NO146023B - Fremgangsmaate ved fremstilling av 2-(n-(2-hydroxyethyl)-n-lavere alkylaminomethyl)benzhydroler - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av 2-(n-(2-hydroxyethyl)-n-lavere alkylaminomethyl)benzhydroler Download PDFInfo
- Publication number
- NO146023B NO146023B NO782643A NO782643A NO146023B NO 146023 B NO146023 B NO 146023B NO 782643 A NO782643 A NO 782643A NO 782643 A NO782643 A NO 782643A NO 146023 B NO146023 B NO 146023B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- reaction
- acetic acid
- methyl
- sodium borohydride
- hydroxyethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- -1 2-HYDROXYETHYL Chemical class 0.000 title description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 18
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C1=CC=CC=C1 QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- GKJLBCCOYHLILR-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-3h-4,1-benzoxazocine Chemical class C1OC=CC2=CC=CC=C2N=C1C1=CC=CC=C1 GKJLBCCOYHLILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- BFVYSPGKIADILF-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-n-(2-chloroethyl)-n-methylbenzamide Chemical compound ClCCN(C)C(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 BFVYSPGKIADILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- FGTYTUFKXYPTML-UHFFFAOYSA-N 2-benzoylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 FGTYTUFKXYPTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000010667 large scale reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 2
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHTAQNXZFMZXBU-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[hydroxy(phenyl)methyl]phenyl]methyl-methylamino]ethanol Chemical compound OCCN(C)CC1=CC=CC=C1C(O)C1=CC=CC=C1 NHTAQNXZFMZXBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQOHPRYMRZWLTA-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-n-(2-hydroxyethyl)-n-methylbenzamide Chemical compound OCCN(C)C(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 YQOHPRYMRZWLTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQJGNHWFPBAXDJ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-phenyl-2,3,5,6-tetrahydro-4,1-benzoxazocine Chemical compound C1COC(C)CC2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 KQJGNHWFPBAXDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFDQCEZXTHTCFV-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-phenyl-2,3,5,6-tetrahydro-4,1-benzoxazocine;hydrobromide Chemical compound Br.C1COC(C)CC2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 OFDQCEZXTHTCFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000020169 heat generation Effects 0.000 description 1
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N trihydridoboron Substances B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D267/22—Eight-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av 2-[N-(2-hydroxyethyl)-N-alkylamino methyl ]benzhydroler med den i krav 1 angitte formel I. Benz-hydrolproduktene fra den nye fremgangsmåte kan overføres direkte til de tilsvarende fenylbenz (f)-2,5-oxazociner som er verdifulle fysiologisk aktive forbindelser, se US patentskrift nr. 3 830 803, US patentskrift nr. 3 978 085, britisk patentskrift nr. 1 148 717 og kanadisk patentskrift nr. 863 349.
Den direkte fremstilling av forbindelser av typen I som angitt i krav 1 ut fra forbindelser formel II
hvor R, Xn, 4m, n og m har de i kravet angitte betydninger er tidligere kjent. Denne kjente reaksjonen utføres ved behandling av utgangsforbindelsen med et metallhydrid-reduksjons-middel slik som lithiumaluminiumhydrid, i et inert organisk løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran eller ether (se f.eks. britisk patentskrift nr. 1 148 717). Reduksjon med lithiumaluminiumhydrid er imidlertid ikke en praktisk syntese-metode for reaksjoner i stor skala på kommersiell basis. Løsningsmidlene som anvendes er brannfarlige, lithiumaluminiumhydrid er selv ytterst farlig og omkostningene er uoverkomme-lig høye.
Fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen kan på den annen side utføres lett og med fordel i kommersiell målestokk. Den gjør bruk av mindre farlige oppløsningsmidler, er forholdsvis billig og kan gi gode utbytter av produkter med god renhet.
Oppfinnelsen angår således en fremgangsmåte for fremstilling av 2-(n-(2-hydroxyethyl)-N- alkylaminomethyl] benzhydrol med den i krav 1 angitte formel I, hvori R betegner methyl eller ethyl, X er fluor, klor, brom eller methyl, Y er fluor, klor, methyl eller methoxy, og mog n er uavhengig av hverandre 0, 1 eller 2, hvilken fremgangsmåte er kjennetegnet ved at en forbindelse av formelen
hvori D er halogen, reduseres i et inert oppløsningsmiddel med natriumborhydrid i nærvær av eddiksyre, idet reduksjonen utføres ved å blande natriumborhydrid med en del av eddiksyren og forbindelsen av formel III, hvorefter resten av eddiksyren og forbindelsen av formel III gradvis tilsettes til reaksjonsblandingen.
Forbindelser med formel III erholdes fortrinnsvis ved behandling av en forbindelse av formel II med et halogeneringsmiddel i et inert løsningsmiddel.
Reduksjonen av visse amider til aminer med natriumborhydrid i nærvær av en alkansyre er beskrevet i "Sodium Acyloxyborohydride as New Reducing Agents", Tetrahedron Letters nr. 10, side 763 - 766 og "Reduction of Amides with Sodium Borohydride", Venton Alembic, Issue nr. 9, side 6 og 7, men den beskrevne fremgangsmåte synes å være forskjellig fra den i foreliggende oppfinnelse omhandlede reduksjon av den halogenerte forbindelse med fomel III. De tidligere beskrevne reduksjoner krever således et stort overskudd av natriumborhydrid med tap av effektivitet på grunn av ny utvikling av ^
og sannsynlig dannelse av amin-boran, idet reduksjonen angis å forløpe via alkyloxyborhydrid. Den i foreliggende opp-
finnelse omhandlede reduksjon forløper på den annen side lett i en lang rekke løsningsmidler med et mindre overskudd av natriumborhydrid, tilstedeværelsen av halogenet D er vesentlig idet reaksjonen ikke finner sted i dets fravær, og ved den nye fremgangsmåte ved hvilken forbindelsen med formel III og eddiksyren tilsettes gradvis til reaksjonsblandingen inneholdende alt natriumborhydrid, skjer det ingen utvikling av H2
etter den første lille syretilsetning.
Produktet med formel I utvinnes vanligvis fra reaksjonsblandingen ved hjelp av en vandig opparbeidelse i oppløsning i et inert oppløsningsmiddel. Det rene stoff kan oppnås ved fjerning av løsningsmidlet ved konvensjonelle me-
toder, eller oppløsningen kan anvendes som sådan, f.eks. ved fremstilling av de fysiologiske aktive fenylbenz (f)-2,5-oxazociner.
Forbindelsene av formel II er alminnelig kjent
innen teknikken (se de foregående angitte britiske og kanadiske patentskrifter). Det første trinn ved fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsene av formel III (halogeneringen) utføres i et inert løsningsmiddel slik som et klorert carbonhydrid, f.eks. diklormethan eller diklorethan eller et aromatisk carbonhydrid slik som toluen, benzen eller lignende.
Det foretrukne løsningsmiddel er diklorethan. Hensiktsmessige halogeneringsmidler innbefatter fosfortriklorid, fosfortri-
bromid, fosforpentaklorid og thionylklorid. Fosfortriklorid foretrekkes for tiden på grunn av dets forholdsvis lave pris. Vanligvis anvendes en ekvivalent mengde eller et lite over-
skudd på opp til 10 % av halogeneringsmidlet.
Den krevede temperatur er moderat, f.eks. 20 -
90°C, avhengig av tidsrestriksjonene. Ved 55 - 80°C er reaksjonen fullstendig på fra 1 til ca. 4 timer. Høyere reaksjonstemperatur og reaksjonstider skal helst unngås for å minimere muligheten for bireaksjoner. Fullførelsen av reak-
sjonen følges vanligvis kromatografisk. Fortrinnsvis av-kjøles reaksjonsblandingen, nøytraliseres med vandig base, hvorpå produktet adskilles og tørkes.
Reduksjonsreaksjonen ifølge oppfinnelsen kan lett og økonomisk utføres under oppnåelse av høye utbytter (f.eks. 80 - 100 % av teoretisk utbytte). Ganske forskjellig fra den hittil kjente fremgangsmåte som ved bruk av det kraftige reduk-sjonsmiddel lithiumaluminiumhydrid og vanskelige og farlige reaksjonsbetingelser, kan reduksjonstrinnet ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen lett kontrolleres selv når den utføres i stor skala.
Reaksjonen utføres i nærvær av eddiksyre. Når syren utelates oppnås lite eller intet av det ønskede produkt. Mengden av eddiksyre som anvendes kan f.eks. være ca. 0,1 - ca. 1,0 mol pr. mol natriumborhydrid. Reduksjonen utføres hensiktsmessig i et inert, alifatisk klorert carbonhydrid-løsningsmiddel som har en tilbakeløpstemperatur over 6 0°C, fortrinnsvis diklorethan. Reaksjonstemperaturen er fortrinnsvis tilbakeløpstemperaturen for reaksjonsblandingen. Det kan være farlig å starte reaksjonen ved en temperatur under 60°C.
Reduksjonen kan utføres ved tilsetning av eddiksyre til en blanding av natriumborhydrid og forløperen N-{2-halogenethyl)-N-alkyl-o-benzoylbenzamid med formel III
i diklorethan. Denne reaksjon er normalt helt eksoterm skjønt kontrollerbar. Alternativt (og foretrukket for reaksjoner i stor skala) påbegynnes reaksjonen i forholdsvis liten skala med alle reaksjonskomponenter tilstede. Denne begynnelses-reaksjonsblanding som inneholder hele natriumborhydridmengden som skal anvendes i reaksjonen av større skala, holdes ved tilbakeløpsbetingelser. Resten av forløperen III i diklorethan tilsettes gradvis sammen ir.ed eddiksyre. Under anvendelse av denne alternative prosedyre er mindre mengde av eddiksyre nødvendig (f.eks. mindre enn 0,2 mol pr. mol natriumborhydrid) . Dessuten kan det også anvendes mindre natriumborhydrid, f.eks. er det for tiden foretrukket å anvende ca. 1,5 mol pr. mol av forbindelsen med formel III sammenlignet med 2,0 mol pr mol av forbindelsen med formel III når man ikke
anvender den foretrukne prosedyre. Reaksjonen kan utføres i en inert atmosfære, f.eks. nitrogen som en sikkerhetsforan-staltning og også for å minimere muligheten for bireaksjoner, skjønt dette vanligvis er unødvendig.
Etter fullendt reduksjon (hvilket vanligvis vises, ved kromatografisk analyse), tilse'ttes blandingen gradvis, til å begynne med forsiktig, til vann, hvorpå den gjøres basisk og oppvarmes under tilbakeløpsbetingelser for å ødelegge even-tuell resterende natriumborhydrid og nøytralisere eddiksyren. Produktet kan derpå isoleres, eller det organiske lag inneholdende produktet kan også fraskilles og anvendes til ytterligere omsetning til de farmasøytisk aktive fenylbenz(f)-2,5-oxazociner.
De etterfølgende eksempler illustrerer fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Eksempel 2 beskriver fremstilling av et utgangsmateriale av formel III.
Eksempel 1
Fullstendig 5-trinns syntesefrekvens som begynner med kommersielt tilgjengelige materialer og ender med en farmasøytisk aktiv fenylbenz(f)-2,5-oxazocin.
Trinn 3 og; 4 i dette eksempel viser en foretrukket fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen som en del av sekvensen.
Trinn l- syrekloridfremstillirig.
Til en oppslenrøing av 222,2 g (1,0 mol) o-benzoylbenzoesyre i 230 ml diklorethan ble på en gang tilsatt 35,4 ml (0,46 mol) fosfortriklorid. Etter en times omrøring var temperaturen nådd et. maksimum på 39°C. Omrøring ved romtemperatur ble fortsatt over natten, hvoretter tynnsjiktskromatografi viste fullstendig overføring til syreklorid. Produktlaget ble fraskilt ved dekantering.
Trinn 2- aniddanneIse.
Til en oppløsning av 111,39 g (1,1 mol) tri-ethylamin og 82,62 g (1,1 mol) N-methylethanolamin i 4 00 ml diklorethan ble dråpevis tilsatt syreklorid-diklorethanløs-
ningen fra trinn 1 i løpet av en time ved 5 - 12°C. Etter fullført tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt i ytterligere en time, hvoretter analyse ved tynnsjiktskromatografi viste fullstendig overføring i ~N-(2-hydroxyethyl-N-methyi-o-ben-zoylbenzamid.
Trinn 3 - fremstilling av N-(2-klorethyl)-N-methyl-o-benzoyl-benzamid.
Til en oppslemming av et produkt oppnådd i trinn
2 ved romtemperatur ble tilsatt 35,4 ml (0,0406 mol) fosfortriklorid i løpet av 5 min. Dette forårsaket en temperatur-stigning på 20°C, og oppslemmingen ble betraktelig fortynnet. Etter oppvarming til 55 - 60 °C og opprettholdelse av denne temperatur i en time, utviste tynnsjiktskromatografisk analyse fullstendig overføring i det ønskede produkt. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C og fortynnet med 500 ml vann i løpet av 5
min., idet temperaturen :ble holdt under 5°C. Tofaseblandingen ble omrørt i 5 min. og lagene fikk adskilles. Det nederste organiske lag ble vasket med ytterligere 500 ml vann og til-strekkelig mengde base (natriumhydroxyd) til å øke pH til ca. 7 ved under 10°C og det nederste lag ble tørket over vandig natriumsulfat (90 g) .
Trinn 4- reduksjon.
Til en oppslemming av en del av oppløsningen
fra trinn 3 (108 ml) oq 28,4 g (0,75 mol) natriumborhydrid ble det dråpevis tilsatt 3, 5 ml eddikksyre. Etter avsluttet brusing og varmeutvikling ble temperaturen hevet til tilbake-løpstemperaturen og holdt i 15 min. Til den under tilbakeløpskjøl-
ing-kokende oppslemming ble det dråpevis og under omrøring i løpet av to timer tilsatt resten av oppløsningen av produktet fra trinn 3 inneholdende 9 ml eddikksyre. Temperaturen ble holdt ved tilbakeløpsbetingelsene ved lett oppvarming av kolben, idet tilsetningen i seg selv var lett eksoterm. Etter fullført tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt ved tilbakeløpsbetingel-ser i ytterligere en time, hvoretter tynnsjiktskromatogafisk analyse viste fullstendig overføring i det ønskede produkt.
Hele denne prosedyre ble utført under nitrogenatmosfære.
Til den ovenfor angitte oppslemming ble det ved romtemperatur dråpevis i løpet av en time (til å begynne med meget langsomt)dråpevis tilsatt 200 ml vann. Tilsetningen forårsaket relativt kraftig brusing og temperaturen steg til 45 °C. Til den ovenfor angitte fortynnede reaksjonsblanding ble det tilsatt 7 5 ml 4 0 % vandig natriumhydroxyd. Temperaturen ble hevet til tilbakeløpstemperaturen og holdt ved denne temperatur i 3 kvarter. Blandingen ble derpå avkjølt og lagene fraskilt, hvilket ga en oppløsning av 2-[N- (2-hydroxyethyl)-N-methyl-aminomethyl]benzhydrol i diklorethan.
Trinn 5- ringslutning
Benzhydrol fra trinn 4 (stadig i diklorethanopp1-løsning) ble ringsluttet med vandig hydrogenbromidsyre under anvendelse av den i US patentskrift nr.3 978 085 beskrevne metode. Reaskjonen ga 131,5 g 5-methyl-l-fenyl-1,3,4,6-tetra-hydro-5H-benz(f)-2,5-oxazocin hydrobromid, smp. 259 - 261°C. Smeltepunktet, tynnsjiktskromatografisk analyse og infrarød spektralanalyse indikerer alle et rent produkt.
Totalutbyttet fra de 5 trinn (begynnende ut fra o-benzoylbenzoesyre) var 60 - 65 % av det teoretiske.
Eksempel 2
En blanding av 56,66 kg (200 mol) N-(2-hydroxy-ethyl ) -N-methyl-o-benzoylbenzamid , 10 liter toluen og 10,07 kg
(10 % overskudd) fosfortriklorid ble oppvarmet forsiktig inntil
en eksoterm reaksjon ble fulgt av dannelse av en varm smelte ved 77°C. Etter en halv times forløp ved 75 - 77 °C indikerte tynnsjiktskromatografisk analyse fullstendig dannelse av N-(2-klor-ethyl)-N-methyl-o-benzoylbenzamidet. 90 liter isopropanol ble hurtig tilsatt og satsen ble hurtig avkjølt, podet og avkjølt til under 0°C. Produktet ble samlet, vasket med kald isopropanol (2 x 10 literI og tørket, hvilket ga 50,6 kg (83,3 %) produkt
med smeltepunkt 8 5,5 - 86,2°C.
Eksempel 3
En oppløsning av 144 kg N-(2-klofethyl)-N-methyl-o-benzoylbenzamid (481 mol) i 378 kg diklorethan ble fremstilt.
En blanding av 50 kg av denne oppløsning, 273 kg (721,5 mol) natriumborhydrid (1,5 .ekvivalenter) og 120 liter diklorethan ved 46°C ble behandlet med 0,5 kg eddikksyre. Temperaturen steg gradvis til tilbakéløp.sbétingslSeB ve<3 86°C. Den resterende diklorethanoppløsning ble langsomt tilsatt, idet eksotermen holdt blandingen ved tilbakeløpsbetingelser uten tilført varme under tilsetningen og i to timer etter fullstendig tilsetning. Tynnsjiktskromatografisk analyse ble anvendt til å kontrollere fullstendig reaksjon (hvis reaksjonen hadde vist seg å være ufull - stendig kunne det derpå vært foretatt en liten ytterligere til- . setning av natriumborhydrid) . Komplekset b<*>le derpå dekomponert ved forsiktig, langsom tilsetning av 100 liter vann ved tilbake-løpstemperaturen og derpå 50 liter 40 vekt-% vandig natrium-hydroxydløsning under dannelse av 2-[N-(2-hydroxyethyl-N-methyl-aminomethyl]benzhydrol i diklorethan. Diklorethanoppløsningen av benzhydrol ble vasket med vann til pH=8, og deretter ringsluttet til 5-methyl-l-fenyl-l,3,4,6-tetrahydro-5H-benz(f)-2,5-oxazocin som følger:
Den organiske fase ble fraskilt og avkjølt til
20°C, 48 - 50 % HBr(224 kg, 149,2 liter) ble tilsatt under om-røring i løpet av et tidsrom på en halv time under avkjøling for å holde temperaturen under 50°C. Blandingen ble oppvarmet forsiktig til tilbakeløpsbetingelser, kokt under tilbakeløpskjølin<g>
i to og en halv time, avkjølt til romtemperatur og derpå avkjølt til 0°C. Produktet ble oppsamlet ved sentrifugering, spinn-tørket, vasket med ialt 110 liter aceton og igjen spinntørket.
Det fuktige produkt ble sendt tilbake til en ren kolbe før det ble tilsatt 242,8 liter toluen, 110,4 liter ledningsvann og 20,4 kg natriumhydroxydperler, og blandingen ble omrørt og oppvarmet til 60°C idet omrøringen ble fortsatt i en halv time ved 60°C
før henstand til adskillelse i en halv time. Det nederste vandige alkaliske lag ble tappet av og toluenlaget ble vasket med 2 x 56 liter ledningsvann ved 60 - 70°C til pH=7. Toluen ble avdrevet under redusert trykk, og restoljen ble avkjølt til romtemperatur og derpå fortynnet med 220 liter aceton. Oppløs-ningen ble klaret ved passasje gjennom et cartridge-filter til en ren kolbe. Til den omrørte, vannavkjølte, klare acetonløs-ning ble langsomt tilsatt 38,02 kg (31,88 liter) hydrogenklorid-syre i løpet av en halv - en time (til pH=l), den resulterende oppslemming ble omrørt og avkjølt til romtemperatur og derpå av-kjølt til 0°C. Produktet ble oppsamlet ved hjelp av en sentri-fuge, vasket godt med aceton (ialt 110 liter) og suget tørt og derpå tørket i vakuumovn natten over ved 50 - 60°C.
Andre substituerte 2-[N-(2-hydroxyethyl)-N-alkylaminomethyl]benzhydroler som kan fremstilles under anvendelse av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen slik den fremgår fra de foregående eksempler, er vist i etterfølgende tabel 1.
Claims (1)
- Fremgangsmåte for fremstilling av 2-[N-(2-hydroxyethyl)-N-alkylaminomethyl]benzhydroler av formelenhvori R betegner methyl eller ethyl, X er fluor, klor, brom eller methyl, Y er fluor, klor, methyl eller methoxy, og m og n er uavhengig av hverandre 0, 1 eller 2, karakterisert ved at en forbindelse av formelenhvori D er halogen, reduseres i et inert oppløsningsmiddel med natriumborhydrid i nærvær av eddiksyre, idet reduksjonen utføres ved å blande natriumborhydrid med en del av eddiksyren og forbindelsen av formel III, hvorefter resten av eddiksyren og forbindelsen av formel III gradvis tilsettes til re-aks jonsblandingen .
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB33006/77A GB1586578A (en) | 1977-08-05 | 1977-08-05 | Process for the preparation of 2-(n-(2-hydroxyyethyl)-n-lower alkylaminomethyl) benzhydrols |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO782643L NO782643L (no) | 1979-02-06 |
| NO146023B true NO146023B (no) | 1982-04-05 |
| NO146023C NO146023C (no) | 1982-07-14 |
Family
ID=10347271
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO782643A NO146023C (no) | 1977-08-05 | 1978-08-02 | Fremgangsmaate ved fremstilling av 2-(n-(2-hydroxyethyl)-n-lavere alkylaminomethyl)benzhydroler |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5839145B2 (no) |
| AT (1) | AT358010B (no) |
| AU (1) | AU524563B2 (no) |
| BE (1) | BE869550A (no) |
| CA (1) | CA1117551A (no) |
| CH (1) | CH634819A5 (no) |
| CS (1) | CS202017B2 (no) |
| DE (1) | DE2834312C2 (no) |
| DK (1) | DK149120C (no) |
| ES (1) | ES472301A1 (no) |
| FI (1) | FI67536C (no) |
| FR (1) | FR2399405A1 (no) |
| GB (1) | GB1586578A (no) |
| HU (1) | HU175657B (no) |
| IL (1) | IL55286A (no) |
| IT (1) | IT7826533A0 (no) |
| MX (1) | MX5783E (no) |
| NL (1) | NL7808113A (no) |
| NO (1) | NO146023C (no) |
| NZ (1) | NZ188068A (no) |
| PL (1) | PL111230B1 (no) |
| SE (1) | SE441826B (no) |
| SU (1) | SU984403A3 (no) |
| ZA (1) | ZA784437B (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI800076A (fi) * | 1980-01-11 | 1981-07-12 | Farmos Oy | Foerfarande foer framstaellning av benzhydrolderivat |
| DE3206660A1 (de) * | 1982-02-25 | 1983-09-01 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur herstellung von o-acylamidomethylbenzyl-halogeniden |
| PT1572672E (pt) * | 2002-12-20 | 2008-10-02 | Sosei R & D Ltd | Benzoxazocinas e sua utilização como inibidores de reabsorção de monoamina |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3830803A (en) * | 1965-05-10 | 1974-08-20 | Riker Laboratories Inc | 5-loweralkyl-1-phenyl-1,3,4,6-tetrahydro-5h-benz(f)-2,5-oxazocines and 4-ones |
| GB1391862A (en) * | 1973-04-04 | 1975-04-23 | Yeda Res & Dev | Benzodiazepines |
-
1977
- 1977-08-05 GB GB33006/77A patent/GB1586578A/en not_active Expired
-
1978
- 1978-08-02 DK DK342278A patent/DK149120C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-08-02 SE SE7808337A patent/SE441826B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-08-02 NL NL787808113A patent/NL7808113A/xx active Search and Examination
- 1978-08-02 ES ES472301A patent/ES472301A1/es not_active Expired
- 1978-08-02 NO NO782643A patent/NO146023C/no unknown
- 1978-08-03 CA CA000308679A patent/CA1117551A/en not_active Expired
- 1978-08-04 FR FR7823129A patent/FR2399405A1/fr active Granted
- 1978-08-04 SU SU782645753A patent/SU984403A3/ru active
- 1978-08-04 IT IT7826533A patent/IT7826533A0/it unknown
- 1978-08-04 AU AU38633/78A patent/AU524563B2/en not_active Expired
- 1978-08-04 NZ NZ188068A patent/NZ188068A/xx unknown
- 1978-08-04 CS CS785140A patent/CS202017B2/cs unknown
- 1978-08-04 HU HU78RI681A patent/HU175657B/hu unknown
- 1978-08-04 DE DE2834312A patent/DE2834312C2/de not_active Expired
- 1978-08-04 PL PL1978208868A patent/PL111230B1/pl unknown
- 1978-08-04 CH CH830178A patent/CH634819A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-08-04 MX MX787290U patent/MX5783E/es unknown
- 1978-08-04 FI FI782404A patent/FI67536C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-08-04 IL IL55286A patent/IL55286A/xx active IP Right Grant
- 1978-08-04 ZA ZA00784437A patent/ZA784437B/xx unknown
- 1978-08-04 BE BE189728A patent/BE869550A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-08-04 AT AT569678A patent/AT358010B/de not_active Expired
- 1978-08-04 JP JP53095155A patent/JPS5839145B2/ja not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO172577B (no) | Fremgangsmaate og mellomprodukter ved fremstilling av substituerte indolinonderivater | |
| NO853255L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 6-klor-n-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepin. | |
| NO146023B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av 2-(n-(2-hydroxyethyl)-n-lavere alkylaminomethyl)benzhydroler | |
| NO178396B (no) | Forbedret fremgangsmåte for fremstilling av substituerte indolonderivater og mellomprodukter i fremstillingen derav | |
| CN109796419B (zh) | 一种通过铜试剂催化偶联的甲磺草胺的制备方法 | |
| JPS5928549B2 (ja) | １ｈ−１，２，４−トリアゾ−ルの製造方法 | |
| CA1171098A (en) | Process for producing cyclopropyl carboxylic amides | |
| KR100244880B1 (ko) | 2-클로로-5-알킬아미노메틸-피리딘의제조방법 | |
| US6180787B1 (en) | Process for preparing o-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-hydroxymic acid halides | |
| JPH0338271B2 (no) | ||
| US4208349A (en) | Process for the preparation of 2-[N-(2-hydroxyethyl)-N-lower alkylaminomethyl]benzhydrols | |
| NO149845B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av 2-(2,2-dicyclohexylethyl)-piperidin eller dets maleatsalt | |
| NO149353B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av 6-klor-alfa-metylkarbazol-2-eddiksyre | |
| NO145434B (no) | 5-cykloheksyl-1-indanol for anvendelse som utgangsmateriale ved fremstilling av 5-cykloheksylindanforbindelser | |
| NO309600B1 (no) | Forbedret fremgangsmåte for fremstilling av 4-hydroksy-2- pyrrolidon | |
| NO862050L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridyl-substituerte imidazo (2,1-b) tiazoler. | |
| US5908961A (en) | Production of aminophenols | |
| NO144067B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av di-n-propylacetonitril | |
| NO143874B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av 5-(2,4-difluorfenyl)-salicylsyre | |
| JPS6050178B2 (ja) | シクロヘキセンカルボン酸誘導体の製造法 | |
| NO140297B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av alfa1-t-butylaminomethyl-4-hydroxy-m-xylen-alfa1,alfa3-diol | |
| KR930006289B1 (ko) | 디히드로후라논 유도체의 제조방법 | |
| GB1589334A (en) | Process for the preparation of aromatic amines from a, -unsaturated cycloaliphatic ketoximes | |
| JPS59137478A (ja) | メチル−２−テトラデシルグリシデ−トの製法 | |
| SU727144A3 (ru) | Способ получени 2-галоидметил1,4бензодиазепинов или их солей |