CS221934B2

CS221934B2 - Method of preparation of the 5-/2,4-difluorphenyl/ salicylic acid

Info

Publication number: CS221934B2
Application number: CS807122A
Authority: CS
Inventors: Ulf H Dolling
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1979-11-02
Filing date: 1980-10-21
Publication date: 1983-04-29
Also published as: IE802261L; YU270180A; DD153681A5; ATE4587T1; NZ195304A; PL126701B1; NO803255L; CA1149410A; FI68610B; ES8107147A1; PT71978B; EP0028407A1; US4237315A; FI68610C; DK156564B; DK462180A; DE3064774D1; ZA806723B; HU182226B; PT71978A

Description

(54) Způsob přípravy 5-(2,4~difluorfenyl)salicyiové kyseliny i

Vynález se týká způsobu přípravy 5-(2,4-difluorfenyl)salicylové kyseliny jako důležitého protízánětlivého a analgetického terapeutického přípravku.

Dřívější použití chloridu paládia jako katalyzátoru při oxidaci olefinů vedlo podle Van Haldena et al. к metodě oxidační kopulace aromatických sloučenin se solemi paládia (viz Smidt, Chem. a Ind., Jan. 13, 1962, str. 54 až 61 ; a Van Helden a Verberg, Recueil, 84, str. 1 263 až 1 273 /1965/). Byly navrženy různé modifikace této oxidační kopulační metody a příbuzných kopulačních metod (viz Stephenson et al., J. Chem. Soc., str. 3 632 až 3 640 /1965/, Davidso a Triggs, J. Chem. Soc., str. 1 331 až 1 334 /1968/; Iataaki a Yoshimoto, J. Org. Chem., sv. 38, č. 1, str. 76 až 79 /1073/; Fujiuara et al., Bull., Chem. Soc., Jap., sv. 43, Č. 3, str. 863 až 867 /1970/; Arzoumanidis a Rauch, Chemtech, listopad 1973, str. 700 až 702, a Rudenkov et al., Kinetika i Kutaliz, sv. 18, č. 4, str. 915 až 920 /1977/).

Avšak bylo zjištěno, že metody podle stavu techniky nejsou při aplikaci na výrobu 5-(halogenfenyl)salicylové kyseliny nejen stechiometrické, tj. ne katalytické, avšak také neselektivní, tj. žádaný produkt vzniká v malém množství ve srovnání s jinými, nežádoucími produkty. Proto bylo zjištěno, že způsoby podle stavu techniky nejsou přijatelné. Problém, který se musí překonat při přípravě 5-(halogenfenyl)salicylové kyseliny přímou kopulací ha~ logenbenzenu a alkylesteru kyseliny salicylové, například metylsalicylátu, spočívá ve velice nízké reaktivitě halogenbenzenu ve srovnání s velmi vysokou reaktivitou alkylesteru kyseliny salicylové. Takto je převládajícím produktem kopulační reakce například bis-(metylsaliicylát).

Jako opak kopulačním metodám podle stavu techniky zajišťují nové kopulační metody podle vynálezu nejen produkt ve značně zlepšené selektivitě, ale také neobyčejně vysoký počet opětovných použití katalyzátoru před jeho deaktivací, tj. počet časových period, po které je katalytický systém schopen přeměnit reakční složky na konečné produkty, než se deaktivuje. Nový zlepěený způsob podle vynálezu zahrnuje dvojstupňový postup, ve kterém se v prvním stupni výchozí látky oxidačně kopplují pomooí paládiového katalyzátoru, který zaručuje vysoký počet opětovných poouití katalyzátoru před jeho deaakivací a dobrou seeeekivitu. Ve druhém stupni se alkylový ester hydrolyzuje za vzniku konečného produktu vzorce I.

Způsob přípravy 5-(2^-difluorfenyl)saiccyoové kyseliny vzorce'I

OH (I)

COOH oxidační kopulací aromaaických sloučenin za příoomnoosi katalyzátoru na bázi paládia, se podle vynálezu provádí tak, ie se spooí o-ddfluorbeiLzei vzorce II (II) s meeylesterem kyseliny salicylové vzorce III

OH (III)

COOCH₃ při teplotě v rozmezí 80 až 150 °C, s výhodou 90 až 120 °C, pod kyslíkovou atmosférou, za tlaku v rozmezí atmooférického tlaku až 5,16 MPa a za příoowioosi paládiového katal^ytcď^ť^l^o systému obsahujícího kataly^c^u čásb zalhnnuící dvojmocné paládiím společně s С_1-2СОО“ složkami a halogenovými složkami, jako bromem, chlorem a fluorem, přičemž mooární procento, založeno na celkové molekulové hnoonnoti složek, Οθθ“ složek je 30 až 60 %, přčeemž

Ο_2 Οθθ složky jsou tvořeny acetátem nebo propionátem paladnatým nebo acetátem nebo propionátem alkaickkého kovu a halogenové složky jsou tvořeny halogenovou sooí paládia, lithia, sodíku nebo tetra(n-bltylaaoliia, přičemž poměr celkového оо^го!^ C^₂ θθθ” složek a halogenových složek k maléromu oiíožsví použitého paládia - je v rozmezí 4:1 až 10:1, s výhodou 4:1, a 10 až 100 dílů m^ot^i^J^iích karboxylová kyseeiny s 2 až 3 atomy uhlíku nebo kyseliny trifloolcc0ové urycClující reakci, na m>ol^i^i^:í díl paládiového katalyzátoru a regenerační část zahrnnuící ’0,1 až 8,0 dílů ooOáriích fotfooolybdenovaiadičié kyseliny na molání díl paládiového katalyzátoru a alespoň 20 dílů mol^i^i^:ích etyléikarbliánl jako rozpouštěcího prostředku na díl paládiového katalyzátoru za vzniku meeyle steru kyseliny

5-(2,4-diÍluorfenyl)saiccyoové vzorce IV

OH (iv)

COOCH3 a tento produkt se hydrolyzuje na sloučeninu vzorce I.

Jedinečný paládiový katalyzátorový systém použitý v novém zlepšeném způsobu podle vynálezu poslckytuje, jak uvedeno, dobrou seleetivitu a vysoký počet opětovných po^LUžtí katalyzátoru před jeho deaakivací. Tato chaanakeenstika má za následek způsob výrazně zlepšené účinnoosi a hospooáánoosi.

Seeiektvita se týká schopnnoti katalyzáoorového systému vyrobit žádaný konečný produkt v pokud možno nejvyšším podílu ve srovnání s produkcí dalších, nežádoucích konečných produktů. Pi přípravě 5-(halogen0eloУ)talicylové kyseliny je podstatná ihaanattenstita katalytikéého systému, poněvadž, jak jii bylo dříve řečeno, vyrobí se obyčejně ^-Íhalogerneenl)salicylová kyselina pouze v nepatrných poddl^h, zatímco je iis(altyllstln)salicylové kyseliny převládajícím produktem, společně s dalšími nežádoucími konečnými produkty.

Jak již bylo napsáno výše, bylo zjištěno, že paládiové kara^í^ké systémy podle stavu techniky při aplikaci na přípravu 5-(hallge^O’elol)talicllové kyseliny, jako ve způsobu podle vynálezu, zajišťují pouze jedno opětovné použlí katalyzátoru před jeho deBak^ac^ Naopak je ve způsobu podle vynálezu možné z^ají^si-t více než 200 opětovných katalyzátoru před jeho deBak^ac^

Když se zvýší telelkivita nebo počet opětovných po^žíí kata^t^aš^ systému nebo obojí, zlepší se účinnost a hospodárnost způsobu podle vynálezu. Ve skutečnost jsou celkové moly žádaného konečného produktu vyrobené na mol katalyzátoru, který je vyjádřením celkové účinnoosi katalltitkéhj systému, produktem telelkίviίl znásobené počtem opětovných pooužtí katalyzátoru.

Pi nové zlepšené metody podle vynálezu! obsahuje katalytická část paládíového katalytcckého systému paládiím Pd , společně s C00 tj. acetátem nebo pnopionátem, tnifumnacetátem, trichjnaccetálem_l n^entaflulrproplonálem nebo dalšími vhodně substiuuovarnými Cl_3 'ογ0οχχ10!ι, s výhodou acetátem, halogenem, jako Br“ a F“, s výhodou chlorem.

Pedpokládá se, že selelktvitj katalyzátoru je zlepšena dosažením správné ele^troHity katalyzátoru při získání správného poměru vázajíiíih složek. Bylo zjištěoo₃ že molární procento C ₁ _ ? COO” složky musí být v rozmezí 30 až 60 % celkové mooekulové hmo0nolti složek, aby se zajistilj žádaná seleltivita. Mooárni procento acetátové složky, například když další složkou je chlor, se získá zs vzorce:

moly CH₃COOO~

---—-----------—- x 100 moly CH3COO” + moly Cl“ procento halogenové složky je 100 % mínus mooárni procento C^₂ 000“ složky a ;js 40 až 70 %. ⁴

S výhodou je mooárni poměr C|__2 COO“ a halogenové složky 1:1.

C;_2 000“ složka je n^;jú^:in^(^;ÍšL při acetátu pola^atého, PdCCHjCOO)?, nebo pnoniooátu naladoatéhl v systému. Acetát nebo nrlniloá't alkalitкého kovu, s výhodou acetát sodný, CH^COONa, se potom ^^^ι k zajiittoí dalšího m^ož^í 0_í-2 COO“ složky. Halogen, s výhodou chlor, se zajitLí použitím vhodné halogenové sc^ozí sodíku nebo tlίra(o-ižtyia^mo^Liía, s výhodou sodné soH. K zajištění druhé složky je výhodné ^nužt chlorid sodný, NaCC. K zajištění nezbytných složek je však naopak také možné pouužt chlorid pola^atý , PcdCl)2 a aceíát sodný. Propooctonální rovnováha složek je d^ll^Ž^í^tější než jejich počáteční zdroj. ‘ .

Ρο^Η^ správné rovnováhy složek, jak popsáno výše, bylo možné zvýšit teleltiviίu kaίο^ί^'^?! systému z 15 % podle stavu techniky na 20 %.

Molární podíly C00 ^a halogenových složek jsou popsány výše. Je však také podstatné , aby se použil správný mooární poměr složek k prádlu. Poměr celkového molárního množ- ^; ství, složek, tj. součet Cj_₂ C00” a halogen, k molárnímu ϋο^νί použitého paláíia musí teíy být v rozmezí 4:1 až 10:1 a je výhodné rozmezí 4:1. Když jsou složkami acetát a chlor, jsou výhodné poměry paládixm : acetát : CMLor 1:2:2.

Molžsví použitého prádlového katalyzátoru, s výhodou jako acetátu, se polhybuje v rozmezí 0,1 až 4,0 dílů mol. na každých 500 dílů mol· halogenbenzenové sloučeniny pouužté jako výchozí látka. Avšak není podstatné, když se pouužje větší nebo menší mtolžsví katalyzátoru a zvolené miolžsví závisí hlavně na ekonomice. Musí se rožlišit podle podseta ty vynálezu, jaký je nutno vytvolit paládiivý katalytický systém, aby měl podstatně lepší účinnost. Výchozí maatriály, hrigeobenzeoová sloučenina a alkylester kyseliny salicylové, se ponuří v priblžžně strchižierrických mtolžsvích, tj. na základě -mol na mol, ačkoliv reakční kioetika, zejména protože je ivivvněoa paládiovým katalytckýým systémem, diktuje výhodný poměr výchozích látek. Bylo také zjištěno, že je vhodné udržovat tento žádaný poměr výchozích látek během průběhu reakce pimooí oepřetržitého přivádění alkylesteru kyseliny salicylové jako výchozího mattriálu.

Další důležitou složkou katalytické části prádlového katrytckéého systému podle vynálezu je kyselina u^cdnuící reakci. Tato kyselina má být spíše organická než kyselina a vhodnou kyselinou je oappíklad octová, pnpiioová a trifuioioclová kyselina. Kyselina urye^c^ll^ující reakci se pouu^e v miolžsví 10 až 100 dílů milánních na 1 ddl mol. paládiovéhi katalyzátoru.

Když je u některých dřívějších metod jedno opětovné poiu^í katalyzátoru a reakce je spíše ttrclilieerickS než katalytická, paládiím se obvykle vysráží jaki paládiivá čerň a teda nemůže déle fungovat jako katalyzátor. Naopak u nové zlepšené metody podle vynálezu je možná mnohonásobná regenerace katalyzátoru pPed konečnou Sealtiiací a tím je dán velmi vysoký počet opětovných poiužií katalyzátoru před jeho SerlCivací·

Podle vynálezu zahrnuje regenerační část prádlového katalytcckéhi systému a) rizpouštěcí prostředek zatono-uící ^уШ^гЬиМ, propyléoklrb1nát nebi suHHio, s výhodou etyléokarbonát, a b) oxidační činidlo zaJmouící fosfoiolybdrnlvaoadičnlu kyselinu.

Fisfimolybdenivanadičné kyseliny jsou ЬГтрГукувПпу vzorce H}₊,2 (ΡΜζ|2-η7_ηθ40) kde o je 1 až 4. Výhodnou kyselinou tohoto typu je kyselina, kde n je 2, následujícího vzorce: H5PMO10V2O4Q. Pokud se týká podrobnOěŠí přípravy sloučenin tohoto typu, viz Kolkiio. Zh. Obshch. KhiOm, 24, 966 (1954). Kyseioy tohoto typu se dosud používaly při regeneraci paládiivých komplexů (viz Matveev et Г., Kioetika i ШаИ^ sv. 18, č. 2, str. 380 až 386 /1977/ a Rudenkiv et Г., výše citovaný) Avšak v cižované ltretažшr nei^^ zmínky o jedinečné regeneraci katalytCckélo systému způsobem pidle vynálezu, která poskytuje význačně zlepšený počet opětovných p^užtí katalyzátoru před jehi SealCiilcí·

Molžsvi pouHté fos^molyЬсГо^ш^^о^ kyseliny je v rozmezí 0,1 až 3,0 dílů mol. oa mol použitého katalyzátoru, ačkc>1iv se může pouužt miolžsví v přebytku 3,0 molů, až 8,0 nebo více molů bez nepříznivého ovlivnění regenerace prádlového kataLylátžru·

Zbylá složka regenerační č^ssí paládiivéhi CatalytCckélo systému pouužto při způsobu podle vynálezu, rozpíuštěcí prostředek, s výhodou Гу^оС1гЬ1п01, se pouu^e v ííožžsví alespoň 20 dílů mol. na 1 ddl mol. použitého prádlového katalyzátoru. Avšak rozpouštěcí prostředek funguje v podstatě jako rizpiuštědli a tudíž se může pouužt značně v přebytku 20 dílů na díl prádlového katalyzátoru.

První stupeň nového zlepšeného způsobu podle vynálezu se přivádí při teplotě v rozmezí 80 až 150 °C, s výhodou 90 až 120 °C. Reakce se přivádí v kyslíkové atmosféře při tlaku v rozmezí atmoif čackého tlaku až 5,16 MPa. .

2^1^34

Ve druhém stupni způsobu podle vynálezu se alkylester kyseliny 5”(halogenfenyl)salicy~ lové získaný v prvním stupni hydrolyzuje a získá se příslušná salicylová kyselina. V tomto druhém stupni se používá’běžného způsobu hydrolýzy. Například se alkylester může nejprve zaltiívat pod zpětným chladičem s vodným roztokem hydroxidu sodného, ochladí se, otysseí, extrahuje toluenem a konečně krystaluje za vzniku žádané kyseHny.

Následuje seznam složek a mooství použité v typickém prvním stupni reakce pro způsob podle vynálezu:

Sloučenina M^nožst^zí

m· difluоь1enzen	510	mooo..ů
oetySsslicylSt	389	тооЮ
acetát paladnatý	1	omol
chlorid sodný	2	mm>oy
fosfomooybděnovanadičná
kyselina	1	mool
ttyléoklrbooát	227	moooů
kyselina octová	33	omolů

N^seed^^ příklady slouží k ilustraci provádění způsobu podle vynálezuPříklad 1

Příprava 5-(2,4-dd.fluorfenoS)talicylové kyseliny

A. metyl 5-(2,4-difluorftlnУ-)talicylSt

Autokláv vyložený sklem se naplní 224,5 mg (¹ mnol) acetátu paladnetého, 292,3 mg (5,0 mmL·) chloridu sodného, 131,3 mg (1,6 mozoL·) acetátu sodného, 3,5 g H^PMoj (2,0 ornoHO , 10 g etylénkarbonátu, 5,0 ol kyseliny octové, 60 ml (466 омЮ) meetysalicylátu a 50 ml (510 mnooů) Směs se míchá 48 hodin p^zi 90 °C a 1,36 MPa tlaku kyslíku. Roztok se ochladí na 25 °C a přebytek o-difunobeenzenu se odstraní detttllcí. Ke zbytku se potom přidá 50 ol vody a 150 ml toluenu;

pH se upraví vodným rozookeo hydroxidu sodného (80 moLŮ na 7 až 8. Vrstvy se oddělí a vodný roztok se extrahuje 150 ml toluenu. Toluen a potom oetySsslicylSt (192 molů) se odstraní άβ^^^ί. Zbytek se vloží do 60 ol horkého o-pu^opio^^Iu a po ochlazení vykrystaluje 5-(2,4-difluouftryS)talicylSt. Filtrací se získá 7,92 g (30 moooů) produktu, 3 000% výtěžek, vztaženo na acetát paladnatý.

B. 5-(2,4--difluorftosl)tllCcy0ovS kyselina produkt ze stupně A se suspenduje v 80 ml vodného roztoku hydroxidu sodného (5%) a zahřívá 30 pod zpětrým chladičem. Směs se vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se třikrát 150 ol toluenu. Spojené toluenové extrakty se konncentují a vykrystaluje 5-(2,4-difllouftryl)tll:Ccy0ovS kyselina. Filtrací se získá 29,4 mooou konečného produktu, 98% výtěžek.

Příklady ² až 12

Opakuje se postup ze stupně A příkladu 1 ve dvannáci různých provedeních s proměnlivým onnostvío rea^ních složek a složek katalyzátoru s různou reakční dobou, teplotou a tlakeo. Získané výsledky jsou uvedeny v tabulce:

со ο Ρ

CUO ΦΟ

ř-d СП о

о Ы) Ρ

Η ο Й Η

ο ® <4 ΌΟ Ρ'Ό

>d Μ Ρ Ю

CM		ro	00	ITX	lA	43	σχ	Μ-	CXJ	xt	σχ

σχ	o	xí	o	CM	m	CM	M-	η	t-	00	• σχ
	0Ί	CM	m	CM		m	(\l	CM	CM
					co	IA

CM	CM	co	b-	σχ	ř-	O	co	CO	LA	CM	xf-
r-	X*·					r-			43	43	CM
oo	co	00	m	IA	m	co	m	co	m	co	00
ΓΊ		m		LA		m	—	X-	«-	—	co
*	*“		xf	O	xt-	τ-	χί-	Χί-	χί-	χί-
o	o	o	o	O	o	ο	ο	ο	ο	ο	o
σχ	σχ	o	o	o	o	σχ	o	o	o	o	·—

		σχ	σχ	σχ	σχ		σχ	σχ	σχ	σχ

4)	40	00	co	со	co	4)	CO	00	CO	00	43
43	М3	m	cn	со	co	4?	cn	m	m	m	43
xt	xf					xb					xř
43	o					O					o
O	·--	LA	IA	LA	IA	·—	LA	LA	LA	LA
ΓΊ	trx					LA					LA

							O
O	o	CM	CM	CM	CM	O	CM	CM	CM	CM	O
UA	IA	o	o	O	o	LA	o	o	O	O	LA
O	o	o	o	o	o	O	o	o	O	o	O

O	o	CM	CM	CM	CM	O	CM	CM	LA	CO	O

σχ	o					СЛ					σχ

	CM	o	o	o	o		o	o	O	O

					ď
co	o	cm	CM	CM	CM	O	CM	CM	CM	CM	o

43	la	o	o	o	o	in	o	o	o	o	IA
ř*	43					43					43
		1	1		i		1	1	1	!

o	o					O					o
		o	o	o	o		o	o	O	O
	CM	m	xfr	LA	43		CO	□X	O		CM

0)

Ό Χ> >» гЧ

Ο <ρ

I S

Sb
Й
Ό
O
a	P
Π3	40
•rd	r4
d	Jb
o	ϋ
r4	•H
-ti	r4
a	CO
	w
H	гЧ
	>3
r-i	P
O	Ф
01	В

	II
Sb	ω
d
Ό
O	со
ω	d
P	ф
46	N
ρ	d
φ	ф
o	Х>
®	d
	о
II	3
	гЧ
o	<н
	н
o	Ό
<0	1
	я
*	II
'>»
P
OJ	£
d	Р
Ό
ÍE
гЧ	45
co	ί>
a	О
	Р	3
-o	О	σ
46	О	•Η
P		d
Φ	СП	о	•и
o	й	ι—1	н
ro	•н	,d	ф
	гЧ	о	W
II	Ф	СЗ	b
	W	3	,м
CM	!>э	•Η
	.М	d	χυ
o		сэ	>
<c	II	0	о
o		cu	Р
	Ή	гЧ	о
	о	>3	о
TJ	о	P	d
Рч	<	ω	о
		я	3
		f4	гЧ
Θ	Р	Р	’+Ч
co	Ч0	Ф	•и
d	d	Р	Гч
N	о		Р
Sb	,п	о
	d	Р	О
	Л	rd	Р
Ή	ДИ	>N	•г!
O	d	3	НМ
Vd	4D	о	3
гэ	М	a	о
d	>»		CU
T)	Р	о
0)	Ф	г-{	о
r-l		>3	н
ω	II	Х>	>3
			,о
ď	О	О
	м	XÍ	Ό
Ή		чи	t>
T>		d	О
<0	00	aj	Р
0	d	о	о
	•н	ω	о
íb	гЧ
Ad	Ф	3
P	W	TJ	d
a	>3	•Η	и
d	ДИ	d	гЧ
Λ4		о	ф
N	40	гЧ	V)
	d	к	>3
43	ю	О	м
P	•н
•H	Т>	о	О
«Μ	л	Р	Р
3	d	со	м
o	Λ	хч	м
P	t>	Я	Я

CO		Я	о

α> «Η d ο з Η <Μ •Η •υ β xt

CM t

la

d) Produkt = metyl

Příklad 13 .

Příprava 5-(2,4-difluorfenyl)salicylové kyseliny

A. Metyl 5-(2,4-difluorfenyl)salicylát

Autokláv vyložený sklem se naplní 44,9 mg (0,2 mmolu) асеtátu paladnatého, 32,6 mg (0,4 mmolu) асе tátu sodného, 46,8 mg (0,8 mmolu) chloridu sodného, 385,2 mg H^PMo^Vg °40 (0,2 mmolu), 8 g etylénkarbonátu, 2,08 ml kyseliny propionové, 20 ml (155,6 mmolu) metylsalicylátu a 20 ml (204 mmolů) m-difluorbenzenu. Směs se míchá 8 hodin při 100 °C a 6,20 MPa tlaku kyslíku. Roztok se ochladí na 25 °C a přebytek m-difluorbenzenu se odstraní destilací. Ke zbytku se potom přidá 20 ml vody a 60 ml toluenu; pH se upraví vodným roztokem hydroxidu sodného (32 mmolů) na 7 až 8. Vrstvy se oddělí a vodný roztok se extrahuje 60 ml toluenu. Toluen a potom metylsalicylát se odstraní destilací. Zbytek se vloží do 25 ml horkého n-propanolu a po ochlazení vykrystaluje 5-(2,4-difluorfenyl)salicylát. Filtrací se získá 0,5 g (2,4 mmolu) metyl-5-(2,4-difluorfenyl)salicylátu.

B. 5-(2,4-difluorfenyl)salicylové kyselina

Produkt ze stupně A se suspenduje v 8,0 ml vodného roztoku hydroxidu sodného (5%) a > zahřívá se 30 minut pod zpětným chladičem. Směs se okyselí vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a 3x se extrahuje 15,0 ml toluenu. Spojené toluenové extrakty se koncentrují a získá se 2,3 mmolu 5-(2,4-difluorfenyl)salicylové kyseliny.

Claims

PŘEDMŽT VYNÁLEZU

1. Způsob přípravy 5-(2,4-difluorfenyl)salicylové kyseliny vzorce I

COOH (I) oxidační kopulací aromatických sloučenin za přítomnosti katalyzátoru na bázi paládia, vyznačený tím, že se spojí m-difluorbenzen vzorce II s metylesterem kyseliny salicylové vzorce III (III)

COOCH3 při teplotě v rozmezí 80 až 150 °C, s výhodou 90 až 120 °C, pod kyslíkovou atmosférou, za tlaku v rozmezí atmosférického tlaku až 5,16 MPa a za přítomnosti paládiového katalytického systému obsahujícího katalytickou část zahrnující dvojmocné paládium společně s COO složkami a halogenovými složkami, jako bromem, chlorem a fluorem, přičemž molární procento, založeno na celkové molekulové hmotnosti složek, С^_₂ θθθ složek je 30 až 60 %, přičemž C|_2 θθθ složky jsou tvořeny acetátem nebo propionátem paladnatým nebo acetátem nebo propionátem alkalického kovu a halogenové složky jsou tvořeny halogenovou solí paládia,, lithia, sodíku nebo tetra(n-butyl)amonia, přičemž poměr celkového molárního množství C_1-2 θθθ” složek a halogenových složek к molérnímu množství použitého paládia je v rozmezí 4:1 až 10:1, s výhodou 4:1, a 10 až 100 dílů molárních karboxylové kyseliny s 2 až 3 atomy uhlíku nebo kyheliny trifluoroctové urychlující reakci, na molární díl paládiového katalyzátoru a regenerační část zahrnující 0,1 až 8,0 dílů molárních fosfomolybdenovanadičné kyseliny.na molární díl paládiového katalyzátoru a alespoň 20 dílů molárních etylénkarbonátu jako rozpouětěcího prostředku na molární díl paládiového katalyzátoru za vzniku metylesteru kyseliny 5-(2,4-difluorfenyl)salicylové vzorce IV

F

COOCH₃ (IV) a tento produkt se hydrolyzuje na sloučeninu vzorce I.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se používá paládiového katalyzátoru v množství 0,1 aŽ 4,0 dílů molárních na 500 dílů molárních m-difluorbenzenu.
3» Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že jako kyselina urychlující reakci se použije kyselina octová, trifluoroctové a propionové kyselina.