NO126738B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO126738B NO126738B NO00214/69A NO21469A NO126738B NO 126738 B NO126738 B NO 126738B NO 00214/69 A NO00214/69 A NO 00214/69A NO 21469 A NO21469 A NO 21469A NO 126738 B NO126738 B NO 126738B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- lower alkyl
- formula
- water
- benzene
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical class OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003630 glycyl group Chemical class [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 6
- -1 m-trifluoromethylphenylamino Chemical group 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N Niflumic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 4
- HYNJKBCUZJEDNV-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2C(=CC=CN=2)C(Cl)=O)=C1 HYNJKBCUZJEDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 2
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 2
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N phenolphthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2C(=O)O1 KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001562 ulcerogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical class CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N Alanine Chemical compound CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004470 DL Methionine Substances 0.000 description 1
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010031264 Osteonecrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001567 anti-fibrinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000004744 fore-foot Anatomy 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol group Chemical group OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 208000009326 ileitis Diseases 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Analogifremgangsmåte til fremstilling av
terapeutisk aktive nikotinsyrederivater.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangs-
måte til fremstilling av terapeutisk aktive nikotinsyrederivater med den generelle formel
samt ikke-toksiske, farmasøytisk godtakbare salter,i hvilken formel R' representerer et hydrogenatom eller et lavere alkylradikal, R'' et hydrogenatom eller et lavere alkyl- eller metylmerkaptoetyl-radikal, og R2 kan være identiske eller forskjellige og kan hver representere et hydrogen eller halogenatom eller et lavere alkyl-lavere alkoksy- eller trihalogenme-tylradiKal.
Uttrykket lavere alkyl betegner et radikal som-har høyst
to karbonatomer.
Fra norsk patentsøknad 1382/68 er det kjent forbindelser
med formelen
hvori det i 3-stilling finnes en glycerolgruppe. Disse forbindelser har antiinflammatorisk virkning.
Fra norsk patentsøknad 4165/68 er det kjent 2-anilin-nikotin-syre-aminoalkylestre med formelen:
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse har i 3-stilling en gruppe med formelen:
som er en amidgruppe.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har både anti-inflammato-risk, analgetisk og fibrinolytisk virkning, mens forbindelsene ifølge nevnte søknader ikke har fibrinolytisk virkning. Dessuten er den anti-inflammatoriske virkning for disse forbindelser mindre enn for forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse.
Analogifremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse kjennetegnes ved at et syrehalogenid med formelen:
hvori halo representerer et halogenatom, og R^ er som definert ovenfor, i vandig miljø bringes i kontakt med et derivat av glycin med formelen: hvori R representerer et alkalimetall eller et lavere alkylradikal, R' og R'' er som definert ovenfor, hvoretter a) i det tilfelle hvor R er et alkalimetall, omdannes det oppnådde alkalisalt til fri syre ved! surgjøring, og b) i det tilfelle hvor R er et alkylradikal forsåpes den dannete ester i alkalisk miljø for å oppnå den ønskete syre..
Oppfinnelsen skal illustreres ved hjelp av de etterfølgende
eksemp'ler.
EKSEMPEL, 1.
N- 1 , 2 - ( m- trif luormetylf enyl- amino ) nikot inylj - glyein.
25 g 2-(m-trifluormetylfenyl amino) .—nikotinsyreklorid oppløst i 50 ml benzen ble tilsatt litt etter litt-til en oppløsning av 13 g glycin i 40 ml vann og inneholdende 6,5 g fast NaOH, under rask omrøring. Omrøringen fortsatte i 5 timer mens reaksjonsblan-dingen ble holdt på 40° C ved hjelp av vannkappe.
Benzenet ble dekantert og det vandige sjikt ble surgjort til pH 3-4 ved hjelp av eddiksyre. Det ble utfelt et viskøst produkt som stivnet litt etter litt. Det ble foretatt filtrering og vasking med vann. Det oppnådde produkt ble brakt til suspensjon i varmt vann og ble brakt til å koke i 5 minutter. Deretter lot man produktet kjølne langsomt og det ble filtrert på nytt.
Det ble oppnådd 23 g av det ønskete produkt som ble rekrystallisert i 100 ml av en vannalkoholblanding (50 : 50)og behandlet med aktivt kull.
Etter tørking ved 100°C ble det oppnådd 20 g av rent, ønsket produkt som smeltet ved 174-175°C.
EKSEMPEL 2.
N- / 2( m- trifluormetylfenyl- amino)- nikotiny£l - glycin.
A) 100 g 2-(m-trifluormetylfenylamino)-nikotinsyre ble omdannet
på i og for seg kjent måte til kloridet av den tilsvarende syre ved behandling med tionylklorid i vannfri benzen. Kloridet av den oppnådde syre ble isolert på vanlig måte og ble brakt i oppløsning i 200 ml vannfri benzen. Det ble tilsatt til dette 49 g etylgly-cinat-klorhydrat, og det ble oppvarmet med tilbakeløp i 9 timer.
Etter avkjøling ble det krystalliserte produkt filtrert, og
det ble deretter vasket først i benzen og deretter i vann. Etter tørking i tørkerom ved 80°C ble det krystallisert i en blanding av vann og alkohol (i volumforhold 1/1) for å oppnå 70 g farge-
løs 2-(m-trifluormetylfenyl-amino)-nikotinoylglycinatetylester,
som smeltet ved 137°C.
Analyse for: C-^H^F^N^O^
Beregnet: N% 11,43
Funnet: N% 11,66
B) Forsåpning.
53 g av etylesteren som oppnådd i det foranstående trinn
(A) . 600 ml IN KOH
800 ml H20
og 120 ml metanol
ble omrørt i et vannbad ved 50°C inntil oppløsningen var fullstendig, og det ble oppnådd en klar gul oppløsning (etter omtrent 8 timer).
Man brakte deretter pH. til 5,5~6 ved hjelp av iseddik og man lot dette krystallisere i løpet av en natt i kald tilstand. Det hvite voluminøse produkt ble filtrert den påfølgende dag og ble vasket flere ganger med isvann for -deretter å bli tørket grun-dig. En siste vasking med kloroform fjernet eventuelle rester av uforsåpet ester (idet syren er uoppløselig deri). Den oppnådde ønskete syre ble deretter rekrystallisert i en blanding av vann og alkohol (i volumforholdet 1/1).
Det ble herved oppnådd .et utbytte på 65 - 70% på grunnlag av esteren, og det ble gjenvunnet omtrent 10$ ester i kloroform-vaskevæskene.
Den rene ønskete syre opptrådte i form av små hvite nåler som smeltet ved 174-175°C og som hadde en renhet på 99,7 - 99,8% av acidimetrisk mengde.
Analy.se for: C, cHn „F VN,0-,
15 Id 3 3 3
Beregnet: C% 53,10, E% 3,56, N5S .12,38, ■ F% 16,80
Funnet C% 53,11, Vl% 3,79, M 12,74, F% 16,80
EKSEMPEL 3.
N- [ 2 -( m- trifluormetyl- p- klorfenyl- amino)- nikotinylJ - glycin.
19 g 2-(m-trifluormetyl-p-klorfenyl)-amino-nikotinsyreklorid opp-løst i 300 ml benzen ble tilsatt litt etter litt til en oppløs-ning av 8,5 g glycin i 40 ml vann som inneholdt 9 g fast KOH, under omrøring. Omrøringen ble foretatt i løpet av 6 timer ved værelsestemperatur.
Deretter ble benzenet dekandert og den vandige alkaliopp-løsning ble ekstrahert enda en gang med 50 ml benzen. Etter behandling med aktivt kull og filtrering ble den alkaliske løsning surgjort til pH 3-4 (eddiksyre). Det ble utfelt et geleaktig grått produkt som stivnet litt etter litt. Det ble tørket og vasket med vann inntil det ble oppnådd nøytral tilstand. Det ble tør-ket ved 60 o C og deretter ved 100 oC, og det ble oppnådd 20 g av urenset ønsket produkt som smeltet ved l66-l68°C (målt i Koflerblokk).
Ved rekrystallisering i 50 ml av en blanding av isopropanol og vann (50/50) ble det oppnådd 13 g av rent produkt:
Smelteprunkt: 178°C.
Analysefor: C-^H^CIF^N^O
Beregnet: C% 48,20, E% 2,96, N/S 11,24, F% 15,25, Cl? 9,48 Funnet: C% 48,01, E% 3,09, W 11,14, F% 15,22, Cl% 9,47
EKSEMPEL 4.
N- / j- fo- metyl m- klorfenyl- amino)- nikotinylj- glycin.
Til en oppløsning av 26,8 g glycin i 300 ml vann og 14,5 g kaustiksoda .ble det tilsatt i løpet av 30 minutter under omrøring en oppløsning av 50 g 2-(o-metyl-m-kloranilin)-2-nikotinsyreklorid (smeltepunkt l62/l64°C), i 3 1 benzen. Omrøringen ble fortsatt i 5i time, hvoretter benzenet ble dekantert fra den gule vandige alkaliske løsning og denne sistnevnte ble surgjort til pH 3 ved hjelp av konsentrert saltsyre.
Den dannete bunnfelling opptok i sterk grad vann etter filtrering. Den ble brukt til suspensjon i 200 ml eter under omrøring. Den ble fullstendig oppløst og dannet deretter raskt .hvite krystal-ler som man tørket og vasket med noe eter.
Det ble oppnådd omtrent 50 g av det ønskete produkt som smeltet ved 198-200°C målt i Koflerblokk.
Ved rekrystallisering i isopropanol ble det oppnådd det rene produkt som smeltet ved 200-202°C idet det antok grønnlig farge.
Analyse for: C-^H^CIN 0
Beregnet: Cl* 11,08, M 13,14. ;Funnet: Cl% 10,98, M 13,09 ;Surhet: 99,76% ;Ved å erstatte glycinet i de ovenfor beskrevne eksempler med N-metylglycin (sarkosin) ble det oppnådd tilsvarende N-metyl-derivater, og dette er illustrert i det etterfølgende eksempel 5. ;EKSEMPEL 5-N-^ 2-( m- trifluormetylfenyl- amino)- nikotinyl/- N- metylglycin. ;Til en oppløsning av 12 g sarkosin i 40 ml vann og 5 g ;rent NaOH ble det tilsatt litt etter litt en oppløsning av 20 g "klorid .av 2-(m-trifluormetylfenyl-amino)-nikotinsyre i 60 ml benzen under rask omrøring. Omrøringen ble fortsatt i løpet av 5 timer mens temperaturen ble holdt på 40°C. ;Benzenet ble dekandert og det vandige sjikt ble surgjort ved hjelp av eddiksyre. Det viskøse produkt krystalliserte langsomt ved skrapning. Det ble tørket, vasket med vann og tørket ved 100°C. Det ble oppnådd 23 g av det ønskete produkt som ble rekrystallisert i 200 ml av en blanding av vann og alkohol (50 : 50) for å oppnå -et raskt produkt. ;Smeltepunkt: l82°C ;Analyse for: C-^H^F^N^O^ ;Beregnet: M 11,89 ;Funnet: N% 11,85 ;Glycinet eller sarkosinet ble erstattet med DL - di -alanin (DL-2-aminopropionsyre), og det ble oppnådd tilsvarende fi. -metyl-derivater slik det fremgår av eksempel 7. ;EKSEMPEL 6, ;N-[ g-( m- trifluormetylfenyl- amino)- nikotinyl} - N- etylglyein. ;10,3 g (0,1 mol) N-etylglycin ble oppløst i 100 ml normal kaustiksoda (0,1 mol). ;I den omrørte oppløsning ble det tilsatt i fire deler 15 g (0,05 mol) 2-(m-trifluormetylfenyl-amino)-nikotinsyreklorid. opp-løst i 150 ml benzen. ;Det ble omrørt i løpet av 4 timer idet man sørget for at løsningen var alkalisk. Deretter dekanterte man det vandige a-lkali-sjikt, og det ble surgjort til pH 3 ved hjelp av konsentrert HC1. ;Den oppnådde hvite bunnfelling ble filtrert, vasket i vann og tørket ved 100°C. ;Etter<*> rekrystallisering i benzen ble det oppnådd 6 g av det ønskete produkt som smeltet ved 142°C.
Analyse for: C^H-^F^N^O^
Beregnet: N% 11,45
Funnet: N% 11,61
EKSEMPEL 7-N-^ 2-( m- trifluormetylfenyl- amino)- nikotiny£7- DL- tX- alanin.
11,8 g DL-oC-alanin ble brakt i suspensjon i 100 ml vann. Det ble tilsatt 50 ml av en natronlutløsning med 5,2$ NaOH.
Deretter ble det innført i en passende rask stråle 20 g 2-(m-trifluormetylfenyl-amino)-nikotinsyreklorid oppløst i 80 ml benzen.
Man passet på å holde blandingen alkalisk ved å tilsette med passende tidsintervaller en del av den 5,21 prosentige natr:'onlut-løsning.
v
A nr v ■ v u Omrøringen varte totalt i 6 timer. Dersom forbindelses na-triumsalt hadde tendens til å utfelles, ble det tilsatt vann for å gjenoppløse dette.
Ved slutten av reaksjonen bør blandingen være alkalisk. Benzenet ble dekantert, den vandige alkalifraksjon ble etter
behov filtrert og surgjort med eddiksyre til pH 4 - .4,5-
Oet ble bunnfelt et viskøst produkt- som, når det ble brakt til kokning i eget miljø, etter hvert antok en fast konsistens. Det ble pulverisert, filtrert, vasket med vann og deretter med en del benzen. Det ble tørket ved 60°C, deretter ved 100°C. Det ble oppnådd 16 g av urenset ønsket produkt.
Ved rekrystallisering i en blanding av vann og alkohol (50/50) ble det oppnådd 12 g av rent produkt som smeltet ved 150-152°C.
Analyse for: <C>l6<H>l4P3<N>3°3
Beregnet: N% 11,89
Funnet: W% 11,-90
Surhetsgraden svarer til 99,94$ av ren tilstand.
EKSEMPEL 8.
N- fe -( m- trifluormetylfenyl- amino)- nikotinyfj- DL- metionin.
14,92 g (0,1 mol) metionin ble'oppløst i 100 ml normal kaustiksoda (0,1 mol).
I den omrørte oppløsning ble det ifylt i fire deler en opp-løsning av 15 g (0,05 mol) klorid av 2-(m-trifluormetylfenyl-amino)-nikotinsyre oppløst i 150' ml benzen.
Det ble opprettholdt al.kalimiljø (fenolftalein-indikator) idet det etter behov ble tilsatt en viss mengde normal kaustiksoda. Det ble omrørt i 4 timer og deretter tappet over i en. dekante-ringsanordning.
Det laveste vandige alkalisjikt ble trukket ut og surgjort til pH 3 ved hjelp av konsentrert saltsyre.
Den dannete utfelling ble filtrert, vasket med vann til nøy-tral tilstand og tørket ved 100°C.
Etter to rekrystalliseringer i benzen ble det oppnådd 11 g av hvitt ønsket produkt som hadde et konstant smeltepunkt på 151°C.
Analyse for: Cl8<H>l8<P>3<N>3°3<S>
De farmakologiske egenskaper for de nye forbindelser ifølge oppfinnelsen fremgår av den etterfølgende beskrivelse. Til sammen-likning er det også vist prøver av farmakologisk virkning av 2-(m-trifluormetylfenyl-amino)-nikotinsyre (benyttet som referanse-forbindelse).
Akutt toksisitet:
Produktene ble administrert ved hjelp av spiserørssonde og LD^q ble beregnet etter en uke.
Antiinflammatorisk virkning.
Blemmer av karragenin og kaolin:
• Rotter behandlet med forsøksproduktene mottok 0,05 ml av en 1-prosentig karrageninoppløsning eller 10-prosentig kaolinoppløs-ning. Blemmedannelsen ble målt ved regelmessige tidsintervaller.
Hypertermi av ølgjær:
Rotter mottok ved underhudsinjeksjon 1 ml/100 g av en 1-prosentig ølgjærsuspensjon.
To timer etterpå ble de behandlet med forsøksproduktene, som ble administrert oralt. Rektaltemperaturen ble angitt i løpet-av 6 timer.
Fibrinolytisk virkning:
Klumper av menneskelig blodplasma ble opptatt i oppløsningen av f-orsøksproduktene. Den f i.brinolytiske virkning ble notert etter 48 timer i et tørkerom ved 37°C.
Ulcerogen virkning:
Fastende Totter -mottok produktet i gummiaktig suspensjon.
De ble avlivet etter 6 timer og magen ble fjernet og underkastet anatomopatologisk undersøkelse.
Analgesisk virkning:
Mus .behandlet med forsøks-produktene ble plassert på en oppvarmet plate som ble holdt på konstant temperatur. Det ble notert reaksjonstidene'(slikking av forpotene).
Resultatene av disse forsøk er oppsatt i den etterfølgende tabell I.
Ifølge denne tabell har de nye forbindelser ifølge oppfinnelsen på vanlig måte bedre antiinflammatoriske egenskaper samt tilsvarende gode fibrinolytiske egenskaper og to til fire ganger mindre toksisk enn nikotinderivatet ifølge sammenlikningseksem-plet. Dessuten har de ikke ulcerogen virkning.
Dessuten har kliniske forsøk, gjennomført særlig med forbin-delene ifølge eksempel 1, gitt tilfredsstillende resultater ved behandling av følgende tilstander:
- primitiv osteoenkrose av lårhodet
- spondylartrit ved sakro-ileitstadium
- sero-positiv oligo-ledds polyartrit.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive nikotinsyrederivater med den generelle formel: .samt ikke-toksiske, farmasøytiske godtakbare salter, i hvilken formel R' representerer et hydrogenatom eller et lavere alkylradikal, R'' et hydrogenatom eller et lavere alkyl- eller metylmer-kaptoetyIradikal, R^ og R^ kan være identiske eller forskjellige og kan hver representere et hydrogen- eller halogenatom eller et lavere alkyl- lavere alkoksy- eller trihalogenmetylradikal, karakterisert ved at et syrehalogenid med formelen :hvori halo representerer et halogenatom, R-L og R2 er som definert ovenfor, i vandig miljø bringes i kontakt, med et derivat av glycin med formelenhvori R representerer et alkalimetall eller et lavere alkylradikal, R' og R'* er som definert ovenfor, hvoretter a) , i-det tilfelle hvor R er et alkalimetall, omdannes det oppnådde alkalisalt til fri syre ved surgjøring., og b) i det tilfelle hvor R er et alkylradikal forsåpes den dannete ester i alkalisk miljø for å oppnå den ønskete syre.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB327368 | 1968-01-22 | ||
| GB3298868A GB1198551A (en) | 1968-01-22 | 1968-01-22 | New Nicotinuric Acid Derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO126738B true NO126738B (no) | 1973-03-19 |
Family
ID=26238184
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO00214/69A NO126738B (no) | 1968-01-22 | 1969-01-21 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3538106A (no) |
| AT (1) | AT287713B (no) |
| BE (1) | BE726551A (no) |
| CH (1) | CH495359A (no) |
| DE (1) | DE1902694C3 (no) |
| DK (1) | DK125592B (no) |
| FR (1) | FR2000504A1 (no) |
| NL (1) | NL159970C (no) |
| NO (1) | NO126738B (no) |
| SE (1) | SE351211B (no) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7423147B2 (en) * | 2004-03-31 | 2008-09-09 | Janssen Pharmaceutical, N.V. | Pyridine compounds as histamine H3 modulators |
| CA2653940C (en) | 2006-05-30 | 2015-07-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted pyridyl amide compounds as modulators of the histamine h3 receptor |
| AU2007265238A1 (en) * | 2006-06-29 | 2008-01-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted benzamide modulators of the histamine H3 receptor |
| CA2706328C (en) | 2007-11-20 | 2016-04-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Cycloalkyloxy- and heterocycloalkyloxypyridine compounds as modulators of the histamine h3 receptor |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL6604123A (no) * | 1965-05-28 | 1966-11-29 | ||
| US3415835A (en) * | 1966-06-21 | 1968-12-10 | Hoffmann La Roche | 2-lower-alkanoyl-amido-nicotinic acid and derivatives thereof |
-
1969
- 1969-01-07 BE BE726551D patent/BE726551A/xx not_active IP Right Cessation
- 1969-01-10 US US790477A patent/US3538106A/en not_active Expired - Lifetime
- 1969-01-14 FR FR6900427A patent/FR2000504A1/fr active Pending
- 1969-01-20 SE SE00691/69A patent/SE351211B/xx unknown
- 1969-01-21 NO NO00214/69A patent/NO126738B/no unknown
- 1969-01-21 DE DE1902694A patent/DE1902694C3/de not_active Expired
- 1969-01-21 DK DK32269AA patent/DK125592B/da unknown
- 1969-01-21 NL NL6900954.A patent/NL159970C/xx not_active IP Right Cessation
- 1969-01-21 CH CH84969A patent/CH495359A/fr not_active IP Right Cessation
- 1969-01-22 AT AT00643/69A patent/AT287713B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE1902694B2 (de) | 1977-10-06 |
| SE351211B (no) | 1972-11-20 |
| DE1902694C3 (de) | 1978-06-01 |
| NL159970C (nl) | 1979-09-17 |
| DE1902694A1 (de) | 1969-09-04 |
| US3538106A (en) | 1970-11-03 |
| BE726551A (no) | 1969-06-16 |
| AT287713B (de) | 1971-02-10 |
| DK125592B (da) | 1973-03-12 |
| FR2000504A1 (no) | 1969-09-12 |
| NL159970B (nl) | 1979-04-17 |
| CH495359A (fr) | 1970-08-31 |
| NL6900954A (no) | 1969-07-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3288797A (en) | Lipoic acid derivatives and their preparation | |
| HU195770B (en) | Process for production of derivatives of sulphonilamino-ethil and medical compositions containing them as active substance | |
| NO134115B (no) | ||
| JP2010513376A (ja) | 肝カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ（ｌ−ｃｐｔｉ）としてのスルホンアミド誘導体 | |
| EP1474427A1 (en) | Polymorphs of clopidogrel hydrochloride and their use as antithrombic compounds | |
| US3624103A (en) | 3-indoleacetohydroxamic acids | |
| EA017984B1 (ru) | Кристаллические безводные формы лактата n-гидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1h-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2e-2-акриламида | |
| WO2020107500A1 (zh) | 2-(1-酰氧正戊基)苯甲酸与碱性氨基酸或氨基胍形成的盐、其制备方法及用途 | |
| JPS63141984A (ja) | チエノピリジノン誘導体 | |
| NL8201145A (nl) | Werkwijze ter bereiding van een farmaceutisch preparaat alsmede werkwijze ter bereiding van daarvoor geschikte verbindingen. | |
| IL25505A (en) | Aminothiophene derivatives and process for their manufacture | |
| CN103193864B (zh) | 培哚普利的精氨酸盐的δ晶型、其制备方法和包含它的药物组合物 | |
| NO152414B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 2,6-dialkoksybenzamider | |
| NO126738B (no) | ||
| PT753511E (pt) | Derivados de acido 4-indol-1-butirico, sua preparacao e utilizacao como inibidores dos receptores alfa-1-adrenergicos e das 5-alfa-redutases da testosterona | |
| NO831562L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive kinolinderivater | |
| GB2038800A (en) | Antihypertensive sulphurcontaining compounds | |
| US4282235A (en) | Derivatives of thiazolidinecarboxylic acids and related acids | |
| PT88116B (pt) | Processo de preparacao de derivados de acido naftalenopropionico uteis como agentes anti-inflamatorios/antialergicos | |
| HU204520B (en) | Process for producing pharmaceutically active compounds and pharmaceutical compositions containing them | |
| NO751401L (no) | ||
| NO893653L (no) | Quinolinderivater og deres fremstilling. | |
| JPS6313985B2 (no) | ||
| US4237129A (en) | Derivatives of thiazolidinecarboxylic acids and related acids | |
| EP0041630A1 (en) | New 3H-naphtho(1,2-d)imidazoles, the process for preparing them, the compounds for use as antiinflammatory agents and compositions containing them |