DE1902694A1 - Neue Derivate der Nicotinursaeure - Google Patents
Neue Derivate der NicotinursaeureInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description
Die Erfindung "betrifft neue Derivate der NicotinursMuxe
(acide nicotinurique) der allgemeinen Formel
sowie die ungiftigen, pharmazeutisch unbedenklichen Salze, Ester und Amide dieser Derivate.
In der Formel I ist RT eia Wasserstoffatom oder ein
niederer Alkylrest, R" ein Wasserstoffatora, ein niederer
Alkylrest oder ein Methylmercaptoäthylrest; 'R1 und R2
können gleich oder verschieden sein und stehen für Wasserstoff- oder Halogenatome oder niedere Alkylreste,
niedere Alkoxyreste oder Trihalogenmethylreste,, Der
Ausdruck "niederer Alkylrest" bezeichnet einen Rest mit
nicht mehr als ζ v/ei Kohlenstoffatomen.
Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung haben wertvolle pharr.iakologische Eigenschaften und können in der
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ORIGINAL
Therapie insbesondere als entzündungshemmende Mittel.
Analgetika und 'Fi'iri'inolytika verwendet werden,
Die Verbindungen ge.mäß der Erfindung können hergestellt
werden durch direkte Kondensation eines 2-Phenylaiaincnicotinsäurehalogenids
der Formel .
HH-ZT^H1 -<=e
in der "Halogen" ein Halogenatora, vorzugsweise Chlor
ist und R.J und R2 die oben genannte Bedeutung haben.,
mit einem Alkalisalz von Glycin oder einem Glycinäerivat der Formel
R' R"
CH-COOH , (III)
in der R' und R" die oben genannte Eedeutung haten und
M ein Alkalimetall, z«B. Natrium oder Kalium, ist, in
einem wässrigen Medium» Das erhaltene Alkalisalz wird durch Ansäuern in die freie Säure umgewandelt.
Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung können auch hergestellt werden durch Kondensation eines 2-Phenylamino-nicptinsäurehalogenids
der IOrmel II mit einem Alkylglykocollat der Formel
R' R"
f !
HK OH-GOOR5 (IV)
in der R5 und R" die oben genannte Bedeutung l:::"ce;. -j:".-R,
ein niederer Alkylrest ist. wobei der entsrjecr.enav
Alkylester der 2-Phenylamino-nicotinursäure d*.■ :■ Fcikj.
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.'■J BAD
R' τ
OH-COOR.
erhalten wird» Dieser Ester wird anschließend in einem alkalischen Medium verseift, wobei- die gewünschte Ihenylamino-2-nicotinursäure
(i) erhalten wird»
-P 2I3S iiiiSÖ^^jii sjiinonic ρ t in ur sä ur e
JO-NH-CH2-GOOH
Eine Lösung von 25 g des Z-(m-trifluormethylphenyl)-aminonicotinsäurechlorids
in 50 ml Benzol wird portionsweise unter schnellem Rühren zu einer Lösung von 13 g
Glycin in 40 ml Wasser gegeben,' öae 6,5 g festes NaOH
enthält« Nach erfolgtem Zusatz wird noch 5 Stunden gerührt,
während das Reaktionsgemisch durch ein Wassertad
fcei 400O gehalten-wird. ; .
Das E^fizol wird dekantiert und die wässrige Schicht mit
Essigsäure auf p„ ^Ms 4 angesäuert. Hierbei wird ein
viskoses Produkt abgeschieden, das allmählich erhärtete Nach Filtration und Waschen mit Wasser wird das erhaltene
Frodukt wieder in heißem Wasser suspendiert und in 5 Minuten 2um Sieden gebracht. Man läßt langsam abkühlen
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und filtriert erneut. Hierbei werden 23 g des gewünschten
Produkts erhalten, das aus 1 CO ial eines Wasser-/ikohol-Geniisches
(50:50) in Gegenwart von Aktivkohle umkristallisiert wirdc. Nach der Trocknung "bei 100 C werden 20 g
des gewünschten reinen Produkts vom Schmelzpunkt 174- "bis
1750C erhaltene
2-(m-Trifluorrcethylphenyl)-amino-nicotinursäure (oder
Glycinamid der 2-(m-Trifluormethylphenyl)-arainonicotin
säure
CP3
A) 100 g 2-(iii-Trifluormethylphenyl)amino-2-nicotins&ure
werden in an sich bekannter Weise durch Umsetzung mit Thionylchlorid in wasserfreiem Benzol in das entsprechende
Säurechlorid umgewandelte Das erhaltene Säurechlorid wird in üblicher Weise isoliert und in 200 ml wasserfreiem
Benzol gelöst. Nach Zusatz von 4-9 g Äthylglycinathydrochlorid
wird die lösung 9 Stunden am Rückflu.? erhitzte
Nach der Abkühlung wird das kristallisierte Produkt abfiltriert und mit Benzol und dann mit Wasser gewaschene
Nach der Trocknung im Wärmeschrank bei 800C wird aus einem Wasser-Alkohol-Gemisch (Volumenverhältnis 1:1)
umkristallisiert, wobei 70 g farbloses 2~(m-Trifluormethylphenyl)amino-nicotinoyläthylglycinat
vom Schmelzpunkt 1370C erhalten werden^
Berechnet: 11 .43C/ N
Gefunden: 11.66$ N
,.,., 909836/1564 bad original
Bj_ Jerseifuns,
53 g des in der vorstehend unter A) beschriebenen V/eise hergestellten Äthylesters, 600 ml in-KOH, 800 nil Wasser
und 120 ml Kothanoi werden in einem Wasserbad bei 50 0
bis zur vollständigen Auflösung gerührt, wobei eine gelte klare Lösung erhalten wird (etwa 8 Stunden," » Die lösung
wird mit Eisessig auf p.. 5.5 bis 6 gebracht und über
Nacht der Kristallisation in der Kälte überlassen, Las
weiße voluminöse Produkt wird am folgenden Korgen abfiltriert, mehrmals mit Eiswasser gewaschen und gründlich
abgenutschto Durch eine letzte Wäsche mit Chloroform werden eventuelle Reste von nicht verseiftem Ester
(wenn die Säure darin unlöslich ist) entfernt, Die erhaltene gewünschte Säure kann aus einem Wasser-Alkohol-Gemisch
(Volumenverhältnis 1:1) umkristallisiert werden» Sie wird auf diese Weise in einer Ausbeute von 65 bis 70;j
aus dem Ester erhalten·. Aus dem zum Waschen verwendeten Chloroform werden etwa 10$ des Esters gewonnen=
Die reine gewünschte Säure hat die Form von feinen v/eiCen
Nadeln, die bei "74 bis 1750C schmelzen„ Die quantitative
acidimetrische Analyse ergibt eine Reinheit von 39; 7 bis
99,8$, -
iiiff£bij|_ C H Ii P
Berechnet für 25 U15H12F3N3O3: 53,10 3,56 12,38 .'16,80
Gefunden: 53.11 3,79 12,74 16,80 .
Beispiel 3 co .
ο 2-J1In-Tr if luormethy].-p-chlorr)heny_lJaminp-nicptiriursäLire_
Eine Losung von 19 g des 2-(m~Trifluormethyl-p-chlorphenyl^amino-nicotinsäurechlorids
in 300 ml !Benzol wird portionsweise unter Rühren zu einer Lösung von 8.5 g
Glycin in 40 ml Wasser gegeben, das 9 g festes KOH enthält,,
Nach erfolgter Zugabe wird noch 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührte Das Benzol wird dekantiert und die
alkalische wässrige Lösung nochmals mit 50 ml Benzol extrahierte Nach Behandlung mit Aktivkohle und iiltraticn
wird die alkalische Lösung mit Essigsäure auf Ρττ 3 bis
gebrachte Hierbei wird ein graues gelatinöses Produkt ausgefällt, das allmählich erhärtet, Das Produkt wird
abgenutscht und mit Wasser neutral gewaschen Nach Trocknung bei 600C und dann bei 1000C werden 20 g des gewünschten
rohen Produkts erhalten, das bei 166-168 C
schmilzt (Koflerblock)„ Durch Umkristallisation aus 50 ml
eines Isopropanol-Y/asser-Gemisches (i:1) wsrden 13 g
reines Produkt vorn Schmelzpunkt' irf8 C erhaltene
Eleraentaranaljsej_ CH N F Ci
Berechnet für
G15H11ClF3II3O: 48;20 2,96 11,24 15,25 9^8
Gefunden·, 48.o; 3,09 11,14 15-22 9,47
Beispiel, 4,
N-/2-(o-Methyl-K-chlorphenyl;arnino-nicotinoyl7glycin
N-/2-(o-Methyl-K-chlorphenyl;arnino-nicotinoyl7glycin
Zu einer Lösung von 26.8 g Glycin in 300 ml Wesser :,r.ö
14,5 g Natriumhydroxyd wird innerhalb von 30 1-Iir.uter.
unter Rühren eine Lösung von 50 g des 2-'o-Ke whyl-^-.i.lcranilinoy-nicotinsäurechlorids
(Schmelzpunkt 162-1'£4 C
in 3 1 Benzol gegeben= Nach erfolgter Zugabe wird nc j.·:
5s5 Stunden gerührt, worauf das Eertzol von der gelben
alkalischen wässrigen Lösung durch Dekantieren entfernt
und die Lösung mit konzentrierter Salzsäure auf p„ 3
gebracht wird» Die gebildete Fällung hält stark das Wester
zurück, Sie wird in 200 ml Äther unter Rühren suspendiert-Sie löst sich vollständig und bildet dann schnell v;eii?e
909836/1564
Kristalle, die abgenutscht und mit einer geringen Äther—
menge gewaschen werden, Hierbei werden etwa 50 g des
gewünschten Produkts erhalten, das einen Schmelzpi niet von
"98-2CO0O hat (Kof lerbloclc) * Durch Umkristallication aus
Isopropanol wird das reine Produkt erhalten, das bei 200 bis 2020C unter Grünfärbung schmilzt„
Berechnet für C. Gefunden:
Ac id i tat: 99-'?6i
Cl | 1 | 3 | II | |
11 | ,08 | 3 | t "Ά | |
10 | ,98 | .09 | ||
n-/2-(T.i-Trifluormethylphenyl)amino-nicotinoyl_/-n-n:ethyl-
OH3
00-1T-CH2-COOH
00-1T-CH2-COOH
Zu einer Lösung von 12 g Sarcosin in 40 ml Y/asser und 5 g
reinem NaOH wird unter schnellem Rühren portionsweise eine Lösung von 20 g 2-(m-Trif luorrnethylphenylyaraironi
eotinsüurcchlorid in 60 ml Benzol gegeben» Hach erfolgter
Zugabe wird noch 5 Stunden gerührt., während die Temperatur bei 400C gehalten wird. Des Benzol wird durch
Dekantieren entfernt und die wässrige Schicht mit Essigsäure angesäuert Das viskose Produkt kristallisiert
langsam durch Reiben- Man nutscht ab. wäscht mit Y.'ascer
und trocknet bei '0O0C, Hierbei erhält man 23 £ des
gewünschten Produkts, das aus 200 ml eines Wasser-y.lkohol-Gemisches
(1:0 umkristallisiert wird, wobei men ein
reines Produkt voiiV»5iQb«eJ.ÄP/Ujpk1u 182 C erhält,,
ßAD QWGINAL
■ae± Berechnet für C6H^F7H7O3: V ,&$$>
N Gefunden: 11 ?65/3 N
Bei Verwendung von Dl-a-Alanin (DL-2~AminopropionsKure,
an Stelle von Glycin oder Sarcosin werden die entsprechenden a-Methylderivate erhalten, wie aus Beispiel ''' ersichtlich
ist. . -
IT-/2~(m-Trifluorme thy !phenyl )amino-nic ο tinoyXj-II-athy 1-
£2-ircin ,
10,3 g (0.1 Mol) H-Äthylglycin werden in 100 ml Mi-Ha-"
triumhydroxyd (0.1 Mol) gelüste Zur Lösung wird in
4 Portionen eine Lösung von 15 g (0,05 Mol; 2-(rc-Triflucrmethy!phenylJ.amirio-nicotinsäurechlorid
in ',50 ml Benzol gegeben. Das Gemisch wird 4 Stunuen gerührt, wotei darauf
geachtet wird, daß ec alkalisch hleihto Die wässrige
alkalische Schicht wird anschließend durch Dekantieren
entfernt und mit konzentrierter Salzsäure auf pH 3 eingestellt.
Die gebildete weiße !Fällung wird a"bfiltriert, rait
Wasser gewaschen und bei 100 0 getrocknete Hacn Umkristallisation
aus Benzol werden 6 g des gewünschten Produkts vom Schmelzpunkt 1420C erhalten-
Elementaranalvse: Berechnet für 0Λ,-,Έ.Λ rF7N,0,: 1'..431^ H
^ ι t .0 j j ο
Gefunden: 11 .61fi Ji
N-^.2-(in-Trifluormethylplienyl)ainino-nicotinoyl.7DL-a-alanin
CH3 CO-NH-CH-COOH
909836/1564
i1j8 g DL-a-Alaniri werden in 100 ml Wasser suspendiert.
Zur Suspension werden 50 nil einer Natriumhydroxydlosung
gegeben, die 5 2$ NaOH enthält. Zur Suspension wird sine
Lösung von 20 g 2-(m-Irifluormefchylphenyl;arainc-nico bin-·
säure Chlorid in 80 ml Benzol ziemlich schnell in eine":.
feinen Strahl gegeben,, Das Gemisch wird alkalisch gehalten= indem nach Bedarf von Zeit zu Zeit eine geringe
Menge der 5?2^igen Natriuwhydroxydlösung zugesetzt wird=
Insgesamt wird 6 Stunden gerührt, V/enn das Natriums al ζ
der Verbindung zur Ausfällung neigt,* wird Wasser zugesetzt, um es wieder zu lösen.. Nach der Reaktion muß das
Gemisch alkalisch sein= Man entfernt das Eenzol durch Dekantieren, filtriert nach Bedarf die wässrige alkalische
Traktion und stellt mit Essigsäure auf p^ 4 bis 4j 5 ein;, Hierbei scheidet sich ein viskoses Produkt ac,
das in seinem Medium zum Sieden erhitzt wird und hierbei allmählich erstarrte Das Produkt wird pulverisiertfiltriert
und mit Wasser und dann mit einer geringen Benzolmenge gewaschen» Nach Trocknung bei 60 G und dann
bei 1000G werden 16g des gewünschten rohen Produkts
erhalten,. Durch Urnkristallisation aus einem Wasser-/.Ikchol-Gemisch
(1:1) werden 12 g des reinen Produkts vom Schmelzpunkt 150 bis 1520C erhalten,
Elementaranalysej, Berechnet für C16H^PvN5O5: 11.89$ H
Gefunden: · . 11,9Of' if"
Die aeidimetrische quantitative Bestimmung ergibt eine
Reinheit von 99,94$»
N-i£2(m-Trifluormethylphenyl)aniino-nicotinoy]J'DL-JT:ethionin
14,92 g (0,1 Mol) Methionin werden in 100-ml In-Ilatriuir.-hydroxyd.
(0,1 Mol) gelösto Zur lösung wird unter Rühren .eine lösung von 15 g (O505 Mol) 2~(m-2rifluormethylphenyljamino-nicotinsäurechlorid
in 150 ml Eenzol in 4 Portionen gegeben» Das Gemisch.wird alkalisch gehalten
909836/1564
(Phenolphthalein als Indikator), indem nach Bedarf eine
geringe Menge 1 n-lTatriumhydroxyd zugesetzt v/ird Karh
4-stür.digem Rühren v/ird in eine Dekantiervorrichtung Überführt"ο Die untere wässrige alkalische Schi.1IrL; wird,
abgetrennt und mit konzentrierter Salzsäure auf p^{ 3
eingestellt. Die gebildete Fällung wird abfiltriert, rnit
Wasser-neutral gewaschen und bei '000C getrocknet: Nach
zwei Ufflkristallisationen aus Benzol werden i 1 g des
gewünschten weißen Produkts erhalten= dau einen konstanten Schmelzpunkt von .510C hat«,
Elementaranalyse^
Berechnet für O16H18P5N5O5S:'
Gefunden;
Die pharraakologischen Wirkungen der neuen Verbindungen
gemäß der Erfindung werden durch die folgenden Versuche veranschaulicht„ Zum Vergleich wird die pharmakologische
Wirkung der m-Trifluormethylphenylamino-2-nicotinsäure
(Vergleichsverbindung) angegeben»
Aku t e_ Tox i ζ i t äjr
Die Produkte werden mit der Magensonde verabfolgt-. Nach
1 Woche wird die LD,-n berechnete
S^i^ünd u n£shernme nd e^ >/irkun£
O5 | IT | ·■ . | S | |
Ü„ | :β | 7. | ''5 | |
Ί |
J t I
I / |
- ■. | ||
Kaolin_ erz e v.g t e_ Öd eine j_
Mit den Testverbindungen behandelte Ratten erhielten 0,05 ml einer l^igen Oarragheninlösung oder eine.r iObigen
Kaolinlösung= Das Ödem wurde in regelmäßigen Abständen
gemessene
er ζ e u£ t e_ Hyperth e rm i e_
Ratten erhielten subkutan pro 100 g Körpergewicht 1 ^l
einer Suspension, die 1 g Hefe/100 g enthielt» Nach 2 Stunden erhielten die Tiere oral die zu untersuchenden
Verbindungen* Die /Rektaltemperatur wurde 6 Stunden vcr-
909836/1564
. BAD ORIGINAL
- ii -
folgt
Geronnenes menschljches Plasma wurde in die Lösungen der
.zu untersuchenden Verbindungen gegeben. Die fibrinolytische
Wirkung wurde nach 'i8 Stunden im Wärmeschrank bei 3J0C
ermittelt.
NUeliterne Ratten erhielten das Produkt als Suspension in
Fi']an"enf3chlGim. Πα Tiere wurden nach 6 Stunden getötet
üer Kaf;en v;urde entnommen und anatomisch-pathologisch
untersucht.
Mit den Testverbindungen behandelte Tiere -wurden auf eine
bei konstanter Temperatur gehaltene Heizplatte gestellt. Die Zeit bis zur Reaktion (Lecken der Vorderpfoten, wurde
notiert,
i.ie Ergebnisse der vorstehend beschriebenen Versuche sind
in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
909836/1564
ο
O
O
CO
O
(O
OO
σι
•Verbindung gemäß Eeispiel
Test r. '■■■,; .
Akute Toxi2ität LD50, 7 Tage,>J;,
oral. .■'■■■' '.&■■""..:
■■■Ratten
Mit Carragheiiin.. erzeugtes
ödem, EDc0* rag/kg, oral
Mit Kaolin erzeugtes ödem
ED0, rag/kg, oral
Mit tiefe erzeugte Hyperthermie ,. ED50', mg/kg, oral
;·■ ^Flbrinolytische Wirkung^
',,.erste u. rietste Wirksame
■,^Konzentration: 10""3 Mol/l
!,'■ Test zur Ermittlung der
• analgetischen Wirkung,
Phenylfcennochincn .
ED50, mg/kg, oral
.Anaigetische Wirkung
ED50, mg/kg
Geschvjürsbildende Wirkung
1,5
0,7: | '55 |
82 | 115 |
150r | 200 |
190 | |
■4-16
350
400 nein · nein
195 400
16-32
19 -63
8 ' Vergleichsverbindune
1 1 >2,2 > 2 ■ 1
0,75 - · . 1 · >·3 3'
>2
>3
170 170 >4oo 200 150 180 145 - · 160 - t 150, 190
210 200 >400 110 .. 87
2-8 2-4
>400
nein nein nein nein nein ' nein
0,45
98 180
200
I50
ja
Die Vierte in dieser Tatelle zeigen, daß die neuen Verbindungen
gemäß der Erfindung allgemin bessere entzündungshemmende
Mittel und ebenso gute Pibrinolytika sind, die zwei- bis viermal weniger giftig sind als das al
Vergleichsverbindung verwendete Nicotinderivat» Perner
haben sie keine geschwürsbildende Wirkung.-.
Perner haben klinische Versuche, die insbesondere mit der Verbindung gemäß Beispiel 1-durchgeführt wurden, gute
Ergebnisse bei der Behandlung der folgenden Krankheiten gehabt:
Primitive Osteonekrose des Oberschenkelkopfes Spondylarthritis im Bereich von Kreuzbein und -Wsichenb3in
(sacro-ileite)
seropositive oligoartikuläre Polyarthritis
seropositive oligoartikuläre Polyarthritis
Die folgenden Arzneimittelzubereitungen können insbesondere
mit der Verbindung gemäß Beispiel 1 hergestellt werden:
KapselnL
Wirkstoff (Verbindung, von Beispiel 1) 0.200 g
Talkum * ■'" 0-023 g
Maisstärke . 0.022 g
Magnesiumstearat ' " O_.POJ^_£ '
Insgesamt'pro Kapsel ,_: 0,250 g
iJPiPi tor ie η ' * · ■". .
Verbindung gemäß Beispiel 1 . ; '_. ■ 0,250 g
Halbsynthetische Glyceride pder., an einem Suppositorium
Kakaobutter ' - _ ': von etwa 3 g fehlende
'"".-. ■-■; '■" ■■ Menge "'",.■■'."■-
Salbe mit 5^ der Verbindung eeraäß Beisüiel 1
Mit einem natürlichen. (lanolin, Vaseline) oder synthetischen Hilfsstoff · -W.-,^ ". . ■<'.'
'■·■' -ι
Vässriσe_ Lptipn_ mit 2^ der^Verbinduη»_gemäß.. Bei'spieI^j.
90983a/ TS$4 _ COPY
ORIGINAL INSPECTED
Claims (11)
- Pate n_ tan s_p__r_ü_c_h_e_und ihrer nicht toxischen., pharmazeutisch unbedenklichen Salze, Ester und Amide., wofcei in der Formel R! ein V.'asser stoffatom oder einen niederen Alkylrest. R" ein Wasserstoffatom., einen niederen Alkylrest oder den Methylmercap toäthylrest und R- und Rp5 die gleich oder verschieden sein können.; jeder ein Wasserstoff- oder Halogenated.. einen niederen Alkylrest,, niederen Alkoxyrest oder den Trihalogenmethylrest bedeuten=
- 2) 2-(m-Trifluormethylphenyl)amino-nicotinursüure,
- 3) 2-(m-Trifluormethylphenyl)amino-nicotinoyl-glycin-äthylester.
- 4) 2-(m-Trifluormethyl-p-chlorphenyl^amino-nicotinursüure*
- 5) N-^2-(o-Methyl-m-chlorphenyl)amino-nicotinoy!/-glycinο
- 6) N-,/2-(m-Trif luorme thylphenyl ;amino-nicot inoyl/-lT-rne thylglycin. . % ' 'f. .
- 7). N-,/2- (m-Trif luorme thylphenyl }amino-nicot inoyl/'-n-äthy 1-glycin'o. 909836/156A
- 8) N-/2-(m-Trifluormethylphenyl)-amino-nicotinoyl/-a-alanin,
- 9) N-/2- (m-Trif luorme thy lphenyl) -amino-nicotinoyV-methionin.,
- 10) Verfahren zur flerstellüng von Derivaten der Nicotinursäure der allgemeinen Formel IR1 R"
^- CO-II - CH-COOHRl R2CX.soviie deren nicht toxischen, pharmazeutisch unbedenklichen Salzen,- Estern und Amiden., wobei in der Formel R' ein Wasserstoffatom oder- einen niederen Alkylrest. R" ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder den Methy1-mercaptoäthylrest, und R. und Rp„ die gleich oder verschie den sein können^ jeder ein Viasserstoff- oder Halogenatom, einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkoxyrest oder den Trihalogenmethylrest bedeuten., dadurch gekennzeichnetdaß man Halogenide der allgemeinen Formel II., ■-.worin Halo ein Halogenatom bedeutet und R. und Rp die obengenannte Bedeutung haben, entweder809836/1564COPVa) mit einem Alkalisalz eines Glycinderivats der allgemeinen Formel IIIR1 R"
HN - CH - COGMworin M ein Alkalimetall ist und R' und R" die obengenannte Bedeutung haben, in wäßrigem Medium umsetzt und das erhaltene Alkalisalz durch Ansäuern in die
freie Säure überführt oderb) mit einem Glycocoll-alkylester der allgemeinen Formel 17R' R"
KN - CH - COCR,worin R^ einen niederen Alkylrest bedeutet und R' und R" die obengenannte Eedeutung haben., umsetzt und den gebildeten Ester in alkalischem Medium verseift, - 11) Pharmazeutisches Mittel 3 gekennzeichnet durch einen Gehalt an Nicotinursäurederivaten nach Anspruch 1 auf einem nicht toxischen pharmazeutisch unbedenklichen Träger,12; Pharmazeutisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 2-(m-Trifluormethylphenyl)amino-nicotinursäure
auf einem nicht toxischen^ pharmazeutisch unbedenklichen Träger in Form von Kapseln mit je 0;2 g, Suppositorien
mit je 0,25 B^ Salbe mit je 5 % und wäßriger Lotion mit % aktiver Substanz„909836/1564D CM=IiGiNAU
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Legal Events
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C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) |