R3とR'3は、互いに独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル 、C1-4アルキル又はC1-6アルコキシ基を示し、 R6は、フェニル又は2-、3-もしくは4-ピリジンを示し、このフェニル又はピリ
ジンはR4とR'4で置換され、 ここで、R4とR'4は、互いに独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル 、アミノ、シアノ、スルホンアミド、アミノカルボニル、トリフルオロメチル、
C1-6アルコキシ、(ジ)ヒドロキシ- C1-6アルコキシ又はC1-4アルキル基を示し、
かつ R7は、水素原子又はC1-2アルキル基を示す] のイミダゾール誘導体である。
ポリメチレン基 -(CH2)n- (nは3〜6の値である) を形成し、 R5は、フェニル又は2-、3-もしくは4-ピリジンを示し、このフェニル又はピリ
ジンはR3とR'3で置換され、 ここで、R3とR'3は、互いに独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル 、C1-4アルキル又はC1-6アルコキシ基を示し、 R6は、フェニル又は2-、3-もしくは4-ピリジンを示し、このフェニル又はピリ
ジンはR4とR'4で置換され、 ここで、R4とR'4は、互いに独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル 、アミノ、シアノ、スルホンアミド、アミノカルボニル、トリフルオロメチル、
C1-6アルコキシ、(ジ)ヒドロキシ- C1-6アルコキシ又はC1-4アルキル基を示し、
かつ R7は、水素原子又はC1-2アルキル基を示す] のイミダゾール誘導体である。
【０００４】 これらのうち、本発明による好ましい化合物は、Aがピペリジン(B)である化合
物、より詳細にはAがピペリジン(B)で、かつR5がフェニルである化合物である。 後者のうち、R6もフェニルで、かつR7が水素である化合物が、さらに特に好ま
しい。
物、より詳細にはAがピペリジン(B)で、かつR5がフェニルである化合物である。 後者のうち、R6もフェニルで、かつR7が水素である化合物が、さらに特に好ま
しい。
【０００５】 本発明の範囲内では、下記のように理解される： - C1-z [zは2〜6の値であることができる]、炭素原子が1〜z個の炭素鎖、 -アルキル、線状又は分枝状の飽和脂肪族基；例えばC1-6アルキル基は炭素原子 が1〜6個、好ましくは1〜6個の線状又は分枝状の炭素鎖を示し、より詳細にはメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル等 からなる、 -アルコキシ、線状又は分枝状の飽和脂肪族鎖を有するアルキルオキシ基、及び -ハロゲン原子、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素。
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル等 からなる、 -アルコキシ、線状又は分枝状の飽和脂肪族鎖を有するアルキルオキシ基、及び -ハロゲン原子、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素。
【０００６】 一般式(I)の化合物は、遊離の塩基、N-酸化物又は医薬的に受容な酸との付加 塩の形態で存在していてもよく、これらも本発明の一部をなす。 一般式(I)の化合物は、1以上の不斉炭素原子を含む。したがって、それらは、
エナンチオマーやジアステレオイソマーの形態で存在できる。これらのエナンチ
オマー、ジアステレオイソマーならびにラセミ混合物を含むそれらの混合物は、
本発明の一部を形成する。 本発明の化合物は、以下の図式によって例示される方法により製造することが
でき、その操作条件は当業者には通常どおりである。
エナンチオマーやジアステレオイソマーの形態で存在できる。これらのエナンチ
オマー、ジアステレオイソマーならびにラセミ混合物を含むそれらの混合物は、
本発明の一部を形成する。 本発明の化合物は、以下の図式によって例示される方法により製造することが
でき、その操作条件は当業者には通常どおりである。
【０００７】
【化８】
【０００８】 式(II)のエポキシドは、ビー・エム.トロスト(B.M.Trost)により記載されてい
る方法 [Tetrahedron letters 29, (18) 2163-66 (1988)]にしたがって、ジメチ
ルスルホキシド中でトリフリック(triflic)酸と、次いでジイソプロピルエチル アミンと連続的に反応させて、ヒドロキシケトン(III)とする。 ヒドロキシケトン(III)は、ヘキサノール中180℃、任意にモリキュラーシーブ
の存在下でアリールユレア(R5NHCONH2)と反応させ、イミダゾロン(IV)とする。 このイミダゾロン(IV)はα-ハロケトン(V)からも得ることができ、まず最初に
フタルイミドカリウム(PhthalK)、次いで濃臭素酸と酢酸との連続的な反応によ ってアミノケトンの臭化水素酸塩(VI)とし、ピリジン又はジメチルホルムアミド
中でのフェニルイソシアネート(R5NCO)との処理で化合物(IV)とされる。
る方法 [Tetrahedron letters 29, (18) 2163-66 (1988)]にしたがって、ジメチ
ルスルホキシド中でトリフリック(triflic)酸と、次いでジイソプロピルエチル アミンと連続的に反応させて、ヒドロキシケトン(III)とする。 ヒドロキシケトン(III)は、ヘキサノール中180℃、任意にモリキュラーシーブ
の存在下でアリールユレア(R5NHCONH2)と反応させ、イミダゾロン(IV)とする。 このイミダゾロン(IV)はα-ハロケトン(V)からも得ることができ、まず最初に
フタルイミドカリウム(PhthalK)、次いで濃臭素酸と酢酸との連続的な反応によ ってアミノケトンの臭化水素酸塩(VI)とし、ピリジン又はジメチルホルムアミド
中でのフェニルイソシアネート(R5NCO)との処理で化合物(IV)とされる。
【０００９】 また、イミダゾロン(IV)は、米国特許第3,432,520号に記載の方法にしたがっ て、図式２に記載のようにして製造することができる。
【化９】
【００１０】 式(XV) [式中、R1は上記のとおりであり、R'2はR2から炭素原子を除いたもの を意味する(R2=R'2-(C≡)-)]のプロパルギルアミンは、トルエン中でフェニルイ
ソシアネート(R5NCO)と反応して尿素(XVI)とされ、対応するアルコール中でナト
リウムメトキシド又はエトキシド又はカリウムtert-ブトキシドのようなアルカ リ金属アルコラートと処理することによって、アレン転位、続いて環化を生じ、
イミダゾロン(IV)とされる。 次いで、イミダゾロン(IV)は、任意に五塩化リン又は気体の塩化水素の存在下
、オキシ塩化リンの還流温度で加熱され、クロロイミダゾール(VII)とされる。
ソシアネート(R5NCO)と反応して尿素(XVI)とされ、対応するアルコール中でナト
リウムメトキシド又はエトキシド又はカリウムtert-ブトキシドのようなアルカ リ金属アルコラートと処理することによって、アレン転位、続いて環化を生じ、
イミダゾロン(IV)とされる。 次いで、イミダゾロン(IV)は、任意に五塩化リン又は気体の塩化水素の存在下
、オキシ塩化リンの還流温度で加熱され、クロロイミダゾール(VII)とされる。
【００１１】 クロロイミダゾール(VII)と式(XIV) [A、R6及びR7は上記のとおりである]のア
ルコールとの縮合は、このアルコールに水素化ナトリウムのような非求核塩基を
予め作用させ、次いで20〜120℃(油浴又はマイクロ波オーブン)の温度でジメチ ルホルムアミド中のクロロイミダゾールと反応させて行われ、式(I)の化合物と される。 また、式(I)の化合物は、式(V)のα-ハロケトンをホルムアルデヒドと熱縮合 してイミダゾール(VIII)とすることによっても得られる。 次いで、このイミダゾール(VIII)は、ジクロロメタン中、酢酸銅とトリエチル
アミン存在下にトリアリールビスマス((R5)3Bi)との作用に付され、イミダゾー ル(IX)とされる。 次に、このイミダゾール(IX)の2位のプロトンを、-78〜-10℃の温度でテトラ ヒドロフラン中でブチルリチウムによって除く。こうして形成されるアニオンは
ジメチルジスルフィドによってトラップされ、スルフィド(X)とされる。
ルコールとの縮合は、このアルコールに水素化ナトリウムのような非求核塩基を
予め作用させ、次いで20〜120℃(油浴又はマイクロ波オーブン)の温度でジメチ ルホルムアミド中のクロロイミダゾールと反応させて行われ、式(I)の化合物と される。 また、式(I)の化合物は、式(V)のα-ハロケトンをホルムアルデヒドと熱縮合 してイミダゾール(VIII)とすることによっても得られる。 次いで、このイミダゾール(VIII)は、ジクロロメタン中、酢酸銅とトリエチル
アミン存在下にトリアリールビスマス((R5)3Bi)との作用に付され、イミダゾー ル(IX)とされる。 次に、このイミダゾール(IX)の2位のプロトンを、-78〜-10℃の温度でテトラ ヒドロフラン中でブチルリチウムによって除く。こうして形成されるアニオンは
ジメチルジスルフィドによってトラップされ、スルフィド(X)とされる。
【００１２】 また、式(X)のスルフィド、より詳細にはR2が水素原子であるスルフィドは、 図式３によって得ることができる。
【化１０】
【００１３】 式(XVIII)のイソチオシアネートは、トルエンやジクロロメタンのような有機 溶媒中で式(XIX)のジアルキルアセタールと接触させて、中間体でチオユレアと し、これを塩酸水溶液(0.01〜12N)中で加熱して式(XX)のイミダゾリンチオンに 環化する。式(XX)のイミダゾリンチオンは、-20〜60℃の温度でジメチルホルム アミド中で水素化ナトリウムとヨウ化メチルとの連続的な作用か、又は20℃〜還
流温度で塩酸中のメタノールとの作用によってS-メチル化し、式(X)の化合物と してもよい。 スルフィド(X)は、湿潤アルミナの存在下オキソン(Oxone)(登録商標)(過硫酸 カリウム)の作用でスルホン(XI)に酸化される。しかし、他の酸化剤、例えば過 酸化水素又は過マンガン酸カリウムを酢酸中で用いてもよい。 式(XIV)のアルコールでの水素化ナトリウムのような非求核性塩基の作用で形 成されるアルコラートとのスルホン(XI)の縮合は、20〜120℃の温度でジメチル ホルムアミド中で行われ、式(I)の化合物とされる。
流温度で塩酸中のメタノールとの作用によってS-メチル化し、式(X)の化合物と してもよい。 スルフィド(X)は、湿潤アルミナの存在下オキソン(Oxone)(登録商標)(過硫酸 カリウム)の作用でスルホン(XI)に酸化される。しかし、他の酸化剤、例えば過 酸化水素又は過マンガン酸カリウムを酢酸中で用いてもよい。 式(XIV)のアルコールでの水素化ナトリウムのような非求核性塩基の作用で形 成されるアルコラートとのスルホン(XI)の縮合は、20〜120℃の温度でジメチル ホルムアミド中で行われ、式(I)の化合物とされる。
【００１４】 また、図式４に示すように式(I)の他の誘導体を得るために、式(I) [R6はフェ
ニル、R4はH及びR'4はH]の化合物を修飾することができる。
ニル、R4はH及びR'4はH]の化合物を修飾することができる。
【化１１】
【００１５】 式(I) [R6はフェニル、R4とR'4はH]の化合物は、触媒量のパラジウム炭の存在
下、メタノールの還流温度でギ酸アンモニウムの作用で脱ベンジル化され、誘導
体(XII)とされる。 次に、式(XII)の化合物は、プロトン受容アミン又は炭酸カリウムのような無 機塩基の存在下で式(XVII、R6はR4とR'4がハロゲンと異なっていてもよいフェニ
ル又はピリジル)のアリールハライドと反応されるか、又は塩酸もしくはメタノ ール中のナトリウムシアノボロハイドライドの存在下の式(XXI、R6は上記のとお
り)のアルデヒドによる還元アミノ化によって、式(I) [R4及び/又はR'4は水素を
示さない]の化合物としてもよい。
下、メタノールの還流温度でギ酸アンモニウムの作用で脱ベンジル化され、誘導
体(XII)とされる。 次に、式(XII)の化合物は、プロトン受容アミン又は炭酸カリウムのような無 機塩基の存在下で式(XVII、R6はR4とR'4がハロゲンと異なっていてもよいフェニ
ル又はピリジル)のアリールハライドと反応されるか、又は塩酸もしくはメタノ ール中のナトリウムシアノボロハイドライドの存在下の式(XXI、R6は上記のとお
り)のアルデヒドによる還元アミノ化によって、式(I) [R4及び/又はR'4は水素を
示さない]の化合物としてもよい。
【００１６】 (R4及び/又はR'4)及び/又は(R3及び/又はR'3)が誘導可能な官能基である場合 、当業者に公知の通常の方法によって、任意に酸化、還元、アルキル化又は脱ア
ルキル化してもよい。 式(XIV)の化合物は市場で入手可能であるか、又は当業者に公知の方法にした がって合成することができる。 例えば、式(XIV) [Aはピペリジンを示し、R6とR7は上記のとおり]の化合物は 、図式５にしたがって得ることができる。
ルキル化してもよい。 式(XIV)の化合物は市場で入手可能であるか、又は当業者に公知の方法にした がって合成することができる。 例えば、式(XIV) [Aはピペリジンを示し、R6とR7は上記のとおり]の化合物は 、図式５にしたがって得ることができる。
【００１７】
【化１２】
【００１８】 イソニペコン酸エチルは、当業者に公知の方法にしたがって、上記で定義した
式(XVII)の化合物を用いてアルキル化してエステル(XIII)とし、これをリチウム
とアルミニウムの混合水素化物で還元してアルコール(XIV)とする。別の例によ れば、式(XIV) [Aは式(D)の不飽和複素環を示し、R6とR7は上記のとおり]の化合
物は、図式６によって得られる。
式(XVII)の化合物を用いてアルキル化してエステル(XIII)とし、これをリチウム
とアルミニウムの混合水素化物で還元してアルコール(XIV)とする。別の例によ れば、式(XIV) [Aは式(D)の不飽和複素環を示し、R6とR7は上記のとおり]の化合
物は、図式６によって得られる。
【００１９】
【化１３】
【００２０】 この図式によれば、4-ピリジンメタノールを、トルエン中、還流下で式(XVII)
のハライドと反応させる。こうして得られる式(XXII)の化合物は、例えばエタノ
ール中の水素化ホウ素ナトリウムの存在下で還元され、化合物(XIV)とされる。 式(XIV) [Aは式(E)又は(F)の複素環を示し、かつR6とR7は上記のとおり]の化 合物は、ダブル・シュナイダ(W.Schneider)に記載の方法 [Ger.Arch.Pharm., 30
8(5), 365-75(1975)] にしたがって得ることができる。
のハライドと反応させる。こうして得られる式(XXII)の化合物は、例えばエタノ
ール中の水素化ホウ素ナトリウムの存在下で還元され、化合物(XIV)とされる。 式(XIV) [Aは式(E)又は(F)の複素環を示し、かつR6とR7は上記のとおり]の化 合物は、ダブル・シュナイダ(W.Schneider)に記載の方法 [Ger.Arch.Pharm., 30
8(5), 365-75(1975)] にしたがって得ることができる。
【００２１】 他の原材料は直接市場で入手可能で、文献に記載されているか、又は当業者に
公知の通常の方法によって合成することができる。 以下の実施例は、この発明の製造に用いられる方法と技術を例示するもので、
発明の範囲を限定するものではない。元素微分析とNMRならびにIRスペクトルに より、得られた化合物の構造を確認する。
公知の通常の方法によって合成することができる。 以下の実施例は、この発明の製造に用いられる方法と技術を例示するもので、
発明の範囲を限定するものではない。元素微分析とNMRならびにIRスペクトルに より、得られた化合物の構造を確認する。
【００２２】実施例１ ：2-ヒドロキシシクロヘキサノン ジメチルスルホキシド75ml中のシクロヘキセンオキシド9.8g (0.1mol)を氷槽 中で冷却し、ジメチルスルホキシド25ml中のトリフリック酸溶液9ml(0.1mol)を 、30分かけて加える。 混合物を室温に戻し、さらに2時間攪拌する。 ジクロロメタン150mlを加え、混合物を-78℃に冷やし、ジイソプロピルエチル
アミン87ml(0.5mol)を30分かけて加える。 混合物を室温に戻し、さらに1時間攪拌して硫酸水素ナトリウム10％溶液1500m
lに注ぐ。 混合物をジクロロメタンで抽出してMgSO4で乾燥し、次いで蒸留する。 残留油分をシリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、塩化メチレンで
溶出し、生成物4.5gを回収する。 収率 39.5％
アミン87ml(0.5mol)を30分かけて加える。 混合物を室温に戻し、さらに1時間攪拌して硫酸水素ナトリウム10％溶液1500m
lに注ぐ。 混合物をジクロロメタンで抽出してMgSO4で乾燥し、次いで蒸留する。 残留油分をシリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、塩化メチレンで
溶出し、生成物4.5gを回収する。 収率 39.5％
【００２３】実施例２ ：1-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン 2-ヒドロキシシクロヘキサノン4.5g(39.4mmol)、フェニルユレア7.5g(55mmol)
及びヘキサノール7mlの混合物を20時間還流で攪拌する。混合物は真空濃縮し、 固体の残渣をアセトンから再結晶し、生成物2.5g(m.p.220℃)を回収する。 収率 29.6％
及びヘキサノール7mlの混合物を20時間還流で攪拌する。混合物は真空濃縮し、 固体の残渣をアセトンから再結晶し、生成物2.5g(m.p.220℃)を回収する。 収率 29.6％
【００２４】実施例３ ：2-アミノシクロヘキサノンハイドロブロミド ディ.ワイ.キュアチン(D.Y.Curtin) [J.Am.Chem.Soc. 77, 1105-10 (1955)]の
方法にしたがって、フタルイミドカリウム50g(0.27mol)、2-クロロシクロヘキサ
ノン50g(0.27mol)とジメチルホルムアミド200mlの混合物を、95℃で8時間攪拌す
る。 混合物を氷冷水に注いでエーテルを加え、2-フタルイミドシクロヘキサノンの
結晶が得られるまで混合物を攪拌する。 生成物を排水し水とエーテルで洗浄し、真空乾燥する。化合物40gが得られる(
m.p. 155℃)。 次いで、酢酸200mlと48％臭化水素酸200ml中の前記誘導体40g (0.16mol)の混 合物を、4時間還流下に攪拌する。 混合物を氷槽で冷やし、フタル酸をろ過し、生成物を真空濃縮する。蒸留残渣
をエタノール100mlとトルエン100mlに採取し、次いで真空濃縮する。 十分に結晶化された残渣が得られるまで、この操作を繰り返す。これをアルコ
ール/エーテル50：50混合物中で採取してろ過し、真空乾燥する。生成物20gが得
られる。 収率 64％(m.p. 153℃)
方法にしたがって、フタルイミドカリウム50g(0.27mol)、2-クロロシクロヘキサ
ノン50g(0.27mol)とジメチルホルムアミド200mlの混合物を、95℃で8時間攪拌す
る。 混合物を氷冷水に注いでエーテルを加え、2-フタルイミドシクロヘキサノンの
結晶が得られるまで混合物を攪拌する。 生成物を排水し水とエーテルで洗浄し、真空乾燥する。化合物40gが得られる(
m.p. 155℃)。 次いで、酢酸200mlと48％臭化水素酸200ml中の前記誘導体40g (0.16mol)の混 合物を、4時間還流下に攪拌する。 混合物を氷槽で冷やし、フタル酸をろ過し、生成物を真空濃縮する。蒸留残渣
をエタノール100mlとトルエン100mlに採取し、次いで真空濃縮する。 十分に結晶化された残渣が得られるまで、この操作を繰り返す。これをアルコ
ール/エーテル50：50混合物中で採取してろ過し、真空乾燥する。生成物20gが得
られる。 収率 64％(m.p. 153℃)
【００２５】実施例４ ：1-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン 2-アミノシクロヘキサノンハイドロブロミド1.94g(0.01mol)、フェニルイソシ
アネート1.19g(0.01mol)及びピリジン4mlの混合物を、125℃で4時間攪拌する。 水を加え、混合物を結晶が得られるまで攪拌して排水し、水で洗浄し、乾燥す
る。 シリカのフラッシュクロマトグラフィーで化合物を精製し、CH2Cl2/ CH3OH 95
:5混合物で溶出する。生成物0.7gが回収される。 収率 33％(m.p. 224℃)
アネート1.19g(0.01mol)及びピリジン4mlの混合物を、125℃で4時間攪拌する。 水を加え、混合物を結晶が得られるまで攪拌して排水し、水で洗浄し、乾燥す
る。 シリカのフラッシュクロマトグラフィーで化合物を精製し、CH2Cl2/ CH3OH 95
:5混合物で溶出する。生成物0.7gが回収される。 収率 33％(m.p. 224℃)
【００２６】実施例５ ：2-クロロ-1-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ベンズイミダゾール 1-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン2.3g(0.010
7mol)と、POCl3 30mlの混合物を6時間還流下に攪拌する。 過剰なPOCl3は真空留去し、残渣を水と濃水酸化アンモニウムで加水分解する 。 混合物を塩化メチレンで2回抽出して蒸留し、残渣をシリカのフラッシュクロ マトグラフィーでヘプタン/酢酸エチル80：20を用いて溶出して精製する。 生成物0.8gが回収される。 収率 32.2％
7mol)と、POCl3 30mlの混合物を6時間還流下に攪拌する。 過剰なPOCl3は真空留去し、残渣を水と濃水酸化アンモニウムで加水分解する 。 混合物を塩化メチレンで2回抽出して蒸留し、残渣をシリカのフラッシュクロ マトグラフィーでヘプタン/酢酸エチル80：20を用いて溶出して精製する。 生成物0.8gが回収される。 収率 32.2％
【００２７】実施例６ ：4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ベンズイミダゾール ホルムアミド400mlを1Lの三ッ頚フラスコ中の2-クロロシクロヘキサノン50g(0
.377mol)に加え、次いで混合物を180℃で2時間半加熱する。 室温に戻した媒体を、1Nの水酸化ナトリウム溶液(380ml)に注ぐ。次いで、こ の媒体を連続的な液体-液体抽出器に入れ、酢酸エチル400mlで6時間抽出する。M
gSO4で有機相を乾燥して真空濃縮し、次いで勾配(ジクロロメタン中5〜10％メタ
ノール)を用いてシリカカラムで精製する。生成物10.2gが、ゴム状で得られる。 収率 22％
.377mol)に加え、次いで混合物を180℃で2時間半加熱する。 室温に戻した媒体を、1Nの水酸化ナトリウム溶液(380ml)に注ぐ。次いで、こ の媒体を連続的な液体-液体抽出器に入れ、酢酸エチル400mlで6時間抽出する。M
gSO4で有機相を乾燥して真空濃縮し、次いで勾配(ジクロロメタン中5〜10％メタ
ノール)を用いてシリカカラムで精製する。生成物10.2gが、ゴム状で得られる。 収率 22％
【００２８】実施例７ ：1-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ベンズイミダゾール ジクロロメタン5ml中で、4,5,6,7-テトラヒドロベンズイミダゾール250mg(2mm
ol)、トリフェニルビスマス1.1g(2.5mmol)、酢酸銅363mg (2mmol)及びトリエチ ルアミン203mg(2mmol)を室温で24時間攪拌する。次にシリカ2gを加え、減圧下で
媒体を濃縮する。得られた粉末をシリカゲルに沈積させ、予想された生成物をジ
クロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム(95/5/0.5)混合物で溶出する。 1-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ベンズイミダゾール315mg(79.5％)が得
られる。
ol)、トリフェニルビスマス1.1g(2.5mmol)、酢酸銅363mg (2mmol)及びトリエチ ルアミン203mg(2mmol)を室温で24時間攪拌する。次にシリカ2gを加え、減圧下で
媒体を濃縮する。得られた粉末をシリカゲルに沈積させ、予想された生成物をジ
クロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム(95/5/0.5)混合物で溶出する。 1-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ベンズイミダゾール315mg(79.5％)が得
られる。
【００２９】実施例８ ：1-フェニル-2-メチルチオ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾ
ール 窒素気下、1-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール2.36g(1
2mmol)を100mlの三ッ頚フラスコに入れ、テトラヒドロフラン20mlを加え、次い で混合物を-78℃に冷やす。次いで、ヘキサン中1.6Nのブチルリチウム溶液9ml(1
4.3mmol)をゆっくり加える。混合物を-80℃で5分攪拌し、次いで温度を-20℃に 上げて、この温度でさらに45分混合物を攪拌する。次に反応媒体を-80℃に冷や し、テトラヒドロフラン10mlに希釈したジメチルジスルフィド溶液2.24g(24mmol
)を滴下する。添加を終えたら、媒体を室温に戻す。次に0℃に冷やし、水15mlと
酢酸エチル15mlを穏やかに導入する。相を分離し、次いで水相を酢酸エチル10ml
で2回抽出する。 合わせた有機相を水10mlで2回、ブライン5mlで1回洗浄し、次いでMgSO4で乾燥
して真空濃縮する。溶出溶液としてジクロロメタン中1〜2％のメタノール勾配を
用いて、粗反応生成物をシリカゲルで精製する。1-フェニル-2-メチルチオ-4,5,
6,7-テトラヒドロベンズイミダゾール2.17gが得られる。 収率 74％(m.p. 112℃)
ール 窒素気下、1-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール2.36g(1
2mmol)を100mlの三ッ頚フラスコに入れ、テトラヒドロフラン20mlを加え、次い で混合物を-78℃に冷やす。次いで、ヘキサン中1.6Nのブチルリチウム溶液9ml(1
4.3mmol)をゆっくり加える。混合物を-80℃で5分攪拌し、次いで温度を-20℃に 上げて、この温度でさらに45分混合物を攪拌する。次に反応媒体を-80℃に冷や し、テトラヒドロフラン10mlに希釈したジメチルジスルフィド溶液2.24g(24mmol
)を滴下する。添加を終えたら、媒体を室温に戻す。次に0℃に冷やし、水15mlと
酢酸エチル15mlを穏やかに導入する。相を分離し、次いで水相を酢酸エチル10ml
で2回抽出する。 合わせた有機相を水10mlで2回、ブライン5mlで1回洗浄し、次いでMgSO4で乾燥
して真空濃縮する。溶出溶液としてジクロロメタン中1〜2％のメタノール勾配を
用いて、粗反応生成物をシリカゲルで精製する。1-フェニル-2-メチルチオ-4,5,
6,7-テトラヒドロベンズイミダゾール2.17gが得られる。 収率 74％(m.p. 112℃)
【００３０】実施例９ ：1-フェニル-2-メチルスルホニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-１H-ベンズ イミダゾール 予め湿潤させたアルミナ3.8g、オキソン7.07g(11.5mmol)及びクロロホルム10m
lを、激しく攪拌する。クロロホルム10mlに溶かした1-フェニル-2-メチルチオ-4
,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール0.9g(3.7mmol)溶液をこの媒体に加
え、2時間還流下に加熱しながら攪拌を続ける。 混合物を0℃に冷やして次いでろ過し、クロロホルム10mlとTHF/CH3OH 9/1混合
物10mlで固体を洗浄する。 ろ液を減圧下で濃縮し、シリカカラムで99/1、次いで98/2のジクロロメタン/ メタノール混合物を用いて精製する。生成物0.65gが得られる。 収率 62％
lを、激しく攪拌する。クロロホルム10mlに溶かした1-フェニル-2-メチルチオ-4
,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール0.9g(3.7mmol)溶液をこの媒体に加
え、2時間還流下に加熱しながら攪拌を続ける。 混合物を0℃に冷やして次いでろ過し、クロロホルム10mlとTHF/CH3OH 9/1混合
物10mlで固体を洗浄する。 ろ液を減圧下で濃縮し、シリカカラムで99/1、次いで98/2のジクロロメタン/ メタノール混合物を用いて精製する。生成物0.65gが得られる。 収率 62％
【００３１】実施例１０ ：1-フェニル-2-[[1-(フェニルメチル)ピペリジン-4-イル]メトキシ]
-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾールフマレート 水素の発生が止まるまで、60％の水素化ナトリウム0.031g(1.33mmol)と1-ベン
ジル-4-ピペリジンメタノール0.25gを、ジメチルホルムアミド0.5ml中で70℃に 徐々に加熱する。混合物を0℃に冷やし、ジメチルホルムアミド0.5mlに溶かした
2-クロロ-1-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール0.23g(1mmo
l)を加える。混合物を100℃で10時間加熱し、水を加え、塩化メチレンを用いて 化合物を抽出する。濃縮後、CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97:3:0.3の混合物を用いてシ リカゲルで精製する。 濃稠油状物0.15gを回収し、アルコール中でフマレート型に塩化する。 収率 19.6％(m.p. 102℃)
-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾールフマレート 水素の発生が止まるまで、60％の水素化ナトリウム0.031g(1.33mmol)と1-ベン
ジル-4-ピペリジンメタノール0.25gを、ジメチルホルムアミド0.5ml中で70℃に 徐々に加熱する。混合物を0℃に冷やし、ジメチルホルムアミド0.5mlに溶かした
2-クロロ-1-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール0.23g(1mmo
l)を加える。混合物を100℃で10時間加熱し、水を加え、塩化メチレンを用いて 化合物を抽出する。濃縮後、CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97:3:0.3の混合物を用いてシ リカゲルで精製する。 濃稠油状物0.15gを回収し、アルコール中でフマレート型に塩化する。 収率 19.6％(m.p. 102℃)
【００３２】実施例１１ ：1-フェニル-2-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-4,5,6,7-テトラヒド ロ-1H-ベンズイミダゾール 1-フェニル-[[1-(フェニルメチル)ピペリジン-4-イル]メトキシ]-4,5,6,7-テ トラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール0.98g(2.44mmol)をメタノール20mlに懸濁し 、ギ酸アンモニウム1.54g(2.44mmol)と10％パラジウム炭0.75gを連続的に追加す
る。混合物を1時間沸騰温度で加熱してろ過し、真空濃縮する。生成物を、5N水 酸化ナトリウムに採取し、塩化メチレンで抽出し、Na2SO4で乾燥する。濃縮後、
生成物0.55gが回収される。 収率 72％
る。混合物を1時間沸騰温度で加熱してろ過し、真空濃縮する。生成物を、5N水 酸化ナトリウムに採取し、塩化メチレンで抽出し、Na2SO4で乾燥する。濃縮後、
生成物0.55gが回収される。 収率 72％
【００３３】実施例１２ ：1-フェニル-2-[[1-(3-ヒドロキシフェニルメチル)ピペリジン-4-イ
ル]メトキシ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾールフマレート ジメチルホルムアミド6ml中の1-フェニル-2-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-4,
5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール0.55g(1.176mmol)と3-ヒドロキシベ
ンジルクロリド0.12g(0.88mmol)の混合物を、75℃で15時間攪拌する。 それを水に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、Na2SO4で乾燥し、蒸発乾固する。推
測された化合物はシリカゲルで、CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97:3:0.3の混合物で溶出 して精製する。フマレートは、アルコール中につくる。 収率 15％(m.p. 149℃)
ル]メトキシ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾールフマレート ジメチルホルムアミド6ml中の1-フェニル-2-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-4,
5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール0.55g(1.176mmol)と3-ヒドロキシベ
ンジルクロリド0.12g(0.88mmol)の混合物を、75℃で15時間攪拌する。 それを水に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、Na2SO4で乾燥し、蒸発乾固する。推
測された化合物はシリカゲルで、CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97:3:0.3の混合物で溶出 して精製する。フマレートは、アルコール中につくる。 収率 15％(m.p. 149℃)
【００３４】実施例１３ ：N-フェニル-N'-プロパルギルユレア トルエン80mlに溶かしたプロパルギルアミン25g(0.45mol)を、トルエン160ml 中のフェニルイソシアネート50ml(0.45mol)の懸濁液に滴加する。混合物を1時間
半攪拌し、沈澱をろ過し、少量のトルエンを用いて洗浄し、次いで40℃で真空乾
燥する。生成物70.7gが得られる(m.p. 133℃)。
半攪拌し、沈澱をろ過し、少量のトルエンを用いて洗浄し、次いで40℃で真空乾
燥する。生成物70.7gが得られる(m.p. 133℃)。
【００３５】実施例１４ ：1,3-ジヒドロ-5-メチル-1-フェニル-2H-イミダゾール-2-オン トルエン140ml中のN-フェニル-N'-プロパルギルユレア10g (0.0662mol)の懸濁
液に、5.35Nのメトキシドナトリウム0.8mlを加える。 混合物は、4時間還流温度で加熱する。 溶媒を蒸留し、次いで固体の残渣をアセトン中で採取する。 沈澱した生成物をろ過し、少量のアセトンで洗浄し、50℃で真空乾燥する。生
成物6gが得られる(m.p. 207℃)。
液に、5.35Nのメトキシドナトリウム0.8mlを加える。 混合物は、4時間還流温度で加熱する。 溶媒を蒸留し、次いで固体の残渣をアセトン中で採取する。 沈澱した生成物をろ過し、少量のアセトンで洗浄し、50℃で真空乾燥する。生
成物6gが得られる(m.p. 207℃)。
【００３６】実施例１５ ：1-(2-ヒドロキシフェニル)-2-[[1-(フェニルメチル)ピペリジン-4-
イル]メトキシ]-1H-イミダゾール ジクロロメタン15ml中の1-(2-メトキシフェニル)-2-[[1-(フェニルメチル)ピ ペリジン-4-イル]メトキシ]-1H-イミダゾール0.5g(1.32mmol)の溶液に、0℃でイ
ソプロパノール中の塩酸(0.5N)溶液2.7mlをゆっくり加える。溶媒を蒸留で除き 、次いでジクロロメタン15ml中に生成物を採取する。溶液を-15℃に冷やし、三 臭化ホウ素1.05mlをゆっくり加える。温度を20℃に戻しながら、反応媒体を3時 間半攪拌する。反応混合物を氷中に注ぎ、pHが8になるまで炭酸水素ナトリウム を加える。沈澱により分離した後、酢酸エチルで水相を2回抽出し、合わせた有 機相を水、次いでブラインで洗浄する。硫酸マグネシウムで媒体を乾燥してろ過
し、濃縮する。 期待された化合物は、シリカゲルでCH2Cl2/CH3OH 99:1〜93:7混合物で溶出し て精製する。生成物0.355gが得られる(収率 74％)。
イル]メトキシ]-1H-イミダゾール ジクロロメタン15ml中の1-(2-メトキシフェニル)-2-[[1-(フェニルメチル)ピ ペリジン-4-イル]メトキシ]-1H-イミダゾール0.5g(1.32mmol)の溶液に、0℃でイ
ソプロパノール中の塩酸(0.5N)溶液2.7mlをゆっくり加える。溶媒を蒸留で除き 、次いでジクロロメタン15ml中に生成物を採取する。溶液を-15℃に冷やし、三 臭化ホウ素1.05mlをゆっくり加える。温度を20℃に戻しながら、反応媒体を3時 間半攪拌する。反応混合物を氷中に注ぎ、pHが8になるまで炭酸水素ナトリウム を加える。沈澱により分離した後、酢酸エチルで水相を2回抽出し、合わせた有 機相を水、次いでブラインで洗浄する。硫酸マグネシウムで媒体を乾燥してろ過
し、濃縮する。 期待された化合物は、シリカゲルでCH2Cl2/CH3OH 99:1〜93:7混合物で溶出し て精製する。生成物0.355gが得られる(収率 74％)。
【００３７】実施例１６ ：1-(2-メトキシフェニル)-2-メチルチオ-1H-イミダゾール トルエン15mlに希釈したアミノアセトアルデヒド−ジエチルアセタール8.8ml(
0.065mol)を、トルエン105ml中の2-メトキシフェニルイソチオシアネート10g(0.
065mol)溶液に窒素気下で加える。反応混合物は、1時間半室温で攪拌する。35％
塩酸2.75ml(0.030mol)を加え、還流下で2時間混合物を攪拌する。 混合物を濃縮して水を加え、沈殿物をトリチュレートする。生成物を出してエ
ーテル/n-ヘプタン混合物で洗浄し、P2O5で一晩乾燥する。 このようにして、1-(2-メトキシフェニル)イミダゾリン-2-チオン8.18gが得ら
れる。 ジメチルホルムアミド88ml中のこの1-(2-メトキシフェニル)イミダゾリン-2- チオン8.1g(0.039mol)の溶液を、無水ジメチルホルムアミド88ml中の水素化ナト
リウム(95％)1.19g(0.047mol)の懸濁液に0℃で窒素気下で滴下する。反応混合物
は、0℃で3/4時間攪拌する。ジメチルホルムアミド24mlに予め希釈したヨウ化メ
チル2.7ml(0.043mol)を加え、混合物を0℃で1時間攪拌する。 反応混合物を氷に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出し、水で2回、次いでブラインで
洗浄する。生成物を硫酸マグネシウムで乾燥してろ過し、濃縮する。油状物8.6g
が得られる。
0.065mol)を、トルエン105ml中の2-メトキシフェニルイソチオシアネート10g(0.
065mol)溶液に窒素気下で加える。反応混合物は、1時間半室温で攪拌する。35％
塩酸2.75ml(0.030mol)を加え、還流下で2時間混合物を攪拌する。 混合物を濃縮して水を加え、沈殿物をトリチュレートする。生成物を出してエ
ーテル/n-ヘプタン混合物で洗浄し、P2O5で一晩乾燥する。 このようにして、1-(2-メトキシフェニル)イミダゾリン-2-チオン8.18gが得ら
れる。 ジメチルホルムアミド88ml中のこの1-(2-メトキシフェニル)イミダゾリン-2- チオン8.1g(0.039mol)の溶液を、無水ジメチルホルムアミド88ml中の水素化ナト
リウム(95％)1.19g(0.047mol)の懸濁液に0℃で窒素気下で滴下する。反応混合物
は、0℃で3/4時間攪拌する。ジメチルホルムアミド24mlに予め希釈したヨウ化メ
チル2.7ml(0.043mol)を加え、混合物を0℃で1時間攪拌する。 反応混合物を氷に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出し、水で2回、次いでブラインで
洗浄する。生成物を硫酸マグネシウムで乾燥してろ過し、濃縮する。油状物8.6g
が得られる。
【００３８】 以下の実施例により、本発明の式(I)の化合物の幾つかの化学構造と物理特性 を示す。
【００３９】 表
【化１４】
【００４０】 1) Aが
【化１５】
【００４１】 、R'3及びR'4が-H、R5がフェニル、R6がフェニル、R7が-Hである式(I)の化合物
【表１】
【００４２】
【表２】
【００４３】 * 同様にして、R1、R2及びR3がHかつR4が2-CH3、F、CN又はCF3；又は3-F、CN、O
CH3又はCF3；又は4-CH3、F、OCH3又はCF3の化合物を合成した。
CH3又はCF3；又は4-CH3、F、OCH3又はCF3の化合物を合成した。
【００４４】 2) Aが
【化１６】
【００４５】 、R3及びR'3が-H、R5がフェニル、R6がフェニル、R7が-Hである式(I)の化合物
【表３】
【００４６】 3) Aが
【化１７】
【００４７】 、R4及びR'4が-H、R5がフェニル、R6がフェニル、R7が-Hである式(I)の化合物
【表４】
【００４８】 4) Aが
【化１８】
【００４９】 、R5がピリジン、R6がフェニル、R7が-Hである式(I)の化合物
【表５】
【００５０】 5) Aが
【化１９】
【００５１】 、R5がフェニル、R7が-Hである式(I)の化合物
【表６】
【００５２】 6) Aが
【化２０】
【００５３】 、R5がフェニル、R6がフェニル、R7が-Hである式(I)の化合物
【表７】
【００５４】 7) Aが
【化２１】
【００５５】 、R5がフェニル、R6がフェニル、R7が-Hである式(I)の化合物
【表８】
【００５６】 8) Aが
【化２２】
【００５７】 、R5がフェニル、R6がフェニル、R7が-CH3である式(I)の化合物
【表９】
【００５８】 本発明の化合物を薬理試験に付すことによって、治療上活性な物質としての有
効性が示される。 特に、CHO細胞(チャイニーズハムスター卵巣細胞)にトランスフェクトしたM3 型ヒトムスカリンレセプターへの[3H]-N-メチルスコポラミンの結合に対する阻 害作用に関して、本発明の化合物を試験する [Buckleyら、Mol.Pharmacol. 35:4
69-476, 1989]。 ヒトムスカリンレセプターM3の亜種を発現する、10mM Tris-HCl、2mM EDTA 緩衝液(pH 7.2)中のCHO細胞膜は、リセプターバイオロジー社 [米国、バルチモ ア]により提供された。
効性が示される。 特に、CHO細胞(チャイニーズハムスター卵巣細胞)にトランスフェクトしたM3 型ヒトムスカリンレセプターへの[3H]-N-メチルスコポラミンの結合に対する阻 害作用に関して、本発明の化合物を試験する [Buckleyら、Mol.Pharmacol. 35:4
69-476, 1989]。 ヒトムスカリンレセプターM3の亜種を発現する、10mM Tris-HCl、2mM EDTA 緩衝液(pH 7.2)中のCHO細胞膜は、リセプターバイオロジー社 [米国、バルチモ ア]により提供された。
【００５９】 0.5nMの[3H]N-メチルスコポラミン [NEN-デュポン、レ ウリス、フランス]と
全量1mlの本発明の化合物の存在下、膜10〜30μgをリン酸緩衝液(pH 7.4)[シグ マ、ミズーリ州セントルイス]中でインキュベートした。アトロピン[シグマ、ミ
ズーリ州、セントルイス] 0.5μMを用いて、非特異的な結合を測定した。インキ
ュベーション(25℃で60分)は、ブランデル(Brandel)ろ過装置を用いてワットマ ンGF/Bろ紙で迅速にろ過して停止した。ろ紙は冷リン酸緩衝液4mlで3回洗浄して
乾燥し、放射活性を液体シンチレーション(ウルティマゴールドシンチラント(Ul
tima Gold scintillant)で測定した。特異的な結合を50％までシフトする化合物
の濃度(IC50)は、チェン-プルソフ(Cheng-Prusoff)等式に基づくKi値を算出する
のに用いた。研究された各生成物の効力は、Kiの負の対数(pKi)で示す。 M3レセプターに関する本発明の化合物のIC50値は、1〜350nMである。
全量1mlの本発明の化合物の存在下、膜10〜30μgをリン酸緩衝液(pH 7.4)[シグ マ、ミズーリ州セントルイス]中でインキュベートした。アトロピン[シグマ、ミ
ズーリ州、セントルイス] 0.5μMを用いて、非特異的な結合を測定した。インキ
ュベーション(25℃で60分)は、ブランデル(Brandel)ろ過装置を用いてワットマ ンGF/Bろ紙で迅速にろ過して停止した。ろ紙は冷リン酸緩衝液4mlで3回洗浄して
乾燥し、放射活性を液体シンチレーション(ウルティマゴールドシンチラント(Ul
tima Gold scintillant)で測定した。特異的な結合を50％までシフトする化合物
の濃度(IC50)は、チェン-プルソフ(Cheng-Prusoff)等式に基づくKi値を算出する
のに用いた。研究された各生成物の効力は、Kiの負の対数(pKi)で示す。 M3レセプターに関する本発明の化合物のIC50値は、1〜350nMである。
【００６０】 メスのウサギの排尿筋のM3レセプター媒介性収縮に対する拮抗作用についても
、本発明の化合物を研究した。約20週齢のメスのウサギ(ニュージーランド、3-4
kg;ESDより供給)を頸部脱臼でと殺し、次いで放血させた。開腹後、嚢を除き、 以下の組成(mM)：NaCl 114、KCl 4.7、CaCl2 2.5、MgSO4 1.2、KH2PO4 1.2、N
aHCO3 25、アルコルビン酸 1.1、グルコース 11.7のクレブス二炭酸溶液中に迅 速に入れた。β-アドレナリン作動性レセプター及び種々の亜種のセロトニン作 動性レセプター 5-HT1/5-HT2、5-HT3及び5-HT4を阻害するために、それぞれプロ
パノロール(1μM)、メチセルジド(1μM)、オンダンセトロン(1μM)及びGR 11380
8 (1μM)をクレブスに加えた。嚢を清潔にし、脂肪を除いて各側面を約4mm幅で 長さ15mmの２つの縦の試験片に切った。
、本発明の化合物を研究した。約20週齢のメスのウサギ(ニュージーランド、3-4
kg;ESDより供給)を頸部脱臼でと殺し、次いで放血させた。開腹後、嚢を除き、 以下の組成(mM)：NaCl 114、KCl 4.7、CaCl2 2.5、MgSO4 1.2、KH2PO4 1.2、N
aHCO3 25、アルコルビン酸 1.1、グルコース 11.7のクレブス二炭酸溶液中に迅 速に入れた。β-アドレナリン作動性レセプター及び種々の亜種のセロトニン作 動性レセプター 5-HT1/5-HT2、5-HT3及び5-HT4を阻害するために、それぞれプロ
パノロール(1μM)、メチセルジド(1μM)、オンダンセトロン(1μM)及びGR 11380
8 (1μM)をクレブスに加えた。嚢を清潔にし、脂肪を除いて各側面を約4mm幅で 長さ15mmの２つの縦の試験片に切った。
【００６１】 次いで、カーボゲン(carbogen)(95％O2、5％CO2)通気下で37℃で恒温とした20
mlのコンテナに組織を入れ、基底張力(basasl tension)1gに付した。張力は、応
答を変えて増幅するカプラー [ゴールド(Gould)]に接続した同じ寸法のゲージ [
ヒューゴサックス(Hugo Sacks), 351型]で測定し、4トラックある電位差記録計[
ゴールド]でプロットしてデータ捕捉系[ジャッド(Jad)、ノトコード(Notocord)]
に連結した。約45分の平衡が認められ、この間にクレブスが置換され、基底張力
が修正された。
mlのコンテナに組織を入れ、基底張力(basasl tension)1gに付した。張力は、応
答を変えて増幅するカプラー [ゴールド(Gould)]に接続した同じ寸法のゲージ [
ヒューゴサックス(Hugo Sacks), 351型]で測定し、4トラックある電位差記録計[
ゴールド]でプロットしてデータ捕捉系[ジャッド(Jad)、ノトコード(Notocord)]
に連結した。約45分の平衡が認められ、この間にクレブスが置換され、基底張力
が修正された。
【００６２】 平衡から30分後、カルバコール(1μM)、有効なムスカリンアゴニストを用いて
、最初の収縮を行った。次に組織を完全に洗浄し、さらに30分の平衡後、研究す
べき本発明の化合物の存在下(濃度0.1又は1μM)又は非存在下で組織を30分イン キュベートし、対数単位の半差当たりごとにカルバコール応答-濃度系をつくる 。 最大効果の半分を生じる濃度(EC50(μM))を各系(研究すべき化合物の非存在下
又は存在下)について算出し、フーシェット(Furchgott) [Handbook of Experime
ntal Pharmacology, 1972, 283-335]の方法にしたがって、カルバコール応答曲 線をシフトする化合物の粉末をアンタゴニスト(明らかなpA2又はpKB)の親和性を
算出して測定した。 本発明の化合物のpKB値は、7〜9.5である。
、最初の収縮を行った。次に組織を完全に洗浄し、さらに30分の平衡後、研究す
べき本発明の化合物の存在下(濃度0.1又は1μM)又は非存在下で組織を30分イン キュベートし、対数単位の半差当たりごとにカルバコール応答-濃度系をつくる 。 最大効果の半分を生じる濃度(EC50(μM))を各系(研究すべき化合物の非存在下
又は存在下)について算出し、フーシェット(Furchgott) [Handbook of Experime
ntal Pharmacology, 1972, 283-335]の方法にしたがって、カルバコール応答曲 線をシフトする化合物の粉末をアンタゴニスト(明らかなpA2又はpKB)の親和性を
算出して測定した。 本発明の化合物のpKB値は、7〜9.5である。
【００６３】 グロスマン(Grossman)ら[Br.J.Pharmacol., 109, 618-624(1993)]に記載され る方法にしたがって、モルモットの線条の5-HT4レセプターに対する親和性に関 しても本発明の化合物を研究した。 300〜400gのモルモット[ハートレィ、チャールズリバー(Hartley, Charles Ri
ver)]を安楽死させ、脳を取り出す。線条を摘出して-80℃で凍結する。実験当日
に、33容量の50mM HEPES-NaOH緩衝液(20℃でpH 7.4)中+4℃で組織を溶かし、ポ リトロン(Polytron)(登録商標)ミルでホモジナイズする。ホモジネートは48,000
xgで10分遠心分離し、ペレットを回収して再懸濁し、同じ条件下で再度遠心分離
する。最終的なペレットは、Hepes-NaOH緩衝液(新鮮な組織30mg/ml)に懸濁する 。この膜懸濁液は、それ自体で用いる。
ver)]を安楽死させ、脳を取り出す。線条を摘出して-80℃で凍結する。実験当日
に、33容量の50mM HEPES-NaOH緩衝液(20℃でpH 7.4)中+4℃で組織を溶かし、ポ リトロン(Polytron)(登録商標)ミルでホモジナイズする。ホモジネートは48,000
xgで10分遠心分離し、ペレットを回収して再懸濁し、同じ条件下で再度遠心分離
する。最終的なペレットは、Hepes-NaOH緩衝液(新鮮な組織30mg/ml)に懸濁する 。この膜懸濁液は、それ自体で用いる。
【００６４】 試験化合物の存在下又は非存在下、最終容量1mlのHepes-NaOH緩衝液(50mM、pH 7.4)中で、0.1nM [3H]GR113808 (比活性：80〜85Ci/mmol)を有する膜懸濁液100
μlを120分0℃でインキュベートする。インキュベートは、0.1％のポリエチレン
アミンで予め処理したワットマンGF/B(登録商標)のろ紙でろ過して停止し、各チ
ューブを0℃で緩衝液4mlを用いて洗浄し、媒体を再度ろ過する。ろ紙に保持され
た放射活性は、液体シンチグラフィーで測定する。30μMセロトニンの存在下で 、非特異的な結合を測定する。特異的な結合は、ろ紙で回収された全放射活性の
90％を示す。 研究した各化合物濃度について、[3H]GR118808の特異的な結合の阻害割合、次
いで特異的な結合の50％を阻害する試験化合物の濃度(IC50)を測定する。 本発明の化合物のIC50値は、1〜350nMである。
μlを120分0℃でインキュベートする。インキュベートは、0.1％のポリエチレン
アミンで予め処理したワットマンGF/B(登録商標)のろ紙でろ過して停止し、各チ
ューブを0℃で緩衝液4mlを用いて洗浄し、媒体を再度ろ過する。ろ紙に保持され
た放射活性は、液体シンチグラフィーで測定する。30μMセロトニンの存在下で 、非特異的な結合を測定する。特異的な結合は、ろ紙で回収された全放射活性の
90％を示す。 研究した各化合物濃度について、[3H]GR118808の特異的な結合の阻害割合、次
いで特異的な結合の50％を阻害する試験化合物の濃度(IC50)を測定する。 本発明の化合物のIC50値は、1〜350nMである。
【００６５】 最後に、ラットの腸結節(oesophagus)での5-HT4レセプターに対する拮抗作用 に関して、本発明の化合物を研究した。 体重が300〜450gのオスのスプローグ-ドーレイラットを用いる。腸結節の末端
部約1.5cmのフラグメントを迅速に除き、筋肉層を取り除いて筋肉内部の粘膜を 縦に開き、カーボゲン気流(95％ O2及び5％ CO2)で酸化したクレブス-ハンスラ イト(Krebs-Henseleit)溶液を32℃で含む単離された臓器のコンテナにそれを据 え、基底張力0.5gの下で同じ寸法のトランスデューサーに接続する。化合物は、
濃度1μMで研究する。1μMの物質Pで予め収縮させた腸結節組織について5-HT(濃
度0.1nM)で誘導される弛緩をシフトする能力を測定する。 本発明の化合物は、この試験で活性である。
部約1.5cmのフラグメントを迅速に除き、筋肉層を取り除いて筋肉内部の粘膜を 縦に開き、カーボゲン気流(95％ O2及び5％ CO2)で酸化したクレブス-ハンスラ イト(Krebs-Henseleit)溶液を32℃で含む単離された臓器のコンテナにそれを据 え、基底張力0.5gの下で同じ寸法のトランスデューサーに接続する。化合物は、
濃度1μMで研究する。1μMの物質Pで予め収縮させた腸結節組織について5-HT(濃
度0.1nM)で誘導される弛緩をシフトする能力を測定する。 本発明の化合物は、この試験で活性である。
【００６６】 生物学的試験の結果は、本発明の化合物が、M3ムスカリンレセプター及び5-HT 4 セロトニン作動性レセプターのアンタゴニストであることを示している。した がって、それらは、過敏性腸症候群、記憶疾患、気道閉塞及び不安定膀胱、特に
切迫尿失禁の治療に用いることができる。 本発明の化合物は、適切な医薬的に受容な賦形剤と組み合わせて、経口又は非
経口投与に適したいずれかの形態、例えば錠剤、糖衣錠、ゼラチンカプセル、カ
プセル、経口又は注射可能な懸濁液もしくは溶剤であってもよく、一日当たり0.
1〜50mg/kgの投与が可能な用量を含んでいてもよい。
切迫尿失禁の治療に用いることができる。 本発明の化合物は、適切な医薬的に受容な賦形剤と組み合わせて、経口又は非
経口投与に適したいずれかの形態、例えば錠剤、糖衣錠、ゼラチンカプセル、カ
プセル、経口又は注射可能な懸濁液もしくは溶剤であってもよく、一日当たり0.
1〜50mg/kgの投与が可能な用量を含んでいてもよい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 11/08 11/08 13/00 13/00 25/28 25/28 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 451/02 451/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 クレスパン，オリヴィエ フランス、エフ−95000 セルジ、レ シ ャトー ブリュロワール、８ (72)発明者 ボヴィ，フィリップ，エル． フランス、エフ−78750 マレーユ マル リ、リュ ４ セプタンブル、13 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 AA05 BB08 CC25 DD10 DD11 DD12 EE01 4C064 AA01 AA04 AA22 CC01 DD04 EE01 FF02 FF04 GG03 GG09 GG13 HH05 4C086 AA01 AA03 AA04 BC38 CB15 CB16 GA07 GA08 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA61 ZA66 ZA84 ZC42
Claims (6)
- 【請求項１】 エナンチオマー、ジアステレオイソマー又はラセミ混合物を
含むこれらの異なる形態の混合物、ならびにN-酸化物誘導体及び医薬的に受容な
酸との付加塩の形態での、式(I)： 【化１】 [式中、Aは式(B)、(D)、(E)又は(F) 【化２】 の窒素原子を含む飽和又は不飽和の複素環を示し、 R1とR2は、互いに独立して、水素、C1-6アルキル基を示すか、又は一緒になっ
てポリメチレン基 -(CH2)n- (nは3〜6の値である)を形成し、 R5は、フェニル又は2-、3-もしくは4-ピリジンを示し、このフェニル又はピリ
ジンはR3とR'3で置換され、 ここで、R3とR'3は、互いに独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル 、C1-4アルキル又はC1-6アルコキシ基を示し、 R6は、フェニル又は2-、3-もしくは4-ピリジンを示し、このフェニル又はピリ
ジンはR4とR'4で置換され、 ここで、R4とR'4は、互いに独立して水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、ア ミノ、シアノ、スルホンアミド、アミノカルボニル、トリフルオロメチル、C1-6 アルコキシ、(ジ)ヒドロキシ- C1-6アルコキシ又はC1-4アルキル基を示し、かつ R7は、水素原子又はC1-2アルキル基を示す] の化合物。 - 【請求項２】 Aがピペリジン(B)を示し、かつR5がフェニルを示すことを
特徴とする請求項１に記載の化合物。 - 【請求項３】 化合物が、エナンチオマー、ジアステレオイソマー又はラ
セミ混合物を含むこれらの異なる形態の混合物、ならびにN-酸化物誘導体及び医
薬的に受容な酸との付加塩の形態での、 1-フェニル-2-[[1-(フェニルメチル)ピペリジン-4-イル]メトキシ] -1H-イミ ダゾール； 1-(2-ヒドロキシフェニル)-2-[[1-(フェニルメチル)ピペリジン-4-イル]メト キシ-1H-イミダゾール； 1-(3-ヒドロキシフェニル)-2-[[1-(フェニルメチル)ピペリジン-4-イル]メト キシ]-1H-イミダゾール； 1-フェニル-2-[[1-(3-ヒドロキシフェニルメチル)ピペリジン-4-イル]メトキ シ]-1H-イミダゾール； 1-フェニル-2-[[1-(2-フルオロ-5-ヒドロキシフェニルメチル)ピペリジン-4- イル]メトキシ]-1H-イミダゾール； 1-フェニル-2-[[1-(フェニルメチル)ピペリジン-4-イル]メトキシ]-4,5-ジメ チル-1H-イミダゾール； 1-フェニル-2-[[1-(3-ヒドロキシフェニルメチル)ピペリジン-4-イル]メトキ シ]-4,5-ジメチル-1H-イミダゾール； 1-フェニル-2-[[1-(フェニルメチル)ピペリジン-4-イル]メトキシ-4-メチル-1
H-イミダゾール； 1-フェニル-2-[[1-(3-ヒドロキシフェニルメチル)ピペリジン-4-イル]メトキ シ]-4-メチル-1H-イミダゾール； 1-フェニル-2-[[1-(フェニルメチル)ピペリジン-4-イル]メトキシ-4-エチル-1
H-イミダゾール； 1-フェニル-2-[[1-(3-ヒドロキシフェニルメチル)ピペリジン-4-イル]メトキ シ]-4-エチル-1H-イミダゾール；及び 1-フェニル-2-[[1-(3-ヒドロキシフェニルメチル)ピペリジン-4-イル]メトキ シ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール から選択されることを特徴とする請求項１及び２のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項４】 式(VII)のクロロイミダゾール 【化３】 又は式(XI)のスルホン 【化４】 を、式(XIV) 【化５】 [式中、A、R6及びR7は請求項１に定義のとおり]のアルコールと反応させること を特徴とする請求項１に記載の化合物の製造法。
- 【請求項５】 請求項１に記載の化合物からなることを特徴とする薬剤。
- 【請求項６】 請求項１に記載の化合物と１以上の適当な賦形剤とを含むこ
とを特徴とする医薬組成物。
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|---|---|---|---|
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| A300 | Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20060207 |