SU1075971A3 - Способ получени 5-(2,4-дифторфенил)-салициловой кислоты - Google Patents

Abstract

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-

Description

Изобретение относитс  к новому способу получени  5-{2,4-дифторфенил )-салициловой кислоты, котора  находит широкое распространение ка противовоспалительное и болеутол ющее средство.

Известно проведение процесса окислительного сочетани  бензола или его замещенных в соответствующие диарилы в растворе уксусной кислотьз - воды в присутствии ацётата паллади  (II) и фосфорномолибденованадиевой кислоты - ГПК-2 (HgPMo,(,,Q) , т.е. обратимодействующего окислител . За счет высокого редокс-потенциала каталитическое сочетание идет с достаточно выской скоростью при 50-90°С и Р 1,5 атм. Добавление солей ртути (II) вли ет на изомерное распределение при стехиометрическом сочетании алкилбензолов. Вли ние заместителей (их природаа) на скорость каталитической реакции следующее:-СС; -СООН; -CFj тормоз т реакцию,а -OCHj; -N(CHj)2 ,- алкил ускор ют 1.

Известен также способ окислительного сочетани  ароматических соединений в присутствии солей паллади  применительно к бензолам или его алкилзамещенным C2J.

Однако при окислительном сочетании м-дифторбензола с метилсалицилатом выход 5-(2,4-дифторфенил)-салициловой кислоты не превышает 0,11 моль на моль соединени  паллади .

Известен способ получени  5-(2,4-дифторфенил)-салициловой кислоты путем п тистадийного превращени  2,4-дифторанилина5 диазотирование и разложение фторбората 2,4-дифторфенилдиазони  (выход 89%) , ацилирование по Фриделю-Крафтсу в присутствии AtCBj в среде хлористого метилена и уксусного ангидрида с получением с 98,5%-HfciM выходом ,4-дифторфенил)-ацетофенона, который окисл ют кислородом в 4-(2,4-дифторфенилацетат), (выход 91%); последний превращают в соответствующий фенол нагреванием при 75-100 С с выходом 97,5% и дале провод т карбоксилирование по Кольбе-Шмидту при 200-260с, давлении 75-100 атм в течение 4-8 ч. Выход целевого продукта 93% или 72%, счита  на исходный 2,4-дифторанилин СЗ .

Однако большие затраты на п тистадийный синтез, большой ассортимент используемых реагентов, длительность процесса, весьма жесткие режимы на стадии карбоксилировани  практически не оправдывают хорошие (постадийно) выходы всех промежуточных продуктов, ибо в целом производительность процесса не может быть высокой.

Целью изобретени   вл етс  упрощение процесса и повышение выхода целевого продукта.

Поставленна  цель достигаетс  способом получени  5-(2,4-дифторфенил )-салициловой кислоты, заключающимс  в окислительной конденсации ЛА -дифторбензола с метилсалицилатом при 85-124с и давлении 5,6-42,2 кг/см в присутствии палладиевой каталитической системы , включающей каталитическую част состо щую из. хлорида, фторида или ацетата паллади  в сочетании с хлоридом и ацетатом натри  или тетраэтиламмонием и промотором уксусной или трифторуксусной кислотой , при мол рно-весовом содержании ацетат-анионов, равном 3060% от общего мол рного веса анионов , и общем мол рном, весовом соотноше-нии анионов к мол рному весовому количеству паллади  Г4-1): промотирующей кислоты от 1 до 100 ч. на 1 ч палладиевого катализатора и мол рном соотношении палладиевого катализатора и w-дифторбензола (0,1-2):500, и регенерирующую часть, включающую фосфорномолибденованадиевую кислоту (ЖВК) формулы Hg PMo.V5 этиленкарбонат , вз тых в весовом соотношении (1-2):20 на 1 ч палладиевого катализатора , с последующим .щелочным гидролизом полученного продукта конденсации.

Этот способ обеспечивает не толко хорошие селективность и выходы целевого продукта (30 моль на моль паллади ), но и в значительной степени упрощает процесс, ибо последний осуществл ют в м гких режимах (85-124°С и давление 5,6-42,2 кг/с протиб, например, одной стадии карбоксилировани  по Кольбе-Шмидту при 200-260С и давлении 75-100 ат

Кроме того, изобретение обеспечивает высокую оборачиваемость катализатора (200 циклов), в св зи с чем экономические затраты на каталитическую систему и процесс в целом невысоки.

Пример 1. Получение 5-(2, -дифторфенил)-салициловой кислоты.

Метил-5-(2,4-дифторфенил)-салйцилат (продукт А),

В выложенный стеклом автоклав загружают 224.5 У.Г (1 ммоль) ацетата паллади , 292,3 мг (5,0 ммоль хлорида натри , 131,3 мг (1,6 ммол ацетата натри , 3,5 г фосфорномолибденованадиевой кислоты HjPMo oV O 4.о(2,0 моль), 10 г эти-, ленкарбоната, 5,0 мл уксусной кислоты ,60 мл (466 ммоль). метилсалицилата и 50 мл (510 ммоль) м -дифторбензола . Смесь перемешивают в течение 48 ч при и давлении кислорода 14,06 кгс/см. Раствор охлаждают до температуры 25 С и от гон ют избыток /W -дифторбензола. Затем к остатку добавл ют 50 мл воды и 150 мл толуола. Довод т рН до 7-8 при помощи водного раствора гидроксида натри  (80 ммоль) Слои раздел ют и водный раствор экстрагируют 150 мл толуола. Толуо и метилсалицилат (192 ммоль) удал ют отгонкой. Остаток раствор ют в 60 мл гор чего и-пропанола. Посл охлаждени  кристаллизуетс  метил-5- (2,4-дифторфенил)-салицилат. После фильтровани  получают 7,92 г - 30 ммоль продукта в расче те на ммоль ацетата паллади . 5-(2,4-Дифторфенил)-салицилова  кислота. Продукт А суспензируют в 80 мл водного раствора гидроксида натри  (5%) и нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. Смесь подкисл ют раствором сол ной кис .лоты и экстрагируют три раза по 150 мл толуола. Соединенные толуоловые экстракты концентрируют,по чего кристаллизуют 5-(2,4-дифторф нил)-салициловую кислоту. После фильтровани  получают 29,4 ммоль конечного продукта, выход - 98%. Примеры 2-19. Методика, примененна  при получении продукта А примера 1, повторена в двенадцати различных опытах, которые отличались количеством реагентов и компонентов каталитической системы, а также продолжительностью, температурой и давлением реакции. Полученные результаты приведены в табл. 1 и 2. Как видно .из табл.2, выход целевого продукта, как расчитанный на исходный дифторбензол, так и на количество полученных молей на моль исходного ацетата паллади , составл ет 85-57% и 544 моль метил-5-(2,4-дифторфенол)-салицилата . Учитыва  то, что последний практически количественно (98%) превращаетс  в целевую кислоту, выход ее почти аналогичен эфиру. В сравнении с указанными способами как получени  целевого продукта, так и известными методами окислительной конденсации ароматических соединений, предлагаемый способ обеспечивает не только простоту технологического процесса, но и высокий выход при невысоких экономических затратах. Таблица 1

Хлорид натри  заменен фторидом тризтиламмони . Уксусна  кислота заменена трихлоруксусной.

Продолжение табл.1

44

38

Выход продукта А на превращенный дифторбензол (100%), ммоль/ммоль

Деактивированный катализатор осажден в виде палладиевой чернн, котора  может быть удалена фильтрацией и превращена в ацетат паллади  Выход в процентах на превращенный дифторбензол, конверси  которого 9-15%, непревращенный (более 95%) после перегонки рециркулируют в процесс.

Продолжение табл. 2

11

36

13

35

85

81

70

60

Claims (1)

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-(2,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-САЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТЫ формулы отличающийся тем, что, с целью увеличения выхода целевого продукта и упрощения процесса,w-дифторбензол подвергают окислительной конденсации с метилсалицилатом при 25-124°С и давлении 5,6-42,2 кг/<5М в присутствии палладиевой каталитической системы, включающей каталитическую часть, состоящую из хлорида, фторида или ацетата палладия в сочетании с хлоридом и ацетате»* натрия или тетраэтиламмонием и промотором - уксусной или трифторуксусной кислотой, при молярно-весовом содержании ацетат-анионов, равном 30-60% общего молярного веса анионов, и общем молярном весовом соотношении анионов к молярному весовому количеству палладия (4-10):1, промотирующей кислоты от 1 до 100 ч на 1 ч. палладиевого катализатора и молярном соотношении палладиевого катализатора и м -дифторбензола (0,1-2):500, и регенерирующую часть, включающую фосфорномолибденованадиевую кислоту Η₅ΡΜο_ί0 V^O^ и этиленкарбонат, в;зятых в весовом соотношении (1-2):20, на 1 ч. палладиевого катализатора, с последующим щелочным гидролизом полученного продукта конденсации.

   сл