CH615146A5

CH615146A5 - Process for the preparation of 5-(2,4-difluorophenyl)-salicylic acid

Info

Publication number: CH615146A5
Application number: CH952775A
Authority: CH
Inventors: Howard Jones; Robert William Houser; Torleif Utne; Ronald Bradford Jobson; Alfred Vincent Lovell
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1974-07-22
Filing date: 1975-07-21
Publication date: 1980-01-15
Also published as: SE428560B; NL188689B; SE7507764L; NO752482L; FR2288729A1; IE41582B1; GB1496231A; DE2532559C3; IE41582L; DK145643C; NO143874B; DK145643B; GB1496232A; JPS5134135A; LU73032A1; DE2532559A1; DK310075A; NO143874C; NL7508127A; DE2532559B2

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 5-(2,4-Difluorphenyl)-salicylsäure. Bei diesem Verfahren erhält man als Zwischenprodukt 4-(2,4-Difluorphenyl)-phenol.

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Das Endprodukt des erfindungsgemässen Syntheseprozesses stellt einen entzündungshemmenden, antipyretischen und analgetischen Wirkstoff dar und ist in der US-PS Nummer 3 714 226 beschrieben.

Im US-Patent Nr. 3 714 224 wird die Herstellung von Phenylbenzoesäurederivaten, insbesondere von 5-(2,4-Di-fluorphenyl)-salicylsäure, beschrieben. Diese Verbindungen werden durch eine Bis-Aryl-Kupplungsreaktion aus einem substituierten Anilin und Nitrobenzol oder Anisol erhalten. In diesem Patent wird auch als Endstufe die Carboxylierung unter Anwendung einer Kolbe-Schmitt angeführt.

Das US-Patent Nr. 3 932 499 bezieht sich auf die Herstellung von 4-Essigsäureverbindungen, und es wird eine modifizierte Gomberg-Reaktion unter Verwendung von 2,4-Difluor-anilin und Butylnitrit mit Benzol beschrieben, wobei 2,4-Difluorbiphenyl entsteht. Anschliessend erhält man durch Acylierung unter Verwendung von Acetylchlorid in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators 4-Acetyl-2',4'-difluorbiphenyl.

Die erfindungsgemäss herstellbare Verbindung weist die folgende Formel auf

OOH

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man die folgenden Stufen durchführt:

a) Oxidation der Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel

~(C-i /—Alkyi)

zu einer Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel

O-d-CC, ,-Alkyl)

b) Verseifung des Produkts von Stufe a) zu 4-(2,4-Di-fluorphenyl)-phenol oder seinem Alkalisalz und c) Carboxylierung des Produktes von Stufe b).

Ein weiteres erfindungsgemässes Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man die folgenden Stufen ausführt:

a) Acylierung von 2,4-Difluorbiphenyl mit einem C2_5-Alkansäureanhydrid oder einem C2_s-Alkansäurehalogenid in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators zu einem 4-(C2_5-Alkanoyl)-2',4'-difluorbiphenyl,

b) Oxidation des Produkts von Stufe a) zu einem 4-(G2_s-Alkanoyloxy)-2',4'-difluorbiphenyl,

c) Verseifung des C2_5-Alkanoylrestes des Produkts von Stufe b), wobei 4-(2,4-Difluorphenyl)-phenol oder dessen Alkalisalz entsteht, und d) Carboxylierung des Produkts von Stufe c).

In einem dritten erfindungsgemässen Verfahren geht man folgendermassen vor:

a) Umsetzung von

X® +

wobei Xe das Anion einer Mineralsäure oder starken organischen Säure bedeutet, in Gegenwart einer fein verteilten Festsubstanz und von Kupferpulver oder eines Kupfersalzes während 1—20 Stunden bei Temperaturen von 5° C bis zur Rückflusstemperatur unter Bildung von 2,4-Difluorbiphenyl,

b) Acylierung des Produkts von Stufe a) in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators mit einem C2_5-Alkan-säureanhydrid oder einem C2_s-Alkansäurehalogenid zu einem 4-(C2_s-Alkanoyl)-2',4'-difluorbiphenyl,

c) Oxidation der C2_5-Alkanoylgruppe des Produkts von Stufe b) unter Bildung eines 4-(C2_s-Alkanoyloxy)-2',4'-difluorbiphenyls,

d) Verseifung des C^-Alkanoylrests des Produkts von Stufe c) unter Bildung von 4-(2,4-difluorphenyl)-phenol oder eines Alkalimetallsalzes dieser Verbindung und e) Carboxylierung des Produkts von Stufe d) zu 5-(2,4-Difluorphenyl)-salicylsäure.

Im obigen Reaktionsschema bedeutet X® ein von einer Mineralsäure oder starken organischen Säure abgeleitetes Anion, insbesondere BF4® oder CCl3COO ©.

Zur Durchführung der Synthesestufe a) im dritten Verfahren werden vorzugsweise auf molarer Basis 1 Teil Diazo-niumsalz, 0 bis 0,5 Teile einer starken organischen Säure (z. B. Trichloressig- oder Trifluoressigsäure), 0,1 bis 2 Teile Kupferpulver und eine feinteilige Festsubstanz, wie Kieselgel, Diatomeenerde (Super-Cel), zerkleinertes Glas, Aluminiumoxid, zerkleinerte Molekularsiebe oder Magnesiumsulfat, im Uberschuss über die zweite Arylkomponente (wie Benzol, Methylsalicylat oder Anisol), die gleichzeitig als Reaktionslösungsmittel dient, vereinigt. Die Umsetzung wird bei Temperaturen von 5° C bis zur Rückflusstemperatur während 1 bis 20 Stunden, abhängig von der Temperatur, durchgeführt.

Das im vorgenannten neuen Verfahren eingesetzte Diazo-niumsalz kann in einer gesonderten Synthesestufe hergestellt und in reiner Form isoliert oder aber beim Kupplungsprozess in situ erzeugt werden.

Die Herstellung und Isolierung des Diazoniumsalzes erfolgt z. B. dadurch, dass man (1) das als Ausgangsverbindung dienende Anilin, wie 2,3-Difluoranilin, in Tetrahydrofuran oder einem niederen Alkanol, wie Äthanol, Propanol oder Isopropanol, löst, (2) der Lösung bei —5 bis +10° C 1 bis 3 Mol/Mol Fluorborsäure zusetzt, (3) die erhaltene Lösung unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von —5 bis 15° C mit einer wässrigen Lösung von 1 bis 3 Mol/Mol eines C2_6-Alkylnitrits (z. B. Isopropyl- oder Isoamylnitrit) oder eines Alkalinitrits (z. B. Natriumnitrit) vermischt und (4) das ausgefallene Aryldiazoniumfluoborat, z. B. 2,4-Difluor-benzoldiazoniumfluoborat, isoliert. Diese Diazoniumsalze sind in Gegenwart von Hydroxylgruppen enthaltenden Lösungsmitteln, wie Wasser und Alkoholen, ziemlich instabil. Man wäscht sie daher in der Regel zunächst gut mit einem Alkohol, wie Isopropanol, und hierauf mit einem weiteren Lösungsmittel (z. B. Äther oder Methylendichlorid), mit dessen Hilfe die Reste der alkoholischen Lösungsmittel entfernt werden. Das trockene Diazoniumsalz ist beständig, wenn man es trocken, kühl und dunkel lagert.

Im Falle der alternativen Arbeitsweise, bei welcher das Diazoniumsalz in situ erzeugt wird, kann das neue Verfahren dadurch abgewandelt werden, dass 1 Teil Anilin anstelle des vorgenannten Diazoniumsalzes sowie 1,1 bis 1,5 Teile einer starken organischen Säure (wie beschrieben) und ein Nitro-sierungsmittel, wie Isopropylnitrit, eingesetzt werden.

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Die Tatsache, dass die Synthesestufe a) im sauren Gebiet in Gegenwart einer feinteiligen Festsubstanz und von Kupfer oder eines Kupfersalzes als Katalysator durchgeführt wird, begünstigt einen über Carbonium- bzw. Carbeniumionen ablaufenden Reaktionsmechanismus. Auf diese Weise erzielt man Ausbeuten von 80 bis 95 % und erhält ein Produkt, das durch einfaches Eindampfen des Reaktionsgemisches und gegebenenfalls Waschen und/oder Umkristallisation isoliert werden kann.

Die besten bekannten Biaryl-Kupplungsreaktionen sind demgegenüber die Gomberg-Bachmann-Hey-Reaktion sowie geringfügige Abwandlungen dieser Umsetzung, wie die vorgenannte USA-Patentschrift lehrt. Diese Reaktionen erfolgen ebenfalls über ein Diazonium-Zwischenprodukt, jedoch im neutralen oder alkalischen pH-Bereich aufgrund eines überwiegend oder sogar zur Gänze radikalischen Mechanismus, s Sie führen daher zu grossen Mengen dunkel gefärbter polymerer Teersubstanzen, durch welche die Ausbeute am gewünschten Produkt auf etwa 50% oder darunter herabgesetzt und die Isolierung und Reinigung stark kompliziert werden. Aufgrund des damit verbundenen höheren Arbeits-, Material-10 und Zeitaufwands verteuert sich die Synthese. Ferner treten Probleme der Umweltverschmutzung auf.

Stufe b) des zuletzt beschriebenen Verfahrens:

F

Das in Stufe a) erhaltene 2,4-Difluorbiphenyl wird nach Friedel-Crafts, vorzugsweise in Gegenwart von z. B. Aluminiumchlorid, Bortrifluorid, Eisen(III)-chlorid oder Titantetrachlorid, als Katalysator in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem Chlorkohlenwasserstoff (z. B. Methy-lendichlorid, Chloroform, 1,1,2,2-Tetrachloräthan oder Schwefelkohlenstoff), mit einem C2_5-Alkansäureanhydrid oder

-(C^-Alkyl)

-halogenid acyliert. Die Umsetzung kann während 2 bis 4 Stunden bei Temperaturen von etwa 10° C bis zur Rückflusstemperatur, vorzugsweise bei 10 bis 25 °C, durchgeführt werden. Die Produktisolierung erfolgt gewöhnlich in üblicher Weise durch Zersetzung des überschüssigen Friedel-Crafts-Katalysators und Abdampfung der Lösungsmittel.

Stufe c) des dritten beschriebenen erfindungsgemässen Verfahrens:

F-^ \-C-(CW4-Alkyl)

P I

Y O

-C-(C1-4-Alkyl)

Das Produkt von Stufe b) wird vorzugsweise mit einem Überschuss eines Oxidationsmittels, wie Pertrifluoressigsäure, 45 m-Chlorperbenzoesäure, Perphthalsäure, Permaleinsäure, p-Methoxycarbonylperbenzoesäure oder Peressigsäure, in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, einem Chlorkohlenwasserstoff (wie 1,2-Dichloräthan, Chloroform oder Methylendichlorid) oder so einem Gemisch eines Chlorkohlenwasserstoffs und einer niederen Alkansäure (wie Essigsäure) mit einem Alkansäurean-

Stufe d) des dritten erfindungsgemässen Verfahrens:

teil von bis etwa 25% während 4 bis 12 Stunden bei Temperaturen von 50°C bis zur Rückflusstemperatur umgesetzt. Zuweilen ist es zweckmässig, die Persäure mit Hilfe eines Gemisches des normalen Säureanhydrids und eines Oxidationsmittels, wie Wasserstoffperoxid, in situ herzustellen. Das Produkt wird aus dem abgekühlten Reaktionsgemisch nach herkömmlichen Methoden, wie durch Lösungsmittelabdampfung und Umkristallisation, isoliert.

( °1 -4~Alkyl}

P

Der in Stufe c) erhaltene Ester kann in herkömmlicher Weise mit Hilfe von Säuren oder Alkalien verseift werden, wobei man das Reaktionsgemisch im letzteren Falle anschliessend vorzugsweise ansäuert. In beiden Fällen kristallisiert das Produkt aus der sauren wässrigen Lösung aus und kann abfiltriert werden.

Die alkalische Verseifung wird zweckmässig während 2 bis 4 Stunden bei der Rückflusstemperatur mittels 50prozentiger

(Gewicht/Volumen) wässriger Natron- oder Kalilauge vorgenommen. Die erhaltene heisse wässrige Lösung wird gewöhnlich angesäuert und abgekühlt.

Im Falle einer sauren Verseifung erwärmt man z. B. den 65 Ester zweckmässig in einer wässrigen oder alkanolischen 3 bis 6n Mineralsäure, wie Salz- oder Schwefelsäure, 3 bis 6 Stunden auf Temperaturen von 50° C bis zur Rückflusstemperatur. Anschliessend kühlt man das Reaktionsgemisch ab.

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Stufe e) des dritten erfindungsgemässen Verfahrens:

Das 4-(2,4-Difluorphenyl)-phenol kann nach Kolbe-Schmitt während 4 bis 8 Stunden bei 200 bis 260° C und einem Kohlendioxiddruck von 77,3 bis 98,4 kp/cm2 in Gegenwart eines Alkalicarbonats, vorzugsweise Kaliumcarbonat, carboxyliert werden. Das Druckgefäss wird zweckmässig bei Raumtemperatur mit Kohlendioxid bis zu einem Druck von 56,2 bis 70,3 kp/cm2 beaufschlagt und anschliessend auf die Reaktionstemperatur aufgeheizt. Man löst das abgekühlte Reaktionsgemisch gewöhnlich in Wasser, säuert die Lösung an (bis zu einem pH-Wert von 2 oder darunter) und isoliert das ausgefallene Produkt.

Nach einer Alternativmethode kann man den in Stufe c) erhaltenen Ester mit Alkali verseifen, das Reaktionsgemisch

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COOH

abkühlen und das dabei auskristallisierende Alkalimetallsalz abfiltrieren. Das trockene Salz wird dann vorzugsweise in einem Autoklav bei 200 bis 260° C in einer C02-Atmosphäre bei einem Druck von 77,3 bis 98,4 kp/cm2 carboxyliert. Man löst z. B. das abgekühlte Reaktionsgemisch in Wasser, säuert die Lösung an (bis zu einem pH-Wert von 2 oder darunter) und isoliert das ausgefallene Produkt.

Das vorstehend beschriebene Verfahren bringt gegenüber den herkömmlichen Synthesemethoden für 5-(2,4-Difluor-phenyl)-salicylsäure deutliche Vorteile mit sich, obwohl es 5 Stufen umfasst. Die bekannte Synthese besteht aus einer geringeren Zahl von Schritten, und zwar:

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IH + P

Bei der Diazo-Kupplungsreaktion entsteht jedoch, wie 35 erwähnt, ein Isomerengemisch, wodurch die Ausbeute herabgesetzt wird. Noch mehr ins Gewicht fällt, dass sich die Isomeren so schwer voneinander trennen lassen, dass die Methode in wirtschaftlicher Hinsicht einem Vergleich mit dem erfindungsgemässen Verfahren nicht stand hält. 40

Ein weiterer bedeutsamer Vorteil der erfindungsgemässen Verfahren besteht darin, dass die Acylierung die einzige Substitutionsreaktion am Biphenyl darstellt, welche praktisch ausschliesslich ein p-Isomeres ergibt, das sich leicht in ein 4-Phenylphenol überführen lässt. 45

Weitere erfindungsgemässe Ausgestaltungen sind die Reaktionsfolgen der Stufen b) bis e), c) bis e), a) bis d), b) bis d),

c) und d) sowie die Stufe a).

Die Zwischenprodukte der Synthese sind 2,4-Difluorbiphenyl, 2,4-Difluor-4'-(C2_5-alkanoyl)-biphenyle und 50 2,4-Difluor-4'-(C2_5-alkanoyloxy)-biphenyle.

Herstellung von 2,4-Difluorbenzoldiazoniumfluoborat 100 g (0,78 Mol) 2,4-Difluoranilin (98prozentig)

1250 ml Isopropanol

250 ml (1,86 Mol) Fluoborsäure (48prozentig)

250 ml (1,86 Mol) Isoamylnitrit

500 ml Diäthyläther

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Eine Lösung von 100 g 2,4-Difluoranilin in 250 ml Isopropanol wird auf 0° C abgekühlt und mit 250 ml 48prozen-tiger Fluorborsäure versetzt. Dabei steigt die Temperatur aufgrund der Exothermie auf 20° C an. Nach Abkühlung auf -5° C lässt man unter kräftigerem Rühren Isoamylnitrit (250 ml) zufliessen, wobei man die Temperatur bei 5 bis 65

10° C hält. Dabei entsteht rasch ein voluminöser Niederschlag. Man verdünnt das Gemisch mit 500 ml Isopropanol und rührt dan Ansatz 10 Minuten bei —5° C. Anschliessend filtriert man den Niederschlag ab, wäscht ihn gut mit 500 ml kaltem Isopropanol und anschliessend 500 ml Äther und trocknet ihn im Vakuum bei Raumtemperatur. Man erhält 172 g (98%) reines weisses, kristallines 2,4-DifluorbenzoIdiazoniumfluoborat vom Fp. 147 bis 150° C (Zersetzung 220° C).

2,4-Difluorbenzoldiazoniumfluoborat

13 g (0,1 Mol) 2,4-Difluoranilin (98prozentig)

190 ml Isopropanol

30 ml (0,22 Mol) Fluoborsäure (48prozentig)

9 g (0,13 Mol) Natriumnitrit

20 ml Wasser

100 ml Diäthyläther

Eine Lösung von 13 g 2,4-Difluoranilin in 30 ml Isopropanol wird auf 0° C abgekühlt und mit 30 ml 48prozentiger Fluorborsäure versetzt. Nach Abkühlung auf 0° C lässt man unter kräftigem Rühren eine Lösung von 9 g Natriumnitrit in 20 ml Wasser in Form eines gleichmässigen Stroms zufliessen, wobei man die Temperatur bei 5 bis 10° C hält. Es entsteht rasch ein voluminöser Niederschlag. Man verdünnt das Gemisch mit 60 ml Isopropanol und rührt den Ansatz 10 Minuten bei 0 bis 5°C. Dann filtriert man den Niederschlag ab, wäscht ihn gut mit 100 ml kaltem Isopropanol und anschliessend mit 100 ml Äther und trocknet ihn im Vakuum. Man erhält 20 g (88%) weisses, kristallines 2,4-Difluorbenzoldiazoniumfluoborat vom Fp. 147 bis 150° C (Zersetzung 220° C).

2,4-Difluorbenzoldiazoniumfluoborat 13 g (0,1 Mol) 2,4-Difluoranilin (98prozentig)

190 ml Isopropanol

30 ml (0,22 Mol) Fluoborsäure (48prozentig)

12 g (0,16 Mol) Distickstofftrioxid

100 ml Diäthyläther

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Eine Lösung von 13 g 2,4-Difluoranilin in 100 ml Isopropanol wird auf 0° C abgekühlt und mit 30 ml 48prozen-tiger Fluoborsäure versetzt. Nach Abkühlung auf 0° C leitet man 5 Min. (bzw. bis der KJ/Stärke-Test positiv bleibt) bei 0 bis 5° C Distickstofftrioxidgas ein. Das Produkt scheidet s sich langsam ab. Man rührt das Gemisch 30 Minuten bei 0 bis 5° C, filtriert und wäscht den Filterkuchen gut mit 100 ml kaltem Isopropanol und anschliessend 100 ml Äther aus. Nach Vakuumtrocknung erhält man 20,5 g (90%) reines weisses, kristallines 2,4-Difhiorbenzoldiazoniumfluoborat vom Fp. 147 io bis 150° C (Zersetzung 220° C).

Herstellung von 2,4-Difluorbenzoldiazoniumfluoborat 129 g (1,0 Mol) 2,4-Difluoranilin

(Reinheitsgrad 98%) 400 ml Isopropanol

200 ml (1,47 Mol) Fluoborsäure (48prozentig)

180 g (2,0 Mol) Isopropylnitrit

200 ml Methylendichlorid

Eine Lösung von 129 g 2,4-Difluoranilin in 120 ml Iso- 20 propanol wird unter Rühren auf 0° C abgekühlt und hierauf tropfenweise mit 200 ml 48prozentiger Fluoborsäure versetzt. Dabei steigt die Temperatur aufgrund der Exothermie auf 20° C an. Nach Abkühlung auf 10° C trägt man die Lösung tropfenweise unter Rühren in eine abgekühlte (5 0 C) Lösung 25 von 180 g Isopropylnitrit in 100 ml Isopropanol ein, wobei man die Temperatur bei etwa 5 bis 10° C hält. Dabei bildet sich rasch ein voluminöser Niederschlag und es wird eine beträchtliche Kristallisationswärme freigesetzt, die man durch Aussen-kühlung abführt. Das kristalline Produkt wird abfiltriert und 30 gut mit etwa 180 ml eiskaltem Isopropanol und anschliessend zweimal mit etwa 100 ml Methylendichlorid ausgewaschen. Man erhält 211 g (93%) 2,4-Difhiorbenzoldiazoniumfluo-borat (II) vom Fp. 145 bis 148° C (Zersetzung 220° C).

Das neue Verfahren wird durch das nachstehende Bei- 35 spiel näher erläutert. Die Erfindung ist jedoch nicht auf die darin angewendeten speziellen Drücke, Temperaturen, Reaktionszeiten und Reagenzien beschränkt.

Beispiel 40

Stufe A-l:

Herstellung von 2,4-Difluorbiphenyl 100 g (0,44 Mol) 2,4-Difluorbenzoldiazoniumfluoborat 3 Liter Benzol

200 g Kieselgel, Korngrösse 74 bis 250 u 45

(60 bis 200 mesh) 200 g Kupferpulver

Man schlämmt 100 g 2,4-Difluorbenzoldiazoniumfluo-borat in 2,5 Liter Benzol auf und fügt 200 g Kieselgel und 50 200 g Kupferpulver hinzu. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur kräftig gerührt, wobei eine langsame, jedoch ständige Stickstoffentwicklung erfolgt. Anschliessend filtriert man das Gemisch und wäscht den Kupfer/Si02-Filterkuchen mit 500 ml Benzol aus. Die vereinigten Filtrate werden neutral 55 gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Dabei erhält man 66 g (79%) 2,4-Difluorbiphenyl vom Fp. 59 bi,s 61° C; die Gas-Flüssigkeits-Chromato-graphie ergibt einen Reinheitsgrad von 97 %.

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Stufe A-2:

Herstellung von 2,4-Difluorbiphenyl 100 g (0,44 Mol) 2,4-Difluorbenzoldiazoniumfluoborat

(Reinheitsgrad 95 %)

1,8 Liter Benzol 65

100 g Super-Cel

10g Kupferpulver

25 g Trichloressigsäure

Man schlämmt 100 g 2,4-Difluorbenzoldiazoniumfluoborat in 1,2 Liter Benzol auf und fügt 100 g Super-Cel, 25 g Trichloressigsäure und 10 g Kupferpulver hinzu. Das Gemisch wird vier Stunden kräftig bei der Rückflusstemperatur gerührt, wobei eine ständige Entwicklung von Stickstoff und wasserfreier Fluorborsäure (oder HF/BF3) erfolgt. Anschliessend wird das Gemisch heiss filtriert und der Kupfer/Super-Cel-Filterkuchen dreimal mit jeweils 200 ml Benzol ausgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft.

Dabei erhält man 75 g (89%) 2,4-Difluorbiphenyl vom Fp. 58 bis 61° C; Reinheitsgrad 95% aufgrund quantitativer Gas-Flüssigkeits-Chromatographie.

Stufe A-3 :

Herstellung von 2,4-Difluorbiphenyl unter in-situ-Erzeugung des Diazoniumsalzes 12,9 g (0,10 Mol 2,4-Difluoranilin (98prozentig)

14,0 g (0,152 Mol) Trichloressigsäure

25,0 g (0,157 Mol) Isopropylnitrit

2,0 g (0,03 Mol) Kupferpulver

400 ml Benzol

40 g wasserfreies Magnesiumsulfat

3 g Holzkohle

5 g Kieselgel

150 ml Hexan

Eine Lösung von 25 g Trichloressigsäure in 250 ml Benzol wird unter Rühren mit 2 g Kupferpulver und 20 g wasserfreiem Magnesiumsulfat versetzt. Anschliessend kühlt man das Gemisch auf 5° C ab, versetzt es rasch mit 14 g Isopropylnitrit und tropft unmittelbar danach innerhalb von etwa 20 Minuten eine Lösung von 12,9 g 2,4-Difluoranilin in 100 ml Benzol zu. Während des gesamten Zugabevorgangs hält man die Temperatur bei 10 bis 15° C und lässt sie dann allmählich auf 25° C ansteigen. Wenn nach 1 bis 1V2 Stunden die Stickstoffentwicklung aufgehört hat, filtriert man die festen Anteile ab und wäscht das Filtrat fünfmal mit jeweils 500 ml Wasser neutral. Die organische Schicht wird über 20 g Magnesiumsulfat getrocknet, mit 3 g Holzkohle versetzt und filtriert. Man dampft das Filtrat im Vakuum zu einem Öl ein, löst dieses in 150 ml Hexan und rührt die Lösung mit 5 g Kieselgel, wodurch sie im wesentlichen entfärbt wird. Dann filtriert man und dampft das hellgelbe Filtrat bei vermindertem Druck ein. Dabei erhält man 17,5 g (91%) grauweisses kristallines 2,4-Difluorbiphenyl(II) vom Fp. 59,5 bis 63° C. Die quantitative gaschromatogra-phische Analyse ergibt einen Reinheitsgrad von 95 %. Alle physikalischen Werte bestätigen die Struktur der Verbindung.

Wenn man in der Stufe A-3 anstelle von 2,4-Difluoranilin Anilin und anstelle von Benzol m-Difluorbenzol einsetzt, erzielt man eine Ausbeute an 2,4-Difluorbiphenyl von etwa 70%.

Stufe B

Herstellung von 4-(2,4-Difluorphenyl)-acetophenon

Man versetzt 3,1 Liter Methylendichlorid, die sich in einem mit Rührer, Thermometer, Rückflusskühler, Tropftrichter und Stickstoffeinlassrohr ausgestatteten 12-Liter-Rundkolben befinden, mit 1,27 kg (9,55 Mol) wasserfreiem Aluminiumchlorid. In das erhaltene Gemisch werden innerhalb von 20 Minuten bei 15 bis 20° C 449 ml (485 g; 4,75 Mol) Essigsäureanhydrid eingetragen. Die erhaltene Lösung versetzt man unter Rühren innerhalb von 45 Minuten bei 20 bis 25° C mit 745 g (3,92 Mol) 2,4-Difluorbiphenyl in 1,88 Liter Methylendichlorid. Die Umsetzung ist nach 2V2 Stunden bei 25° C abgeschlossen. Der Ansatz wird dann in 18,8 Liter Eiswasser eingegossen. Nach erfolgter Phasenauftrennung extrahiert man den wässrigen Anteil zweimal mit jeweils 6,2 Liter Methylendichlorid. Die vereinigten Methylendi-

chloridextrakte werden mit 3,4 Liter Wasser, 6,2 Liter 20pro-zentiger wässriger Natriumcarbonatlösung und nochmals 3,4 Liter Wasser gewaschen. Anschliessend trocknet man über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert und dampft das Methylendichlorid im Vakuum ab. Man erhält 895,5 g (98,5%) Produkt vom Fp 78 bis 79° C.

Stufe C

Herstellung von 4-(2,4-Difluorphenyl)-phenylacetat Man beschickt einen mit Rührer, Thermometer, Rückflusskühler und Tropftrichter ausgestatteten 1-Liter-Dreihals-Rundkolben mit 50 g (0,216 Mol) 4-(2',4'-Difluorphenyl)-acetophenon, 92,2 g (0,94 Mol) Maleinsäureanhydrid, 198 ml Methylendichlorid und 48,7 ml Eisessig und erhitzt den Ansatz bis zum Rückfluss (52° C). Danach tropft man innerhalb von 30 Minuten bei der Rückflusstemperatur kalte 50prozentige wässrige Wasserstoffperoxidlösung (22,2 g = 0,326 Mol H202) zu. Dann wird der Ansatz weitere 7 Stunden unter Rückfluss gekocht und anschliessend auf 25° C abgekühlt. Hierauf fügt man 24 g (0,231 Mol) festes Natrium-bisulfit und sodann 4,5 ml Wasser hinzu. Nach 15minütigem Rühren bei 25° C werden 7,5 g wasserfreies Natriumsulfat eingetragen. Man rührt den Ansatz 2 Stunden bei 25° C, filtriert die festen Anteile ab und wäscht sie viermal mit jeweils 35 ml Methylendichlorid aus. Das mit den Waschwässern vereinigte Filtrat wird im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird einmal mit 75 ml Isopropanol gespült, wonach man nochmals im Vakuum zur Trockene eindampft (75 g). Das dabei erhaltene Rohprodukt wird aus 105 ml Isopropanol (80° C) umkristallisiert. Man kühlt die klare Lösung auf 0° C ab und lässt sie 2 Stunden bei 0° C stehen. Dann wird das Produkt abfiltriert, zweimal mit den Mutterlaugen und anschliessend dreimal mit jeweils 10 ml Isopropanol von 0° C gewaschen und bei 50° C im Vakuum getrocknet. Man erhält 48,7 g (91%) Produkt vom Fp. 104 bis 107° C.

Stufe D

Herstellung von 4-(2,4-Difluorphenyl)-phenol Ein mit Rührer, Thermometer und Rückflusskühler ausgestattetes 30-Liter-Harzgefäss wird mit 2,62 kg 50prozentiger wässriger Natronlauge und 11,34 Liter Wasser beschickt.

Dann fügt man 1,876 kg (7,55 Mol) 4-(2',4'-Difluorphenyl)-phenylacetat hinzu und erwärmt den Ansatz innerhalb von 2V2 Stunden auf die Rückflusstemperatur. Nach 2stündigem Kochen unter Rückfluss (in Lösung bei 75° C) kühlt man den Ansatz auf 100° C ab und trägt ihn während 30 Minuten in eine in einem 50-Liter-Harzgefäss befindliche Lösung von 3,27 Liter konzentrierter Salzsäure in 9,8 Liter Wasser ein.

Während der Zugabe steigt die Temperatur des sauren Gemisches auf 40° C an. Man kühlt den Ansatz auf 20° C ab, filtriert ihn auf einen 51-cm-Filtertopf (Papier und Tuch) und wäscht viermal mit jeweils 4,06 Liter Wasser. Dann wird die Masse bei 80° C an der Luft getrocknet. Man erhält 1,512 kg (97,5%) Produkt vom Fp. 152 bis 154° C; K.F. 0,12%.

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Stufe E

Herstellung von 5-(2,4-Difluorphenyl)-salicylsäure

7,2 kg (52 Mol) wasserfreies Kaliumcarbonat und 1,402 kg (6,8 Mol) 4-(2',4'-Difluorphenyl)-phenol werden in einer Mühle (Fitzmill) vermischt und in einen 18,92 Liter (5 gal) fassenden Autoklav gegeben, der zuvor mit Stickstoff bis 133,6 kp/cm2 (1900 psi) druckgeprüft wurde. Man beaufschlagt den Autoklav bis zu einem Druck von 62,6 kp/cm2 (890 psi) mit C02 und setzt das Rührwerk in Gang. Man erhitzt den Ansatz auf 240° C (2V4stündige Aufheizzeit) und hält ihn 6 Stunden bei 236 bis 246° C. Dann lässt man das Reaktionsgemisch über Nacht abkühlen und entlüftet den Autoklav vorsichtig. Die Festsubstanzen (8,855 kg) werden dann entnommen und in eine 75,7 bis 113,6 Liter (20 bis 30 gal) fassende tragbare Extrahiervorrichtung übertragen. Man fügt 20,8 Liter (5,5 gal) Wasser hinzu, rührt 15 Minuten bei 20 bis 25° C und filtriert auf einen mit Tuch/Papier/

Tuch ausgelegten 48,26-cm-Filtertopf. Der Filterkuchen wird grobtrocken gesaugt und zusammen mit 140 Liter (37 gal) Wasser in einen 378,5 Liter (100 gal) fassenden Behälter gegeben. Darin wird der Ansatz mit Wasserdampf auf 80° C erhitzt, mit 69,5 g Tetranatriumversenate und 116 g Aktivkohle (Nuchar C-190N) versetzt, weiter auf 90° C erhitzt und durch einen mit Tuch/Papier/Tuch ausgelegten und mit Supercel vorbeschichteten Sparkler-Filter filtriert. Der Filter wird dreimal mit jeweils 15,14 Liter (4 gal) Wasser von 60 bis 70° C ausgewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer werden wiederum in einen reinen Behälter gegeben. Man stellt den Ansatz mit 550 ml konzentrierter Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 2 ein. Dann lässt man die Aufschlämmung 10 Minuten stehen und kühlt sie hierauf auf 25° C ab. Die festen Anteile werden hierauf auf einen 48,26-Liter-Filtertopf (Tuch/Papier/Tuch) filtriert, viermal mit jeweils 2 Liter Wasser gewaschen und im Vakuum bei 70° C bis zu einem K.F.-Wert von 1,0% getrocknet. Man erhält 1,507 kg (88,5%) Rohprodukt vom Fp. 210 bis 212° C.

728,5 g rohe 5-(2,4-Difluorphenyl)-salicylsäure werden in ein mit Rührer, Thermometer und Dampfschlange ausgestattetes 50-Liter-Harzgefäss gegeben. Man fügt 34 Liter Toluol hinzu, erhitzt den Ansatz zur Lösung auf 104 bis 108° C und filtriert ihn durch einen 20,32-cm-Sparkler-Filter.

Eine zweite, identische Charge wird in derselben Weise durch den Sparkler-Filter filtriert, und dieser wird mit 18,92 Liter (5 gal) heissem Toluol ausgewaschen.

Die vereinigten Filtrate werden über das Wochenende im Kühlschrank aufbewahrt und anschliessend auf einen mit Tuch und Papier ausgelegten 51-cm-Filtertopf filtriert. Die Festsubstanzen werden mit 3,785 Liter (1 gal) kaltem Toluol gewaschen und am Filtertopf grobtrocken gesaugt. Der Kuchen wird auf Tabletts an der Luft bei 75° C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Der Trockenprozess wird dann im Vakuum bei 75 bis 80° C zu Ende geführt. Man erhält 1,352 kg (Ausbeute 93%) Produkt vom Fp. 212 bis 213° C.

7

5

10

15

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s

Claims

615 146
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass a) die Oxidation mit Permaleinsäure bei Temperaturen von 50° C bis zur Rückflusstemperatur durchgeführt wird,

b) die Verseifung bei Temperaturen von 50° C bis zur Rückflusstemperatur mit einem wässrigen Alkalihydroxid oder einer wässrigen oder alkanolischen Mineralsäure vorgenommen wird und c) die Carboxylierung des Phenols oder seines Alkalisalzes bei 77,34 bis 98,43 kg/cm2 und 200 bis 260° C mit Kohlendioxid und im Falle des Phenols in Gegenwart eines Alkalicarbonats durchgeführt wird.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel

COOH

gekennzeichnet durch die folgenden Stufen:

a) Oxidation der Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel

!-(C1-4-Alkyl)

zu einer Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel

-(C^-Alkyl)

COOH

gekennzeichnet durch folgende Stufen:

a) Acylierung von 2,4-Difluorbiphenyl mit einem C2_5-Alkansäureanhydrid oder einem C2_5-Alkansäurehalogenid in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators zu einem 4-(C2_5-Alkanoyl)-2',4'-difluorbiphenyl,

b) Oxidation des Produkts von Stufe a) zu einem 4-(C2_s-Alkanoyloxy)-2',4'-difluorbiphenyl,

c) Verseifung des C2_s-Alkanoylrests des Produktes von Stufe b), wobei 4-(2,4-Difluorphenyl)-phenol oder dessen Alkalisalz entsteht, und d) Carboxylierung des Produkts von Stufe c).
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel

30

35

45

50

60

65

gekennzeichnet durch folgende Stufen: a) Umsetzung

15

20 oder

F-/~V-Nf X®

wobei Xe das Anion einer Mineralsäure oder starken organischen Säure bedeutet, in Gegenwart einer fein verteilten Festsubstanz und von Kupferpulver oder eines Kupfersalzes während 1—20 Std. bei Temperaturen von 5° C bis zur Rückflusstemperatur unter Bildung von 2,4-Difluorbiphenyl,

b) Acylierung des Produkts von Stufe a) in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators mit einem C2_5-Alkansäureanhydrid oder einem Ç2_s-Alkansâurehalogenid zu einem 4-(C2_5-Alkanoyl)-2',4'-difluorbiphenyl,

c) Oxidation der C2_5-Alkanoylgruppe des Produkts von Stufe b) unter Bildung eines 4-(C2_s-AIkanoyloxy)-2',4'-difluorbiphenyls,

d) Verseifung des C2_5-Alkanoylrests des Produkts von Stufe c) unter Bildung von 4-(2,4-Difluorphenyl)-phenol oder eines Alkalimetallsalzes dieser Verbindung und e) Carboxylierung des Produkts von Stufe d) zu 5-(2,4-Difluorphenyl)-salicylsäure.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass a) der Friedel-Crafts-Katalysator Aluminiumchlorid ist und die Acylierung bei 10 bis 25° C durchgeführt wird,

b) Oxidation mit Permaleinsäure bei Temperaturen von 50° C bis zur Rückflusstemperatur vorgenommen wird,

c) die Verseifung bei Temperaturen von 50° C bis zur Rückflusstemperatur mit einem wässrigen Alkalihydroxid oder einer wässrigen oder alkanolischen Mineralsäure durchgeführt wird und d) die Carboxylierung des Phenols oder seines Alkalisalzes bei 77,34 bis 98,43 kg/cm2 und 200 bis 260° C mit Kohlendioxid und im Falle des Phenols in Gegenwart eines Alkalicarbonats vorgenommen wird.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel

10

25

b) Verseifung des Produktes von Stufe a) zu 4-(2,4-Di-fluorphenyl)-phenol oder seinem Alkalisalz und c) Carboxylierung des Produktes von Stufe b).
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass als Diazoniumsalz in Stufe a) eine isolierte, im wesentlichen reine Verbindung eingesetzt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Stufe a) in Gegenwart einer starken organischen Säure während 1—20 Stunden bei Temperaturen von 5 ° C bis zur Rückflusstemperatur vornimmt.
8. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass in Stufe b) der Friedel-Crafts-Katalysator Aluminiumchlorid ist und die Acylierung bei 10 bis 25° C vorgenommen wird, in Stufe c) die Oxidation mit Permaleinsäure bei Temperaturen von 50° C bis zur Rückflusstemperatur vorgenommen wird, in Stufe d) die Verseifung bei Temperaturen von 50° C bis zur Rückflusstemperatur mit einem wässrigen Alkalihydroxid oder einer wässrigen oder alkanolischen Mineralsäure durchgeführt wird und in Stufe e) die Carboxylierung des Phenols oder seines Alkalisalzes bei 77,34 bis 98,43 kp/cm2 und 200 bis 260° C mit Kohlendioxid und im Falle des Phenols in Gegenwart eines Alkalicarbonats durchgeführt wird.