TW448170B - Imidazole derivatives, their preparation and their therapeutic application - Google Patents

Description

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4 4 B. 1 7 Ο 五、發明說明¢2) R6表示苯基或2 - , 3 -或4 -卩{；[:咬，該苯基或卩ϋ咬可經R4與K、 取代， 其中R4與1^’ 4互相獨立為氫原子，鹵原子，羥基，胺基， 氰基，磺胺基，胺基羰基，三氟甲基，（^_6烷氧基，（二） 經基-Cu烧氧基或(^_4烧基，而 R7表示氫原子或烷基。 在其t，根據本發明之較佳化合物為該化合物，其中： A表示六氫卩tt啶（B)，更特定言之，A表示六氫卩比啶（B)而R5 表示苯基。 在後者之t，RS亦表示苯基，而R7表示氫之化合物基至 更特佳。 在本發明之構架中，可經由下述瞭解： -C^，其中Z值可在2與6之間，碳鏈可具有1至Z個碳原 子， -烧基，一種直鏈或分支鏈脂族基；例如，Ci_6烧基表示具 有1至6個碳原子（或較佳1至6個）之直鏈或分支碳鏈，且更 佳由曱基1乙基，丙基，異丙基，丁基 > 異丁基，第三-丁基，及諸如此類组成； -烧氧基，具有直鏈或分支飽和脂族鏈之烧氧基，及 -鹵原子，氟，氣，漠或碟。 -通式（I )化合物可以呈游離態鹼，N -氧化物或具有醫藥 上可接受之酸之加成鹽之型式存在，其亦形成本發明之一 部份。 通式（I )化合物包含一或多個不對稱艘原子。因此其可

448170 五、發明說明（3) 以呈鏡像異構物或非鏡像立體異構物之型_式存在。這些鏡 像異構物，非鏡像立體異構物，以及其混合物，包括外消 旋混合物，形成本發明之一部份。 本發明化合物可以由以下流程圖所說明之方法製成，其 中各操作條件為熟悉本技藝的人所知道的一般方法。

第9頁

448 1 1 U

第丨0頁 五、發明說明¢4) R, ；0 O') 1 )CF3S03H DMSO 2)C^H7)^C2H5 (111) 0H RjNHCO 叫 I己諄_ 4AMS, 1B0° ▼

流程圖1. R,^〇 (V) C!

R'Y N 1 )C^HgLi (ix) Jn〉~)CH3ssch3 R's 、> () ‘1lVsCH3（x)

Oxon 巳 (KHS〇s) ▼

4 4 8) 1 7 Ο 五、發明說明（5) 根據Tetrahedron letters 29，（ 1 8 ) 2 1 6 3-6 6 ( 1 9 8 8) 7 β · iM.托洛斯特（Tr〇s t)所描述之方法，使式（丨丨）環氧化 $在二甲基亞硕中與三氣甲烷磺酸連續反應，然後與二異 基乙胺反應以產生該羥基_( Π I )。 〜視需要在分子篩存在下，於丨8 0^下，在己醇中，使該 經基綱（1 1 1 )與芳基尿素（R5NHC0NH2 )反應以產生二氫咪唑 ^ ( I V ) 〇 亦可以使2~齒基酮（V)與酞醯亞胺鉀（Phthalk)連續反 應’然後與濃氫溴酸及醋酸反應首先產生胺基酮（v之溴 j 匕 At ^ ^ 風*’接著’在吡啶或二甲基甲醯胺中經異氰酸苯酯 N C0 )處理’產生此二氫咪唑酮化合物（I v )。 ^或者’可以根據美國專利L S 3, 4 32, 520所描述之方 /2r ’如流程圖2所示製成該二氫咪唑酮（〖v)。 〉瓦程圖2

苐11頁 448^70 五、發明說明（6) 表示1?2減掉一個碳原子，亦即（r2 = it2-(c=)-)與異氰酸苯 酯（r5-nco)反應以產生尿素（XVI)，其中在對應醇中，經 鹼金屬醇鹽（例如，曱氧基鈉或乙氧基鈉或第三-丁氧基 鈉）處理引起丙二烯系重排，接著經由環化作用產生該二 氫咪唑酮（I V )。 然後，視需要在五氯化磷或氣態鹽酸存在下，將二氫咪 唑酮（I V)於磷醯氯之回流溫度下加熱以產生氯咪唑 (VII)。 由先前非親核性鹼（例如氫化鈉）對該醇之作用，接著於 2 0與1 2 0 °c間之溫度（油浴或微波烤箱）下，在二甲基甲醯 胺中經氯咪唑之反應使該氯咪唑（V ί I )與式（X I V )之醇（其 中Α，1?6及1?7如前述定義）進行縮合反應以產生式CI)化合 物。 或者，該式（I )化合物之製法如下：式（V)之α -鹵基酮 與甲醯胺經熱縮合以產生咪唑（V I I I )。 然後在醋酸酮存在下，使此咪唑（V II I )與三芳基鉍 ((R3)3Bi)反應，接著在二氯甲览中與三乙胺反應，產生該 咪唑（I X )。 然後，於-78與-1 0 °C間之溫度下，在四氫呋喃中經由丁 基鋥移除此咪唑（I X)第2位置處之質子。藉由二曱基二硫 化物誘捕因此形成之陰離子以產生硫化物（X )。 或者，可以根據流程圖3獲得式（X )硫化物及更佳為此等 其中R2為氫原子者。

第12頁 448170 五、發明說明（7) R5、C、、s (XVtll) rVn' i )=s R1 Nv R5 (XX)

在有機溶劑（例如，曱苯或二氯甲烷）中，使式（XVI I I ) 異硫氰酸酯與式（X I X)二烷基縮醛接觸以產生呈中間相之 硫代尿素，接著在鹽酸水溶液（0 . 0 1至1 2 N)中，經加熱使 其環化成式（XX )咪唑啉硫酮。於-2 0 °C與6 0 °C間之溫度 下，在二甲基曱酲胺中，經由氫化鈉與甲基碘連續作用， 或者，於2 0 °C與該回流溫度間之溫度下，在鹽酸中，經曱 醇之作用，使式（X X )咪唑啉硫酮被S -曱基化，以產生式 (X )化合物。 在濕礬土存在下，經Oxnd® (過氧化單硫酸鉀）之作周， 使該硫化物（X )被氧化成碰（X I )。然而，可以在醋酸中使 闬其它氧化劑，例如，過氧化氫或過猛酸舒。 經由非親核性鹼（例如，氫化鈉）對式（X I V )醇之作用所 彤成之該硕（X I )與醇鹽之縮合反應，係於2 0與1 2 0 °C間之 溫度下，在二曱基甲酲胺中進行，以產生式（I)化合物。 或者，可以修飾式（I )化合物（其中> R6是苯基，R4 = Η，

第13頁 448170 五、發明說明（8) 而R ’ 4 = Η )以產生如流程圖4中所示之其它式（I )衍生物。

Ν Ν 、~ A \ R5

(ip R4, R4'=H) 流程圖4'·

在催化量之鈀在碳上之存在下，於曱醇之回流溫度下， 經由曱酸銨之作闬使式（I )化合物（其中，Rs表示笨基，R4 及R’，H)去苄基化，以產生衍生物（Χί I)。

然後，在質子接受之胺或無機驗（例如，竣酸奸）存在 下，使式（X I ί )化合物與式（XV I I，Rs =苯基或吡啶基 > 其 中R.;及尺’ 4可與齒素不同）芳基齒化物反應，或在鹽酸或氰 基碉氫化鈉之曱醇存在下，籍由式（X X I，Rs如前述定義） 之醛進行之還原胺化反應，以產生式（I )化合物，其中比 及/或R’4並不表示氫。 就（R4及/或R ’ 4)及/或（R3及/或R ’ 3)為一種可衍生之宫能 基而言，其可視需要經由熟悉本技藝的人已知之習罔方法

第14頁 44^170 五、發明說明C9) 氧化，還原，烷基化或去烷基化。 式（X I V)化合物可自商業上獲得，或可以根據熟悉本技 藝的人已知之方法合成。 例如，式（XIV)化合物（其中A表示六氫咽淀，而R5及1?7如 上述定義）可以根據流程圖5獲得。

R6CH(R7)X (XVII) C2H5OH K2C03 流程圖5 co〇c2hs

R5^R7 (ΧΠ1)

LiAIH4 THF

R6 人 R7 (XIV)

OH 根據熟悉本技藝的人已知之方法使闬如上述定義之式 (XV I I)化合物使異啶酸乙酯烷基化，以產生該酯 (X I I I )，其經鋰與鋁之混合氫化物還原，產生該醇 (X I V)。根據其它實例，式（X I V )化合物（其中A表示式（D ) 不飽和雜環}而R6與RT如前述定義）可根據流程圖6.獲得。

五、發明說明（ίο) 流程圖6

R6CH{R7)X

(XVI!) \ -

OH 根據此流程圖，於回流下，在甲苯中使4 -吡啶曱醇與式 (XV I I)卤化物反應。然後，在例如，硼氫化鈉之乙醇存在 下，使因此獲得之式（XX Π )化合物還原以產生式（X I V )化 合物。 可根據W,施耐德（Schneider) (Ger. Arch. Pharm·, 3 0 8 ( 5 ), 3 6 5 - 75 ( 1 9 7 5 ))所描述之方法獲得式（XIV)化合 物，其中A表示式（E)或（F)雜環，而1與&如前述定義。 可直接從商業上獲得之其它原料在文獻中有描述 > 或可 以由熟悉本技藝的人已知之習用方法合成。 以下實例係說明本發明之製備方法所使周之方法與技 術，而且其並不會限制本發明之範圍。元素微分析與核磁 共振（N MR )及紅外線（I R )光譜可確認所獲得化合物之結 構。 實例1 : 2 -羥基環己酮 使9. 8克（0 . 1莫耳）環己烯氧化物之75毫升二曱基亞硕在

Ifci

第i6頁 五、發明說明（11) 冰浴上經冷却，然後以3 0分鐘添加9毫升（0 . 1莫耳）三氯曱 烷磺酸之25毫升二甲基亞硕溶液。使該混合物返回室溫， 並再搜拌2小時。添加1 5 0毫升二氯甲烧，使該混合物冷却 至-7 8 °C，然後，以3 0分鐘添加8 7毫升（0 . 5莫耳）二異丙基 乙胺。使該混合物返回室溫，再攪拌1小時，並倒入1 5 0 0 毫升1 0 %硫酸氫釣溶液。該混合物經二氯甲烧萃取 > 在 MgS04上經乾燥，然後蒸發。該殘留油經二氯曱烷注提，在 矽石上經驟層分析法純化，回收4. 5克產物。 產率= 39. 5%。

實例2 : 1-苯基-{^^，了-四氫^^苯并二氫味峻^-剩 於回流下，攪拌4. 5克（39.4毫莫耳）2 -羥基環己酮，7.5 克（55毫莫耳）苯基展素及7毫升己酿]之混合物20小時。 利用真空濃縮該混合物，然後使固體殘留物自丙飼再結 晶化，回收2 · 5克產物（溶點=2 2 0 °C ) ° 產率= 29. 6%。 · 實例3 :氫溴化2 -胺基環己酮 根據 D.Y,封廷（Curtin) (J.Am. Chem· Soc. 77，

1 1 0 5 - 1 0 ( 1 9 5 5 ))之程序，於9 5 °C下，攪拌5 0克〔0 · 2 7莫 耳）酞醒亞胺鉀，50克（0.27莫耳）2-氯環己酮及200毫升二 曱基甲醒胺之混合物8小時。將該混合物注入或加入冰冷 水中，然後，攪拌該混合物直到2 -酞醯亞胺基環己酮結晶 為止。使該混合物之水份错出，先後以水及乙謎洗滌，然 後利用真空乾燥。獲得4 0克化合物（熔點=丨5 5 °C )。然後於 回流下，攪拌4 0克（0 . 1 6莫耳）前述衍生物之2 0 0毫升藷酸

苐17頁 五、發明說明（12) 與2 0 0毫升之4 8 %氫溴酸混合物4小時。使該混合物在冰浴 上經冷却，使酞酸過濾，然後利用真空濃縮該產物。使蒸 發殘留物溶解在1 0 0毫升乙醇與1 0 0毫升甲苯中，然後經真 空濃縮。重複此操作，直到獲得良好結晶化之殘留物為 止。其係溶解5 0 : 5 0乙醇/乙醚混合物中，然後經過濾， 並利用真空乾燥。獲得2 0克產物。 產率=64%(.熔點：153 °C)。 實例4 :1-苯基-4, 5, 6,7 -四氫-2H-苯并二氫咪唑-2 -酮 於125 °C下，攪拌1. 94克（0. 01莫耳）氫溴化2 -胺基環己 酮，1. 1 9克（0 . Q 1莫耳）異氰酸苯酯及4毫升吡啶之混合物4 小時。添加水，攪拌該混合物直到獲得結晶為止，排水， 以水洗滌，然後乾燥。該化合物經95 : 5 CH2C12/CH30H混 合物洗滌，在矽石上經驟層分析法純化。回收0 . 7克產 物。 產率= 33%(熔點= 22 4 °C )。 實例5 :2 -氯-1-苯基-4,5,6,7-四氫-2H-苯并咪唑 於回流下，攪拌2,3克（0.0107莫耳）1-苯基~4,5,6,7-四 氫-2 Η _笨并二氫咪口坐-2-酮與30毫升P0C13之混合物6小 時。利用真空蒸發過量POC丨3，然後該殘留物經水水解， ϋ使氫氧化銨濃縮。以二氯曱烷萃取該混合物兩次，經蒸 發，然後，該殘留物經8 0 : 2 0庚烷/醋酸乙酯溶離劑洗 提，在硬石上經尊層分析u法純化。回收0 . 8克產物。 產率=3 2 . 2 %。 實例6 : 4, 5, 6, 7 -四氫-2H -苯并咪唑

第丨8頁 0 五、發明說明（13) 添加400毫升甲醯胺至已放置50克（0.377莫耳）2-氯環己 酮之1升三頸燒瓶内，然後於1 8 0 °C下，使該混合物加熱2 小時3 0分鐘。將已返回室溫之該介質注入1 N氫氧化鈉溶液 (380毫升）中。然後將此介質放在連續液體-液體萃取器 内，並經4 0 0毫升醋酸乙酯萃取6小時。使該有機相在 MgS04上經乾燥，利周真空濃縮，然後在矽石塔上利兩梯 度（在二氯曱烷中，甲醇5至1 0 % )純化。獲得1 0 . 2克呈樹膠 型式之產物。 產率=22% 。 實例7 : 1-苯基-4, 5, 6, 7-四氫-2H-苯并咪唑 於室溫下，在5毫升二氯甲烷中攪拌250毫克（2,毫莫耳） 4,5, 6 ,7 -四氫苯并咪唑，1·1克（2.5毫莫耳）三苯基鉍， 363毫克（2毫莫耳）醋酸銅及203毫克（2毫莫耳）三乙胺24小 時。然後添加2克矽石，接著利周減壓濃縮該介質。使獲 得之粉末沉積在矽膠上，且以二氯甲烷/曱醇/氫氧化銨 (9 5 / 5 / 0 . 5 )混合物洗提該預期產物。獲得3 1 5毫克（7 9. 5 % ) 卜苯基-4, 5, 6,7 -四氫-2Η-苯并咪唑。 實例8 : 1-苯基-2-曱基硫代-4, 5, 6, 7 -四氫-1Η-苯并咪唑 於氮氣氛下，將2. 36克（1 2毫莫耳）之卜笨基-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-苯并咪σ坐放在100毫升三頸燒瓶中，添加20毫升 '四氫呋喃，然後使該混合物冷却至-7 8 °C。接著缓慢添加9 毫升（1 4. 3毫莫耳）1 . 6 N 丁基鋰之己烷溶液。於-8 0 °C下攪 拌該混合物5分鐘。然後使溫度上升至-2 0 °C，接著於此溫 度下，再攪拌該混合物4 5分鐘。然後使反應介質冷却至

第19頁 五、發明說明（14) -80 C ’且將2. 24克（24毫莫耳）二甲基二硫化物稀釋在 毫升四氫呋喃中之溶液一滴滴導入其中。當完成添加時， 使該介質返回室溫。接著使其冷却至〇。〇，然後先後溫和 導入15毫升水與15毫升醋酸乙酯。分離各相，然後以1〇毫 升醋酸乙酯萃取水性相兩次。已化合有機相經丨〇 .毫升水洗 條兩次，經5毫升鹽水洗滌一次 > 然後在MgS〇4上經乾燥> 並利同真空濃縮。在石夕膠上使用洗提溶液（在二氣甲烧 中’甲醇梯度為1至2%)使粗反應產物純化。獲得2. 17克之 1-笨基-2-甲基硫代〜4, 5, 6, 7-四氫苯并咪唑。 產率=74%(熔點=112。〇。 實例9 : 1-笨基-2-甲基磺醯基-4, 5, 6, 7-四氫-1H-苯并咪 激烈攪拌3. 8克前述濕礬土，7. 07克（11. 5毫莫耳）〇xone 及丨0毫升氯仿=添加〇. 9克（3. 7毫莫耳）1-苯基-2-甲基硫 代- 4,5,6，7-四氫-1 Η -苯并咪唑已溶解在10毫升氯仿之溶 液至此介質中，然後持續攪拌。同時於回流下加熱2小 時。使該混合物冷却至0 °C，然後過濾，使該固體經1 〇毫 升氣仿與10毫升9/1 THF/Cii3OH混合物洗濯。利周減壓濃 縮遽'出物，然後在矽石塔上先後借助於9 9 / 1及9 8 / 2之二氯 甲烧/ T醇混合物純化。獲得0 . 6 5克產物。 產率=62% 。 實例丨〇 : 1-苯基-2-[ [ 1-(苯基曱基）六氫吡啶-4 -基]曱氧 基]-4 , 5，6，7 -四氫—1 η -笨并咪唑反丁烯二酸酯 在毫升二曱基甲醯胺中逐漸使0〇31克（133毫莫耳）

第20頁 446^° 五、發明說明（15) 6 0%氫化鈉與0. 2 5克卜|基-4 -六氫咄啶甲醇加熱至70°C， 直到氫放出為止。使該混合物冷却至0 °C *然後添加0. 2 3 克（1毫莫耳）2 -氯-1-苯基-4 ,5,6, 7-四氫-丨H -苯并咪唑已 溶解在0.5毫升二曱基甲醯胺中之溶液。於100 °C下，使該 混合物加熱1 0小時，添加水，然後以二氯曱烷萃取該混合 物，濃縮後，在矽膠上，使其經9 7 : 3 : 0. 3 C H2 C 12 / C Η3 Ο Η / Ν Η4 Ο Η混合物純化。回收0 . 1 5克稠油，該補洁 以反丁烯二酸酯之型式在乙醇中經鹽化。 產率= 19. 6%(熔點= 102 t：) 實例1 1 :卜苯基-2-(六氫咄啶-4 -基甲氧基）-4, 5, 6, 7-四 氫- 1 Η -苯并°米唾 使0 . 9 8克（2 , 4 4毫莫耳）1 -苯基-[[1 -(苯基甲基）六氫吡 啶-4-基]甲氧基]-4, 5, 6, 7-四氫-lli -苯并咪唑懸浮在20毫 升甲醇中，然後連續以1 . 54克（2. 44毫莫耳）甲酸銨.及0. 75 克在碳上丨0 %鈀補充。於浠點溫度下，使該混合物加熱1小 時，經過濾並利用真空濃縮。使該產物溶解在5 N氫氧化鈉 中，經二氯甲烷萃取，然後在Na2S04上經乾燥，濃縮後， 回收0. 55克產物-。 產率= 72%。 實例1 2 : 1 -苯基-2-[ [ 1-(3 -羥基苯基甲基）六氫吡啶-4 - 基]曱氧基]-4, 5，6,7-四氫-1H -苯并咪°坐反丁烯二酸酯 於75°C.下，攪拌0.55克（1.176毫莫耳）1-苯基-2-(六氫 咽咬一4 -基甲氧基）—4, 5, 6, 7 —四氩―UI-苯并味嗤與〇· 12克 (0 . 8 8毫莫耳）3 -羥基令基氣之6毫升二甲基甲醯胺混合物 Γ .

第21頁 五、發明說明（16) 1 5小時。注入水中，經二氯曱烧萃取，在N a2 S 04上經乾 燥，並蒸發至乾燥。在矽膠上以97 :3 :0.3 CiI2Cl2/CH30H/NH40H混合物洗提使.預期化合物純化。在乙醇 中產生該反丁烯二酸酯。 產率=1 5%(熔點= 149 °C ) 實例13 :N-苯基- Ν’ -炔丙基尿素 一滴滴添加25克（0.45莫耳）炔丙胺已溶解在80毫升甲苯 中之溶液至50毫升（0.45莫耳）異氰酸苯酯之160毫升曱苯 懸浮液中。攪拌該混合物1小時3 0分鐘，過濾沉澱物，經 少量甲苯洗滌，然後於4 0 °C下，在真空烤箱内乾燥。獲得 7 0 . 7克產物（熔點=1 3 3 °C )。 實例14 . 1，3_二氮-5-曱基_1~苯基二氮^^-2 -飼 添加0.8毫升之5. 35N甲氧基鈉至10克（0.062莫耳）苯 基-Ν’ -炔丙基尿素之140毫升曱苯懸浮液中。於回流溫度 下，使該混合物加熱4小時。使該溶劑蒸發，然後使固體 殘留物溶解在丙辋中，使該產物沉澱，經過濾，使周少量 丙飼洗滌，然後於5 0 °C下利用真空乾燥。獲得6克產物。 (熔點=2 0 7 °C ) 實例15 : 1-(2 -羥基苯基）-2-[[1-(苯基曱基）六氫吡啶-4-基]曱氧基]-1H-咪唑 於0 °C下，缓慢添加鹽酸（0. 5 N )之異丙醇溶液2. 7毫升至 0.5克（1.32毫莫耳）1-(2 -曱氧基苯基）-2 - [[1-〔笨基曱基） 六氫-4 -基]曱氧基]-1H-咪唑之1 5毫升二氯曱烷溶液中。 經蒸發移除溶劑，然後使該產物溶解在1 5毫升二氯曱烷

第22頁 五、發明說明（17) 中。使該溶液冷却至-1 5 °C，然後缓慢添加1. 0 5毫升三溴 化硼。攪拌該反應介質3小時3 0分鐘，同時使溫度返回 2 0 °C。將該反應混合物注入冰中，並添加碳酸氫鈉直到 8為止。當沉降分離後，水性相經醋酸乙酯萃取兩次， 然後已化合有機相先後經水與鹽水洗滌.。使該介質在硫酸 鎂上乾燥1經過濾然後濃縮。在矽膠上以9 9 : 1至9 3 : 7 CH2C i2/CH3OH混合物洗提，.使該預期化合物純化=獲得 0 . 3 5 5克產物。 (產率74%)。 實例丨6 :卜（2-曱氧基苯基）-2-曱基硫代-1H-咪唑 於氮氣氛下，添加8. 8毫升（0.065莫耳）胺基乙醛二乙基 縮醛己烯釋在15毫升甲苯中之溶液至10克（0,065莫耳）2-曱氧基苯基異硫氰酸酯之105毫升曱苯溶液中。於室溫下 攪拌該反應混合物1小時3 0分鐘。添加2 . 7 5毫升（0 . 0 3 0莫 耳）3 5%鹽酸，然後於回流下，攪拌該混合物2小時。濃縮 該混合物3然後添加水，並研製沉澱物。使該產物雜水， 以乙醚/正-庚烷混合物洗滌，然後在p2〇5上乾燥一夜：因 此獲得8· 18克1-(2~曱氧基苯基）ρ米°坐嚇-2-硫嗣。 於0 °C下，在氮氣氛下，一滴滴添加8 . 1克（0 . 0 3 9莫耳） 此卜（2 -曱氧基苯基）咪唑-2-硫酮之88毫升二曱基曱藝胺 溶液至1.19克（0.047莫耳）氫化鈉（95%)之88毫升無水二曱 基甲蘊胺懸浮液中。於0 eC下，攪拌該反應混合物3 / 4小 時=添加2.7毫升（0. 043莫耳）甲基碘已先稀釋在24毫升二 甲基甲醯胺中之溶液，然後於0 °C下，攪拌該混合物1小

第23頁

4 Λ 8 1 G

五、發明說明（19) 卜. R3 熔點(ec) m X CK3 ch3 H K 154 反丁烯二酸鹽 2 -{CH山- H H ie2- 反丁烯二酸鹽 3 _(CH山-. 2-Cl H 反丁烯二酸鹽 4 -{ Cfi2 ) 4 " H 3-OH 149 反丁烯二酸鹽 5 ch3 ch2- ch3 ch2- H H 148 反丁烯二酸鹽 6 ch3 (CH山- ch3 (ch2)2- H H 119 反丁烯二酸鹽 7 H H H H 145 反丁烯二酸Μ 8 CK3 ch3 2-Cl H 133 反丁烯二酸鹽 9 -(CH2)6- H H 142 反丁缔二酸鹽 丨1。 H ch3 H H 154 反丁烯二酸逄 11 CH3 ' ch3 2-CH3 H 134 反丁烯二酸g 12 ch3 ch3 H 3-OH 133 反丁締二酸适 13 ch3 ch3 H 3-NH2 150 - 14 ch3 ch3ch2- H H 138 反丁烯二酸鹽 15 ch3ch2- ch3 H H 143 反丁烯二酸 15 K H 4 -OCH-j H 160 反丁烯二酸sj 17 -(CK山- H H 157 反丁烯二酸鹽| 13 H H H 3-OH j 129 反丁烯二酸g| 19 H H 4-OH H j 140 反丁浠二酸堃|

苐25頁 70 五、發明說明（20)

No. r2 〜 熔&(°C) 20 H H 2-CH3 H 121 反丁稀二酸 21 H H 4-Cl H 179 反丁締二较《 μι_ (CH3)3c- H H H 97 反丁烯二酸 LiL. CH, H H H 98 反丁烯二酸g 24 H H 2-C1 H as 反丁烯二酸鹽 Li!_ ch3 ch3 H 3-CONH2 IS 反丁缔二酸Μ j 26 H H 4-CH3 H 170 反丁蹄二酸g 27 H H 4-F H 170 反丁烯二酸S 28 ch3 K H 3-OH 128 反丁烯二酸》 29 ch3ck2- H H H 140 反丁烯二酸Μ 30 K H 2-OCH3 H 132 反丁烯二酸g 31 H H 3-CH3 H 13 7 反丁烯二酸g| 32 H H 2 -OH H 1S3 反丁締二酸 33 H H 3-F H 132 反丁烯二酸鹽| 34 H H 3-OCH3 H 141 反丁烯二酸鹽| 35 CT3CH2- H H 3-OH 147 反丁烯二酸 36 u H 3-OH H 10Θ 反丁烯二酸 37 ch3 CK3 H OH OH 131 =¥基 L-酒石 1 I 33 u H . 3- S〇2NH2 172 反謂二Η 丨39* H H H 3-CHs 129 反丁烯二酸鹽1 J 40+ | K H j H 4-CN 125 反丁烯二酸鹽I Ul H j H 3-OH 3-OH - *以相同方法，合成該化合物，其中, R2及R3 = Η，而R4 =2-CH3, F, CN 或CF3 ;或3-卩，CiV, 0(^3或(^3 ;或4-CH3, F, 0CH3或匸匕。

第26頁 448170 五、發明說明¢21)

N- 2)式（I)化合物》其中A二 反3 與 ，R5=苯基，R6=苯基，= 。 卜。. 熔&(°o _ S_"J 42 ch3 Η 3-OH 4-OH 1S1 ~ μΐ Η Η 2-F 5-OH .156 反丁烯二酸鹽1 I44 Η Η 2-F 5-OCK^ 149 反丁烯二酸s

N- 3)式（[)化合物，其中A = 尺4與R/H，R5 =苯基’Rs=苯基，=

No. ^2 r，3 熔點（°C) s j 45 Η Η 3-OCK3 5-OCH3 155 反丁缔二酸鹽1 46 Η Η 3-OH 5-OH 125 反丁烯二酸鹽 4 7 Η Η 2-OH 5-OH 132 反丁烯二酸逸1 43 Η Η 2-OCH-, 5-OCH^ 110 反丁烯二酸鹽j N— Η 4 )式（I )化合物，其中A R5 =咽啶，Rs =苯基，=- R3 jR，3| . Η: 熔點（°C)' —τη lulI K Η Η Η DiC< w 3 *144 反丁谇二酸a 1

Μ 一 式（I )化合物，其中A :笨基，二-H =

No. A ---- - 这點（°c) S 1 ---—J 50 ch3 (ch3 H H 3-Cr：3 H ! 2 -^1 1L3 反丁埼二酸3 --—4j 51 Cr-i Cn-t n H v H S - 110 $丁碎二&确 52 Cr；3 CH3 H H H H ) 0比咬-2.基_1 219 1丁培-二酸si -1~-j ck Jc:-、 H u H K f .. 1 . . -比啶-3-&i _F—--~J| 126 瓦丁烯二Kg 第27頁

4 4 8 1 7 Q

五、發明說明（22) 6 )式（I )化合物，其中A = R5 =苯基，=苯基，R7 = -

R5 =苯基，Rs=苯基，R7 = -CH3。 P _丨· ι_ι 1 . Κι ?-2 只3 熔點（°c) 鹽 54 | -(CH 山- Η Η Η Η 142 反丁烯二酸鹽 ，丨 —1 -^2 r3 1 · II 熔點（°c) a i 1 56 1 CH^ Η [ Η Η Η Η 130 反丁烯二酸g 1 本發明化合物一直是藥理嚐試之主題，其已顯示可作為 具治療活性之物質。

尤其，關於其對[3 Η ] - N -曱基良菪胺與M3型人類缚菌素受 體轉移至CHO細跑（中國大頰R印巢細跑）内（巴克利 (Buckley)等人，Moi. Pharmacol. 35 :469-476， 1989) 之結合性之抑制效果已測試。由R e c e p t 〇 r B i ο 1 〇 g y [美 國3巴的摩（Baliimore)]公司提供之CHO細胞膜，在10毫 莫耳TR IS-HC1 ，2毫莫EDTA缓衝劑，pH 7. 2中之溶液係表 示人類蠅菌素受體M3之亞型。

第28頁 448".j 五 '發明說明（23) 在0,5毫微莫耳[3H]N-曱基良菪胺（法國，Les Ulis，杜 邦- NEN )與本發明化合物（共1毫升）存在下，使1 0至3 0微克 膜在磷酸鹽緩衝劑，pH 7.4(蒙大納州，聖路易斯，

Sigma)中培育。以0.5微莫耳阿托品（atropine)(蒙大納 州，聖路易斯，S i gma )測定該結合性之非特異性。使周 Brandel過濾裝置在Whatmann GF/B濾-紙上快速過濾以停止 培育（於25 °C下，6 0分鐘）。該濾紙經4毫升冷磷酸鹽緩衝 劑洗3次’經乾燥，然後以液體閃爍現象（Ultima Gold閃 爍體）測定放射性。根據Cheng-Prusof f方程式，使同可轉 移特異結合性5 0 %之化合物濃度（I C5())以計算K i值。所研究 之各產物效力以其Ki (pKi)之負對數表示。 與該M3受體有關之本發明化合物之I C5Q值介於1與3 5 0毫 微莫耳。 亦研究本發明化合物對於雌兔迫肌之M3受體媒介之故縮 之结抗劑影響。以子宮頭脫位之方式宰殺約2 0週大之雖兔 (紐西蘭，3 - 4公斤；供應者ES D )，然後經除血。打開腹部 後，移除囊，然後迅速放在具有NaC 1 : 1 1 4 ; KC 1 : 4. 7 ; CaCl2 : 2. 5 ; MgS04 Μ . 2 ; KH2P04 : 1 . 2 ; MaHC03 : 2 5 ;抗 壞血酸：1. 1 ;蔔萄糖：1 1. 7組合物（毫莫耳）之Krebs碳酸 氫鹽溶液中。添加必得安（Propranolol) (1微莫耳）> 美 瑟吉得（methysergide) (1微莫耳），吊登西川 (ondansetron) (1微莫耳）及GR 113808(1微莫耳）至該 Krebs中以分別抑·制該/3 —腎上腺素功能的受體與各種亞型 之5-羥色胺功能之受體δ-ΗΤ,/δ-ΗΤ〗丨打3及5-HT4。清潔

第29頁 448170

五 '發明說明（24) 該囊，使其不含脂肪，然後將各面切成約4毫米實，1 $ * 求長之2個縱向層。然後利罔碳合氣（95% q，5%⑶ ^ 作用，將該组織放在已調溫至37。〇之2〇毫升容器内' ^ 使其接受1克基本張力。使異構計（Hug〇 Sacks，351型 耦合器（Gould)連接，其可轉化並強化4—軌電位記錄器/、 (Gould)上標繪之響應，並連接至資料獲得系統 NoU)Cord)以測定該張力。在該Krebs被取代，且該基本 力被改正時，測得平衡時間約4 5分鐘。 、 經30分鐘平衡期後，使周碳醯膽鹼（丨微莫耳）（―種有 效之缚菌素促效藥）完成初收縮作闬。然後激底沖洗該組 織，接著，再經3 0分鐘平衡期後，在每半對數單位間隔完 成碳醯膽鹼響應-濃度系列前，在計劃被研究之本發明化 合物（Q.1或1微莫耳漢度）存在下或不含該化合物之情况 下，使該組織培育3 0分鐘。計算各系列（含或不含欲被研 究之該化合物）產生一半最大效應（ECsq (微莫耳））之濃度， 然後1 根據Furchgott法（Handbook of Experimental

Pharmacology, 19 72，2 8 3- 335 )經由計算該拮抗劑之親矛 力（表靣pAz或ρΚΒ)測定該化合物轉移破醯膽驗響應曲線之 能力。 本發明各化合物之ρ ΚΒ值介於7與9. 5之間。 根據由格羅斯門（Grossman)等人在β；τ. J. Pharmacol.， 109, 6 1 8 -62 4 (丨9 9 3 )中所描述之方法，亦研究本發明化 合物對於天竺鼠之紋狀體中之5 -丨i Τ4受體之親和力。該方 法包括使300至400克天竺鼠接受安樂死，且移除其腦。切

448^° ---------- " ------— 五、發明說明（25) 除該紋狀體，並於-18 °C下冷凍。實驗當天，於+ 4。(3下， 使該組織在33體積之5G毫莫耳Hepes-NaOH缓衝劑（於20。〇 下，ρΗ = 7·4)中解凍，並借助於Pol y tron®研磨機使其均質 化。以48, OGOXg，使該均漿經離心分離1〇分鐘，回收該 丸劑，使其在懸浮並於相同條件下使其再經離心分離，使 最终丸劑懸浮在Hepes-NaOH經衝劑（30毫克新組織/毫升） 中。照原狀使周此膜懸浮液。 在0.1毫微莫耳[3H] GR 113808(比活性：80-85居里/毫 莫耳）存在下在1毫升Hepes-NaOH缓衝劑（50毫莫耳， pH = 7.4)之最終體積中，在該試驗化合物存在或不存在 下，使100微升該膜懸浮液於0°C下培育120分鐘。在先前 已使周0 · 1 %聚乙二胺處理之w h a t m a n G F / B③濾紙上過濾以 中止培育’各試管於0 °C下經4毫升緩衝劑洗濯，然後再過 濾介質。經由液體閃爍圖測定濾紙上保留之放射性。在3 0 微莫耳5 -羥色胺存在下，測定該非特異性結合力。該非特 異性結合力表示在濾'紙上回收9 〇 %線放射性。就所研究之 各濃度化合物而言，測定[3 Η ] G R 1 1 8 8 0 8特異性結合力之 抑制作闬百分比，然後測定可抑制5 〇 %該特異性結合力之 試驗化合物之濃度（I C5〇)。 本發明化合物之I Cm值介於1與3 5 0毫微莫耳。 最後’研究本發明化合物之拮抗劑對於鼠食管中之 5 - ίί八受體之影響。使用重3 〇 〇至4 5 0克之雄性 S p r a g u e - D a w丨e y鼠。快速移除一段約1 . 5厘米之該食管末 端部份，移除肌肉層，以縱向打開内肌肉黏膜，於3 2 °c

第31頁 4 8 17 0 五、發明說明（26) 下1將其裝在含有Krebs-Henseleit溶液之隔麓器官容器 内，以碳合氣（9 5% 02與5 % C02)充氣，利闬0 . 5克之基本張 力，使其與異構性轉導物連接。研究1微莫耳濃度之該化 合物。測定其轉移已預先經1微莫耳物質P收縮之食管組織 之5-HT (以0. 1毫微莫耳濃度）引導之藉弛性之能力。在此 試驗中，證明本發明化合物具活性。 生物試驗之結果顯示本發明化合物為M3蠅菌素之拮抗劑 及5-HT4 5 ~羥色胺功能之受體。因此其可以使罔以治療腸 過敏症候群，記憶障礙 > 氣道阻塞及膀胱不穩定，尤其尿 急失禁。 本發明化合物可適當地與藥學上可接受之賦彤劑結合， 可以以任何適於口服或各種注射法之型式（例如，錠劑， 塗糖錠劑，明膠膠曩，醪囊，口服或可注射懸浮液或溶 液）提供本發明化合物及適合之醫藥上可接受賦形劑，且 其可包含能夠每天投藥0 . i至5 0毫克/公斤之劑量。

第32頁 汹,？/气修jUj __九〇九八號專利申請案 中文補充說明書(89年7月）

0)

1)式(I)化合物其中A : R5=苯基，苯基， R产Η 編虎 R[ r2 R3 R4 熔點 (°C) 鹽 pKi(M3) 5HT4 IC5〇(mM) 1 ch3 ch3 H H 154 富馬酸鹽 8.2 2 -(C H2)4_ H H 162 富馬酸鹽 7.9 3 -(ch2v 2-C1 H 155 富馬酸鹽 7.1 4 -(CH2)4- H 3-OH 149 富馬酸鹽 5 ch3 ch2. ch3 ch2- H H 148 富馬酸鹽 6 ch3 (ch2)2— ch3 (ch2)2- H H 119 富馬酸鹽 7 H H H H 145 富馬酸鹽 7.6 8 ch3 ch3 2-C1 H 133 富馬酸鹽 9 -(c] H2)6- H H 142 富馬酸鹽 7.4 10 H ch3 H H 154 富馬酸鹽 11 ch3 ch3 2-CH3 H 134 富馬酸鹽 8.4 12 ch3 ch3 H 3-OH 138 富馬酸鹽 13 ch3 ch3 H 3-NH2 150 - 8.4 14 ch3 ch3 ch2- H H 138 富馬酸鹽 15 CH3CH2- ch3 H H 143 富馬酸鹽 16 H H 4-OCH3 H 168 富馬酸鹽 7.1 17 -(c] H2)3- H H 157 富馬酸鹽 7,9 18 H H H 3-OH 129 富馬酸鹽 19 H H 4-OH H 140 富馬酸鹽 20 H H 2-CH3 H 121 富馬酸鹽 21 H H 4-C1 H 179 富馬酸鹽 U:\TYPE\EN\CCKVATYPE\BV26 IOB-iGD005\en 4 4 8 1 7 ϋ 編號 Ri r2 Ri R4 德點 (°C) 鹽 PKi(M3) 5HT4 IC5〇(mM) 22 (CH3)3C- H H H 97 富馬酸鹽 8.0 23 ch3 H H H 98 富馬酸鹽 24 H H 2-C1 H . 85 富馬酸鹽 7.9 25 ch3 ch3 H 3-CONH2 75 富馬酸鹽 6.9 26 H H 4-CH3 H 170 |馬酸鹽 27 H H 4-F H 170 富馬駿鹽 28 ch3 H H 3-OH 128 富馬酸鹽 29 ch3ch2- H H H 140 富馬酸鹽 30 H H 2-OCH3 H 132 富馬酸鹽 31 H H 3-CH3 H 137 富馬酸鹽 32 H H 2-OH H 153 富馬酸鹽 33 H H 3-F H 132 富馬酸鹽 34 H H 3-OCHs H 141 富馬酸鹽 35 CH3CH2- H H 3-OH 147 富馬酸鹽 36 H H 3-OH H 108 富馬酸鹽 37 ch3 ch3 H CH Oi 131 二苄基L-酒石酸鹽 7.2 38 H H H 3-SO2NH2 172 富馬酸鹽 39 H H H 3-CH3 129 富馬酸鹽 40 H H H 4-CN 125 富馬酸鹽 41 H H 3-OH 3-OH 160 - 2)式(I)化合物其中A : —Ο1— R5=本基，1^6=苯基，Rl· 及 R3 及 r’3=-h，r7=-h 1編號 R! R2 r3 R4 熔點 (°c) 鹽 pKi(M3) IC5〇(Mm) 1 42 ch3 Η 3-ΟΗ 4-ΟΗ 161 - 7.3 12 43 Η Η 2-F 5-ΟΗ 156 富馬酸鹽 44 Η Η 2-F 5-OCH3 149 富馬酸鹽 U：\TY?E\ENVCCK.VAtYPEVaV26lQa-lG DOQSWn -2^ 3)式(I)化合物其中A : -J^y-

R5=苯基,苯基，R3及R'3关-η, R4 及 R^H, R7=-H 編號 Ri R2 R3 R'3 熔點 ro 鹽 PKi(M3) IC5〇(mM) 45 Η Η 3-OCH3 5-OCH3 155 富馬酸鹽 46 Η Η 3-ΟΗ 5-ΟΗ 125 富馬酸鹽 47 Η Η 2-ΟΗ 5-ΟΗ 132 富馬酸鹽 6.8 141 48 Η Η 2-OCH3 5-OCH3 110 富馬酸鹽

4)式(I)化合物其中A : 苯基，R7=-H 編號 Ri Rl r2 r3 R'3 R4 R'4 熔點 (°C) 鹽 pKi(M3) IC5〇(mM) 49 匕淀Ό-基 Η Η Η Η Η Η 144 富馬酸鹽 6.8 77 5)式(I)化合物其中A: 苯基， 編號 Re Ri R2 R3 R'3 R4 Rr4 熔點(°c) 鹽 ρΚΐ(Μ3) 50 p比喊-2-基 CH] ch3 H H 3-CH3 H 118 富馬酸鹽 7.3 51 p比喊_4-基 ch3 ch3 H H H H 110 富馬酸鹽 52 p比喊-2-基 ch3 ch3 H H H H 219 富馬酸鹽 53 p比淀-3-基 ch3 ch3 H H H H 126 富馬酸鹽

6)式(I)化合物其中A.: Κ·5=苯基，1^6=苯基，R7=-H 編號 Ri R2 R3 R'3 R4 R'4 熔點(°C) 鹽 pKi(M3) 54 -(CH 2)4- Η Η Η Η 142 富馬酸鹽 7.1 U.\TYPE\EN\CCK\ATYPE\B\2610B-lG.DOC\5\en -3-

7)式(I)化合物其中A : 〇一 R5=笨基，苯基，R7=-H 編號 Ri Ri r3 R'3 R4 R'4 熔點(°C) 鹽 pKi(M3) 55 H H H H H H 128 富馬酸鹽 6.7 8)式(I)化合物其中A : —— R5=苯基，苯基，R7=-CH：3 編號 R. r2 r3 r，3 R4 R『4 丨熔點(。C) 鹽 pKi(M3) 56 ch3 H H H H H 1 130 富馬酸鹽 6.6 U:\T YPE\EN\CCK\ATYPEVB\261 OB-1G. DOC\5\en -4-

Claims (1)

1. O:\55\55442.ptc 第1頁 2000. 07. 07. 033 _案號8711卯98_年月日___ 六、申請專利範圍 R ’ 4取代， 其中1?4與1?’4互相獨立為氫原子，齒素，羥基，胺基， 氰基，磺醯胺，胺基羰基，三氟曱基，（^_6烷氧基，（二） 羥基-Cy烷氧基或C,_4烷基，及 R7表示氫原子或CV2烷基，與其具有醫藥上可接受酸之加 成鹽。 2 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其特徵在於A表示 六氫吼咬（B )，而R5表示苯基。 3 .根據申請專利範圍第1與2項任一項之化合物，其特徵 在於該化合物係選自以下化合物： 1-苯基-2-[[1-(苯基甲基）六氫吡啶-4 -基]曱氧 基]-1 Η -味唾； 卜（2 -羥基苯基）-2-[[卜（苯基甲基）六氫吡啶-4 -基] 曱氧基]-1 Η -咪唑； 卜（3 -羥基苯基）-2-[ [ 1 -(苯基甲基）六氫吡啶-4 -基] 曱氧基]-1 Η -咪唑； 卜苯基-2_[[1-(3 -羥基苯基甲基）六氫吡啶-4 -基]甲 氧基]-1 Η -咪唑； 卜苯基-2-[ [ 1-(2-氟-5 -羥基苯基曱基）六氫吡啶-4-基]曱氧基]-1 Η -咪唑； 卜苯基-2-[[1-(笨基f基）六氫吡啶-4 -基]甲氧 基]-4,5-二甲基-1}1-咪唑； 1-笨基- 2- [[l-(3 -羥基苯基曱基）六氫吡啶-4-基]曱 氧基]-4, 5-二甲基-1 H-咪唑； 1_苯基- 2- [[1-(苯基曱基）六氫2比σ定-4-基]曱氧

   O:\55\55442.ptc 第2頁 2000. 07. 07. 034 _案號 87119098_年月日___ 六、申請專利範圍 基]-4-曱基-1H -咪唑； 1-笨基-2-[[ 1-(3 -羥基笨基曱基）六氫吡啶-4 -基]曱 氧基]-4-甲基-1H -咪唑； 1-苯基-2-[[1-(苯基曱基）六氫毗啶-4-基]曱氧 基]-4-乙基-111-°米。坐； 卜苯基-2- [[ 1 - (3-羥基苯基曱基）六氫吡啶-4 -基]甲 氧基]-4 -乙基-1H-咪唑；及 1-苯基-2-[ [ 1-(3 -羥基苯基甲基）六氫吡啶-4 -基]甲 氧基]-4 ,5,6,7-四氫-1H -笨并π米σ坐，與其具有醫藥上可接 受酸之加成鹽。 4 . 一種製備根據申請專利範圍第1項之化合物之方法， 其特徵在於使式（V I I )之氯咪唑 R1 1 VC! 或式（X I )之楓 Ri-V-N T vso2ch3 FLT'N ^ R5 (XI) 與式（XIV)之醇反應，

   O:\55\55442.ptc 第3頁 2000.07. 07.035

   O:\55\55442.ptc 第4頁 2000. 07. 07. 036 年厶月叫曰 修正一 申請曰期：严7 " /f 案號： 87119098 類別：6〇7P⑻Κ m ^ ^ ：,:； (以上各攔由本局填註） 公告本 發明奪利說明書 448170 中文 咪唑衍生物，其製備方法及其在醫療上之應用 、 發明名稱 英文 IMIDAZOLE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION 姓名 (中文） 1. 寇特曼奇吉利斯 2. 迪佛斯吉洛德 3. 克利斯拼歐利維爾 4. 鮑维菲利普R. 發明人 姓名 (英文） 1. C0URTEMANCHE GILLES 2. DEFOSSE GERARD 3. CRESPIN OLIVIER 4. B0VY PHILIPPE R. 國籍 1.法國2·法國3.法國4.比利時 住、居所 1. 法國聖馬汀市訊息弄19號 2. 法國巴黎市投拜克路29號 3. 法國赛吉市凱特奥克斯布魯爾路8號 4法國馬利爾馬利市#波泰伯4路13號 姓名 (名稱） (中文） 1_法商沙諾費-辛拉保公司 姓名 (名稱） (英文） 1. SANOFI-SYNTHELABO 一 國籍 1.法國 申請人 住、居所 (事務所） 1·法國巴黎市第174大道 代表人 姓名 (中文） 1.伊莉沙貝絲後特-萊麥特 代表人 姓名 (英文） l.JiLUJABETH THOURKT-LEHAITRE "

   O:\55\55442.ptc

   第1頁 2000.06.09.001

   O:\55\55442.ptc 第1頁 2000. 07. 07. 033 汹,？/气修jUj __九〇九八號專利申請案 中文補充說明書(89年7月）

   0)

   1)式(I)化合物其中A : R5=苯基，苯基， R产Η 編虎 R[ r2 R3 R4 熔點 (°C) 鹽 pKi(M3) 5HT4 IC5〇(mM) 1 ch3 ch3 H H 154 富馬酸鹽 8.2 2 -(C H2)4_ H H 162 富馬酸鹽 7.9 3 -(ch2v 2-C1 H 155 富馬酸鹽 7.1 4 -(CH2)4- H 3-OH 149 富馬酸鹽 5 ch3 ch2. ch3 ch2- H H 148 富馬酸鹽 6 ch3 (ch2)2— ch3 (ch2)2- H H 119 富馬酸鹽 7 H H H H 145 富馬酸鹽 7.6 8 ch3 ch3 2-C1 H 133 富馬酸鹽 9 -(c] H2)6- H H 142 富馬酸鹽 7.4 10 H ch3 H H 154 富馬酸鹽 11 ch3 ch3 2-CH3 H 134 富馬酸鹽 8.4 12 ch3 ch3 H 3-OH 138 富馬酸鹽 13 ch3 ch3 H 3-NH2 150 - 8.4 14 ch3 ch3 ch2- H H 138 富馬酸鹽 15 CH3CH2- ch3 H H 143 富馬酸鹽 16 H H 4-OCH3 H 168 富馬酸鹽 7.1 17 -(c] H2)3- H H 157 富馬酸鹽 7,9 18 H H H 3-OH 129 富馬酸鹽 19 H H 4-OH H 140 富馬酸鹽 20 H H 2-CH3 H 121 富馬酸鹽 21 H H 4-C1 H 179 富馬酸鹽 U:\TYPE\EN\CCKVATYPE\BV26 IOB-iGD005\en