Verfahren zur Herstellung einer quaternären Ammoniumverbindung eines Bis-aminoalkoxy-alkanes. Qluaternäre Ammoniumverbindungen der allgemeinen Formel
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worin R gleiche oder verschiedene Alkylreste mit 1 bis 4 gohlenstoffatomen, insbesondere Methyl- oder Äthylreste,
oder zwei R zusam men mit dem N-Atom einen 5- bis 6gliedrigen gesättigten heterocyclischen Rest, wie den Pyrrolidino-, Piperidino-, 2-Methylpiperidino- oder Morpholinrest, R' Methyl oder Äthyl, Hal Chlor, Brom oder Jod, m und m' ganze Zahlen von 2 bis 4 und n eine ganze Zahl von 2 bis 10 bedeuten, sind bisher nicht bekannt geworden.
Man kann die neuen quaternären Ain- moniumverbindungen durch Umsetzung von tertiären Aminen mit Halogenverbindungen auf zwei Wegen herstellen. Man lässt entweder auf ein, bistertiäres Bis-aminoalkoxy-alkan der allgemeinen Formel
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mindestens 2 Mol Alkylhalogenid der allge-. ein Bis-halogenalkogy-alkan der allgemeinen meinen Formel R'-Hal einwirken oder auf Formel Hal-(CH2)
.7--0-(C112)"7-0- (CH2)", FIal mindestens 2 Mol tertiäres Amin der allgemei nen Formel
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Zwecks Herstellung von asymmetrischen Verbindungen kann man die Umsetzungen auch stufenweise vornehmen. Die Anlagerung der Halogenverbindungen an die tertiären Amine erfolgt beim Methyljodid schon bei Zimmertemperatur und unter Wärmeentwick lung, während in den meisten andern Fällen zur Erzielung völliger Umsetzung zweckmässig erwärmt wird.
Die Umsetzungen können in An- oder Abwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt werden; als solche kommen zum Beispiel Aceton, Butanon, Essigester, Benzol, Tohiol, Xylol, Äther, Dioxan, Methanol, abs. Äthanol oder auch ein Überschuss an Alkyl- halogenid in Frage.
Allgemein reagieren die Jodverbindungen am leichtesten, die Chlor verbindungen am schwersten. Quaternäre Am moniumjodide oder -bromide kann man auch mittels Silberchlorid in die quaterriären Am- monilimchloride überführen. Als besonders geeignete Alkylhalogenide seien Methyljodid, Methylbromid, Äthyljodid und Äthylbromid genannt. Nötigenfalls werden die Umsetzun gen in Druckgefässen ausgeführt.
Die als Ausgangsprodukte in Betracht fal lenden di-tertiären Bis-aminoalkoxy-alkane können beispielsweise durch Umsetzung von a,oo-Alkandiolen der allgemeinen Formel HO-(CH2)ri OH vorteilhaft in Form ihrer Metallverbindungen (Alkoholate) mit 2 Mol von tertiären Amino- alkylhälogeniden der allgemeinen Formel
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erhalten werden.
Eine andere Möglichkeit besteht in der Umsetzung von a,w-Dihalogen-alkanen der all gemeinen Formel FIal-(CH2)ri FIal mit 2 Mol von Tertiäraminoalkoholen der all gemeinen Formel
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vorteilhaft in Form ihrer Metallverbindungen (Alkoholate). als Ausgangsprodukte für das an zweiter Stelle genannte Quaternierungsverfahren, wie z.
B. dem 1,2-Bis- (ss-brom-äthoxy)-äthan oder Indem man in obigen beiden Umsetzun gen zunächst nur ein Mol eines tertiären Aminoalkylhalogenids bzw. Aminoalkohols ; verwendet und hierauf ein Mol einer analogen Verbindung, kann man zu unsymmetrischen Ausgangsprodukten [z. B. 1-(b-Diäthylamino- butoxy) - 2 - (ss,- dimethylamino-äthoxy) -äthan j gelangen.
Als Alkandiole der allgemeinen Formel I0-(CH2)n -0H kommen Glykol, 1,3-Propan-diol, 1,4-Butan- diol, 1,5-Pentan-diol, 1,6-Hexan-diol, 3-Me-, thyl-1,6-hexan-diol,1,7-Heptan-diol,1,8-Oktan- diol, 1,9-Nonan-diol und 1,10-Dekan-diol usw. in Betracht.
Ihre Alkoholate können zum Bei spiel mit ss-Chlor-äthyl-y-Brom-propyl- oder b-Brom-butyl-dimethylamin, -methyl-äthyl- amin, -methyl-propylamin, -methyl-butylamin, -methylisobutylamin, -diäthylamin, -äthylpro- pyl-amin, -äthyl-butyl-amin, -äthyl-isobutyl- amin, -dipropylamin, -propyl-butylamin,
-pro- pyl-isobutylamin, -dibiitylamin, -butyl-isobu- tyl-amin, -diisobutylamin, -methyl-isopropyl- amin, -methyl-sec.biityl-amin;
N- (ss-Chlor- äthyl)-, N-(y-Brom-propyl)- oder N-(d-Brom- butyl) -pyrrolidin, -piperidin, -2-methyl-piperi- din, -morpholin umgesetzt werden.
Man kann die di-tertiären Bis-amino- alkoxy-alkane aber auch durch Tetraalkylie- rung von di-primären Diaminen herstellen und diese anschliessend oder gegebenenfalls im gleichen Arbeitsgang in die quaternären Ammoniumverbindungen überführen. Dieses Verfahren kommt besonders dann in Frage, wenn. die di-primären Diamine leicht zugäng lich sind, wie z.
B. die durch Anlagerung von einem Mol eines a,( -Diols an zwei Mol Acrylo- nitril und anschliessende Reduktion gemäss DRP Nr. 734475 erhältlichen Bis-(y-amino- propoxy)=alkane.
Zu den Bis-halogenalkoxy-alkanen der all gemeinen Formel
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dem 1,2-Bis-(b-brom-biitoxy)-äthan, kann man z. B. durch Umsetzling von entsprechenden Bis-(co-oxy-alkoxy)-alkanen mit Phosphor- halogeniden nach Ziegler und Hall, Ann. 528, 152 (1937), wo auch ein Verfahren für die Herstellung von Bis-(o)-oxy-alkoxy)-allianen angegeben ist, gelangen.
Die so erhältlichen neuen quaternären Am moniumverbindungen werden in reiner Form als farblose, kristallisierte Produkte erhalten, die in Wasser mit fast neutraler Reaktion löslich sind. Sie sollen als Pharmazeutika, z. B. zur Beeinflussung des Muskeltonils, Verwen dung finden.
Gegenstand vorliegenden Patentes ist nun ein Verfahren zur Herstellung einer quater- nären Ammoniumverbindung eines Bis-amino- alkoxy-alkanes. Das Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man auf 1 Mol 1,10-Bis- (ss-dimethylamino-äthoxy)-dekan 2 Mal Bu- tylbromid einwirken lässt.
Die erhaltene neue Verbindung, das 1,10- Bis - [ss - (dimethyl-biityl-ammoniiim)- äthoxy] - dekan-dibromid, schmilzt bei 148 bis 149 . Sie soll therapeutische Verwendung finden. <I>Beispiel:</I> 7.7 Teile 1,10-Dekan-diol, 25 Teile Dimethyl- amino-äthylchlorid und 87 Teile abs. Toluol werden gemischt und auf 90 bis 100 erhitzt.
Bei dieser Temperatur gibt man portionen- weise 8;2 Teile Natriumamid, welche zusam men mit abs. Toluol fein gemahlen wurden, zu und rührt weitere 2 Stunden bei der glei chen Temperatur. Anschliessend erhitzt man etwa 2 Stunden zum Sieden -unter Rückfluss. Nach Erkalten wird die gebildete Base durch Verrühren mit überschüssiger 9,n-Salzsäure in salzsaure Lösung übergeführt, diese mit Äther gewaschen, mit Tierkohle abgesaugt und unter Eiskühlung mit überschüssiger 301/aiger Natronlauge versetzt.
Die Base wird ausgeäthert und, nach Trocknen der Äther lösung mit Kaliumhydroxyd, durch fraktio nierte Destillation gereinigt.
Man erhält so 1,10-Bis (l-dimethylamino- äthoxy)-dekan als farbloses Öl vom Siede punkt 134 bis 137 - unter 0,04 mm Druck.
13 Teile dieser Base werden mit 80 Teilen trockenem Aceton und 17 Teilen Butylbromid 14 Stunden in einem Wasserbad von 50 bis 60 erwärmt. Nach Erkalten wird abgesaugt und das erhaltene 1,10-Bis-[ss-(dimethyl-butyl- ammonium) - äthoxy] -.dekan - dibromid ge- wünschtenfalls durch Umkristallisieren aus Butanon -I- wenig abs. Methanol gereinigt,
indem das Salz in möglichst wenig heissem Methanol gelöst und darauf so viel heisses Butanon zugefügt wird, dass in der Hitze noch alles gelöst bleibt. Das umkristallisierte Pro dukt schmilzt bei 148 bis 149 .