CS221934B2 - Method of preparation of the 5-/2,4-difluorphenyl/ salicylic acid - Google Patents
Method of preparation of the 5-/2,4-difluorphenyl/ salicylic acid Download PDFInfo
- Publication number
- CS221934B2 CS221934B2 CS807122A CS712280A CS221934B2 CS 221934 B2 CS221934 B2 CS 221934B2 CS 807122 A CS807122 A CS 807122A CS 712280 A CS712280 A CS 712280A CS 221934 B2 CS221934 B2 CS 221934B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- palladium
- molar
- acid
- components
- parts
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/584—Recycling of catalysts
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
Description
(54) Způsob přípravy 5-(2,4~difluorfenyl)salicyiové kyseliny i
Vynález se týká způsobu přípravy 5-(2,4-difluorfenyl)salicylové kyseliny jako důležitého protízánětlivého a analgetického terapeutického přípravku.
Dřívější použití chloridu paládia jako katalyzátoru při oxidaci olefinů vedlo podle Van Haldena et al. к metodě oxidační kopulace aromatických sloučenin se solemi paládia (viz Smidt, Chem. a Ind., Jan. 13, 1962, str. 54 až 61 ; a Van Helden a Verberg, Recueil, 84, str. 1 263 až 1 273 /1965/). Byly navrženy různé modifikace této oxidační kopulační metody a příbuzných kopulačních metod (viz Stephenson et al., J. Chem. Soc., str. 3 632 až 3 640 /1965/, Davidso a Triggs, J. Chem. Soc., str. 1 331 až 1 334 /1968/; Iataaki a Yoshimoto, J. Org. Chem., sv. 38, č. 1, str. 76 až 79 /1073/; Fujiuara et al., Bull., Chem. Soc., Jap., sv. 43, Č. 3, str. 863 až 867 /1970/; Arzoumanidis a Rauch, Chemtech, listopad 1973, str. 700 až 702, a Rudenkov et al., Kinetika i Kutaliz, sv. 18, č. 4, str. 915 až 920 /1977/).
Avšak bylo zjištěno, že metody podle stavu techniky nejsou při aplikaci na výrobu 5-(halogenfenyl)salicylové kyseliny nejen stechiometrické, tj. ne katalytické, avšak také neselektivní, tj. žádaný produkt vzniká v malém množství ve srovnání s jinými, nežádoucími produkty. Proto bylo zjištěno, že způsoby podle stavu techniky nejsou přijatelné. Problém, který se musí překonat při přípravě 5-(halogenfenyl)salicylové kyseliny přímou kopulací ha~ logenbenzenu a alkylesteru kyseliny salicylové, například metylsalicylátu, spočívá ve velice nízké reaktivitě halogenbenzenu ve srovnání s velmi vysokou reaktivitou alkylesteru kyseliny salicylové. Takto je převládajícím produktem kopulační reakce například bis-(metylsaliicylát).
Jako opak kopulačním metodám podle stavu techniky zajišťují nové kopulační metody podle vynálezu nejen produkt ve značně zlepšené selektivitě, ale také neobyčejně vysoký počet opětovných použití katalyzátoru před jeho deaktivací, tj. počet časových period, po které je katalytický systém schopen přeměnit reakční složky na konečné produkty, než se deaktivuje. Nový zlepěený způsob podle vynálezu zahrnuje dvojstupňový postup, ve kterém se v prvním stupni výchozí látky oxidačně kopplují pomooí paládiového katalyzátoru, který zaručuje vysoký počet opětovných poouití katalyzátoru před jeho deaakivací a dobrou seeeekivitu. Ve druhém stupni se alkylový ester hydrolyzuje za vzniku konečného produktu vzorce I.
Způsob přípravy 5-(2^-difluorfenyl)saiccyoové kyseliny vzorce'I
OH (I)
COOH oxidační kopulací aromaaických sloučenin za příoomnoosi katalyzátoru na bázi paládia, se podle vynálezu provádí tak, ie se spooí o-ddfluorbeiLzei vzorce II (II) s meeylesterem kyseliny salicylové vzorce III
OH (III)
COOCH3 při teplotě v rozmezí 80 až 150 °C, s výhodou 90 až 120 °C, pod kyslíkovou atmosférou, za tlaku v rozmezí atmooférického tlaku až 5,16 MPa a za příoowioosi paládiového katal^ytcď^ť^l^o systému obsahujícího kataly^c^u čásb zalhnnuící dvojmocné paládiím společně s С1-2СОО“ složkami a halogenovými složkami, jako bromem, chlorem a fluorem, přičemž mooární procento, založeno na celkové molekulové hnoonnoti složek, Οθθ“ složek je 30 až 60 %, přčeemž
Ο_2 Οθθ složky jsou tvořeny acetátem nebo propionátem paladnatým nebo acetátem nebo propionátem alkaickkého kovu a halogenové složky jsou tvořeny halogenovou sooí paládia, lithia, sodíku nebo tetra(n-bltylaaoliia, přičemž poměr celkového оо^го!^ C^2 θθθ” složek a halogenových složek k maléromu oiíožsví použitého paládia - je v rozmezí 4:1 až 10:1, s výhodou 4:1, a 10 až 100 dílů m^ot^i^J^iích karboxylová kyseeiny s 2 až 3 atomy uhlíku nebo kyseliny trifloolcc0ové urycClující reakci, na m>ol^i^i^:í díl paládiového katalyzátoru a regenerační část zahrnnuící ’0,1 až 8,0 dílů ooOáriích fotfooolybdenovaiadičié kyseliny na molání díl paládiového katalyzátoru a alespoň 20 dílů mol^i^i^:ích etyléikarbliánl jako rozpouštěcího prostředku na díl paládiového katalyzátoru za vzniku meeyle steru kyseliny
5-(2,4-diÍluorfenyl)saiccyoové vzorce IV
OH (iv)
COOCH3 a tento produkt se hydrolyzuje na sloučeninu vzorce I.
Jedinečný paládiový katalyzátorový systém použitý v novém zlepšeném způsobu podle vynálezu poslckytuje, jak uvedeno, dobrou seleetivitu a vysoký počet opětovných po^LUžtí katalyzátoru před jeho deaakivací. Tato chaanakeenstika má za následek způsob výrazně zlepšené účinnoosi a hospooáánoosi.
Seeiektvita se týká schopnnoti katalyzáoorového systému vyrobit žádaný konečný produkt v pokud možno nejvyšším podílu ve srovnání s produkcí dalších, nežádoucích konečných produktů. Pi přípravě 5-(halogen0eloУ)talicylové kyseliny je podstatná ihaanattenstita katalytikéého systému, poněvadž, jak jii bylo dříve řečeno, vyrobí se obyčejně ^-Íhalogerneenl)salicylová kyselina pouze v nepatrných poddl^h, zatímco je iis(altyllstln)salicylové kyseliny převládajícím produktem, společně s dalšími nežádoucími konečnými produkty.
Jak již bylo napsáno výše, bylo zjištěno, že paládiové kara^í^ké systémy podle stavu techniky při aplikaci na přípravu 5-(hallge^O’elol)talicllové kyseliny, jako ve způsobu podle vynálezu, zajišťují pouze jedno opětovné použlí katalyzátoru před jeho deBak^ac^ Naopak je ve způsobu podle vynálezu možné z^ají^si-t více než 200 opětovných katalyzátoru před jeho deBak^ac^
Když se zvýší telelkivita nebo počet opětovných po^žíí kata^t^aš^ systému nebo obojí, zlepší se účinnost a hospodárnost způsobu podle vynálezu. Ve skutečnost jsou celkové moly žádaného konečného produktu vyrobené na mol katalyzátoru, který je vyjádřením celkové účinnoosi katalltitkéhj systému, produktem telelkίviίl znásobené počtem opětovných pooužtí katalyzátoru.
Pi nové zlepšené metody podle vynálezu! obsahuje katalytická část paládíového katalytcckého systému paládiím Pd , společně s C00 tj. acetátem nebo pnopionátem, tnifumnacetátem, trichjnaccetáleml nentaflulrproplonálem nebo dalšími vhodně substiuuovarnými Cl_3 'ογ0οχχ10!ι, s výhodou acetátem, halogenem, jako Br“ a F“, s výhodou chlorem.
Pedpokládá se, že selelktvitj katalyzátoru je zlepšena dosažením správné ele^troHity katalyzátoru při získání správného poměru vázajíiíih složek. Bylo zjištěoo3 že molární procento C 1 _ ? COO” složky musí být v rozmezí 30 až 60 % celkové mooekulové hmo0nolti složek, aby se zajistilj žádaná seleltivita. Mooárni procento acetátové složky, například když další složkou je chlor, se získá zs vzorce:
moly CH3COOO~
---—-----------—- x 100 moly CH3COO” + moly Cl“ procento halogenové složky je 100 % mínus mooárni procento C^2 000“ složky a ;js 40 až 70 %. 4
S výhodou je mooárni poměr C|__2 COO“ a halogenové složky 1:1.
C;_2 000“ složka je n^;jú^:in^(^;ÍšL při acetátu pola^atého, PdCCHjCOO)?, nebo pnoniooátu naladoatéhl v systému. Acetát nebo nrlniloá't alkalitкého kovu, s výhodou acetát sodný, CH^COONa, se potom ^^^ι k zajiittoí dalšího m^ož^í 0í-2 COO“ složky. Halogen, s výhodou chlor, se zajitLí použitím vhodné halogenové sc^ozí sodíku nebo tlίra(o-ižtyia^mo^Liía, s výhodou sodné soH. K zajištění druhé složky je výhodné ^nužt chlorid sodný, NaCC. K zajištění nezbytných složek je však naopak také možné pouužt chlorid pola^atý , PcdCl)2 a aceíát sodný. Propooctonální rovnováha složek je d^ll^Ž^í^tější než jejich počáteční zdroj. ‘ .
Ρο^Η^ správné rovnováhy složek, jak popsáno výše, bylo možné zvýšit teleltiviίu kaίο^ί^'^?! systému z 15 % podle stavu techniky na 20 %.
Molární podíly C00 a halogenových složek jsou popsány výše. Je však také podstatné , aby se použil správný mooární poměr složek k prádlu. Poměr celkového molárního množ- ; ství, složek, tj. součet Cj_2 C00” a halogen, k molárnímu ϋο^νί použitého paláíia musí teíy být v rozmezí 4:1 až 10:1 a je výhodné rozmezí 4:1. Když jsou složkami acetát a chlor, jsou výhodné poměry paládixm : acetát : CMLor 1:2:2.
Molžsví použitého prádlového katalyzátoru, s výhodou jako acetátu, se polhybuje v rozmezí 0,1 až 4,0 dílů mol. na každých 500 dílů mol· halogenbenzenové sloučeniny pouužté jako výchozí látka. Avšak není podstatné, když se pouužje větší nebo menší mtolžsví katalyzátoru a zvolené miolžsví závisí hlavně na ekonomice. Musí se rožlišit podle podseta ty vynálezu, jaký je nutno vytvolit paládiivý katalytický systém, aby měl podstatně lepší účinnost. Výchozí maatriály, hrigeobenzeoová sloučenina a alkylester kyseliny salicylové, se ponuří v priblžžně strchižierrických mtolžsvích, tj. na základě -mol na mol, ačkoliv reakční kioetika, zejména protože je ivivvněoa paládiovým katalytckýým systémem, diktuje výhodný poměr výchozích látek. Bylo také zjištěno, že je vhodné udržovat tento žádaný poměr výchozích látek během průběhu reakce pimooí oepřetržitého přivádění alkylesteru kyseliny salicylové jako výchozího mattriálu.
Další důležitou složkou katalytické části prádlového katrytckéého systému podle vynálezu je kyselina u^cdnuící reakci. Tato kyselina má být spíše organická než kyselina a vhodnou kyselinou je oappíklad octová, pnpiioová a trifuioioclová kyselina. Kyselina urye^c^ll^ující reakci se pouu^e v miolžsví 10 až 100 dílů milánních na 1 ddl mol. paládiovéhi katalyzátoru.
Když je u některých dřívějších metod jedno opětovné poiu^í katalyzátoru a reakce je spíše ttrclilieerickS než katalytická, paládiím se obvykle vysráží jaki paládiivá čerň a teda nemůže déle fungovat jako katalyzátor. Naopak u nové zlepšené metody podle vynálezu je možná mnohonásobná regenerace katalyzátoru pPed konečnou Sealtiiací a tím je dán velmi vysoký počet opětovných poiužií katalyzátoru před jeho SerlCivací·
Podle vynálezu zahrnuje regenerační část prádlového katalytcckéhi systému a) rizpouštěcí prostředek zatono-uící ^уШ^гЬиМ, propyléoklrb1nát nebi suHHio, s výhodou etyléokarbonát, a b) oxidační činidlo zaJmouící fosfoiolybdrnlvaoadičnlu kyselinu.
Fisfimolybdenivanadičné kyseliny jsou ЬГтрГукувПпу vzorce H}+,2 (ΡΜζ|2-η7ηθ40) kde o je 1 až 4. Výhodnou kyselinou tohoto typu je kyselina, kde n je 2, následujícího vzorce: H5PMO10V2O4Q. Pokud se týká podrobnOěŠí přípravy sloučenin tohoto typu, viz Kolkiio. Zh. Obshch. KhiOm, 24, 966 (1954). Kyseioy tohoto typu se dosud používaly při regeneraci paládiivých komplexů (viz Matveev et Г., Kioetika i ШаИ^ sv. 18, č. 2, str. 380 až 386 /1977/ a Rudenkiv et Г., výše citovaný) Avšak v cižované ltretažшr nei^^ zmínky o jedinečné regeneraci katalytCckélo systému způsobem pidle vynálezu, která poskytuje význačně zlepšený počet opětovných p^užtí katalyzátoru před jehi SealCiilcí·
Molžsvi pouHté fos^molyЬсГо^ш^^о^ kyseliny je v rozmezí 0,1 až 3,0 dílů mol. oa mol použitého katalyzátoru, ačkc>1iv se může pouužt miolžsví v přebytku 3,0 molů, až 8,0 nebo více molů bez nepříznivého ovlivnění regenerace prádlového kataLylátžru·
Zbylá složka regenerační č^ssí paládiivéhi CatalytCckélo systému pouužto při způsobu podle vynálezu, rozpíuštěcí prostředek, s výhodou Гу^оС1гЬ1п01, se pouu^e v ííožžsví alespoň 20 dílů mol. na 1 ddl mol. použitého prádlového katalyzátoru. Avšak rozpouštěcí prostředek funguje v podstatě jako rizpiuštědli a tudíž se může pouužt značně v přebytku 20 dílů na díl prádlového katalyzátoru.
První stupeň nového zlepšeného způsobu podle vynálezu se přivádí při teplotě v rozmezí 80 až 150 °C, s výhodou 90 až 120 °C. Reakce se přivádí v kyslíkové atmosféře při tlaku v rozmezí atmoif čackého tlaku až 5,16 MPa. .
2^1^34
Ve druhém stupni způsobu podle vynálezu se alkylester kyseliny 5”(halogenfenyl)salicy~ lové získaný v prvním stupni hydrolyzuje a získá se příslušná salicylová kyselina. V tomto druhém stupni se používá’běžného způsobu hydrolýzy. Například se alkylester může nejprve zaltiívat pod zpětným chladičem s vodným roztokem hydroxidu sodného, ochladí se, otysseí, extrahuje toluenem a konečně krystaluje za vzniku žádané kyseHny.
Následuje seznam složek a mooství použité v typickém prvním stupni reakce pro způsob podle vynálezu:
Sloučenina M^nožst^zí
m· difluоь1enzen | 510 | mooo..ů |
oetySsslicylSt | 389 | тооЮ |
acetát paladnatý | 1 | omol |
chlorid sodný | 2 | mm>oy |
fosfomooybděnovanadičná | ||
kyselina | 1 | mool |
ttyléoklrbooát | 227 | moooů |
kyselina octová | 33 | omolů |
N^seed^^ příklady slouží k ilustraci provádění způsobu podle vynálezuPříklad 1
Příprava 5-(2,4-dd.fluorfenoS)talicylové kyseliny
A. metyl 5-(2,4-difluorftlnУ-)talicylSt
Autokláv vyložený sklem se naplní 224,5 mg (1 mnol) acetátu paladnetého, 292,3 mg (5,0 mmL·) chloridu sodného, 131,3 mg (1,6 mozoL·) acetátu sodného, 3,5 g H^PMoj (2,0 ornoHO , 10 g etylénkarbonátu, 5,0 ol kyseliny octové, 60 ml (466 омЮ) meetysalicylátu a 50 ml (510 mnooů) Směs se míchá 48 hodin p^zi 90 °C a 1,36 MPa tlaku kyslíku. Roztok se ochladí na 25 °C a přebytek o-difunobeenzenu se odstraní detttllcí. Ke zbytku se potom přidá 50 ol vody a 150 ml toluenu;
pH se upraví vodným rozookeo hydroxidu sodného (80 moLŮ na 7 až 8. Vrstvy se oddělí a vodný roztok se extrahuje 150 ml toluenu. Toluen a potom oetySsslicylSt (192 molů) se odstraní άβ^^^ί. Zbytek se vloží do 60 ol horkého o-pu^opio^^Iu a po ochlazení vykrystaluje 5-(2,4-difluouftryS)talicylSt. Filtrací se získá 7,92 g (30 moooů) produktu, 3 000% výtěžek, vztaženo na acetát paladnatý.
B. 5-(2,4--difluorftosl)tllCcy0ovS kyselina produkt ze stupně A se suspenduje v 80 ml vodného roztoku hydroxidu sodného (5%) a zahřívá 30 pod zpětrým chladičem. Směs se vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se třikrát 150 ol toluenu. Spojené toluenové extrakty se konncentují a vykrystaluje 5-(2,4-difllouftryl)tll:Ccy0ovS kyselina. Filtrací se získá 29,4 mooou konečného produktu, 98% výtěžek.
Příklady 2 až 12
Opakuje se postup ze stupně A příkladu 1 ve dvannáci různých provedeních s proměnlivým onnostvío rea^ních složek a složek katalyzátoru s různou reakční dobou, teplotou a tlakeo. Získané výsledky jsou uvedeny v tabulce:
со ο Ρ
CUO ΦΟ
ř-d СП о
о Ы) Ρ
Η ο Й Η
ο ® <4 ΌΟ Ρ'Ό
>d Μ Ρ Ю
CM | ro | 00 | ITX | lA | 43 | σχ | Μ- | CXJ | xt | σχ | |
σχ | o | xí | o | CM | m | CM | M- | η | t- | 00 | • σχ |
0Ί | CM | m | CM | m | (\l | CM | CM | ||||
co | IA | ||||||||||
CM | CM | co | b- | σχ | ř- | O | co | CO | LA | CM | xf- |
r- | X*· | r- | 43 | 43 | CM | ||||||
oo | co | 00 | m | IA | m | co | m | co | m | co | 00 |
ΓΊ | m | LA | m | — | X- | «- | — | co | |||
* | *“ | xf | O | xt- | τ- | χί- | Χί- | χί- | χί- | ||
o | o | o | o | O | o | ο | ο | ο | ο | ο | o |
σχ | σχ | o | o | o | o | σχ | o | o | o | o | ·— |
σχ | σχ | σχ | σχ | σχ | σχ | σχ | σχ | ||||
4) | 40 | 00 | co | со | co | 4) | CO | 00 | CO | 00 | 43 |
43 | М3 | m | cn | со | co | 4? | cn | m | m | m | 43 |
xt | xf | xb | xř | ||||||||
43 | o | O | o | ||||||||
O | ·-- | LA | IA | LA | IA | ·— | LA | LA | LA | LA | |
ΓΊ | trx | LA | LA | ||||||||
O | |||||||||||
O | o | CM | CM | CM | CM | O | CM | CM | CM | CM | O |
UA | IA | o | o | O | o | LA | o | o | O | O | LA |
O | o | o | o | o | o | O | o | o | O | o | O |
O | o | CM | CM | CM | CM | O | CM | CM | LA | CO | O |
σχ | o | СЛ | σχ | ||||||||
CM | o | o | o | o | o | o | O | O | |||
ď | |||||||||||
co | o | cm | CM | CM | CM | O | CM | CM | CM | CM | o |
43 | la | o | o | o | o | in | o | o | o | o | IA |
ř* | 43 | 43 | 43 | ||||||||
1 | 1 | i | 1 | 1 | 1 | ! | |||||
o | o | O | o | ||||||||
o | o | o | o | o | o | O | O | ||||
CM | m | xfr | LA | 43 | CO | □X | O | CM | |||
0)
Ό Χ> >» гЧ
Ο <ρ
I S
Sb | |||
Й | |||
Ό | |||
O | |||
a | P | ||
Π3 | 40 | ||
•rd | r4 | ||
d | Jb | ||
o | ϋ | ||
r4 | •H | ||
-ti | r4 | ||
a | CO | ||
w | |||
H | гЧ | ||
>3 | |||
r-i | P | ||
O | Ф | ||
01 | В | ||
II | |||
Sb | ω | ||
d | |||
Ό | |||
O | со | ||
ω | d | ||
P | ф | ||
46 | N | ||
ρ | d | ||
φ | ф | ||
o | Х> | ||
® | d | ||
о | |||
II | 3 | ||
гЧ | |||
o | <н | ||
н | |||
o | Ό | ||
<0 | 1 | ||
я | |||
* | II | ||
'>» | |||
P | |||
OJ | £ | ||
d | Р | ||
Ό | |||
ÍE | |||
гЧ | 45 | ||
co | ί> | ||
a | О | ||
Р | 3 | ||
-o | О | σ | |
46 | О | •Η | |
P | d | ||
Φ | СП | о | •и |
o | й | ι—1 | н |
ro | •н | ,d | ф |
гЧ | о | W | |
II | Ф | СЗ | b |
W | 3 | ,м | |
CM | !>э | •Η | |
.М | d | χυ | |
o | сэ | > | |
<c | II | 0 | о |
o | cu | Р | |
Ή | гЧ | о | |
о | >3 | о | |
TJ | о | P | d |
Рч | < | ω | о |
я | 3 | ||
f4 | гЧ | ||
Θ | Р | Р | ’+Ч |
co | Ч0 | Ф | •и |
d | d | Р | Гч |
N | о | Р | |
Sb | ,п | о | |
d | Р | О | |
Л | rd | Р | |
Ή | ДИ | >N | •г! |
O | d | 3 | НМ |
Vd | 4D | о | 3 |
гэ | М | a | о |
d | >» | CU | |
T) | Р | о | |
0) | Ф | г-{ | о |
r-l | >3 | н | |
ω | II | Х> | >3 |
,о | |||
ď | О | О | |
м | XÍ | Ό | |
Ή | чи | t> | |
T> | d | О | |
<0 | 00 | aj | Р |
0 | d | о | о |
•н | ω | о | |
íb | гЧ | ||
Ad | Ф | 3 | |
P | W | TJ | d |
a | >3 | •Η | и |
d | ДИ | d | гЧ |
Λ4 | о | ф | |
N | 40 | гЧ | V) |
d | к | >3 | |
43 | ю | О | м |
P | •н | ||
•H | Т> | о | О |
«Μ | л | Р | Р |
3 | d | со | м |
o | Λ | хч | м |
P | t> | Я | Я |
CO | Я | о |
α> «Η d ο з Η <Μ •Η •υ β xt
CM t
la
d) Produkt = metyl
Příklad 13 .
Příprava 5-(2,4-difluorfenyl)salicylové kyseliny
A. Metyl 5-(2,4-difluorfenyl)salicylát
Autokláv vyložený sklem se naplní 44,9 mg (0,2 mmolu) асеtátu paladnatého, 32,6 mg (0,4 mmolu) асе tátu sodného, 46,8 mg (0,8 mmolu) chloridu sodného, 385,2 mg H^PMo^Vg °40 (0,2 mmolu), 8 g etylénkarbonátu, 2,08 ml kyseliny propionové, 20 ml (155,6 mmolu) metylsalicylátu a 20 ml (204 mmolů) m-difluorbenzenu. Směs se míchá 8 hodin při 100 °C a 6,20 MPa tlaku kyslíku. Roztok se ochladí na 25 °C a přebytek m-difluorbenzenu se odstraní destilací. Ke zbytku se potom přidá 20 ml vody a 60 ml toluenu; pH se upraví vodným roztokem hydroxidu sodného (32 mmolů) na 7 až 8. Vrstvy se oddělí a vodný roztok se extrahuje 60 ml toluenu. Toluen a potom metylsalicylát se odstraní destilací. Zbytek se vloží do 25 ml horkého n-propanolu a po ochlazení vykrystaluje 5-(2,4-difluorfenyl)salicylát. Filtrací se získá 0,5 g (2,4 mmolu) metyl-5-(2,4-difluorfenyl)salicylátu.
B. 5-(2,4-difluorfenyl)salicylové kyselina
Produkt ze stupně A se suspenduje v 8,0 ml vodného roztoku hydroxidu sodného (5%) a > zahřívá se 30 minut pod zpětným chladičem. Směs se okyselí vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a 3x se extrahuje 15,0 ml toluenu. Spojené toluenové extrakty se koncentrují a získá se 2,3 mmolu 5-(2,4-difluorfenyl)salicylové kyseliny.
Claims (3)
- PŘEDMŽT VYNÁLEZU1. Způsob přípravy 5-(2,4-difluorfenyl)salicylové kyseliny vzorce ICOOH (I) oxidační kopulací aromatických sloučenin za přítomnosti katalyzátoru na bázi paládia, vyznačený tím, že se spojí m-difluorbenzen vzorce II s metylesterem kyseliny salicylové vzorce III (III)COOCH3 při teplotě v rozmezí 80 až 150 °C, s výhodou 90 až 120 °C, pod kyslíkovou atmosférou, za tlaku v rozmezí atmosférického tlaku až 5,16 MPa a za přítomnosti paládiového katalytického systému obsahujícího katalytickou část zahrnující dvojmocné paládium společně s COO složkami a halogenovými složkami, jako bromem, chlorem a fluorem, přičemž molární procento, založeno na celkové molekulové hmotnosti složek, С^_2 θθθ složek je 30 až 60 %, přičemž C|_2 θθθ složky jsou tvořeny acetátem nebo propionátem paladnatým nebo acetátem nebo propionátem alkalického kovu a halogenové složky jsou tvořeny halogenovou solí paládia,, lithia, sodíku nebo tetra(n-butyl)amonia, přičemž poměr celkového molárního množství C1-2 θθθ” složek a halogenových složek к molérnímu množství použitého paládia je v rozmezí 4:1 až 10:1, s výhodou 4:1, a 10 až 100 dílů molárních karboxylové kyseliny s 2 až 3 atomy uhlíku nebo kyheliny trifluoroctové urychlující reakci, na molární díl paládiového katalyzátoru a regenerační část zahrnující 0,1 až 8,0 dílů molárních fosfomolybdenovanadičné kyseliny.na molární díl paládiového katalyzátoru a alespoň 20 dílů molárních etylénkarbonátu jako rozpouětěcího prostředku na molární díl paládiového katalyzátoru za vzniku metylesteru kyseliny 5-(2,4-difluorfenyl)salicylové vzorce IVFCOOCH3 (IV) a tento produkt se hydrolyzuje na sloučeninu vzorce I.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se používá paládiového katalyzátoru v množství 0,1 aŽ 4,0 dílů molárních na 500 dílů molárních m-difluorbenzenu.
- 3» Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že jako kyselina urychlující reakci se použije kyselina octová, trifluoroctové a propionové kyselina.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/090,792 US4237315A (en) | 1979-11-02 | 1979-11-02 | Preparation of 5(halophenyl)salicylic acid compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS221934B2 true CS221934B2 (en) | 1983-04-29 |
Family
ID=22224332
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS807122A CS221934B2 (en) | 1979-11-02 | 1980-10-21 | Method of preparation of the 5-/2,4-difluorphenyl/ salicylic acid |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4237315A (cs) |
EP (1) | EP0028407B1 (cs) |
JP (1) | JPS5935909B2 (cs) |
AR (1) | AR229020A1 (cs) |
AT (1) | ATE4587T1 (cs) |
AU (1) | AU530586B2 (cs) |
CA (1) | CA1149410A (cs) |
CS (1) | CS221934B2 (cs) |
DD (1) | DD153681A5 (cs) |
DE (1) | DE3064774D1 (cs) |
DK (1) | DK156564C (cs) |
ES (1) | ES496444A0 (cs) |
FI (1) | FI68610C (cs) |
GR (1) | GR70785B (cs) |
HU (1) | HU182226B (cs) |
IE (1) | IE50334B1 (cs) |
NO (1) | NO152555C (cs) |
NZ (1) | NZ195304A (cs) |
PL (1) | PL126701B1 (cs) |
PT (1) | PT71978B (cs) |
SU (1) | SU1075971A3 (cs) |
YU (1) | YU41949B (cs) |
ZA (1) | ZA806723B (cs) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4355174A (en) * | 1979-11-02 | 1982-10-19 | Merck & Co., Inc. | Preparation of 5(halophenyl)salicylic acid compounds |
IT1190926B (it) * | 1982-07-22 | 1988-02-24 | Zambon Spa | Procedimento per preparare l'acido 2',4'-difluoro-4-idrossi-(1,1'-difenil)-3-carbossilico |
IT1250736B (it) * | 1991-08-01 | 1995-04-21 | Zambon Spa | Processo per la preparazione dell'acido 5-(2',4'-difluorofenil) salicilico in forma ii pura |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL30496A0 (en) * | 1967-08-14 | 1968-10-24 | Merck & Co Inc | Process for the preparation of phenyl salicylic acid compounds and intermediates used therein |
IL30498A0 (en) * | 1967-08-14 | 1968-10-24 | Merck & Co Inc | Process for the preparation of phenyl salicylic acid compounds and intermediates used therein |
US3632831A (en) * | 1969-01-03 | 1972-01-04 | Du Pont | Synthesis of dialkyl 4 4'-biphenyldicarboxylates |
-
1979
- 1979-11-02 US US06/090,792 patent/US4237315A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-10-20 FI FI803293A patent/FI68610C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-10-20 NZ NZ195304A patent/NZ195304A/xx unknown
- 1980-10-21 CS CS807122A patent/CS221934B2/cs unknown
- 1980-10-21 AU AU63550/80A patent/AU530586B2/en not_active Ceased
- 1980-10-22 YU YU2701/80A patent/YU41949B/xx unknown
- 1980-10-27 DD DD80224759A patent/DD153681A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-10-27 PT PT71978A patent/PT71978B/pt not_active IP Right Cessation
- 1980-10-28 CA CA000363415A patent/CA1149410A/en not_active Expired
- 1980-10-30 GR GR63251A patent/GR70785B/el unknown
- 1980-10-30 PL PL1980227576A patent/PL126701B1/pl unknown
- 1980-10-30 HU HU802621A patent/HU182226B/hu unknown
- 1980-10-31 EP EP80106705A patent/EP0028407B1/en not_active Expired
- 1980-10-31 ZA ZA00806723A patent/ZA806723B/xx unknown
- 1980-10-31 AR AR283086A patent/AR229020A1/es active
- 1980-10-31 IE IE2261/80A patent/IE50334B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-10-31 NO NO803255A patent/NO152555C/no unknown
- 1980-10-31 SU SU802999196A patent/SU1075971A3/ru active
- 1980-10-31 ES ES496444A patent/ES496444A0/es active Granted
- 1980-10-31 DK DK462180A patent/DK156564C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-10-31 JP JP55152379A patent/JPS5935909B2/ja not_active Expired
- 1980-10-31 DE DE8080106705T patent/DE3064774D1/de not_active Expired
- 1980-10-31 AT AT80106705T patent/ATE4587T1/de active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AR229020A1 (es) | 1983-05-31 |
IE50334B1 (en) | 1986-04-02 |
CA1149410A (en) | 1983-07-05 |
JPS5935909B2 (ja) | 1984-08-31 |
FI68610B (fi) | 1985-06-28 |
DD153681A5 (de) | 1982-01-27 |
NZ195304A (en) | 1982-12-07 |
DK462180A (da) | 1981-05-03 |
SU1075971A3 (ru) | 1984-02-23 |
PL227576A1 (cs) | 1981-06-19 |
DE3064774D1 (en) | 1983-10-13 |
EP0028407A1 (en) | 1981-05-13 |
PT71978A (en) | 1980-11-01 |
AU6355080A (en) | 1981-08-20 |
ATE4587T1 (de) | 1983-09-15 |
DK156564C (da) | 1990-02-12 |
DK156564B (da) | 1989-09-11 |
NO152555B (no) | 1985-07-08 |
NO803255L (no) | 1981-05-04 |
EP0028407B1 (en) | 1983-09-07 |
PL126701B1 (en) | 1983-08-31 |
JPS5690037A (en) | 1981-07-21 |
ES8107147A1 (es) | 1981-10-01 |
FI803293L (fi) | 1981-05-03 |
ES496444A0 (es) | 1981-10-01 |
FI68610C (fi) | 1985-10-10 |
PT71978B (en) | 1982-03-31 |
GR70785B (cs) | 1983-03-23 |
YU41949B (en) | 1988-02-29 |
AU530586B2 (en) | 1983-07-21 |
YU270180A (en) | 1983-01-21 |
ZA806723B (en) | 1982-06-30 |
HU182226B (en) | 1983-12-28 |
NO152555C (no) | 1985-10-16 |
IE802261L (en) | 1981-05-02 |
US4237315A (en) | 1980-12-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPH05112586A (ja) | N−アシルアミノメチルホスホン酸の製造法 | |
CS221934B2 (en) | Method of preparation of the 5-/2,4-difluorphenyl/ salicylic acid | |
JP4186572B2 (ja) | 3−メチルチオプロパナールの製造方法 | |
EP0635466B1 (en) | Decarboxylation process | |
US4485254A (en) | Process for preparing phenoxybenzoic acids | |
TWI240721B (en) | Process for preparing halogenated phenylmalonates | |
JP4658432B2 (ja) | o−クロロメチルベンゾイルクロリドの製造方法 | |
JP2934776B2 (ja) | ピバリン酸ハロメチルエステル類の製造法 | |
Sugai et al. | A versatile synthesis of arylacetones from aryl halides and acetylacetonate | |
JP3945610B2 (ja) | フマル酸モノエステル類及びそのアルカリ金属塩類の製造方法 | |
US3661948A (en) | Catalytic preparation of carboxylic acid esters from olefins,alcohols and carbon monoxide in the presence of an alkyl ether and an activator amount of water | |
JP2546992B2 (ja) | 環状ジヒドロキシジカルボン酸の製造法 | |
JPH027305B2 (cs) | ||
JPH06157418A (ja) | 還元的脱ハロゲン化法 | |
JPS61200926A (ja) | アミノ化合物の製造法 | |
EP0333980B1 (en) | Propanone 1,3-disulfonic acid as an esterification catalyst | |
US4355174A (en) | Preparation of 5(halophenyl)salicylic acid compounds | |
JP2805742B2 (ja) | メチレンジオキシ芳香族化合物の製法 | |
JPH04221354A (ja) | ターシャリーブチルヒドラジンの製造方法 | |
JPS63307870A (ja) | 環状のカルボン酸無水物の製造方法 | |
JPH0541616B2 (cs) | ||
US3880917A (en) | 2-Oxo-3,4-benzobicyclo-(3,3,1)-nonene-(3) carboxylic acids-8 thereof and process therefor | |
JPS6232181B2 (cs) | ||
US4982010A (en) | Method of producing 4-biphenyl p-tolyl ether | |
JPS61275245A (ja) | 亜リン酸で触媒されたフエノ−ルのエステル化法 |