FI68610C - Foerfarande foer framstaellning av 5-(halogenfenyl)salicylsyra-foereningar - Google Patents

Description

1 68610

Menetelmä 5-(halogeenifenyyli)salisyylihappo-yhdisteiden valmistamiseksi

Esillä oleva keksintö koskee uutta parannettua 5 menetelmää 5-(halogeenifenyyli)salisyylihappo-yhdisteiden valmistamiseksi, jonka menetelmän mukaan halogeenibent-seeni-yhdiste hapettavasti kytketään salisyylihapon al-kyyliesteriin ja sen jälkeen esteri hydrolysoidaan.

Erikoisesti keksintö koskee menetelmää 5-(2,4-di-10 fluorifenyyli)salisyylihapon valmistamiseksi, joka on tär keä tulehdusta estävä ja analgeettinen terapeuttinen aine.

Palladiumkloridikatalyyttien aikaisempi käyttö hapetettaessa olefiineja johti Van Heiden et al.’in menetelmään kytkeä hapettavasti aromaattisia yhdisteitä 15 palladiumsuolojen kanssa. Katso Smidt, Chem. ja Ind.,

Jan. 13, 1962, pp. 54-61; ja Van Heiden ja Verberg,

Recueil, 84, pp. 1263-1273 (1965). Erilaisia muunnelmia tästä hapettavasta kytkentämenetelmästä ja sitä lähellä olevista kytkentämenetelmistä on kehitetty edelleen.

20 Katso Stephenson et ai., J. Chem. Soc., pp. 3632-3640 (1965); Davidson ja Triggs, J. Chem. Soc., pp. 1331-1334 (1968); Iataaki ja Yoshimoto, J. Org. Chem.,

Voi. 38, No. 1, pp. 76-79 (1973); Fujiuara et ai., Bull. Chem. Soc. Jap., Voi. 43, No. 3, pp. 863-867 (1970); 25 Arzoumanidis ja Rauch, Chemtech, November 1973, pp. 7 00-702; ja Rudenkov et ai., Kinetika i Kataliz, Voi. 18,

No. 4, pp. 915-920 (1977).

Kuitenkin tunnettujen menetelmien sovellettuna 5-(halogeenifenyyli)salisyylihappo-yhdisteiden valmista-30 miseksi on todettu olevan ei ainoastaan stökiometrisiä, so. ei-katalyyttisiä, vaan myös ei-selektiivisiä, so. antaen haluttua tuotetta saantona pienissä määrissä verrattuna muihin ei-haluttuihin tuotteisiin. Siten näitä tunnettuja menetelmiä ei ole todettu käyttökelpoisiksi. Voi- 2 68610 tettavana perusvaikeutena valmistettaessa 5-(halogeeni-fenyyli)salisyylihappo-yhdisteitä kytkemällä halogeeni-bentseeni-yhdiste suoraan salisyylihapon alkyyliesterin, esim. metyylisalisylaatin kanssa on halogeenibentseeni-5 yhdisteen erittäin alhainen reaktiokyky verrattuna salisyylihapon alkyyliesterin erittäin korkeaan reaktiokykyyn. Niinpä kytkentäreaktion vallitsevana tuotteena on esim. bis(metyylisalisylaatti).

Päinvastoin kuin mitä olisi voitu odottaa tunnet-10 tujen kytkentämenetelmien perusteella, keksinnön mukaisella uudella kytkentämenetelmällä saavutetaan ei ainoastaan suuresti parantunut tuotteen selektiivisyys, vaan myöskin poikkeuksellisen suuri katalyytin käyttökerta-määrä, mikä merkitsee näin ollen olennaisesti parannettua 15 menetelmää 5-(halogeenifenyyli)salisyylihappo-yhdistei-den valmistamiseksi.

Esillä olevan keksinnön avulla on aikaansaatu uusi parannettu menetelmä 5-(halogeenifenyyli)salisyylihappo-yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava: 20 // \ /r~\

v r\ /—0H

X ^COOH

n (I).

25 jossa n on 1 tai 2; ja X on kloori tai fluori.

Erikoisesti esillä olevalla keksinnöllä on aikaansaatu uusi parannettu menetelmä 5-(2,4-difluorifenyyli)-30 salisyylihapon valmistamiseksi, jolla on seuraava rakennekaava:

OH

35 F ^ COOH

(II) .

6861 0 Lähtöaineina keksinnön mukaista uutta parannettua menetelmää varten ovat salisyylihapon alkyyliesterit, joilla on kaava: s Q-™

COOR

(III) jossa R on C^_4-alkyyli; ja halogeenibentseeni-yhdisteet, 10 joilla on kaava: en (IV. ) 15 jossa X ja n merkitsevät samaa kuin edellä.

Siten keksinnön edullisen suoritusmuodon mukaan valmistetaan 5-(2,4-difluorifenyyli)salisyylihappo käyttäen lähtöaineina metyylisalisylaattia ja m-difluori-bentseeniä.

20 Keksinnön mukainen uusi parannettu menetelmä on 2-vaiheinen menetelmä, jossa ensimmäisessä vaiheessa lähtöaineet hapettavasti kytketään palladiumkatalyyttijärjes-telmän avulla, jolloin aikaansaadaan suuri käyttökerta-määrä ja hyvä selektiivisyys. Toisessa vaiheessa saadun 25 tuotteen alkyyliesteri hydrolysoidaan lopputuotteen saamiseksi, jolla on kaava I.

Erinomaisella palladiumkatalyyttijärjestelmällä, jota käytetään hyväksi keksinnön mukaisessa uudessa parannetussa menetelmässä, aikaansaadaan kuten edellä on esi-30 tetty hyvä selektiivisyys ja suuri käyttökertojen määrä. Tuloksena näistä molemmista ominaisuuksista saadaan menetelmä, jonka teho ja taloudellisuus on voimakkaasti parantunut .

Selektiivisyys merkitsee katalyyttijärjestelmän 35 kykyä tuottaa haluttua lopputuotetta niin suuressa suh- 4 68610 teessä kuin mahdollista verrattuna muiden ei-haluttujen lopputuotteiden muodostumiseen. Valmistettaessa 5-(halo-geenifenyyli)salisyylihappo-yhdisteitä, tämä on katalyytti järjestelmän olennainen ominaisuus, koska kuten edellä 5 on jo kuvattu 5-(halogeenitenyyli)salisyylihappo-yhdistet-tä tavallisesti muodostuu ainoastaan pienissä määräsuh-teissa, kun taas bis(salisyylihappo-alkyyliesteri) on vallitsevana tuotteena yhdessä muiden ei-haluttujen lopputuotteiden kanssa.

10 Käyttökertamäärä tarkoittaa kertojen lukumäärää, joina katalyyttijärjestelmä kykenee muuttamaan reaktio-komponentit lopputuotteiksi ennen inaktivoitumista. Kuten edellä jo on kuvattu on todettu että tunnetuilla palla-diumkatalyyttijärjestelmillä käytettynä 5-(halogeenife-15 nyyli)salisyylihappo-yhdisteiden valmistamiseksi saadaan ainoastaan yksi käyttökerta. Sen sijaan keksinnön mukaisessa menetelmässä saavutetaan jopa 200 käyttökertaa ennen mahdollista inaktivoitumista.

On korostettava sitä seikkaa että keksinnön mukai-20 sen menetelmän tehokkuus ja taloudellisuus paranevat silloin kun parannetaan joko selektiivisyyttä tai katalyytti-järjestelmän käyttökertamäärää tai molempia. Itse asiassa tuotetun halutun lopputuotteen kokonaismoolimäärä yhtä moolia kohti katalyyttiä, mikä ilmaisee katalyyttijärjes-25 telmän kokonaistehokkuuden, on selektiivisyyden ja käyttökertojen lukumäärän tulo.

Keksinnön mukaisen uuden parannetun menetelmän mukaisesti palladiumkatalyyttijärjestelmän katalyyttiosa käsittää palladiumin, Pd++, yhdessä so· ase_ 30 taatti- tai propionaatti-, trifluoriasetaatti-, triklooriase-taatti- tai pentafluoripropionaattiligandien kanssa tai muiden sopivasti substituoitujen C-^^-karboksylaattien kanssa, edullisesti asetaatti-ligandien ja halogeeni-ligandien kanssa, joina viimeksimainittuina on Br , Cl ja F , edullisesti kloori-ligandit.

Uskotaan että katalyytin selektiviisyys paranee kun saavutetaan katalyytin oikea elektrofiilisyys ligandien s 68610 oikean suhteen avulla. On todettu että C-^COO^-ligandin mooliprosentin on oltava 30-60 % ligandien yhteenlasketusta moolimäärästä halutun selektiivisyyden aikaansaamiseksi. Esim. asetaatti-ligandin mooliprosentti silloin 5 kun toisena ligandina on kloori saadaan seuraavasta kaavasta: mooleja CHoC00 --i--3-- X 100 mooleja CH^COO + mooleja Cl •^q Halogeeni-ligandin mooli-% on 100 % miinus C-j^COO'-ligan-din mooli-% ja siten se on 40-70 %. Edullisesti 2*^00 -ja halogeeni-ligandien moolisuhde on 1:1.

Ci_2C00 -ligandi muodostetaan kaikkein tehokkaimmin käyttämällä palladiumasetaattia PdiCH^COO^ tai palla-15 diumpropionaattia. Tällöin käytetään alkalimetalliase- taattia tai -propionaattia, edullisesti natriumasetaattia, CH^COONa, C^_2C00 -ligandin lisämäärien saamiseksi. Halogeeni-, edullisesti kloori-ligandi aikaansaadaan käyttämällä litiumin, natriumin tai tetra(alkyyli)ammoniumin, 20 edullisesti natriumin sopivaa halogeenisuolaa. Tällöin on edullista käyttää natriumkloridia, NaCl, toisen ligandin saamiseksi. Kuitenkin on myös mahdollista käyttää palla-diumkloridia Pd(Cl)2 ja natriumasetaattia tarvittavien ligandien saamiseksi. Tällöin ligandien suhteellinen tasa-25 paino on tärkeämpi kuin niiden alkuperäinen lähde.

Käyttämällä ligandien oikeata tasapainoa siten kuin edellä on kuvattu on ollut mahdollista lisätä katalyytti järjestelmän selektiivisyys arvosta noin 15 %, mikä on saavutettu aikaisemman tekniikan avulla, arvoon 30 noin 20 %.

(^1-2^00 - ja halogeeni-ligandien mooliosuudet on kuvattu edellä. On myös kuitenkin olennaista että käytetään hyväksi ligandien oikeata moolisuhdetta palladi- * umiin. Niinpä ligandien yhteenlasketun moolimäärän, so.

35 Cl_2C00 -halogeeniligandien summa, suhde käytetyn palla- 6 68610 diumin moolimäärään on alueella 4:1-10:1 ja on edullisesti lähellä arvoa 4:1. Tällöin kun ligandit ovat ase-taatti ja kloori edulliset määräsuhteet palladium: ase-taatti: kloori ovat 1:2:2.

5 Käytetyn palladiumkatalyytin määrä, edullisesti käytettynä asetaattina, on 0,1-4,0 osaa jokaista 500 osaa kohti lähtöaineena käytettynä halogeenibentseeni-yhdis-tettä laskettuna moolien mukaan. Kuitenkin on ymmärrettävää ettei ole mitään kriittistä käytettäessä suurempia 10 tai pienempiä määriä katalyyttiä ja määrän valinta riippuu pääasiassa menetelmän taloudellisuudesta. Tätä seikkaa on pidettävä erillään esillä olevan keksinnön olemuksesta, joka keksintö perustuu palladiumkatalyyttijärjes-telmän luomiseen, jolla on sinänsä suuresti parantunut 15 tehokkuus. Lähtöaineita halogeenibentseeni-yhdistettä ja salisyylihappoalkyyliesteriä käytetään suunnilleen stökiometrisissä määrissä, so. 1 mooli yhtä moolia kohti, vaikkakin reaktion kinetiikka, erikoisesti silloin kun siihen vaikuttaa palladiumkatalyyttijärjestelmä, voi mää-20 rätä lähtöaineiden edullisen suhteen. Myös on todettu edulliseksi ylläpitää lähtöaineiden tätä haluttua suhdetta läpi koko reaktion kulun syöttämällä jatkuvasti sali-syy lihappoalkyyliesteri-lähtöainetta.

Palladiumkatalyyttijärjestelmän katalyyttiosan 25 toisena tärkeänä komponenttina on reaktiota kiihdyttävä happo. Tämä happo on mieluummin orgaaninen happo kuin mi-neraalihappo ja sopivia happoja ovat esim. muurahaishappo, etikkahappo, propionihappo, voihappo, mono-, di- ja trikloorietikkahappo, mono-, di- ja trifluorietikkahappo, 30 perkloorihappo ja metaanisulfonihappo. Reaktiota kiihdyttävää happoa käytetään määrissä 10-100 mooliosaa yhtä moo-liosaa kohti palladiumkatalyyttiä.

Mitä tulee katalyyttijärjestelmän parannettuun käyttökertamäärään niin silloin kun käyttökertamäärä on 35 yksi ja reaktio on piekemminkin stökiometrinen kuin kata- 7 6861 0 lyyttinen, kuten on laita tunnetuissa menetelmissä, palladium tavallisesti saostuu palladiummustana eikä se voi tällöin enää toimia katalyyttinä. Sen sijaan keksinnön mukaisessa uudessa parannetussa menetelmässä katalyyt-5 ti voi regeneroitua useita kertoja ennen mahdollista inaktivoitumista, jolloin aikaansaadaan käyttökertojen erittäin suuri lukumäärä.

Keksinnön mukaisen menetelmän mukaisesti palladium-katalyytti j ärj estelmän katalyytti-regeneroimisosa käsit-10 tää (a) liukoiseksi tekevän aineen, jona on etyleeni- karbonaatti, propyleenikarbonaatti tai sulfolaani, edullisesti etyleenikarbonaatti, ja (b) hapetusaineen, jona on fosfomolybdenovanadiinihappo.

Fosfomolybdenovanadiinihapot ovat heteropolyhappo-15 ja, joilla on kaava H~. /ΡΜοΊΟ V 0,.n/, jossa n on 1-4. Edullinen tämän tyyppinen happo on sellainen, jossa n on 2 ja jolla on kaava: Η^ΡΜο^^^O^q. Koskien yksityiskohtia tällaisten happojen valmistamiseksi katso julkaisua Kokorin, Zh. Obshch. Khim., 24, 966 (1954). Tämän tyyppi-20 siä happoja on aikaisemmin käytetty palladiumkompleksien regeneroimiseksi. Katso Matveev et ai., Kinetika i Kataliz, Voi. 18, No. 2, pp. 380-386 (1977) ja Rudenkov et ai., joihin on viitattu edellä. Kuitenkaan aikaisemmassa tekniikan tunnetussa tasossa ei ole mitään ohjetta 25 erinomaisesta katalyytti-regeneroimisjärjestelmästä, jota käytetään keksinnön mukaisessa menetelmässä ja jolla aikaansaadaan huomattavasti lisääntynyt käyttökertojen määrä.

Fosfomolybdenovanadiinihapon määrä on 0,1-3,0 moo-liosaa yhtä mooliosaa kohti käytettyä palladiumkatalyyt-30 tiä, vaikkakin määriä yli 3,0 moolin aina 8,0 mooliin saakka tai enemmän voidaan käyttää vaikuttamatta haitallisesti palladiumkatalyytin regeneroitumiseen. Edullisesti fosfomolybdenovanadiinihappoa käytetään määrässä yksi mooli yhtä moolia kohti.

8

Palladiumkatalyyttijärjestelmän, jota käytetään hyväksi keksinnön mukaisessa menetelmässä, katalyytti-regeneroimisosan toista komponenttia, liukoiseksi tekevää ainetta, edullisesti etyleenikarbonaattia käytetään 5 määrissä ainakin 20 mooliosaa yhtä mooliosaa kohti käytettyä palladiumkatalyyttiä. Kuitenkin liukoiseksi tekevä aine toimii olennaisesti liuottimena ja näin ollen määriä, jotka ovat huomattavasti yli 20 mooliosaa yhtä mooliosaa kohti palladiumkatalyyttiä, voidaan käyttää ilman 10 haittaa.

Keksinnön mukaisen uuden parannetun menetelmän ensimmäinen vaihe suoritetaan lämpötilassa 80-150°C, edullisesti 90-120°C. Reaktio suoritetaan happiatmosfäärissä paineessa, joka vaihtelee 1 atm:n paineesta paineeseen 15 52 atm.

Menetelmän toisessa vaiheessa menetelmän ensimmäisessä vaiheessa saadun 5-(halogeenifenyyli)salisyyli-happo-yhdisteen alkyyliesteri hydrolysoidaan vastaavan salisyylihapon saamiseksi. Tässä toisessa vaiheessa käy-20 tetään sinänsä tunnettua hydrolyysitekniikkaa. Niinpä esim. alkyyliesteri voidaan ensinnä kuumentaa paluujäähdyttäen natriumhydroksidin vesiliuoksen kanssa, sen jälkeen jäähdyttää, tehdä happameksi, uuttaa tolueenilla ja lopuksi kiteyttää lopullisen happotuotteen saamiseksi.

25 Seuraavassa on esitetty luettelo komponenteista ja määristä, joita käytetään hyväksi keksinnön mukaisen menetelmän tyypillisessä ensimmäisessä vaiheessa:

Yhdiste Määrä M-difluoribentseeni 510 millimoolia 30 Metyylisalisylaatti 389 millimoolia

Palladiumasetaatti 1 millimoolia

Natriumkloridi 2 millimoolia

Fosfomolybdenovanadiinihappo 1 millimoolia

Etyleenikarbonaatti 227 millimoolia 35 Etikkahappo 33 millimoolia 9 68610

Yhteenvetona esitettynä keksinnön mukaista uutta parannettua menetelmää voidaan kuvata menetelmänä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joka menetelmä käsittää vaiheet: 5 (a) yhdistetään palladiumkatalyyttijärjestelmän läsnäollessa ja lämpötilassa 80-150°C ja paineessa vaihdellen 1 atm:n paineesta paineeseen 52 atm halogeeni-bentseeni-yhdiste, jolla on kaava: io . . f V / , jossa X on kloori tai fluori ja n on 1 tai 2, (IV) salisyylihappoesterin kanssa, jolla on kaava:

15 /"V-OH

'“V. (III.)

COOK

jossa R on C^_I+-alkyyli; edullisesti ekvimolaarisissa määrissä, jolloin mainittu pal-20 ladiumkatalyyttijärjestelmä käsittää: A. katalyyttiosan käsittäen: (1) 0,1 - 4,0 mooliosaa palladiumia jokaista 500 mooliosaa kohti mainittua halogeenibentseeni-yhdistettä, yhdessä 25 (2) C^^COO -ligandien ja halogeeni-ligandien kanssa, joina viimeksimainittuina on bromi, kloori ja fluori, siten että C^^COO -ligandia on 30-60 mooli-% laskettuna ligandien kokonaismoolimäärästä, jolloin C1_2C00~-ligandit lisätään palladium- tai alkalimetalli-30 asetaattina tai propionaattina ja mainitut halogeeni-li- gandit lisätään palladiumin, litiumin, natriumin tai tetra (alkyyli)ammoniumin tarkoituksenmukaisena halogeenisuolana; 10 6861 0 jolloin ligandien yhteenlaskettu moolimäärä käytetyn palladiumin moolimäärään nähden on suhteessa 4:1-10:1; ja (3) 10-100 mooliosaa reaktiota kiihdyttävää happoa 5 yhtä mooliosaa kohti palladiumkatalyyttiä; ja B. katalyytti-regeneroimisosan käsittäen: (1) 0,1-8,0 mooliosaa fosfomolybdenovanadiini-happoa yhtä mooliosaa kohti palladiumkatalyyttiä: ja (2) ainakin 20 mooliosaa liukoiseksi tekevää ai-10 netta, jona on etyleenikarbonaatti, propyleenikarbonaatti tai sulfolaani, yhtä mooliosaa kohti palladiumkatalyyttiä; yhdisteen saamiseksi, jolla on kaava: p-^>" 'CO 0R n (V. ) 20 (b) vaiheessa (a) saatu tuote hydrolysoidaan kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi.

Seuraavat esimerkit kuvaavat tapaa, jolla keksinnön mukainen menetelmä voidaan suorittaa.

Esimerkki 1 25 5-(2,4-difluorifenyyli)salisyylihapon valmistus A. Metyyli-5-(2,4-difluorifenyyli)salisylaatti Lasilla vuorattuun autoklaaviin pannaan 224,5 mg (1 millimooli) palladiumasetaattia, 292,3 mg (5,0 milli-moolia) natriumkloridia, 131,3 mg (1,6 millimoolia) 30 natriumasetaattia, 3,5 g H5PMo1QV20^ (2,0 millimoolia), 10 g etyleenikarbonaattia, 5,0 ml etikkahappoa, 60 ml (466 millimoolia) metyylisalisylaattia ja 50 ml (510 millimoolia) m-difluoribentseeniä. Seosta sekoitetaan 48 tuntia 90°C:ssa ja paineessa 14 atm happea. Liuos n 68610 jäähdytetään 25°C:seen ja ylimäärä m-difluoribentseeniä poistetaan tislaamalla. Sen jälkeen jäännökseen lisätään 50 ml vettä ja 150 ml tolueenia. pH säädetään arvoon 7-8 käyttäen natriumhydroksidin vesiliuosta (80 mil-5 limoolia). Kerrokset erotetaan ja vesipitoinen liuos uutetaan 150 ml:11a tolueenia. Tolueeni ja sen jälkeen metyy-lisalisylaatti (192 millimoolia) poistetaan tislaamalla. Jäännös otetaan 60 ml:aan kuumaa n-propanolia ja jäähdyttämisen jälkeen kiteytyy metyyli-5-(2,4-difluorifenyyli)-10 salisylaatti. Suodatettaessa saadaan 7,92 g (30 millimoolia) tuotetta, mikä merkitsee 3000 %:in saantoa laskettuna palladiumasetaatista.

B. 5-(2,4-difluorifenyyli)salisyylihappo

Vaiheessa A saatu tuote suspensoidaan 80 ml:aan 15 natriumhydroksidin vesiliuosta (5 %) ja kuumennetaan pa-luujäähdyttäen 30 minuuttia. Seos tehdään happameksi kloorivetyhapon vesiliuoksella ja uutetaan kolmasti 150 ml:11a tolueenia. Yhdistetyt tolueeniuutteet väkevöidään, jolloin 5-(2,4-difluorifenyyli)salisyyli-20 happo kiteytyy. Suodatettaessa saadaan 29,4 millimoolia lopputuotetta, mikä merkitsee 98 %:n saantoa.

Esimerkit 2-13

Esimerkin 1 vaiheen A mukaisia käsittelyjä suoritetaan 12 erilaista aj.oa vaihdellen reaktiokomponent-25 tien ja katalyyttikomponenttien määriä samoin kuin reak-tioaikaa, - lämpötilaa ja -painetta. Saadut tulokset on kuvattu seuraavassa taulukossa.

6861 0 12 Π} (O f) nj · h ·ι—>-P ·ηΌ 0)0)(1)¾ iJ*-·** - * m Wr-J.. f.

e»0»OiNr,fN«*nr»eies L

S -H B A 3 ti " ~ · oo l/) «=·Η AJ M 100 n*, |ΟΪ » »· " pp, ΙΛ N V n Tj

(fl C γ»·» iHh iHr~-Q)-P, 5>ojin "K

<Z 3 ηγ-γΗ^ ,, $ s s i | I *3 ΗΗΗ?ΛίΗ?ίί?3 h Δ G | ti ffl sbn oooooooooooo >3,, 3 ax, oirr-ooooooooo-H S11.

P"M ^ 1 fH pH fH pH M pH E »H

* O ·Η w t> HO) c\ p> en p> c\»\a\ov ·η nj Μ·ΗνβΛ»«-~ιβ — — flurn

Hj rH rH so^cDooto^^eoaoOy^ r—ΙΠι—ί •H Q ^vnnnrnvr-kmrimv J g, ^ ä-9 8- a§*.a .

ίπ Π3 , _ il »H no +j

'ΛΟ'Ή-ΗιΗρΗΟγΗρη.ΗρΗΟ C^rj *rj HJ

e-jJj Ο^ΗιΛιΛιΛιΛμιΛιΛιΛιΛρΗ

•g a " l’ " - 11¾ I

--5 | S g li «

_, > S G

Id M ^ 8 " .¾ J3 .

33 — ΟΟΙΝΝΓΝΝΟίΝΓΜΙΝΓΧβ U 2 ^ ft S3 jl I α gj «Λ* ^** o' o* o“ o' ιλ" o’ ο” o“ o' ΙΛ ω (fl Ι§Γ S 8 Λ (0 οσοοοοοοοοοο ·Η *S C "ö C ra U M O o' in N* m’ m’ o'" in’ in’ l-Γ m o t Ο ϊ Ϊ R rl W ^ -I -> m -, g £i ra G of 2 ε.. i c % ä *rj .2 tjftj 3 S 3 H 3 po-<-*-4-<o-4-h-,-<it\ fi E 3 1j jj >s2

gax -trMOOOOHOOO. OH g Q 0) 0) G

S 3 3 c ^ , 0)όή rt ·Η ·Η m 3* “33 * £ ft

-<33 Jl §11 .2 £ B

o.HQ ΟΟΓΝΙΝΙΝΙΝΟιΝΙΝΙΝΙΝΟ ^ 2 K -H jj Sj 2;Og vemooooinooooifl S 5 S -rt? fl io 33E S 2 1 * 3.2 J21oö C S ™

§ £ - 1 & S

SS g ö f' o I I I IOI I I |« S q“Hi z°5 e ·” *· 1 * * · ·Ι I I i — G n & H d in ν' E -4 -, t , , I -4 I I I IH Og ft cJ r | I — 51¾ H i 1 3 . oy10 1 3 ^ ^533 o =>_ * « t -L ® Ί. Ί H. Ί =L 3 -H 3 ti ti

So’eq .Η-,ΟΟΟΟ-,ΟΟΟΟΗ H f t) K’fl “ ti S " S3 „ g £«8 f S s

•HO -ΐΓ4^»ηβ^οβίηο^Γ>« S $ <! H H H

WC ΓΐιιΟΛΟΌ

Claims (6)

13 6861 0

1. Menetelmä 5-(halogeenifenyyli) salisyylihappoyhdis-teiden valmistamiseksi, joilla on kaava: 5 /Τν/Λ-οπ ,o j=y ' COOH jossa n (I) n on 1 tai 2? ja X on kloori tai fluori, 15 (a) yhdistetään palladiumkatalyyttijärjestelmän läsnäollessa ja lämpötilassa 80 - 150°C ja happi-ilmake-hässä paineessa 1 atm - 52 atm edullisesti noin ekvi-molaariset määrät halogeenibentseeni-yhdistettä, jolla on kaava 20 ^ ' ^ossa x on kloor;i· tai fluori 25 ja n on 1 tai 2, ja salisyylihappoesteriä, jolla on kaava: COOR jossa R on _^-alkyyli; jolloin mainittu palladiumkatalyyttijärjestelmä käsittää:

35 A. katalyyttiosan käsittäen: 14 6861 0 (1) 0,1 - 4,0 mooliosaa palladiumia 500 mooli-osaa kohti halogeenibentseeniyhdistettä yhdessä (2) 0^_2<200 -ligandien ja halogeeniligandien kanssa, joina viimeksimainittuina on bromi, kloori ja fluori, siten 5 että <2^_2<200 -ligandia on 30-60 mooli-% laskettuna ligandien kokonaismoolimäärästä, jolloin C1_2COO -ligandit lisätään palladium- tai alkalimetalliasetaattina tai -propionaattina ja mainitut halogeeni-ligandit lisätään sopivana palladiumin, litiumin, natriumin tai tetra(alkyyli)ammoniumin halogeenisuo- 10 lana; jolloin ligandien kokonaismoolimäärä käytetyn palladiumin moolimäärään nähden on suhteessa 4:1-10:1; ja (3) 10-100 mooliosaa reaktiota kiihdyttävää happoa yhtä mooliosaa kohti palladiumkatalyyttiä; ja

15 B. katalyytti-regeneroimisosan käsittäen: (1) 0,1 - 8,0 mooliosaa fosfomolvbdenovanadiinihap-poa yhtä mooliosaa kohti palladiumkatalyyttiä: ja (2) ainakin 20 mooliosaa liukoiseksi tekevää ainetta, jona on etyleenikarbonaatti, propyleenikarbonaatti tai 20 sulfolaani, yhtä mooliosaa kohti palladiumkatalyyttiä; yh disteen saamiseksi, jolla on kaava: 25 ^ ^^ ^--OH Xn COOR (b) vaiheessa (a) saatu tuote hydrolysoidaan kaavan 30. mukaisen yhdisteen saamiseksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lämpötila on 90 - 120°C.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineena on m-difluoribentseeni 35 ja metyylisalisylaatti. 15 6861 0

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen mene te liitä, t u n -n e t t u siitä, että katalyyttiosa käsittää pal.ladiumase-taatin, natriumkloridin ja etikkahapon ja katalyytti-regene-roimisosa käsittää fosfomolybdenovanadiinihapon ja etyleeni- 5 karbonaatin.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ligandien ja palladiumin välinen moo-lisuhde on 4:1.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n -10 n e t t u siitä, että reaktiota kiihdyttävä happo on muurahaishappo, etikkahappo, propionihappo, voihappo, mono-, di-tai trikloorietikkahappo, mono-, di- tai trifluorietikkahap-po, perkloorihappo tai metaanisulfonihappo. ie 6861 0 .Patentkrav