DK145643B - Fremgangsmaade til fremstilling af 5-(2,4-difluorphenyl)salicylsyre - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 5-(2,4-difluorphenyl)salicylsyre Download PDFInfo
- Publication number
- DK145643B DK145643B DK310075AA DK310075A DK145643B DK 145643 B DK145643 B DK 145643B DK 310075A A DK310075A A DK 310075AA DK 310075 A DK310075 A DK 310075A DK 145643 B DK145643 B DK 145643B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- acid
- mol
- hours
- liters
- isopropanol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
- C07C17/26—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
- C07C17/263—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
- C07C37/055—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group
- C07C37/0555—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group being esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
- C07C49/813—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen polycyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/15—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reaction of organic compounds with carbon dioxide, e.g. Kolbe-Schmitt synthesis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
fd"i
(19) DANMARK VrS
^ (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT od 145643 B
direktoratet for PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 3100/75 (51) Int.CI.3 Q 07 q 65/105 (22) Indleveringsdag 9· jul« 1975 (24) Løbedag 9· jul. 1975 (41) Aim. tilgængelig 25· jan. 1976 (44) Fremlagt 10. jan. 1983 (86) International ansøgning nr. “ (86) International indleveringsdag -(85) Videreførelsesdag -(62) Stamansøgning nr. “
(30) Prioritet 22. jul. 1974, 490620, US 16. apr. 1975, 567201, US
1. maj 1975, 571165, US
(71) Ansøger MERCK & CO. INC., Rahway, US.
(72) Opfinder Howard Jones, US: Robert William Houser, US: Torleif
Utne, US: Ronald Bradford Jobson, US: Alfred Vincent Lovell, US.
(74) Fuldmægtig Ingeniørfirmaet Hofman-Bang & Bout ard.
(54) Fremgangsmåde til fremstilling af 5- (2,4-dif luorphenyl) salicylsyre.
Opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af 5-(2,4-di-fluorphenyl)salicylsyre . hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i den kendetegnende del af krav 1 angivne.
Det ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede slutprodukt er et værdifuldt anti-inflammatorisk, antipyretisk og anal-OQ getisk middel, der er beskrevet i beskrivelsen til USA-patent nr.
00 3.714.226.
-V-
CQ
LO Den særlige fremgangsmåde ifølge opfindelsen til fremstilling af 5-(2,4-dif luorphenyl )salicylsyre omfatter fem trin, der beskrives ^ i det efterfølgende.
Q
2 145643
grin A
F-0-H®xø + 0 —> f^Q>hø
F
eller.
0-ν2θΡ + f-Q-Q
F
hvor ζΘ er en anion af en mineralsyre eller en stærk organisk syre, især BF^ 0 eller CCl^COO 0 .
Ted processen forenes på molær "basis en del diazoniumsalt, 0-0,5 dele af en stærk organisk syre, såsom trichloreddikesyre eller trifluoreddikesyre, 0,1 -2 dele kohberpulver og et fint fordelt stof, såsom silicagel, kiselgur (Super-Cel), knust glas, aluminiumoxid, knust molekylarsigte eller magnesiumsulfat, i et overskud af den anden arylkomponent, der også virker som opløsningsmiddel ved reaktionen. Reaktionen udføres ved 5° C til kogetemperaturen i 1 - 20 timer i afhængighed af temperaturen.
Diazoniumsalt-udgangsmaterialet ved den ovennævnte ejendommelige proces kan fremstilles i et separat trin og isoleres i ren tilstand eller kan i stedet fremstilles in situ under den nye koblingsprocedure .
Fremstillingen og isolationen af diazoniumsaltet omfatter: (1) opløsning af anilin-udgangsmaterialet, såsom 2,4-difluoranilin i tetrahydrofuran eller en lavere alkanol, såsom ethanol, propanol eller isopropanol, (2) tilsætning til opløsningen ved -5 til 10°C af 1 - 3 molækvivalenter fluorborsyre, (3) blanding af den dannede opløsning med 1 - 5 molækvivalenter af et C2~ce alkylnitrit, såsom isopropylnitrit eller isoamylnitrit, eller et alkalimetalnitrit, såsom natriumnitrit i vandig opløsning, medens temperaturen holdes ved -5 til 15° C, og (4) opsamling af 3 1A 5 6 /} 3 bundfaldet af aryldiazoniumfluorborat, såsom 2,4-difluorbenzen-diazoniumfluorborat. Disse diazonlumsalte er ret ustabile i nærværelse af hydroxylopløsningsmidler, såsom vand og alkoholer.
Derfor vaskes de sædvanligvis grundigt med en alkohol, såsom iso-propanol, og et andet opløsningsmiddel, som er i stand til at fjerne rester af alkoholiske opløsningsmidler, såsom ether eller methylenchlorid. Det tørre diazoniumsalt er stabilt, hvis det opbevares tørt, koldt og beskyttet mod lys.
Ved den alternative procedure omfattende in situ fremstilling af diazoniumsaltet modificeres processen ved anvendelse af en del anilin i stedet for det beskrevne diazoniumsalt og anvendelse af 1,1-1,5 dele af en stærk organisk syre som ovenfor angivet samt et nitroseringmiddel, såsom isopropylnitrit.
Trin A af den omhandlede fremgangsmåde udføres således, at der fremmes en carbonium (carbenium)ionmekanisme ved at arbejde i sure omgivelser i nærværelse af et fint fordelt stof og en kobber- eller kobbersaltkatalysator. Under disse betingelser opnås et udbytte på 80-95 pct., og produktet isoleres ved simpel koncentration af reaktionsblandingen og eventuel vask og/eller omkrystallisation.
Den bedst kendte biaryl-koblingsreaktion er i modsætning hertil Gomberg-Bachmann-Hey-reaktionen, og mindre modifikationer heraf er angivet i ovennævnte USA-patentskrift. Disse reaktioner forløber også via et diazonium-mellemprodukt, men ved en neutral eller alkalisk pH-værdi og ved en hovedsagelig, men ikke udelukkende, fri radikal-mekanisme. Som følge deraf opstår store mængder mørktfarvede polymere tjæreprodukter, som reducerer udbyttet af det ønskede produkt til 50 pct. eller derunder og i høj grad komplicerer isolationen og rensningen, hvorved omkostningerne ved syntesen forøges hvad angår arbejdsløn, materialer, tid og udbytte. Syntesen giver endvidere økologiske problemer.
Urin B
4 145643
O
^ F—^ ^^ ^_C— (C1_4 alkyl)
F F
2,4-Difluorbiphenyl fra trin A acyleres ved en Priedel-Crafts-reaktion med 02_^-alkansyreanhydrid eller C2_£--alkansyrehalogenid og en Priedel-Crafts-katalysator, såsom aluminiumchlorid, bortri-fluorid, ferrichlorid eller titantetrachlorid i et inert organisk opløsningsmiddel, såsom chloreret carbonhydrid, f.eks. methylen-chlorid, chloroform, 1,1,2,2-tetrachlorethan eller carbondisulfid. Reaktionen udføres ved en temperatur mellem 10° C og kogetemperaturen, fortrinsvis 10-25° C i 2-4 timer. Produktet isoleres på sædvanlig måde ved dekomponering af overskud af Friedel-Crafts-katalysator og afdampning af opløsningsmidlerne.
Erin 0
- O
allCYl) ~Fi o P \ K / °'"'(Cl-4 alkyl) „Produktet fra trin 33 behandles med et overskud af et oxidationsmiddel, såsom pertrifluoreddikesyre, m-chlorperbenzoesyre, per-phthalsyre, permaleinsyre, p-methoxycarbonylperbenzoesyre eller pereddikesyre, i et inert organisk opløsningsmiddel, såsom dime-thylformamid eller et chloreret carbonhydrid, f.eks. 1,2-dichlor-ethan, chloroform, methylenchlorid eller blandinger af chlorerede carbonhydrider og en lavere alkansyre, såsom eddikesyre, med indtil 25 pct. alkansyre, ved 25° C til kogetemperaturen i 4-12 timer.
I nogle tilfælde er det hensigtsmæssigt at fremstille persyren in situ ved anvendelse af en blanding af det normale syreanhydrid og et oxidationsmiddel, såsom hydrogenperoxid. Produktet isoleres af den afkølede reaktionsblanding på konventionel måde, såsom ved afdampning af opløsningsmidlerne og omkrystallisation.
Trin D
1 45343 5 o
F-Q-0-oJ(i”(Ci-4 alkyl) —^ p-Q^>0H
P P
Esterproduktet fra trin 0 hydrolyseres ved sædvanlig sur hydrolyse eller alkalisk forsæbning, efterfulgt af syretilsætning. I begge tilfælde udkrystalliserer produktet fra den vandige syreopløsning, og det opsamles på et filter.
Een alkaliske forsæbning udføres hensigtsmæssigt med 50 pct. (vægt/ rumfang) vandig natriumhydroxid eller kaliumhydroxid ved kogetemperaturen i 2-4 timer. Een varme vandige opløsning gøres derefter sur og afkøles.
Syrehydrolysen udføres hensigtsmæssigt ved opvarmning til mellem 50° C og kogetemperaturen i vandig eller alkanolisk 3-6 N mineralsyre, såsom saltsyre eller svovlsyre, i 3-6 timer efterfulgt af afkøling.
Trin E
^ F~C3—^3~OH
F F COOH
4-(2,4-difluorphenyl)phenol carboxyleres under Kolbe-Schmitt betingelser ved 200-260° C og 77-100 kg/cm^ carbondioxid i 4-8 timer i nærværelse af et alkalimetalcarbonat, fortrinsvis kalium-earbonat. Reaktoren sættes hensigtsmæssigt under tryk ved stue-temperatur til et tryk på 56-70 kg/em med carbondioxid og opvarmes derefter til reaktionstemperaturen. Een afkølede reaktionsblanding opløses i vand og gøres sur til pH = 2 eller derunder, og det udfældede produkt opsamles.
I stedet kan esterproduktet fra trin C forsæbes med alkali. Reaktionsblandingen afkøles til udkrystallisation af alkalimetal- U5643 6 saltet, som derefter frafiltreres. Det tørre alkalimetalsalt carboxyleres i en autoklav ved 200-260° C i en atmosfære af car- o bondioxid ved et tryk på 77 - 100 kg/cm . Ben afkølede reaktions!) landing opløses i vand og gøres sur til pH = 2 eller derunder, og det udfældede produkt opsamles. Selv om ovennævnte proces omfatter fem trin, har den en afgørende fordel frem for de hidtil kendte processer til fremstilling af 5-(2,4-difluorphenyl)-salicylsyre. Ber kendes en proces, som omfatter færre trin, nemlig følgende:
OH
+ Q-oh -*· p-Q-0-0H + <3-0
F F F
\/ F—
F COOH
Som angivet dannes der ved diazo-koblingsreaktionen dog en blanding af isomere med deraf følgende reduktion af udbyttet. Af større betydning er det, at de isomere er så vanskelige at adskille, at processen ikke er praktisk gennemførlig i sammenligning med de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen foreslåede reaktionstrin.
Endnu en vigtig fordel ved den omhandlede fremgangsmåde består deri, at acyleringen er den eneste substitutive reaktion med biphenyl, som giver praktisk udelukkende para-isomer og let lader sig omdanne til 4-phenylphenol.
Præparation af 2,4-difluorbenzendiazoninTn-fluorborat 100 g (0,78 mol) 2,4-difluoranilin (98 f>) 1250 ml isopropanol 250 ml (1,86 mol) fluorborsyre (48 f>) 250 ml (1,86 mol) isoamylnitrit 500 m ethylether U5643 7
En opløsning af 100 g 2,4-difluoranilin i 250 ml isopropanol afkøledes til 0° C, og 250 ml 48 fo fluorborsyre tilsattes (exotherm til 20° 0). Efter afkøling til -5° 0 tilsattes 250 ml iso-amylnitrit i en strøm under kraftig omrøring, medens temperaturen holdtes ved 5-10° C. Der dannedes hurtigt et kraftigt bundfald. Blandingen fortyndedes med 500 ml isopropanol og omrørtes ved -5° C i 10 minutter. Bundfaldet frafiltreredes, vaskedes grundigt med 500 ml kold isopropanol, derefter med 500 ml ether og vakuum-tørredes ved stuetemperatur til dannelse af 172 g (S8 %) hvidt, krystallinsk rent 2,4-difluorbenzendiazonium-fluorborat, smp.: 147-150° C, dek. 220° C.
2.4- Difluorbenzendiazonium-fluorborat 13 g (0,1 mol) 2,4-dif luoranilin (98 fo) 190 ml isopropanol 50 ml (0,22 mol) fluorborsyre (48 fo) 9 g (0,15 mol) natriumnitrit 20 ml vand 100 ml ethylether
En opløsning af 15 g 2,4-difluoranilin i 50 ml isopropanol afkøledes til 0° C, og 50 ml fluorborsyre (48 fo) tilsattes. Efter afkøling til 0° C tilsattes 9 g natriumnitrit i 20 ml vand i en stadig strøm under kraftig omrøring, medens temperaturen holdtes ved 5-10° 0. Der dannedes hurtigt et kraftigt bundfald, blandingen fortyndedes med 60 ml isopropanol og omrørtes ved 0-5° C i 10 minutter. Bundfaldet frafiltreredes, vaskedes grundigt med 100 ml kold isopropanol, .derefter med 100 ml ether og vakuumtørredes til dannelse af 20 g (88 fo) hvidt, krystallinsk 2,4-dif luorbenzendiazonium-f luorborat, smp.: 147-150° C, dek. 220° 0.
2.4- Difluorbenzendiazonium-fluorborat 15 g ( 0,1 mol) 2,4-dif luoranilin (98 fo) 190 ml isopropanol 50 ml (0,22 mol) fluorborsyre (48 f) 12 g (0,16 mol) dinitrogentrioxid 100 ml ethylether 145643 8
En opløsning af 13 g 2,4-difluoranilin i 100 ml isopropanol afkøledes til 0° C, og 30 ml fluorborsyre (48 fo) tilsattes. Efter afkøling til 0° C bobledes dinitrogentrioxidgas igennem ved 0-5° C i 5 minutter, eller indtil en positiv kaliumiodid/stivelse-prøve var opnået. Produktet bundfældedes langsomt. Blandingen omrørtes ved 0-5° C i 30 minutter, filtreredes, og kagen vaskedes grundigt med 100 ml kold isopropanol, derefter med 100 ml ether og vakuum-tørredes til dannelse af 20,5 g (90 fo) hvidt, krystallinsk rent 2,4-difluorbenzendiazoniunL-fiuorborat, smp. 147-150 °C, dek. 220 °C.
Præparation af 2,4-difluorbenzendiazonium-fluorborat 129 g (1,0 mol) 2,4-difluoranilin (98 $ rent) 400 ml isopropanol 200 ml (1,47 mol) fluorborsyre (48 $) 180 g (2,0 mol) isopropylnitrit 200 ml methylenehlorid
En under omrøring stående opløsning af 2,4-dif luoranilin i 120 ml isopropanol afkøledes til 0° 0, og 200 ml 48 $ fluorborsyre tildryppedes (exotherm til 20° C). Efter afkøling til 10° C dryppedes denne opløsning under omrøring til en afkølet (5° C) opløsning af 180 g isopropylnitrit i 100 ml isopropanol, idet temperaturen opretholdtes ved 5-10° C. Der dannedes hurtigt et kraftigt bundfald, ledsaget af en betydelig krystallisationsvarme, som kontrolleredes ved ydre afkøling. Det krystallinske produkt frafiltreredes, vaskedes grundigt med ca. 180 ml iskold propanol efterfulgt af ca. 2 x 100 ml methylenehlorid, til dannelse af 211 g (93 fo) 2,4-<3.ifluorbenzendiazonium-fluorborat (II), smp. 145-148° C, dek. 220° 0.
Efterfølgende eksempel beskriver fremgangsmåden ifølge opfindelsen i enkeltheder.
Trin A-1: Præparation af 2,4-difluorbiphenyl 9 145643
EKSEMPEL
100 g (0,44 mol) 2,4-difluorbenzendiazonium- fluorborat 3 1 "benzen 200 S silicagel, 60-200 mesh 200 g kobberpulver 100 g 2,4-difluorbenzendiazonium-fluorborat opslæmmedes i 2,5 liter benzen, og 200 gsilicagel og 200 g kobberpulver tilsattes.
Blandingen omrørtes kraftigt ved stuetemperatur i 18 timer, hvorunder der iagttoges en langsom, men stadig udvikling af nitrogen. Blandingen blev filtreret, og kobber/silica-kagen vaskedes med 500 ml benzen. De forenede filtrater vaskedes til neutral reaktion med vand, tørredes over natriumsulfat og inddampedes til tørhed til dannelse af 66 g (79 i°) 2,4-difluorbiphenyl, smp.: 59-61° 0, renhed 97 ved gaschromatografi.
Trin A-2: Præparation af 2,4-difluorbiphenyl 100 g (0,44 mol) 2,4-difluorbenzendiazonium- fluorborat (95 i° rent) 1,81 benzen 100 g Super-Cel 10 g kobberpulver 25 g trichloreddikesyre 2,4-Lifluorbenzendiazonium-fluorborat, 100 g, opslæmmedes i 1,2 1 benzen, og 100 g Super-Cel, 25 g trichloreddikesyre og 10 g kobberpulver tilsattes. Blandingen omrørtes kraftigt ved kogetemperaturen i 4 timer, hvorunder der iagttoges en stadig udvikling af nitrogen og vandfri fluorborsyre (eller hf/bf3). Blandingen blev filtreret i varm tilstand, og kobber/Super-Cel-kagen vaskedes med 3 x 200 ml benzen. De forenede filtrater vaskedes til neutral reaktion med vand, tørredes over natriumsulfat og inddampedes til tørhed til dannelse af 75 g (89 1°) 2,4-bifluorphenyl, smp.: 58-61° C, renhed 95 1» ved kvantitativ gaschromatografi.
U5643 10
Trin A-5: Præparation af 2,4-difluorbiphenyl med in situ dannelse af diazoniumsalt_ 12,9 g (0,10 mol) 2,4-difluoranilin (98 fo) 14.0 g (0,152 mol) trichloreddikesyre 25.0 g (0,157 mol) isopropylnitrit 2,0 g (0,03 mol) kobberpulver 400 ml benzen 40 g magnesiumsulfat, vandfrit 3 g aktivt kul 5 g silicagel 150 ml hexan
Til en under omrøring stående opløsning af 25,0 g trichloreddikesyre i 250 ml benzen sattes 2,0 g kobberpulver og 20 g vandfrit magnesiumsulfat, og blandingen afkøledes til +5° C. Ted denne temperatur tilsattes hurtigt 14 g isopropylnitrit, umiddelbart efterfulgt af dråbevis tilsætning af en opløsning af 12,9 g 2,4-difluoranilin i 100 ml benzen i løbet af 20 minutter. Temperaturen blev holdt ved 10-15° C under tilsætningen og henstilledes derpå til gradvis opvarmning til 25° 0. Efter 1 - 1,5 timer ophørte nitrogengasudviklingen, det faste stof frafiltreredes, og filtratet vaskedes med 5 x 500 ml vand til neutral reaktion. Det organiske lag tørredes over 20 g magnesiumsulfat, behandledes med 3 g aktivt kul, filtreredes og inddampedes under vakuum til en olie. Denne opløstes i 150 ml hexan og omrørtes med 5 g silicagel, som fjernede hovedparten af farven. Efter filtrering blev det lysegule filtrat koncentreret under reduceret tryk til dannelse af 17,5 g (91 fo) hvidlig krystallinsk 2,4-difluorbiphenyl (II), smp,: 59,5 - 63° C, kvantitativ gaschromatografi viser 95% renhed.
Alle fysiske data bekræfter strukturen.
Når i trin A-3 2,4-difluoranilinet erstattes med anilin, og benzenet erstattes med m-difluorbenzen, fås et udbytte på ca. 70 fa 2,4-difluorbiphenyl.
Trin B: Præparation af 4-(2,4-difluorphenyl)acetophenon I en 12 liter rundbundet kolbe, udstyret med omrører, termometer, 11 1456/,3 tilbagesvaler, tiHedningstragt og nitrogen-indføring, indføres 1,27 kg (9,55 mol) vandfrit aluminiumchlorid til 3,1 liter methylen-chlorid. Til denne blanding sættes 449 ml (485 g, 4,75 mol) eddikesyreanhydrid ved 15-20° C i løbet af 20 minutter. Til den dannede opløsning sættes 745 g (3,92 mol) 2,4-difluorbipbenyl i 1,88 liter methylenehlorid ved 20-25° 0 i løbet af 45 minutter. Reaktionen er afsluttet efter 2,5 timer ved 25° C, og portionen hældes i 18,8 liter is og vand. Lagene adskiltes, og den vandige portion ekstraheredes med 2 x 6,2 liter methylenehlorid. De forenede methylenchloridlag vaskedes med 3,4 liter vand, 6,2 liter 20 fo vandig natriumcarbonatopløsning og 3,4 liter vand. Efter tørring over vandfrit magnesiumsulfat og filtrering fjernedes methylen-chloridet i vakuum. Udbytte: 895,5 g (98,5 i°)\ smp.: 78-79° C.
Trin 0: Præparation af 4-(2,4-difluorphen.yl)phenylacetat
En 1,0 liter trehalset, rundbundet kolbe udstyres med omrører, termometer, tilbagesvaler og tragt. 50 gram (0,216 mol) 4—(21,4* — difluorphenyl)acetophenon, 92,2 g (0,94 mol) maleinsyreanhydrid, 198 ml methylenehlorid og 48,7 ml iseddike indførtes i kolben, og der opvarmedes til kogetemperaturen (52° C). En kold 50 $ vandig hydrogenperoxidopløsning (22,2 g, 0,326 mol som peroxid) tildryp-pedes i løbet af 30 minutter ved kogetemperaturen. Portionen kogtes under tilbagesvaling i yderligere 7 timer og afkøledes derefter til 25° C.
East natriumbisulfit (24,0 g, 0,231 mol) sattes til portionen, efterfulgt af 4,5 ml vand. Efter omrøring i 15 minutter ved 25° C tilsattes vandfrit natriumsulfat (7,5 g), og portionen omrørtes i 2 timer ved 25° 0. Det faste stof filtreredes og vaskedes med 4 x 35 ml methylenehlorid. De forenede filtrater og vaskevæsker inddampedes i vakuum til tørhed, skylledes en gang med 75 ml iso-propanol og inddampedes atter til tørhed i vakuum (75 g). Det rå stof omkrystalliseredes af 105 ml varm (80° C) isopropanol. Den klare opløsning afkøledes til 0° C og henstod ved 0 °c i 2 timer. Produktet filtreredes, vaskedes to gange med modervæsken, derefter med 3 x 10 ml kold (0° C) isopropanol og tørredes i vakuum ved 50° 0. Udbytte 48,7 g (91 £); smp.: 104-107° C.
145643 12
Trin D: Præparation af 4-( 2,4-difluorphenyl)phenol I en 30 liter plastbeholder, udstyret med omrører, termometer og tilbagesvaler, indførtes 2,62 kg 50 $ vandig natriumhydroxid og 11,34 liter vand. 4-(2*,4'--difluorphenyl)phenylacetat (1,876 kg, 7,55 m) tilsættes, og portionen opvarmes under tilbagesvaling i 2,5 timer. Tilbagesvalingen opretholdes i 2 timer (i opløsning ved 75 C), hvorefter blandingen afkøles til 100°C og sættes til en opløsning af 3,27 liter koncentreret saltsyre i 9,8 liter vand i en.50 liter plastbeholder i løbet af 30 minutter.
Temperaturen af syreblandingen stiger til 40° C under tilsætningen. Portionen afkøles til 20° C, filtreres på en filtertragt (papir og klæde) og vaskes med 4 x 4,06 liter vand. Portionen lufttørres ved 80° C. Udbytte 1,512 kg (97,5 f°); smp.: 152-154° C.
Trin E: Præparation af 5-( 2,4-difluorphenyl)salicylsyre
Vandfrit kaliumcarbonat (7,2 kg, 52,0 mol) og 1,402 kg (6,8 mol) 4—(2*,4'-difluorphenyl)phenol blandes i en mølle og indføres i en 20 liter autoklav, som var trykprøvet ved 135 kg/cm med carbondioxid, og omrøreren startes. Portionen opvarmes til 240° C (2,25 timers opvarmningstid) og holdes ved 236-246°C i 6 timer. Reaktionsblandingen henstilles til afkøling i 18 timer, og autoklaven udluftes omhyggeligt. De faste stoffer frafiltreres (vægt af faste stoffer 8,855 kg) og overføres til en 80-120 liter transportabel ekstraktor. Der tilsættes 22 liter vand og omrøres i 15 minutter ved 20-25° C, hvorefter der filtreres på en filtertragt gennem klæde, papir og klæde. Kagen suges tør og overføres i en 400 liter destillationskolonne med 150 liter vand. Portionen opvarmes til 80° G (damp), hvorefter der tilsættes 69,5 g tetranatriumethylend'iaminoacetat og 116 g aktivt kul. Fortsat opvarmning til 90° C og filtrering gennem et Sparkler-apparat med klæde, papir og klæde, og scm forud var overtrukket med Super-Cel. Spark-ler-apparatet vaskes med 3 x 15 liter 60-70° C vand. Filtratet og vaskevæskeme overføres til en ren kolonne, og portionen gøres sur med 550 ml koncentreret svovlsyre (pH = 2). Opslæmningen henstår i 10 minutter og afkøles til 25°C. De fasté stoffer fil- 145643 13 ireres på en filtertragt (klæde, papir, klæde), vaskes med 4 x 2 liter vand og tørres i vakuum ved 70° C, Udbytte 15,07 kg (33,5 %, urent); smp.: 210-212 °c.
En 50 liter plastbeholder udstyres med omrører, termometer og dampspiral, og der indføres 728,5 g uren 5-(2,4-difluorphenyl)salicylsyre. Toluen (34 liter) tilsættes, og portionen opvarmes til opnåelse af en opløsning (104-108° 0). Portionen filtreres gennem et Sparkler-filter.
En anden identisk portion forarbejdes på samme måde gennem Spark-ler-filteret, og der vaskes med 20 liter varm toluen.
Ee forenede filtrater henstår i køleskab i et par dage og filtreredes på en.filtertragt, der er forsynet med klæde og papir. De faste stoffer vaskes med 4 liter kold toluen, og der suges tørt på filteret. Kagen hældes over i en bakke og lufttørres til konstant vægt ved 75CC. Tørringsprocessen afsluttes i vakuum ved 75-80°C, Udbytte 1352 kg (93 % udbytte), smp: 212-213°C.
Claims (2)
14 14 5 6 A 3
1. Fremgangsmåde til fremstilling af 5-(2,4-difluorphenyl)sali-cylsyre med formlen P-Q_^ OH p COOH kendetegnet ved, (a) at man udfører reaktionen: F—+ F eller + Iivor ΐΘ er anionen af en mineralsyre eller en stærk organisk syre, i nærværelse af et fint fordelt indifferent stof og kobberpulver eller et kobbersalt, eventuelt i nærværelse af en stærk organisk syre i 1-20 timer ved +5° C til kogetemperaturen til dannelse af 2,4-difluorbiphenyl; (b) hvorefter produktet fra trin (a) på i og for sig kendt måde acyleres i nærværelse af en Fridel-crafts-katalysator med et C2_^-alkansyreanhydrid eller Co_^-alkansyrehalogenid til dannelse af 4-(C2_^-alkanoyl)-2’,4'-difluorbiphenyl; (c) hvorpå C2_^-alkanoylgruppen i produktet fra trin (b) på i og for sig kendt måde oxideres til dannelse af alkanoyloxy )-21,4' -dif luorbiphenyl; (d) hvorpå C^^-alkanoyl-gruppen i produktet fra trin (c) på i og for sig kendt måde hydrolyseres fra til dannelse af 4-(2,4-difluorphenyl)phenol ellerr-et alkalimetalsalt deraf;
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US49062074A | 1974-07-22 | 1974-07-22 | |
| US49062074 | 1974-07-22 | ||
| US56720175A | 1975-04-16 | 1975-04-16 | |
| US56720175 | 1975-04-16 | ||
| US57116575 | 1975-05-01 | ||
| US05/571,165 US3992459A (en) | 1975-05-01 | 1975-05-01 | Preparation of biphenyl compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK310075A DK310075A (da) | 1976-01-23 |
| DK145643B true DK145643B (da) | 1983-01-10 |
| DK145643C DK145643C (da) | 1983-07-11 |
Family
ID=27413871
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK310075A DK145643C (da) | 1974-07-22 | 1975-07-09 | Fremgangsmaade til fremstilling af 5-(2,4-difluorphenyl)salicylsyre |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5134135A (da) |
| CH (1) | CH615146A5 (da) |
| DE (1) | DE2532559C3 (da) |
| DK (1) | DK145643C (da) |
| FR (1) | FR2288729A1 (da) |
| GB (2) | GB1496231A (da) |
| IE (1) | IE41582B1 (da) |
| LU (1) | LU73032A1 (da) |
| NL (1) | NL188689C (da) |
| NO (1) | NO143874C (da) |
| SE (1) | SE428560B (da) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4216340A (en) * | 1979-05-02 | 1980-08-05 | Merck & Co., Inc. | Preparation of 5-(2,4-difluorophenyl)salicylic acid and derivatives |
| IT1133963B (it) * | 1980-10-21 | 1986-07-24 | D & D Srl | Derivati piridossinici ad attivita' terapeutica,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
| US4482502A (en) * | 1983-04-25 | 1984-11-13 | Ethyl Corporation | Preparation of biaryl compounds |
| JPH0582493U (ja) * | 1992-04-06 | 1993-11-09 | 株式会社エースプレミアム | 走行玩具 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO120372B (da) * | 1966-09-08 | 1970-10-12 | Merck & Co Ltd | |
| US3714226A (en) * | 1970-06-09 | 1973-01-30 | Merck & Co Inc | Phenyl benzoic acid compounds |
| GB1359987A (en) * | 1970-10-12 | 1974-07-17 | Boots Co Ltd | 2-substituted biphenylyl propionic acids |
| JPS4916419A (da) * | 1972-05-31 | 1974-02-13 |
-
1975
- 1975-07-07 SE SE7507764A patent/SE428560B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-07-08 NL NLAANVRAGE7508127,A patent/NL188689C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-07-09 DK DK310075A patent/DK145643C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-07-10 NO NO752482A patent/NO143874C/no unknown
- 1975-07-16 IE IE1582/75A patent/IE41582B1/en unknown
- 1975-07-16 GB GB29879/75A patent/GB1496231A/en not_active Expired
- 1975-07-16 GB GB6938/77A patent/GB1496232A/en not_active Expired
- 1975-07-17 FR FR7522332A patent/FR2288729A1/fr active Granted
- 1975-07-21 CH CH952775A patent/CH615146A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-07-21 LU LU73032A patent/LU73032A1/xx unknown
- 1975-07-21 DE DE2532559A patent/DE2532559C3/de not_active Expired
- 1975-07-22 JP JP50088944A patent/JPS5134135A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE41582B1 (en) | 1980-02-13 |
| DK145643C (da) | 1983-07-11 |
| GB1496231A (en) | 1977-12-30 |
| DE2532559A1 (de) | 1976-02-05 |
| NL188689B (nl) | 1992-04-01 |
| CH615146A5 (en) | 1980-01-15 |
| DE2532559C3 (de) | 1979-10-04 |
| NL7508127A (nl) | 1976-01-26 |
| IE41582L (en) | 1976-01-22 |
| SE7507764L (sv) | 1976-01-23 |
| GB1496232A (en) | 1977-12-30 |
| NO143874B (no) | 1981-01-19 |
| JPS5134135A (en) | 1976-03-23 |
| NL188689C (nl) | 1992-09-01 |
| JPS569496B2 (da) | 1981-03-02 |
| FR2288729A1 (fr) | 1976-05-21 |
| LU73032A1 (da) | 1976-07-01 |
| NO143874C (no) | 1981-04-29 |
| FR2288729B1 (da) | 1977-12-09 |
| SE428560B (sv) | 1983-07-11 |
| NO752482L (da) | 1976-01-23 |
| DE2532559B2 (de) | 1979-02-15 |
| DK310075A (da) | 1976-01-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3992459A (en) | Preparation of biphenyl compounds | |
| DK145643B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 5-(2,4-difluorphenyl)salicylsyre | |
| CN111943823A (zh) | 一种苯菌酮的制备方法 | |
| US4225730A (en) | Process for preparing 4-(2,4-difluorophenyl)-salicyclic acid | |
| JP2001206881A (ja) | ５−カルボキシフタライドの製造法 | |
| JPH0647568B2 (ja) | ２，４‐ジクロロ‐５‐フルオロ安息香酸の製法 | |
| US5070212A (en) | Intermediates useful for the synthesis of delphinidin chloride | |
| Kleinspehn et al. | A Proof of Structure for 2-Bromo-3-methyl-4-carbethoxypyrrole1 | |
| US4032568A (en) | Production of 2-hydroxynaphthalene-3-carboxylic acid | |
| US4990660A (en) | Preparation of aromatic hydroxycarboxylic acids | |
| SU1075971A3 (ru) | Способ получени 5-(2,4-дифторфенил)-салициловой кислоты | |
| EP0012512B1 (en) | A process for the production of 2-alkyl- or 2-alkenyl-4,6-diacetyl resorcinols; 2-allyl-4,6-diacetyl resorcinol | |
| SU825513A1 (ru) | СУЛЬФОКИСЛОТЫ ФЕНИЛОВЫХ ЭФИРОВ СУЛЬФАНИЛОВОЙ ИЛИ 2-ХЛОРАНИЛИНСУЛЬФОКИСЛОТЫ КАК ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ в СИНТЕЗЕ КИСЛОТНЫХ МОНОАЗОКРАСИТЕЛЕЙ ДЛЯ ПОЛИАМИДНЫХ ВОЛОКОН и СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ1Изобретение относитс к новым химическим соединени м, конкретно к сул-ьфокислотам фениловых эфиров сульфаниловой или 2-хлоранилинсуль- фокислоты общей формулы(1)где R - водород или хлор, а сульф^о- группа находитс в положени х 3 или 4 бензольного кольца, которые могут найти применение в качестве промежуточных продуктов .в синтезе кислотных моноазокрасителей дл полиамидных волокон, а также к новому способу их получени .Известны различные кислотные азокрасители, например Моноазо- краситель кислотный желтый 36,синтезированный на основе метаниловой и сульфаниловой кислот и арилпроиз- водных анилина [l].Однако показатели прочности окраски на капроновом волокне дл этого красител низкие - к свету 5^к воде 4/2/3, к раствору мыла при 40°'С 4/3/3 и к поту 4/2/2 баллов.Известен также способ получени фениловых эфиров ароматических сульфокислот, заключающийс в том, что ароматический сульфохлорид под- 5 вергают взаимодействию с фенолом в водном растворе щелочи при 60-80°С[2].Однако этот способ неприменим дл получени соединений общей фор-'0 мулы (I) в одну стадию в св зи с тем, что 4-анилинсульфохлорид и 2-хлоран.илинсульфохлорид не существуют и в литературе не описаны, а в качестве исходных веществ исполь-15 зуют их N-ацетильные производные. .Реакци этих соединений с фенолами в температурных.услови х способа происходит не гладко: вместо го- мог.енного жидкого расплава образу-20 етс гетерогенна трехфазна система. Кройе того, получение соединений формулы (t) требует соблюдени условий селективного гидролиза дл удалени ацетильного остатка без одно-25 временного расщеплени сульфоэфир- ной группы.Цель изобретени - разработка нового способа получени химических соединений формулы (|),на основе30 которых могут быть получены кислот-SOj-O50зН | |
| US2724722A (en) | Process for the production of alpha-(o-aminoaryloxy)-fatty acids or their salts | |
| US3480646A (en) | Orthocarboxy - sulfo - dodecachloro-octahydrodimethanotriphenylene anhydride | |
| UA150100U (uk) | Спосіб отримання дикалієвої солі кислого дисірчанокислого ефіру лейкосполуки 3-хлор-2-ацетиламіноантрахінону | |
| RU2066323C1 (ru) | Способ получения флуоранов | |
| JP2872439B2 (ja) | スルホン類の製造方法 | |
| SU583128A1 (ru) | Способ получени 4-метокси- метилнафталимида | |
| SU316680A1 (ru) | Способ получения 1-бром-з-бромметиладамантана | |
| WO2022012482A1 (zh) | 一种制备硝磺草酮除草剂的方法 | |
| SU615849A3 (ru) | Способ получени 1,4-нафталиновых или антраценовых дикарбоновых | |
| SU349162A1 (da) | ||
| SU186501A1 (da) | ||
| SU571485A1 (ru) | 4-(3-Карбоксипропионил)-нафталевый ангидрид как полупродукт в синтезе 1,4,8-нафталинтрикарбоновой кислоты и способ его получени |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |