NO145434B - 5-cykloheksyl-1-indanol for anvendelse som utgangsmateriale ved fremstilling av 5-cykloheksylindanforbindelser - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny forbindelse, nemlig 5-cykloheksyl-l-indanol, som anvendes som utgangsforbindelse ved fremstilling av 5-cykloheksylindanderivater med den generelle formel:

hvor X er et halogenatom og Y representerer en hydroksyl-

gruppe, en aminogruppe eller en alkoksygruppe med 1-6 karbonatomer. Disse forbindelser (I) kan brukes som anti-inflammatoriske, smertestillende, feberstillende og anti-reumatiske midler, samt for andre medisinske formål.

Det har hittil vært kjent meget få fremgangsmåter for fremstilling av indanderivater med den generelle formel (I)

hvor man har gått ut fra cykloheksylbenzen gjennom flere trinn (US-patent nr. 3.565.943, US-patent nr. 3.717.661 og DT-OS nr. 20 23 000). I fremgangsmåten i US-patent nr.

3.717.661 anvender inan imidlertid en meget kostbar forbind-

else som 1,3-ditian, og det er nødvendig med absolutt vann-

frie betingelser i den reaksjon hvor man anvender nevnte 1,3-ditian, foruten at man får som et biprodukt fremstilt en giftig gass som merkaptan i reåksjonstrinn hvor man frem-

stiller 5-cykloheksylindan-l-karboksylsyre fra 5-cykloheksyl-1-[2-(1,3-ditianiliden)]indan. Denne fremgangsmåte er så-

ledes ikke særlig fordelaktig sett fra et industrielt syns-

punkt .

I de fremgangsmåter som er beskrevet i US-patent nr. 3.565.943 og DT-OS 20 23 000, er på den annen side total-

utbyttet av det ønskede produkt fra cykloheksylbenzen meget lavt, dvs. ca. 9%, og dette er også av stor ulempe sett fra et industrielt synspunkt.

Hensikten med foreliggende oppfinnelse er å tilveie-bringe et nytt mellomprodukt for anvendelse som utgangs-

materiale ved fremstilling av indanderivater med den generelle

formel (I) som ikke har noen av de ulemper som er nevnt ovenfor, og dette mellomprodukt utgjøres ifølge oppfinn-elsen av 5-cykloheksyl-l-indanol.

Anvendelsen av 5-cykloheksyl-l-indanol for fremstilling av forbindelser med formel (I) kan illustreres ved at man først halogenerer eller arylsulfonylerer foreliggende indanolforbindelse som har formelen:

for dannelse av en forbindelse med den generelle formel: hvor Z er et halogenatom eller en arylsulfonyloksygruppe, halogenerer den oppnådde forbindelse for dannelse av en forbindelse med formelen: hvor X er et halogenatom og Z er et halogenatom eller en aryl-sulf onyloksygruppe, substituerer gruppen Z i den oppnådde forbindelse med en nitrilgruppe på i og for seg kjent måte for dannelse av en forbindelse med formelen:

hvor X er et halogenatom, hvoretter man hydrolyserer den oppnådde forbindelse eller underkaster den en prosessrekke med alkoholaddisjon med en alkohol med 1-6 karbonatomer og etterfølgende hydrolyse.

Ved denne fremgangsmåte kan den ønskede forbindelse oppnås i relativt høyt utbytte, dvs. ca. 40% med hensyn til utgangsforbindelsen cykloheksylbenzen, uten av man anvender kostbare forbindelser eller reagenser eller uten utvikling av giftige gasser, og reaksjonen går under normale eller relativt milde reaksjonsbetingelser.

Når det gjelder en mer detaljert fremgangsmåte for fremstilling av sluttproduktene med formel (I) og deres fordelaktige farmasøytiske egenskaper, vises det til norsk patent nr. 136.750.

Foreliggende mellomprodukt (II) kan f.eks. frem-stilles ved følgende fremgangsmåte: hvor R angir en alkylgruppe eller en gruppe med formelen

hvor A angir et halogenatom, en hydroksylgruppe en alkoksygruppe eller arylsulfonyloksygruppe og B betegner et hydrogen-atom eller et halogenatom; X" betegner et halogenatom, en hydroksylgruppe eller en gruppe R'-CO-0-, hvor R<1> er alkyl, aryl, aralkyl eller alkoksy.

I de ovennevnte formler kan halogenatomene betegnes med A, B og X" som eksemplifiseres ved klor, brom, jod og fluor. Alkoksygruppen angitt ved A kan være en lavere alkoksygruppe med 1-3 karbonatomer, slik som metoksy, etoksy, n-propoksy og isopropoksy. For gruppen R' kan alkylgruppen ha fra 1 til 4 karbonatomer (f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl eller isobutyl), men arylgruppen kan være fenyl eller naftyl, og aralkylgruppen kan være benzyl eller fenetyl, mens alkoksygruppen kan være en gruppe med 1-4 karbonatomer (f.eks. metoksy, etoksy, propoksy, butoksy). Arylsulfonyloksygruppen angitt ved A kan eksemplifiseres

ved en fenylsulfonyloksygruppe eller ved en p-tosyloksygruppe.

Med hensyn til fremstillingen av utgangsforbindelsen med formel (II) kan reaksjonen i trinn 1 utføres ved at man omsetter cykloheksylbenzen med en forbindelse med generell formel (IX), vanligvis i nærvær av en katalysator. Oppløs-ningsmidlet som anvendes i dette trinn kan være et halogenert hydrokarbon, nitrobenzen, karbondisulfid, hydrokarbon, alkylcyanid etc. Med hensyn til katalysator kan man anvende forbindelser generelt kjent som Lewis-syrer, spesielt metallhalogenider slik som aluminiumklorid, aluminiumbromid, tinn-klorid, jernklorid, sinkklorid, arsentrifluorid, bortrifluorid, titanklorid, etc. For praktiske formål er det foretrukket å anvende katalysatoren i mengder på 1-2 mol pr. mol av forbindelsen med formel (IX).

Reaksjonen i tx-inn 2 utføres vanligvis ved at man underkaster forbindelsen med formel (VII) oppnådd i trinn 1, en intramolekylær ringslutningsreaksjon i nærvær av en katalysator, enten i nærvær eller i fravær av et oppløs-ningsmiddel. Når man anvender et oppløsningsmiddel, kan dette være ethvert av de som kan brukes i reaksjonen i trinn 1 eller organiske oppløsningsinidler (slik som maursyre, eddiksyre, etc.). Katalysatorene kan være ethvert av de metallhalogenider som brukes i trinn 1, uorganiske syrer (som svovelsyre, saltsyre, hydrogenfluorid, hydrogenbromid, hydrogenjodid, fosforsyre, polyfosforsyre, polyfosforsyre-estere, etc), f osf orhalogenid (f. eks. f osf orpentaf luorid) , samt blandinger av disse katalysatorer. Skjønt ringslutningsreaksjonen vanligvis skjer ved temperaturer mellom romtemperatur og kokepunktet for det oppløsningsmiddel som anvendes eller ved temperaturer omkring 100°C, så kan den i visse tilfeller utføres ved høyere eller lavere temperaturer. Ringslutningsreaksjonen i trinn 2 kan utføres umiddel-bart etter reaksjonen i trinn 1 uten isolering av mellomproduktet, dvs. forbindelsene med generell formel (VII).

Reaksjonen i trinn 3 kan utføres ved at man reduserer karbonylgruppen i forbindelsen med formel (VIII) fremstilt ved reaksjonen i trinn 2. Denne reduksjon kan utføres på enhver måte som omdanner karbonylgruppen til en hydroksylgruppe og som ikke hydrogenerer benzenkjernen. Som nevnte reduksjon kan man f.eks. utføre en katalytisk reduksjon i nærvær av en vanlig katalysator slik som nikkel, palladium, kobber, krom, o.l., en reduksjon ved hjelp av såkalt nascerende hydrogen som kan utvikles ved å bruke et metall slik som natriumamalgam, aluminiumamalgam, sink, jern eller tinn sammen med en syre (f.eks. saltsyre), vann, alkohol (f.eks. etanol), alkali (f.eks. natrium) eller andre, en reduksjon ved hjelp av en hydrogenert metallforbindelse som litium-aluminiumhydrid, dietylaluminiumhydrid eller natriumborhydrid, eller en elektrolytisk reduksjon. I denne forbindelse kan det nevnes at når man reduserer en forbindelse med generell formel (VIII) hvor B betegner et halogenatom,

og man bruker en egnet kombinasjon av nevnte hydrogenerte metallforbindelse og Raney-nikkel, så vil halogenatomet B i 2-stillingen reduktivt spaltes av samtidig som man får redusert karbonylgruppen i 1-stillingen, hvorved man får fremstilt en forbindelse med generell formel (II). Hvis reduk-sjonen av en forbindelse med formel (VIII), hvor B betegner et halogenatom er begrenset til reduksjon av karbonylgruppen i 1-sLilligen, noe som er avhengig av den type reduksjons-middel som anvendes, så kan det være ytterligere nødvendig å

reduktivt fjerne halogenatomet i 2-stillingen ved å anvende nevnte kombinasjon av en metallhydridforbindelse og Raney-nikkel. Mengden av katalysatoren, type av oppløsningsmiddel, trykk og reaksjonstemperatur og andre betingelser er avhengig av typen utgangsforbindelse.

Følgende eksempel illustrerer fremstilling av foreliggende mellomprodukt.

Eksempel

Trinn_l: En firehalskolbe ble fylt med 405 vektdeler cykloheksylbenzen, . 390 vektdeler vannfritt aluminiumklorid og 2000 volumdeler karbondisulfid, og under omrøring og av-kjøling med is ble det dråpevis iløpet av 1 time tilsatt en oppløsning av 315 vektdeler Ø-klorpropionylklorid i 250 volumdeler karbondisulfid. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, hvoretter den ble helt i isvann. Det organiske lag ble tatt ut, vasket med vann og dehydratisert. Det organiske oppløsningsmiddel ble så avdestillert og resten utkrystallisert fra n-heksan. Fremgangsmåten gir 580 vektdeler hvite nåler av oj-klor-4-cykloheksylpropiofenon.

Smp.: 58-59°C. Utbytte: 91,5%.

Elementæranalyse:

Beregnet for C15H19C10: C 71,84, H 7,64

Funnet: C 71,66, H 7,58

Trinn 2 : En f irehalskolbe ble fylt med 5 vektdeler oj-klor-4-cykloheksylpropiofenon og under avkjøling ble 50 volumdeler konsentrert svovelsyre tilsatt dråpevis. Etter at den dråpevise tilsetningen var ferdig, ble blandingen gradvis oppvarmet på et vannbad til 9 0°C, og denne temperatur ble ytterligere holdt i 1 time. Blandingen ble så helt i isvann og ekstrahert med benzen. Ekstraktet ble vasket med vann, dehydratisert og destillert for å fjerne oppløsnings-midlet. Man oppnådde en mørkebrun olje. Utkrystallisasjon fra n-heksan gir 3,9 vektdeler hvite krystaller av 5-cyklo-helsyl-l-indanon. Smp.: 77-7S°C. Utbytte: 88%. Elementæranalyse:

Beregnet for C15H18<0:> C 84'06' H 8,47

C 83,98, H 8,54

Tririn_2_og_3: Under avkjøling med is og omrøring ble 12,7 vektdeler (3-klorpropionylklorid dråpevis tilsatt en blanding av 16 vektdeler cykloheksylbenzen, 15 vektdeler aluminiumklorid .og 50 volumdeler karbondisulfid. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, hvoretter karbondi-sulf idet ble avdestillert ved 20-30°C. Under omrøring ble 100 volumdeler konsentrert svovelsyre gradvis tilsatt resten og blandingen ble oppvarmet til 90°C. Omrøringen ble fort-satt ved denne temperatur i 1 time, hvoretter blandingen ble helt i isvann og ekstrahert med benzen. Ekstraktet ble vasket med vann, dehydratisert og destillert for å fjerne benzen. Endelig ble resten utkrystallisert fra n-heksan, hvorved man oppnådde 17,5 vektdeler 5-cykloheksyl-l-indanon som nåler, smp. 75-77°C. Utbytte: 82%.

Trinn_3: I 150 volumdeler metanol ble det oppløst

30 vektdeler 5-cykloheksyl-l-indanon og under omrøring og avkjøling med is ble gradvis 10 vektdeler natriumborhydrid tilsatt. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 30 min., hvoretter oppløsningsmidlet ble avdestillert. Resten ble fortynnet med vann og ekstrahert med benzen. Ekstraktet ble vasket med vann, dehydratisert og destillert for å fjerne oppløsningsmidlet, og man oppnådde en lysebrun krystallinsk rest. Denne rest ble ytterligere omkrystallisert med n-heksan. Fremgangsmåten gir 28 vektdeler 5-cykloheksyl-l-indanol som fargeløse krystaller, smp. 88-90°C.

Utbytte: 93%.

Elementæranalyse:

Beregnet for C15H2o0: c 83'28' H 9/32

Funnet: C 83,06, H 9,44

Claims (1)

1. Mellomprodukt for anvendelse som utgangsforbindelse ved fremstilling av 5-cykloheksyl-indanderivater med den generelle formel:

   hvor X er et halogenatom og Y er en hydroksylgruppe, en aminogruppe eller en alkoksygruppe med 1-6 karbonatomer, karakterisert ved at mellomproduktet er 5-cykloheksyl-l-indanol.