NO143874B - Fremgangsmaate ved fremstilling av 5-(2,4-difluorfenyl)-salicylsyre - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av 5-(2,4-difluorfenyl)-salicylsyre Download PDFInfo
- Publication number
- NO143874B NO143874B NO752482A NO752482A NO143874B NO 143874 B NO143874 B NO 143874B NO 752482 A NO752482 A NO 752482A NO 752482 A NO752482 A NO 752482A NO 143874 B NO143874 B NO 143874B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- product
- difluorobiphenyl
- known per
- manner known
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 13
- -1 2,4-difluorophenyldiazonium salt benzene Chemical compound 0.000 claims description 11
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 claims description 11
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 claims description 10
- JVHAJKHGPDDEEU-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoro-1-phenylbenzene Chemical group FC1=CC(F)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JVHAJKHGPDDEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 9
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims description 4
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- ASOVDRYKVVVCIA-UHFFFAOYSA-N 4-(2,4-difluorophenyl)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1F ASOVDRYKVVVCIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000123 paper Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- CEPCPXLLFXPZGW-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1F CEPCPXLLFXPZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- SKRDXYBATCVEMS-UHFFFAOYSA-N isopropyl nitrite Chemical compound CC(C)ON=O SKRDXYBATCVEMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALNGFJXTPDCAMM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2,4-difluorophenyl)phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1F ALNGFJXTPDCAMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- YXVFYQXJAXKLAK-UHFFFAOYSA-N biphenyl-4-ol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 YXVFYQXJAXKLAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZKRDHLYQRTDBU-UPHRSURJSA-N (z)-but-2-enediperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)\C=C/C(=O)OO DZKRDHLYQRTDBU-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEMGWPRHOOEKTA-UHFFFAOYSA-N 1,3-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1 UEMGWPRHOOEKTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethaneperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C(F)(F)F XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCCQGFYAVUTQFK-UHFFFAOYSA-N 2,3-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(F)=C1F YCCQGFYAVUTQFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPTDYZFKYMQWRT-UHFFFAOYSA-N 4-methoxycarbonylbenzenecarboperoxoic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(=O)OO)C=C1 ZPTDYZFKYMQWRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007065 Kolbe-Schmitt synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 238000006149 azo coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000005347 biaryls Chemical group 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003822 preparative gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011269 tar Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
- C07C17/26—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
- C07C17/263—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
- C07C37/055—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group
- C07C37/0555—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group being esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
- C07C49/813—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen polycyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/15—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reaction of organic compounds with carbon dioxide, e.g. Kolbe-Schmitt synthesis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling av 5-(2,4-difluorfenyl)-salicylsyre som er nyttig som antiinflammatorisk, antipyretisk og analgetisk middel og er be-
skrevet i US patent 3 714 226.
Den nye fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen ved fremstilling av 5-(2,4-difluorfenyl)-salicylsyre, omfatter 5 trinn som angitt i kravene. Trinnene er nedenfor beskrevet i den rekkefølge hvori de utføres..
Trinn a)
2,4-difluorfenyldiazoniumsalt benzen
eller
hvor )H er et anion av en mineralsyre eller en sterk organisk syre, særlig BF4® eller CC13C00<®>.
Fremgangsmåten omfatter å forene på molar basis 1 del diazoniumsalt, 0-0,5 deler av en sterk organisk syre som triklor-
eddiksyre eller trifluoreddiksyre, 0,1 - 2 deler kobberpulver, et findelt fast stoff som silicagel, diatoméjord (Super-Cel), knust glass, aluminiumoxyd, knuste molekylsikter, magnesiumsulfat eller lignende, i et overskudd av den annen arylkomponent som også virker som oppløsningsmiddel for reaksjonen. Reaksjonen utføres ved 5°C til tilbakeløpstemperaturen i 1 - 20 timer avhengig av temperaturen.
Diazoniumsalt-utgangsmaterialet for den nye fremgangsmåte kan fremstilles i et separat trinn og isoleres i ren tilstand, eller , alternativt kan det fremstilles in situ ved den nye koblingsmetode.
Fremstillingen og isoleringen av diazoniumsaltet omfatter:
(1) å oppløse anilin-utgangsmaterialet, som 2,3-difluoranilin, i tetrahydrofuran eller en lavere alkanol som ethanol, propanol eller isopropanol; (2) å tilsette til oppløsningen ved -5° til +10°C 1-3 molarekvivalenter fluorborsyre; (3) å blande den dann-
ede oppløsning med 1-3 molarekvivalenter av et C2_6_alkylnitrit som isopropylnitrit eller isoamylnitrit, eller et alkalimetall-
nitrit som natriumnitrit i vandig oppløsning mens temperaturen holdes ved -5° til 15°C; og (4) å oppsamle det utfelte aryldia-
zoniumfluorborat som 2,4-difluorbenzendiazoniumfluorborat. Disse diazoniumsalter er relativt ustabile i nærvær av hydroxyliske opp-løsningsmidler som vann og alkoholer. Derfor vaskes de vanligvis godt med en alkohol som isopropanol og et annet oppløsningsmiddel som er i stand til å fjerne de gjenværende alkoholiske oppløsnings-midler som ether eller methylenklorid. Det tørre diazoniumsalt er stabilt hvis det holdes i tørre, kjølige, mørke omgivelser.
Ved den alternative metode som innbefatter in situ fremstilling av diazoniumsaltet, modifiseres dei nye fremgangsmåte ved an-vendelsen av 1 del av et anilin istedenfor det beskrevne diazoniumsalt, og under anvendelse av 1,1 - 1,5 deler av en sterk organisk syre som tidligere beskrevet, såvel som et nit roseringsmiddel som isopropylnitrit.
Trinn a) i den nye fremgangsmåte-er beregnet på å favori-
sere en carbonium-(carbenium)-ionisk mekanisme ved å arbeide i et surt miljø i nærvær av et findelt fast stoff og en kobber- eller kobbersalt-katalysator. Ved å gjøre dette fåes utbytter på 80 - 95%, og produktet isoleres ved enkel konsentrasjon av reaksjonsblandingen og eventuell vaskning og/eller omkrystallisasjon.
I motsetning til dette er den best kjente biaryl-koblings-reaksjon Gomberg-Bachmann-Hey-reaksjonen og mindre modifikasjoner av denne som angitt i det førnevnte US patent. Den kjente fremgangsmåte omfatter færre trinn, som er som følger:
Disse reaksjoner forløper også over diazonium-mellom-produktet, men ved nøytral eller alkalisk pH, skjønt en over-veiende, om ikke utelukkende, fri radikalmekanisme. Følgelig fører de til dannelsen av store mengder av mørke polymere tjærer som reduserer utbyttet av det ønskede produkt til ca. 50% eller mindre, og dette kompliserer isoleringen og rensningen og øker således omkostningene ved syntesen med hensyn til arbeide, materialer, tid og utbytter, såvel som i økologiske problemer.
Trinn b)
2,4-dif luorbif enyl fra trinna) acyleres ved en Friedel-Crafts-reaksjon med C2 ^-alkansyreanhydrid eller C2_^-alkansyre-halogenid og en Friedel-Crafts-katalysator som aluminiumklorid, bortrifluorid, ferriklorid eller titantetraklorid i et inert organisk oppløsningsmiddel som et klorert hydrocarbon, f.eks. methylenklorid, kloroform, 1,1,2,2-tetraklorethan, eller carbondisulfid. Reaksjonen utføres ved mellom 10°C og tilbakeløpstemperaturen, fortrinnsvis ved IO - 25°C i 2 - 4 timer. Produktet isoleres på vanlig måte ved å spalte overskudd av Friedel-Crafts-katalysatoren og fordampe oppløsningsmidlene.
Trinn c )
Produktet fra trinn b) behandles med et overskudd av et oxyda-sjonsmiddel som pertrifluoreddiksyre, m-klorperbenzoesyre, perfthal-syre , permaleinsyre, p-methoxycarbonylperbenzoesyre, pereddiksyre eller lignende, i et inert organisk oppløsningsmiddel som dimethyl-formamid eller et klorert hydrocarbon, f.eks. 1,2-diklorethan, kloroform, methylenklorid eller lignende, eller blandinger av et klorert hydrocarbon og en lavere alkansyre som eddiksyre med opp-til 25% alkansyre ved 50°C til tilbakeløpstemperaturen i 4-12 timer. I noen tilfelle er det fordelaktig å fremstille persyren in situ ved å anvende en blanding av det normale.syreanhydrid og et oxy-dasjonsmiddel som hydrogenperoxyd. Produktet isoleres fra den av-kjølte reaksjonsblanding ved konvensjonelle metoder som fordamp-ning av oppløsningsmidlet og omkrystallisasjon.
Trinn d)
Esterproduktet fra trinne) hydrolyseres ved vanlig syrehydro-lyse eller alkalisk forsåpning, fulgt av syring. I begge tilfelle krystalliseres produktet fra den vandige syreoppløsning og oppsamles på et filter.
Den alkaliske forsåpning utføres bekvemt med 500 g/l vandig natriumhydroxyd eller kaliumhydroxyd ved tilbakeløpstemperaturen i 2-4 timer. Den varme vandige oppløsning syres så og avkjøles.
Den sure hydrolyse utføres bekvemt ved å oppvarme ved 50°C til tilbakeløpstemperaturen i vandig eller alkanolisk 3 - 6 N mineralsyre som saltsyre eller svovelsyre, i 3 - 6 timer fulgt av av-kjøling .
Trinn e)
4-(2,4-difluorfehyl)-fenolen carboxyleres under Kolbe-Schmitt-betingelser ved 200 - 26o°C og 77 - 98 kg/cm<2> carbondioxyd i 4 - 8 timer, i nærvær av et alkalimetallcarbonat, fortrinnsvis kaliumcarbonat. Under drift settes reaksjonstrykk-karet ved værelsetemperatur under et fortrykk på 56 - 70 kg/cm<2> med carbondioxyd og oppvarmes så til reaksjonstemperatur. Den avkjølte reaksjonsblanding oppløses i vann og syres til pH 2 eller lavere, og det utfelte produkt oppsamles.
Alternativt kan esterproduktet fra trinn c) forsåpes med alkali, reaksjonsblandingen avkjøles for å krystallisere alkalimetallsaltet som så frafiltreres. Det tørre alkalimetallsalt carboxyleres i en autoklav ved 200 - 260°C i en atmosfære av carbondioxyd ved et trykk på 77 - 98 kg/cm 2. Den avkjølte reaksjonsblanding oppløses i vann og syres til pH 2 eller lavere, og det utfelte produkt oppsamles.
Som anført, gir diazo-koblingsreaksjonsmetodene som be-nyttes ved fremgangsmåten omtalt i US patent 3 714 226, en blanding av isomerer med derav følgende reduksjon i utbyttet. Viktig er også at isomerene er så vanskelige å skille at fremgangsmåten ikke er kommersielt utførbar.
En annen viktig fordel ved den nye fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen er at acyleringen er den eneste substitusjonsreaksjon med bifenyl som gir praktisk talt utelukkende en para-isomer og er lett overførbar til en 4-fenylfenol.
Fremstilling av det som utgangsmateriale anvendte 2,4-difluorbenzendiazonium- fluorborat
En oppløsning av 100 g 2,4-difluoranilin i 250 ml isopropanol avkjøles til 0°C og 250 ml 48%-ig fluorborsyre tilsettes (eksoterm til 20°C)• Efter avkjøling til -5°c tilsettes 25d ml isoamylnitrit i en strøm under kraftig omrøring mens temperaturen holdes ved 5° - 10°C. Et tykt bunnfall dannes hurtig. Blandingen for-tynnes med 500 ml isopropanol og omrøres ved -5°C i 10 minutter. Bunnfallet ble frafiltrert, vasket godt med 500 ml kold isopropanol, derpå med 500 ml ether og vakuumtørret ved værelsetemperatur, hvorved man fikk 172 g (98%) av hvitt, krystallinsk, rent 2,4-difluorbenzendiazonium-fluorborat med smp. 147 - 150°C, spaltning ved
220°C.
Eksempel
Trinn a- l: Fremstilling av 2, 4- difluorbifenyl
100 g 2,4-difluorbenzendiazonium-fluorborat ble oppslemmet i 2,5 1 benzen og 200 g silicagel og 200 g kobberpulver ble tilsatt. Blandingen ble omrørt kraftig ved værelsetemperatur over natten, hvorunder en langsom, men stadig utvikling av nitrogen ble iakttatt. Blandingen- ble filtrert, og kobber/silicagelkaken ble vasket med 500 ml benzen. De forenede filtrater ble vasket nøytrale med vann, tørret over natriumsulfat og inndampet til tørrhet, hvorved man fikk 66 g (79%) 2,4-difluorbifenyl med smp. 59 - 61°C, renhet 97% ved gle.
Trinn a- 2: Fremstilling av 2, 4- difluorbifenyl
100 g 2,4-difluorbenzendiazonium-fluorborat ble oppslemmet i 1,2 1 benzen og 100 g Super-Cel-diatoméjord, 25 g trikloreddiksyre og 10 g kobberpulver ble tilsatt. Blandingen ble omrørt kraftig ved tilbakeløpstemperatur i 4 timer, hvorunder en stadig utvikling av nitrogen og vannfri fluorborsyre (HF/BF^) ble iakttatt. Blandingen ble filtrert varm, og kobber/Super-Cel-diatoméjord-kaken ble vasket med 3 x 200 ml benzen. De forenede filtrater ble vasket til nøytralitet med vann, tørret over natriumsulfat og inndampet til tørrhet, hvorved man fikk 75 g (89%) 2,4-difluorbifenyl med smp. 58 - 61°C, renhet 95% ved kvantitativ gle. Trinn a~ 3: Fremstilling av 2,4-difluorbifenyl under in situ dann-else av diazoniumsalt
Til en omrørt oppløsning av 25,0 g trikloreddiksyre i 250 ml benzen ble tilsatt 2,0 g kobberpulver og 20 g vannfritt magnesiumsulfat, og blandingen ble avkjølt til +5°C. Ved denne temperatur ble 14 g isopropylnitrit hurtig tilsatt, straks fulgt av dråpevis tilsetning av en oppløsning av 12,9 g 2,4-difluoranilin i lOO ml benzen i løpet av ca. 20 minutter. Temperaturen ble holdt ved 10 - 15°C under tilsetningen, og fikk så gradvis stige til 25°C. Efter 1 til 1,5 timer stilnet nitrogengassutviklingen av, de faste stoffer ble frafiltrert, og filtratet ble vasket med 5 x 500 ml vann til nøytralitet. Det organiske skikt ble tørret over 20 g magnesiumsulfat, behandlet med 3 g trekull, filtrert og inndampet under vakuum til en olje. Denne olje ble oppløst i 150 ml hexan og om-rørt med 5 g silicagel, hvilket fjernet det meste av farven. Efter filtrering ble det blekt gule filtrat inndampet under nedsatt trykk, hvilket ga 17,5 g (91%) gråhvitt, krystallinsk 2,4-difluorbifenyl (II) med smp. 59,5 - 63°C, kvantitativ dampfasekromato-grafi viste 95% renhet. Alle erholdte fysikalske data bekreftet strukturen.
Når i trinn a-3 2,4-difluoranilinet erstattes med anilin og benzenet erstattes med m-difluorbenzen, fåes et utbytte på ca. 7o% 2,4-difluorbifenyl.
Trinn b): Fremstilling av 4~( 2, 4- difluorfenyl)- acetofenon
I en 12 liter rundkolbe forsynt med rører, termometer, til-bakeløpskjøler, dråpet rakt og nitrogeninnløp innføres 1,27 kg
(9,55 mol) vannfritt aluminiumklorid i 3,1 1 methylenklorid. Til denne blanding tilsettes 449 ml (485 g, 4,75 mol) eddiksyreanhydrid ved 15 - 20°C i løpet av 20 minutter. Til den dannede omrørte oppløsning tilsettes 745 g (3,92 mol) 2,4-difluorbifenyl i 1,88 1 methylenklorid ved 20 - 25°C i løpet av 45 minutter. Reaksjonen er fullstendig efter 2,5 timer ved 25°C, og satsen helles i 18,8 I is
og vann. Skiktene skilles, og den vandige del ekstraheres med 2 x 6,2 1 methylenklorid. De forenede methylenkloridskikt vaskes med 3,4 1 vann, 6,2 1 20%-ig vandig nat riumcarbonatoppløsning og 3.4 1 vann. Efter tørring over vannfritt magnesiumsulfat og filtrering fjernes methylenkloridet under vakuum. Utbyttet er 895,5 g (98,5%) , smp. 78 - 79°C.
Trinn c): Fremstilling av 4-( 2, 4- difluorfenyl)- fenylacetat
En 1 liter, tre-halset rundkolbe ble forsynt med rører, termometer, tilbakeløpskjøler og dråpetrakt. 50 g (0,216 mol) 4-(2',4'-difluorfenyl)-acetofenon, 92,2 g (0,94 mol) maleinsyreanhydrid,
198 ml methylenklorid og 48,7 ml iseddik ble innført i kolben og oppvarmet under tilbakeløp (52°C). En kold 50%-ig vandig hydrogen-peroxydoppløsning (22,2 g; 0,326 mol som peroxyd) ble tilsatt dråpevis i løpet av 30 minutter ved tilbakeløpstemperatur. Satsen ble kokt under tilbakeløp i ytterligere J timer og derpå avkjølt til 25°C
24,0 g (0,231 mol) fast nat riumbisulfit ble tilsatt til satsen, fulgt av 4,5 ml vann. Efter omrøring i 15 minutter ved 25°C ble 7.5 g vannfritt natriumsulfat tilsatt, og satsen omrørt i 2 timer ved 25°C. De faste stoffer ble frafiltrert og vasket med 4 x 35 ml methylenklorid. Det forenede filtrat og vaskinger ble inndampet i vakuum til tørrhet, flushed en gang med 75 ml isopropanol og igjen tatt til tørrhet i vakuum (75 g). Dette råprodukt ble omkrystal-lisert ved 105 ml varm (80°C) isopropanol. Den klare oppløsning ble avkjølt til 0°C og eldet ved 0°C i 2 timer. Produktet ble frafiltrert, vasket to ganger med morluter, derpå med 3 x 10 ml kold (0°C) isopropanol og tørret i vakuum ved 50°C. Utbyttet var 48,7 g (91%) med smp. 104 - 107°C.
Trinn d): Fremstilling av 4-( 2, 4- difluorfeny1)- fenol
En 30 liter harpiksgryte ble forsynt med rører, termometer
og tilbakeløpskjøler, og der ble innført 2,62 kg 50%-ig vandig natriumhydroxyd og 11,34 1 vann. 1,876 kg (7,55 mol) 4-(2',4'-difluorfenyl)-fenylacetat ble tilsatt, og satsen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2,5 timer. Satsen ble kokt under tilbakeløp i 2 timer (i oppløsning ved 75°C), ble så avkjølt til 100°C og tilsatt til en oppløsning av 3,27 1 konsentrert saltsyre i 9,8 1 vann i en 50 1 harpiksgryte i løpet av 30 minutter.
Temperaturen av syTeblandingen steg til 40°C under tilsetningen. Satsen ble avkjølt til 20°C, filtrert på en 51 cm gryte (papir og tøy) og vasket med 4 x 4,06 1 vann. Satsen ble luft-tørret ved 80°C. Utbyttet var 1,512 kg (97,5%) med smp. 152 - 154°C. K.F. 0,12%.
Trinne) : Fremstilling av 5-( 2, 4- difluorfenyl)- salicylsyre
7,2 kg (52,0 mol) vannfritt kaliumcarbonat og 1,402 kg
(6,8 mol) 4-(2<*>,4'-difluorfenyl)-fenol ble blandet i en Fitz-mølle og innført i en 19 1 autoklav som på forhånd var trykkprøvet til 134 kg/cm med nitrogen. Autoklaven ble satt under et trykk på 63 kg/cm med carbondioxyd, og røreren ble satt i gang. Satsen ble oppvarmet til 240°C (2,25 timer oppvarmningstid) og eldet ved 236 - 246°C i 6 timer. Reaksjonsblandingen fikk lov til å avkjøles over natten, og autoklaven ble forsiktig luftet. De faste stoffer som veiet 8,855 kg, ble fjernet og overført til en 75 - 115 1 transportabel ekstraktor. 208 1 vann ble tilsatt, der ble omrørt i 15 minutter ved 20 - 25°C og filtrert på en 48 cm gryte forsynt med tøy, papir og tøy. Kaken ble suget til fuktig tørrhet og inn-ført i en 380 1 destillator med l4o 1 vann. Satsen ble oppvarmet til 80°C (damp), og derpå ble 69,5 g (ethylendinitrilo)-tetra-eddiksyre-tetranatriumsalt og 116 g Nuchar<®> C-190N aktivkull tilsatt. Oppvarmningen ble fortsatt til 90°C, og der ble filtrert gjennom et Sparkler-filter med tøy, papir og tøy, og belagt med Super-Cel-diatoméjord. Sparkler-filteret vaskes med 3 x 15 1 vann av 60 - 70°C. Filtratet og vaskingene ble ført tilbake
til det rene destillasjonsapparat, og satsen ble syret med 550 ml konsentrert svovelsyre (pH 2). Oppslemningen ble eldet i 10 minutter og avkjølt til 25°C. De faste stoffer ble frafiltrert på et 48 cm kar (tøy, papir, tøy), vasket med 4x21 vann og tørret i vakuum ved 70°C inntil K.F. 1,0%. Utbytte var 1,507 kg (88,5%, rått); smp. 210 - 212°C.
En 50 1 harpiksgryte ble forsynt med rører, termometer og dampslange og tilsatt 728,5 g rå 5-(2,4-difluorfenyl)-salicylsyre. 34 1 toluen ble tilsatt, og satsen ble oppvarmet for å bevirke oppløsning (104 - 108°C). Satsen ble filtrert gjennom et 20 cm Sparkler —filter.
En annen identisk sats ble opparbeidet på samme måte gjennom Sparkler -filteret, og dette ble vasket med 19 1 varm toluen.
De forenede filtrater ble satt i kjøleskap over weekenden og filtrert på en 51 cm gryte forsynt med tøy og papir. De faste stoffer ble vasket med 3,8 1 kold toluen og suget av på filteret. Kaken anbringes på et brett og lufttørres til konstant vekt ved 75°C. Tørringen ble avsluttet i vakuum ved 75 - 80°C. Utbyttet var 1,352 kg (93% utbytte); smp. 212 - 213°C.
Claims (3)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av 5-(2,4-difluorfenyl)-salicylsyre med formelen:
karakterisert ved at de følgende trinn utføres i rekkefølge:
2,4-difluorfenyldiazoniumsalt benzen eller
hvor xP er anionet av en mineralsyre eller en sterk organisk syre, omsettes i nærvær av et findelt fast stoff og kobberpulver eller et kobbersalt i surt miljø, fortrinnsvis i nærvær av en sterk organisk syre i 1 - 20 timer ved +5°C til tilbakeløpstemperaturen for å danne 2,4-difluorbifenyl, (b) produktet fra trinn (a) acyleres på i og for seg kjent måte i nærvær av en Friedel-Crafts-katalysator med et C9_^-alkansyreanhydrid eller C0_.--alkansyrehalogenid under dann-else av 4-(C2_5-alkanoyl)-2',4'-difluorbifenyl, (c) C2_5-alkanoylgruppen i produktet fra trinn (b) oxyderes på i og for seg kjent måte for å danne 4-(C2_5-alkanoyloxy)-2<1>,4'-difluorbifenyl, (d) C2^-alkanoyloxygruppen i produktet fra trinn (c) hydrolyseres på i og for seg kjent måte for å danne 4-(2,4-difluorfenyl)-fenol eller alkalimetallsaltet derav, og (e) produktet fra trinn (d) carboxyleres på i og for seg kjent måte med carbondioxyd for å danne produktet 5-(2,4-difluor-fenyl) -salicylsyre.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at man som diazoniumsalt-utgangsmaterialet i trinn (a) anvender en isolert, i det vesent-lige ren forbindelse.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at diazoniumsalt-utgangsmaterialet i trinn (a) fremstilles in situ.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US49062074A | 1974-07-22 | 1974-07-22 | |
US56720175A | 1975-04-16 | 1975-04-16 | |
US05/571,165 US3992459A (en) | 1975-05-01 | 1975-05-01 | Preparation of biphenyl compounds |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO752482L NO752482L (no) | 1976-01-23 |
NO143874B true NO143874B (no) | 1981-01-19 |
NO143874C NO143874C (no) | 1981-04-29 |
Family
ID=27413871
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO752482A NO143874C (no) | 1974-07-22 | 1975-07-10 | Fremgangsmaate ved fremstilling av 5-(2,4-difluorfenyl)-salicylsyre. |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5134135A (no) |
CH (1) | CH615146A5 (no) |
DE (1) | DE2532559C3 (no) |
DK (1) | DK145643C (no) |
FR (1) | FR2288729A1 (no) |
GB (2) | GB1496231A (no) |
IE (1) | IE41582B1 (no) |
LU (1) | LU73032A1 (no) |
NL (1) | NL188689C (no) |
NO (1) | NO143874C (no) |
SE (1) | SE428560B (no) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4216340A (en) * | 1979-05-02 | 1980-08-05 | Merck & Co., Inc. | Preparation of 5-(2,4-difluorophenyl)salicylic acid and derivatives |
IT1133963B (it) * | 1980-10-21 | 1986-07-24 | D & D Srl | Derivati piridossinici ad attivita' terapeutica,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
US4482502A (en) * | 1983-04-25 | 1984-11-13 | Ethyl Corporation | Preparation of biaryl compounds |
JPH0582493U (ja) * | 1992-04-06 | 1993-11-09 | 株式会社エースプレミアム | 走行玩具 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NO120372B (no) * | 1966-09-08 | 1970-10-12 | Merck & Co Ltd | |
US3714226A (en) * | 1970-06-09 | 1973-01-30 | Merck & Co Inc | Phenyl benzoic acid compounds |
GB1359987A (en) * | 1970-10-12 | 1974-07-17 | Boots Co Ltd | 2-substituted biphenylyl propionic acids |
JPS4916419A (no) * | 1972-05-31 | 1974-02-13 |
-
1975
- 1975-07-07 SE SE7507764A patent/SE428560B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-07-08 NL NLAANVRAGE7508127,A patent/NL188689C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-07-09 DK DK310075A patent/DK145643C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-07-10 NO NO752482A patent/NO143874C/no unknown
- 1975-07-16 GB GB29879/75A patent/GB1496231A/en not_active Expired
- 1975-07-16 IE IE1582/75A patent/IE41582B1/en unknown
- 1975-07-16 GB GB6938/77A patent/GB1496232A/en not_active Expired
- 1975-07-17 FR FR7522332A patent/FR2288729A1/fr active Granted
- 1975-07-21 CH CH952775A patent/CH615146A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-07-21 DE DE2532559A patent/DE2532559C3/de not_active Expired
- 1975-07-21 LU LU73032A patent/LU73032A1/xx unknown
- 1975-07-22 JP JP50088944A patent/JPS5134135A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB1496231A (en) | 1977-12-30 |
NO752482L (no) | 1976-01-23 |
JPS5134135A (en) | 1976-03-23 |
DK310075A (da) | 1976-01-23 |
NL7508127A (nl) | 1976-01-26 |
NO143874C (no) | 1981-04-29 |
NL188689C (nl) | 1992-09-01 |
JPS569496B2 (no) | 1981-03-02 |
FR2288729B1 (no) | 1977-12-09 |
DE2532559A1 (de) | 1976-02-05 |
SE428560B (sv) | 1983-07-11 |
DK145643B (da) | 1983-01-10 |
DE2532559B2 (de) | 1979-02-15 |
FR2288729A1 (fr) | 1976-05-21 |
DE2532559C3 (de) | 1979-10-04 |
CH615146A5 (en) | 1980-01-15 |
IE41582L (en) | 1976-01-22 |
LU73032A1 (no) | 1976-07-01 |
NL188689B (nl) | 1992-04-01 |
SE7507764L (sv) | 1976-01-23 |
IE41582B1 (en) | 1980-02-13 |
DK145643C (da) | 1983-07-11 |
GB1496232A (en) | 1977-12-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO162613B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive diarylacetylener. | |
NO172577B (no) | Fremgangsmaate og mellomprodukter ved fremstilling av substituerte indolinonderivater | |
CN110790721B (zh) | 头孢他啶侧链酸乙酯的合成方法 | |
US4144397A (en) | Preparation of 2-aryl-propionic acids by direct coupling utilizing a mixed magnesium halide complex | |
US3992459A (en) | Preparation of biphenyl compounds | |
KR20010053294A (ko) | 오르토-알킬화 벤조산 유도체의 제조방법 | |
NO143874B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av 5-(2,4-difluorfenyl)-salicylsyre | |
NO143531B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av acylerte benzoksazolinon-derivater | |
US4225730A (en) | Process for preparing 4-(2,4-difluorophenyl)-salicyclic acid | |
US2701251A (en) | Process of producing indoleacetic acids and new indoleacetic acids produced thereby | |
HU176293B (en) | Process for preparing salicylic acid derivatives | |
US4022803A (en) | Process for preparing isocitric acid, alloisocitric acid and lactones thereof | |
US5070212A (en) | Intermediates useful for the synthesis of delphinidin chloride | |
SU504489A3 (ru) | Способ получени производных 4н-бензо(4,5)циклогепта-(1,2-в)-тиофена | |
Kleinspehn et al. | A Proof of Structure for 2-Bromo-3-methyl-4-carbethoxypyrrole1 | |
NO149353B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av 6-klor-alfa-metylkarbazol-2-eddiksyre | |
NO149387B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av 6,11-dihydro-11-oksodibenz(b,e)-oksepinalkansyrer | |
US3193551A (en) | Preparation of 1-alpha-thienyl-phenylcarbinols | |
US4038309A (en) | Production of 2-hydroxynaphthalene-3-carboxylic acid | |
JPS625897B2 (no) | ||
SU349162A1 (no) | ||
SU596169A3 (ru) | Способ получени производных 4н-бензо/4,5/-циклогепта/1,2-в/ тиофена или их солей | |
SU583128A1 (ru) | Способ получени 4-метокси- метилнафталимида | |
Vanderhaeghe | Phenoxazines. I. Ring-Substituted Derivatives | |
SU1321721A1 (ru) | Способ получени жидкокристаллических эфиров транс-6-н-алкилдекалин-2-карбоновых кислот |