DE2532559A1

DE2532559A1 - Verfahren zur herstellung von 5-(2,4-difluorphenyl)-salicylsaeure

Info

Publication number: DE2532559A1
Application number: DE19752532559
Authority: DE
Inventors: Robert William Houser; Ronald Bradford Jobson; Howard Jones; Alfred Vincent Lovell; Torleif Utne
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1974-07-22
Filing date: 1975-07-21
Publication date: 1976-02-05
Also published as: GB1496231A; NO752482L; JPS5134135A; DK310075A; NL7508127A; NO143874C; NL188689C; JPS569496B2; FR2288729B1; SE428560B; DK145643B; DE2532559B2; FR2288729A1; DE2532559C3; CH615146A5; NO143874B; IE41582L; LU73032A1; NL188689B; SE7507764L

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 5-(2,4-Difluorphenyl)-salicylsäure, ein neues Verfahren zur Herstellung des Vorläufers dieser Verbindung, nämlich 4-(2,4-Difluorphenyl) -phenol, sowie bestimmte bei der Synthese anfallende neue Zwischenprodukte.

Das Endprodukt des erfindungsgemäßen Syntheseprozesses stellt einen entzündungshemmenden, antipyretisehen und analgetischen Wirkstoff dar und ist in der US-PS 3 714 226 beschrieben.

Das zum Zwischenprodukt 4-(2,4-Difluorphenyl)-phenol bzw. zur 5_(2,4-Difluorphenyl)-salicylsäure führende Verfahren der Erfindung umfaßt folgende vier bzw. fünf Stufen: Stufe A

—->

/Λ-/Λ

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Im obigen Reaktionsschema bedeutet X® ein von einer Mineralsäure oder starken organischen Säure abgeleitetes Anion, insbesondere BP₄ ⁰ oder CCl^OO®.

Zur Durchführung der Synthesestufe A werden (auf molarer Basis) 1 Teil Diazoniumsalz, 0 bis 0,5 Teile einer starken organischen Säure (z.B. Trichloressig- oder Trifluoressigsäure), 0,1 bis 2 Teile Kupferpulver und eine feinteilige Pestsubstanz, wie Kieselgel, Diatomeenerde (Super-Cel), zerkleinertes Glas, Aluminiumoxid, zerkleinerte Molekularsiebe oder Magnesiumsulfat, im Überschuß über die zweite Arylkomponente (wie Benzol, Methylsalicylat oder Anisol), die gleichzeitig als Reaktionslösungsmittel dient, vereinigt, Die Umsetzung wird bei Temperaturen von 5 C bis zur Rückflußtemperatur während 1 bis 20 Stunden (abhängig von der Temperatur) durchgeführt.

Das im vorgenannten neuen Verfahren eingesetzte Diazoniumsalz kann in einer gesonderten Synthesestufe hergestellt und in reiner Form isoliert oder aber beim Kupplungsprozeß in situ erzeugt werden.

Die Herstellung und Isolierung des Diazoniumsalzes erfolgt dadurch, daß man (1) das als Ausgangsverbindung dienende Anilin, wie 2,3-Difluoranilin, in Tetrahydrofuran oder einem niederen Alkanol, wie Äthanol, Propanol oder Isopropanol, löst, (2) der Lösung bei -5 bis +10⁰C 1 bis 3 Mol/Mol Fluoborsäure zusetzt, (3) die erhaltene Lösung unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von -5 bis 15°C mit einer wäßrigen Lösung von 1 bis 3 Mol/Mol eines Cp_g-Alkylnitrits (z.B. Isopropyl- oder Isoamylnitrit) oder eines Alkalinitrits (z.B. Natriumnitrit) vermischt und (4) das ausgefallene Aryldiazoniumfluoborat, z.B. 2,4-Difluorbenzoldiazoniumfluoborat, isoliert. Diese Diazoniumsalze sind in Gegenwart von Hydroxylgruppen enthaltenden Lösungsmitteln, wie Wasser und Alkoholen, ziemlich instabil. Man wäscht sie daher in der Regel zunächst gut mit einem Alkohol, wie Isopropanol, und hierauf mit einem weiteren Lösungsmittel (z.B. Äther oder Methylendichlorid), mit dessen Hilfe die Reste der alkoholischen Lösungsmittel entfernt

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werden. Das trockene Diazoniumsalz ist beständig, wenn man es trocken, kühl und dunkel lagert.

Im Falle der alternativen Arbeitsweise, bei welcher das Diazoniumsalz in situ erzeugt wird, wird das neue Verfahren dadurch abgewandelt, daß 1 Teil Anilin anstelle des vorgenannten Diazoniumsalzes sowie 1,1 bis 1,5 Teile einer starken organischen Säure (wie beschrieben) und ein Nitrosierungsmittel, wie Isopropylnitrit, eingesetzt werden.

Die Tatsache, daß die Synthesestufe A im sauren Gebiet in Gegenwart einer feinteiligen Festsubstanz und von Kupfer oder eines Kupfersalzes als Katalysator durchgeführt wird, begünstigt einen über Carbonium- bzw. Carbeniumionen ablaufenden Reaktionsmechanismus. Auf diese Weise erzielt man Ausbeuten von 80 bis 95 i° und erhält ein Produkt, das durch einfaches Eindampfen des Reaktionsgemisches und gegebenenfalls Waschen und/oder Umkristallisation isoliert werden kann.

Die besten bekannten Biaryl-Kupplungsreaktionen sind demgegenüber die Gomberg-Bachmann-Hey-Reaktion sowie geringfügige Abwandlungen dieser Umsetzung, wie die vorgenannte USA-Patentschrift lehrt. Diese Reaktionen erfolgen ebenfalls über ein Diazonium-Zwischenprodukt, jedoch im neutralen oder alkalischen p^-Bereich aufgrund eines überwiegend oder sogar zur Gänze radikalischen Mechanismus. Sie führen daher zu großen Mengen dunkel gefärbter polymerer Teersubstanzen, durch welche die Ausbeute am gewünschten Produkt auf etwa 50 $ oder darunter herabgesetzt und die Isolierung und Reinigung stark kompliziert werden. Aufgrund des damit verbundenen höheren Arbeits-, Material- und Zeitaufwands verteuert sich die Synthese. Ferner treten Probleme der Umweltverschmutzung auf.

Stufe B

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Das in Stufe A erhaltene 2,4-DifluorMphenyl wird nach Friedelcrafts in Gegenwart von z.B. Aluminiumchlorid, Bortrifluorid, Eisen(IIl)-chlorid oder Titantetrachlorid als Katalysator in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem Chlorkohlenwasserstoff (z.B. Methylendichlorid, Chloroform, 1,1,2,2-Tetrachloräthan oder Schwefelkohlenstoff), mit einem C_? j--Alkansäureanhydrid oder -halogenid acyliert. Die Umsetzung wird während 2 bis 4 Stunden bei Temperaturen von etwa 10⁰C bis zur Rückflußtemperatur, vorzugsweise bei 10 bis 25°C, durchgeführt. Die Produktisolierung erfolgt in üblicher Weise durch Zersetzung des überschüssigen Friedel-Crafts-Katalysators und Abdampfung der Lösungsmittel.

Stufe C

Das Produkt von Stufe B wird mit einem Überschuß eines Oxidationsmittels, wie Pertrifluoressigsäure, m-Chlorperbenzoesäure, Perphthalsäure, Permaleinsäure, p-Methoxycarbonylperbenzoesäure oder Peressigsäure, in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, einem Chlorkohlenwasserstoff (wie 1,2-Dichloräthan, Chloroform oder Methylendichlorid) oder einem Gemisch eines Chlorkohlenwasserstoffs und einer niederen Alkansäure (wie Essigsäure) mit einem Alkansäureanteil von bis etwa 25 i» während 4 bis 12 Stunden bei Temperaturen von 5O⁰C bis zur Rückflußtemperatur umgesetzt. Zuweilen ist es zweckmäßig, die Persäure mit Hilfe eines Gemisches des normalen Säureanhydrids und eines Oxidationsmittels, wie Wasserstoffperoxid, in situ herzustellen. Das Produkt wird aus dem abgekühlten Reaktionsgemisch nach herkömmlichen Methoden, wie durch Lösungsmittelabdampfung und Umkristallisation, isoliert.

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Stufe D

Der in Stufe C erhaltene Ester wird in herkömmlicher Weise mit
Hilfe von Säuren oder Alkalien verseift, wobei man das Reaktionsgemisch im letzteren Falle anschließend ansäuert. In beiden Fällen kristallisiert das Produkt aus der sauren wäßrigen Lösung aus und wird abfiltriert.

Die alkalische Verseifung wird zweckmäßig während 2 bis 4 Stunden bei der Rückflußtemperatur mittels 50prozentiger (Gewicht/Volumen) wäßriger Natron- oder Kalilauge vorgenommen. Die erhaltene heiße wäßrige Lösung wird angesäuert und abgekühlt.

Im Falle einer sauren Verseifung erwärmt man den Ester zweckmäßig in einer wäßrigen oder alkanolischen 3 bis 6 η Mineralsäure, wie
Salz- oder Schwefelsäure, 3 bis 6 Stunden auf Temperaturen von
50⁰C bis zur Rückflußtemperatur. Anschließend kühlt man das Reaktionsgemisch ab.

Stufe E

COOH

Das 4-(2,4-Difluorphenyl)-phenol wird nach Kolbe-Schmitt während 4 bis 8 Stunden bei 200 bis 260⁰C und einem Kohlendioxiddruck von 77,3 bis 98,4 kp/cm (1100 bis 1400 psi) in Gegenwart eines Alkalicarbonats, vorzugsweise Kaliumcarbonat, carboxyliert. Das Druck gefäß wird zweckmäßig bei Raumtemperatur mit Kohlendioxid bis zu einem Druck von 56,2 bis 70,3 kp/cm² (800 bis 1000 psi) beaufschlagt und anschließend auf die Reaktionstemperatur aufgeheizt. Man löst das abgekühlte Reaktionsgemisch in Wasser, säuert die Lö sung an (bis zu einem p_H-Wert von 2 oder darunter) und isoliert

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das ausgefallene Produkt.

Nach einer Alternativmethode verseift man den in Stufe C erhaltenen Ester mit Alkali, kühlt das Reaktionsgemisch ab und filtriert das dabei auskristallisierende Alkalimetallsalz ab. Das trockene Salz wird dann in einem Autoklaven bei 200 bis 260⁰C in einer

CO2~AtmoSphäre bei einem Druck von 77,3 bis 98,4 kp/cm (1100 bis 1400 psi) carboxyliert. Man löst das abgekühlte Reaktionsgemisch in Wasser, säuert die Lösung an (bis zu einem p^-Wert von 2 oder darunter) und isoliert das ausgefallene Produkt.

Das vorstehend beschriebene Verfahren bringt gegenüber den herkömmlichen Synthesemethoden für 5-(2,4-Difluorphenyl)-salicylsäure deutliche Vorteile mit sich , obwohl es 5 Stufen umfaßt. Die bekannte Synthese besteht aus einer geringeren Zahl von Schritten, und zwar:

H + P

Bei der Diazo-Kupplungsreaktion entsteht jedoch, wie erwähnt, ein Isomerengemisch, wodurch die Ausbeute herabgesetzt wird. Noch mehr ins Gewicht fällt, daß sich die Isomeren so schwer voneinander trennen lassen, daß die Methode in wirtschaftlicher Hinsicht einen Vergleich mit dem erfindungsgemäßen Verfahren nicht Stand hält.

Ein weiterer bedeutsamer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß die Acylierung die einzige Substitutionsreaktion am Biphenyl darstellt, welche praktisch ausschließlich ein p-Isomeres ergibt, das sich leicht in ein 4-Phenylphenol überführen läßt.

Weitere erfindungsgemäße Ausgestaltungen sind die Reaktionsfol-

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gen der Stufen B bis E, C bis E, A bis D, B bis D, C und D sowie die Stufe A.

Die Erfindung betrifft ferner die Zwischenprodukte der Synthese, d.h. 2,4-Difluorbiphenyl, 2,4-Difluor-4*-(C₂_₅-alkanoyl)-biphenyle und 2,4-Difluor-4* -(C₂_c-alkanoyloxy) -biphenyle.

Herstellung von 2,4-Difluorbenzoldiazoniumfluoborat

100 g (0,78 Mol) 2,4-Difluoranilin (98prozentig) 1250 ml Isopropanol

250 ml (1,86 Mol) Fluoborsäure (48prozentig) 250 ml (1,86 Mol) Isoamylnitrit 500 ml Diäthyläther

Eine Lösung von 100 g 2,4-Difluoranilin in 250 ml Isopropanol wird auf O⁰C abgekühlt und mit 250 ml 48prozentiger Fluoborsäure versetzt. Dabei steigt die Temperatur aufgrund der Exothermie auf 20⁰C an. Nach Abkühlung auf -5 C läßt man unter kräftigem Rühren Isoamylnitrit (250 ml) zufließen, wobei man die Temperatur bei 5 bis 10⁰C hält. Dabei entsteht rasch ein voluminöser Niederschlag, Man verdünnt das Gemisch mit 500 ml Isopropanol und rührt den Ansatz 10 Minuten bei -5⁰C. Anschließend filtriert man den Niederschlag ab, wäscht ihn gut mit 500 ml kaltem Isopropanol und anschließend 500 ml Äther und trocknet ihn im Vakuum bei Raumtemperatur. Man erhält 172 g (98 fo) reines weißes, kristallines 2,4-Difluorbenzoldiazoniumfluoborat vom Pp. 147 bis 150⁰C (Zersetzung 220⁰C).

2₁4-Difluorbenzoldiazoniumfluoborat

13 g (0,1 Mol) 2,4-Difluoranilin (98prozentig)

190 ml Isopropanol

30 ml (0,22 Mol) Fluoborsäure (48prozentig) 9 g (0,13 Mol) Natriumnitrit

20 ml Wasser

100 ml Diäthyläther

Eine Lösung von 13 g 2,4-Difluoranilin in 30 ml Isopropanol wird auf 0⁰C abgekühlt und mit 30 ml 48prozentiger Fluoborsäure versetzt. Nach Abkühlung auf O⁰C läßt man unter kräftigem Rühren

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eine Lösung von 9 g Natriumnitrit in 20 ml Wasser in Form eines gleichmäßigen Stroms zufließen, wobei man die Temperatur bei 5 bis 10⁰C hält.Es entsteht rasch ein voluminöser Niederschlag. Man verdünnt das Gemisch mit 60 ml Isopropanol und rührt den Ansatz 10 Minuten bei 0 bis 5⁰C. Dann filtriert man den Niederschlag ab, wäscht ihn gut mit 100 ml kaltem Isopropanol und anschließend mit 100 ml Äther und trocknet ihn im Vakuum. Man erhält 20 g (88 <f) weißes, kristallines 2,4-Difluorbenzoldiazoniumfluoborat vom Fp. 147 bis 15O⁰C (Zersetzung 22O⁰C).

2,4-Mf luor benzo Id i azo niumf luoborat

13 g (0,1 Mol) 2,4-Difluoranilin (98prozentig)

190 ml Isopropanol

30 ml (0,22 Mol) Fluoborsäure (48prozentig) 12g (0,16 Mol) Distickstofftrioxid

100 ml Diäthyläther

Eine Lösung von 13g 2,4-Difluoranilin in 100 ml Isopropanol wird auf O⁰C abgekühlt und mit 30 ml 48prozentiger Fluoborsäure versetzt. Nach Abkühlung auf O⁰C leitet man 5Min. (bzw. bis derKJ/Stärke-Test positiv bleibt) bei 0 bis 5⁰C Distickstofftrioxidgas ein. Das Produkt scheidet sich langsam ab. Man rührt das Gemisch 30 Minuten bei 0 bis 5⁰C, filtriert und wäscht den Filterkuchen gut mit 100 ml kaltem Isopropanol und anschließend 100 ml Äther aus. Nach Vakuumtrocknung erhält man 20,5 g (90 fo) reines weißes, kristalli-

■b<
(Zersetzung 220⁰C).

nes 2,4-Difluorbenzoldiazoniumfluoborat vom Fp. 147 bis 150 C

Herstellung von 2,4-Difluorbenzoldiazoniumfluoborat

129 g (1,0 Mol) 2,4-Difluoranilin Reinheitsgrad 98 #)

400 ml Isopropanol

200 ml (1,47 Mol) Fluoborsäure (48prozentig) 180 g (2,0 Mol) Isopropylnitrit

200 ml Methylendichlorid

Eine Lösung von 129 g 2,4-Difluoranilin in 120 ml Isopropanol wird unter Rühren auf O⁰C abgekühlt und hierauf tropfenweise mit 200 ml 48prozentiger Fluoborsäure versetzt. Dabei steigt die Temperatur aufgrund der Exothermie auf 20⁰C an. Nach Abkühlung auf 10⁰C trägt

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man die Lösung tropfenweise unter Rühren in eine abgekühlte (5°C)lösung von 180 g Isopropylnitrit in 100 ml Isopropanol ein, wobei man die Temperatur bei etwa 5 bis 1O⁰C hält. Dabei bildet sich rasch ein voluminöser Niederschlag und es wird eine beträchtliche Kristallisationswärme freigesetzt, die man durch Außenkühlung abführt. Das kristalline Produkt wird abfiltriert und gut mit etwa 180 ml eiskaltem Isopropanol und anschließend zweimal mit etwa 100 ml Methylendichlorid ausgewaschen. Man erhält 211 g (93 f°) 2,4-Difluorbenzoldiazoniumfluorborat (II) vom Fp. 145 bis 148⁰C (Zersetzung 22O⁰C).

Das neue Verfahren wird durch das nachstehende Beispiel näher erläutert. Die Erfindung ist jedoch nicht auf die darin angewendeten speziellen Drücke, Temperaturen, Reaktionszeiten und Reagentien beschränkt.

Beispiel Stufe A-1; Herstellung von 2,4-Difluorbiphenyl

100 g (0,44 Mol) 2,4-Difluorbenzoldiazoniumfluoborat

3 Liter Benzol

200 g Kieselgel, Korngröße 74 bis 250 μ

(60 bis 200 mesh) ^J

200 g Kupferpulver

Man schlämmt 100 g 2,4-Difluorbenzoldiazoniumfluoborat in 2,5 Liter Benzol auf und fügt 200 g Kieselgel und 200 g Kupferpulver hinzu. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur kräftig gerührt, wobei eine langsame, jedoch ständige Stickstoffentwicklung erfolgt. Anschließend filtriert man das Gemisch und wäscht den Kupfer/SiOp-Filterkuchen mit 500 ml Benzol aus. Die vereinigten Filtrate werden neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Dabei erhält man 66 g (79 $) 2,4-Difluorbiphenyl vom Fp. 59 bis 61⁰Cj die Gas-Flüssigkeits-Chromatographie ergibt einen Reinheitsgrad von 97 τ>·

Stufe A-2; Herstellung von 2,4-Difluorbiphenyl

100 g (0,44 Mol) 2,4TDifluorbenzoldiazoniumfluoborat

(Reinheitsgrad 95 $)

1,8 Liter Benzol

100 g Super-Cel

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JlO

10 g Kupferpulver

25 g Trichloressigsäure

Man schlämmt 100 g 2,4-Difluorbenzoldiazoniumfluoborat in 1,2 Liter Benzol auf und fügt 100 g Super-Gel, 25 g Trichloressigsäure und 10 g Kupferpulver hinzu. Das Geraisch wird vier Stunden kräftig bei der Rückflußtemperatur gerührt, wobei eine ständige Entwicklung von Stickstoff und wasserfreier Fluoborsäure (oder HF/BFO erfolgt. Anschließend wird das Gemisch heiß filtriert und der Kupfer/Super-Cel-Filterkuchen dreimal mit jeweils 200 ml Benzol ausgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Dabei erhält man 75 g (89$) 2,4-Difluorbiphenyl vom Fp. 58 bis 61⁰C; Reinheitsgrad 95 $ aufgrund quantitativer Gas-Flüssigkeits- -Chromatographie.

Stufe A-3: Herstellung; von 2,4-Difluorbiphenyl unter in-situ-Er-

zeugung des Diazoniumsalzes

12,9 g (0,10 Mol) 2,4-Difluoranilin (98prozentig) 14,0 g (0,152 Mol) Trichloressigsäure 25,0 g (0,157 Mol) Isopropylnitrit

2,0 g (0,03 Mol) Kupferpulver 400 ml Benzol

40 g wasserfreies Magnesiumsulfat

3 g Holzkohle

5 g Kieselgel

150 ml Hexan

Eine Lösung von 25 g Trichloressigsäure in 250 ml Benzol wird unter Rühren mit 2 g Kupferpulver und 20 g wasserfreiem Magnesiumsulfat versetzt. Anschließend kühlt man das Gemisch auf 5 C ab, versetzt es rasch mit 14g Isopropylnitrit und tropft unmittelbar danach innerhalb von etwa 20 Minuten eine Lösung von 12,9 g 2,4-Bifluoranilin in 100 ml Benzol zu. Während des gesamten Zugabevorgangs hält man die Temperatur bei 10 bis 15 C und läßt sie dann allmählich auf 25°C ansteigen. Wenn nach 1 bis 1 1/2 Stunden die Stickstoffentwicklung aufgehört hat, filtriert man die festen Anteile ab und wäscht dasFiltrat fünfmal mit jeweils 500 ml Wasser neutral. Die organische Schicht wird über 20 g

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JlA

Magnesiumsulfat getrocknet, mit 3 g Holzkohle versetzt und filtriert. Man dampft das Filtrat im Vakuum zu einem Öl ein, löst dieses in 150 ml Hexan und rührt die Lösung mit 5 g Kieselgel, wodurch, sie im wesentlichen entfärbt wird. Dann filtriert man und dampft das hellgelbe Piltrat bei vermindertem Druck ein. Dabei erhält man 17,5 g (91 f°) grauweißes kristallines 2,4-Difluorbiphenyl(II) vom Fp. 59,5 bis 63°C. Die quantitative gaschromatographische Analyse ergibt einen Reinheitsgrad von 95 $. Alle physikalischen Werte bestätigen die Struktur der Verbindung.

Wenn man in der Stufe A-3 anstelle von 2,4-Difluoranilin Anilin und anstelle von Benzol m-Difluorbenzol einsetzt, erzielt man eine Ausbeute an 2,4-Difluorbiphenyl von etwa 70 fa.

Stufe B: Herstellung von 4-(2,4-Difluorphenyl)-acetophenon Man versetzt 3,1 Liter Methylendichlorid, die sich in einem mit Rührer, Thermometer, Rückflußkühler, Tropftrichter und Stickstoffeinlaßrohr ausgestatteten 12 Liter-Rundkolben befinden, mit 1,27 kg (9,55 Mol) wasserfreiem Aluminiumchlorid. In das erhaltene Gemisch werden innerhalb von 20 Minuten bei 15 bis 20⁰C 449 ml (485 gj 4,75 Mol) Essigsäureanhydrid eingetragen. Die erhaltene Lösung versetzt man unter Rühren innerhalb von 45 Minuten bei 20 bis 25 C mit 745 g (3,92 Mol) 2,4-Difluorbiphenyl in 1,88 Liter Methylendichlorid. Die Umsetzung ist nach 2 1/2 Stunden bei 25°G abgeschlossen. Der Ansatz wird dann in 18,8 Liter Eiswasser eingegossen. Nach erfolgter Phasenauftrennung extrahiert man den wäßrigen Anteil zweimal mit jeweils 6,2 Liter Methylendichlorid. Die vereinigten Methylendichloridextrakte werden mit 3,4 Liter Wasser, 6,2 Liter 20prozentiger wäßriger Natriumcarbonatlösung und nochmals 3,4 Liter Wasser gewaschen. Anschließend trocknet man über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert und dampft das Methylendichlorid im Vakuum ab. Man erhält 895,5 g (98,5 #) Produkt vom Fp. 78 bis 79⁰C.

Stufe Ct Herstellung von 4-(2,4-Difluorphenyl)-phenylacetat Man beschickt einen mit Rührer, Thermometer, Rückflußkühler und Tropftrichter ausgestatteten 1 Liter-Dreihals-Rundkolben mit 50 g

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(0,216 Mol) .4-(2^f,4^f-Difluorphenyl)-acetophenon, 92,2 g (0,94 Mol) Maleinsäureanhydrid, 198 ml Methylendichlorid und 48,7 ml Eisessig und erhitzt den Ansatz bis zum Rückfluß (52⁰C). Danach tropft man innerhalb von 30 Minuten bei der Rückflußtemperatur kalte 50prozentige wäßrige Wasserstoffperoxidlösung (22,2 g = = 0,326 Mol HgO₂) zu. Dann wird der Ansatz weitere 7 Stunden unter Rückfluß gekocht und anschließend auf 25⁰C abgekühlt. Hierauf fügt man 24 g (0,231 Mol) festes Natriumbisulfit und sodann 4,5 ml Wasser hinzu. Nach 15minütigem Rühren bei 25⁰C werden 7,5 g wasserfreies Natriumsulfat eingetragen. Man rührt den Ansatz 2 Stunden bei 25⁰C, filtriert die festen Anteile ab und wäscht sie viermal mit jeweils 35 ml Methylendichlorid aus. Das mit den Waschwässern vereinigte Filtrat wird im Vakuum zur Trokkene eingedampft. Der Rückstand wird einmal mit 75 ml Isopropanol gespült, wonach man nochmals im Vakuum zur Trockene eindampft (75 g). Das dabei erhaltene Rohprodukt wird aus 105 ml Isopropanol (8O⁰C) umkristallisiert. Man kühlt die klare Lösung auf O⁰C ab und läßt sie 2 Stunden bei O⁰C stehen. Dann wird das Produkt abfiltriert, zweimal mit den Mutterlaugen und anschließend dreimal mit jeweils 10 ml Isopropanol von 0 C gewaschen und bei 50 C im Vakuum getrocknet. Man erhält 48,7 g (91 1°) Produkt vom Fp. 104 bis 107°C.

Stufe D; Herstellung von 4-(2,4-Difluorphenyl)-phenol Ein mit Rührer, Thermometer und Rückflußkühler ausgestattetes 30 Liter-Harzgefäß wird mit 2,62 kg 50prozentiger wäßriger Natronlauge und 11,34 Liter Wasser beschickt. Dann fügt man 1,876 kg (7,55 Mol) 4-(2*,4^f-Difluorphenyl)-phenylacetat hinzu und erwärmt den Ansatz innerhalb-von 2 1/2 Stunden auf die Rückflußtemperatur. Nach 2stündigem Kochen unter Rückfluß (in Lösung bei 75⁰C) kühlt man den Ansatz auf 100⁰C ab und trägt ihn während 30 Minuten in eine in einem 50 Liter-Harzgefäß befindliche Lösung von 3,27 Liter konzentrierter Salzsäure in 9,8 Liter Wasser ein.

Während der Zugabe steigt- die Temperatur des sauren Gemisches auf 40⁰C an. Man kühlt den Ansatz auf 20⁰C ab, filtriert ihn auf einen 51 cm-Filtertopf (Papier und Tuch) und wäscht viermal mit jeweils

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4,0β Liter Wasser. Dann wird die Masse bei 8O⁰C an der Luft getrocknet. Man erhält 1,512 kg (97,5 $) Produkt vom Pp. 152 bis 154⁰C; K.P. 0,12 #.

Stufe E: Herstellung von 5-(2,4-DJfIuOrPhBnYl)-SaIiCyISaUrB 7,2 kg (52 Mol) wasserfreies Kaliumcarbonat und 1,402 kg (6,8 Mol) 4-(2^f,4'-Difluorphenyl)-phenol werden in einer Mühle (Pitzmill) vermischt und in einen 18,92 Liter (5 gal) fassenden Autoklaven gegeben, der zuvor mit Stickstoff bis 133,6 kp/cm (1900 psi) druckgeprüft wurde. Man beaufschlagt den Autoklaven bis zu einem Druck von 62,6 kp/cm (89Ο psi) mit CO₂ und setzt das Rührwerk in Gang. Man erhitzt den Ansatz auf 240⁰C (2 i/4stündige Aufheizzeit) und hält ihn 6 Stunden bei 236 bis 246⁰C. Dann läßt man das Eeaktionsgemisch über Nacht abkühlen und entlüftet den Autoklaven vorsichtig. Die Festsubstanzen (8,855 kg) werden dann entnommen und in eine 75,7 bis 113,6 Liter (20 bis 30 gal) fassende tragbare Extrahiervorrichtung übertragen. Man fügt 20,8 Liter (5,5 gal) Wasser hinzu, rührt 15 Minuten bei 20 bis 25°C und filtriert auf einen mit Tuch/Papi er/Tuch ausgelegten 48,26 cm-Piltertopf. Der Filterkuchen wird grobtrocken gesaugt und zusammen mit 140 Liter (37^L) Wasser in einen 378,5 Liter (100 gal) fassenden Behälter gegeben. Darin wird der Ansatz mit Wasserdampf auf 80⁰C erhitzt, mit 69,5 g Tetranatriumversenate und 116 g Aktivkohle (Nuchar C-190N) versetzt, weiter auf 90 C erhitzt und durch einen mit Tuch/Papier/ Tuch ausgelegten und mit Supercel vorbeschichteten Sparkler-Filter filtriert. Der Filter wird dreimal mit jeweils 15,14 Liter (4 gal) Wasser von 60 bis 70⁰C ausgewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer werden wiederum in einen reinen Behälter gegeben. Man stellt den Ansatz mit 550 ml konzentrierter Schwefelsäure auf einen ρττ-Wert von 2 ein. Dann läßt man die Aufschlämmung 10 Minuten stehen und kühlt sie hierauf auf 25⁰C ab. Die festen Anteile werden hierauf auf einen 48,26 Liter-Filtertopf (Tuch/Papier/ Tuch) filtriert, viermal mit jeweils 2 Liter V/asser gewaschen und im Vakuum bei 7O⁰C bis zu einem K.F.-Wert von 1,0 fo getrocknet. Man erhält 1,507 kg .(88,5 f°) Rohprodukt vom Fp. 210 bis

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728,5 g rohe 5-(2,4-Difluorphenyl)-salicylsäure werden in ein mit Rührer, Thermometer und Dampfschlange ausgestattetes 50 Liter- -Harzgefäß gegeben. Man fügt 34 Liter Toluol hinzu, erhitzt den Ansatz zur Lösung auf 104 bis 108 C und filtriert ihn durch einen 20,32 cm-Sparkler-Filter.

Eine zweite, identische Charge wird in derselben Weise durch den Sparkler-Filter filtriert, und dieser wird mit 18,92 Liter (5 gal) heißem Toluol ausgewaschen.

Die vereinigten Filtrate werden über das Wochenende im Kühlschrank aufbewahrt und anschließend auf einen mit Tuch und Papier ausgelegten 51 cm-Filtertopf filtriert. Die Festsubstanzen werden mit 3>785 Liter (1 gal) kaltem Toluol gewaschen und am Filtertopf grobtrocken gesaugt. Der Kuchen wird auf Tabletts an der Luft bei 75°C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Der Trockenprozeß wird dann im Vakuum bei 75 bis 80⁰C zu Ende geführt. Man erhält 1,352 kg (Ausbeute 93 1°) Produkt vom Fp. 212 bis 213⁰C

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Claims

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2537559

Pat entansprü ehe

1. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel

P COOH

gekennzeichnet durch folgende Stufen: a) Umsetzung

oder

Cr

wobei ir das Anion einer Mineralsäure oder starken organischen Säure bedeutet, in Gegenwart einer fein verteilten Festsubstanz und von Kupferpulver oder eines Kupfersalzes sowie gegebenenfalls in Gegenwart einer starken organischen Säure während 1 bis 20 Stunden bei Temperaturen von 5 C bis zur Rückflußtemperatur unter Bildung von 2,4-Difluorbiphenyl,

b) Acylierung des Produkts von Stufe a) in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators mit einem Cpc-Alkansäureanhydrid oder einem Cpc-Alkansäurehalogenid zu einem 4-(Cp_₅-Alkanoyl)- -2',4*-difluorbiphenyl,

c) Oxidation der Cpc-Alkanoylgruppe des Produkts von Stufe b) unter Bildung eines 4-(C"2_c-Alkanoyloxy)-2',4^f-difluorbiphenyls,

d) Verseifung des Cpc-Alkanoylrests des Produkts von Stufe c) unter Bildung von 4-( 2-, 4-Dif luorphenyl) -phenol oder eines Alkalimetallsalzes dieser Verbindung, und

e) Carboxylierung des Produkts von Stufe d) zu 5-(2,4-Difluor-

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phenyl)-salicylsäure.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Diazoniumsalz in Stufe a) eine isolierte, im wesentlichen reine Verbindung eingesetzt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das in Stufe a) als Ausgangsmaterial dienende Diazoniumsalz in situ erzeugt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

in Stufe b) der Friedel-Crafts-Katalysator Aluminiumchlorid ist und die Acylierung bei 10 bis 25⁰C vorgenommen wird, in Stufe c) die Oxidation mit Permaleinsäure bei Temperaturen von 5O⁰C bis zur Rückflußtemperatur vorgenommen wird, in Stufe d) die Verseifung bei Temperaturen von 50⁰C bis zur Rückflußtemperatur mit einem wäßrigen Alkalihydroxid oder einer wäßrigen oder alkanolischen Mineralsäure durchgeführt wird und

in Stufe e) die Carboxylierung des Phenols oder seines Alkalisalzes bei 77,34 bis 98,43 kp/cm² (1100 bis 1400 psi) und bis 260⁰C mit Kohlendioxid und im Falle des Phenols in Gegenwart eines Alkalicarbonate durchgeführt wird.

5* Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel

COOH

gekennzeichnet durch folgende Stufen:

a) Acylierung von 2,4-Difluorbiphenyl mit einem Cpc-Alkan säureanhydrid oder einem Cpc-Alkansäurehalogenid in Gegen wart eines Friedel-Crafts-Katalysators zu einem 4-(CpE-Al kanoyl)-2·,4*-difluorbiphenyl,

b) Oxidation des Produkts von Stufe a) zu einem 4-(C₂_c,-Al kanoyloxy)-2·,4^f-difluorbiphenyl,

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5 Π 9 B B R / 1 2 Π 8

2 R 3 ? 5 5 9 612 Y

c) Verseifung des Cgc-Alkanoylrests des Produkts von Stufe b), wobei 4-(2,4-Difluorphenyl)-phenol oder dessen Alkalisalz entsteht, und

d) Carboxylierung des Produkts von Stufe c).

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß

a) der Friedel-Crafts-Katalysator Aluminiumchlorid ist und die Acylierung bei 10 bis 25⁰C durchgeführt wird,

b) die Oxidation mit Permaleinsäure bei Temperaturen von 50 C bis zur Rückflußtemperatur vorgenommen wird,

c) die Verseifung bei Temperaturen von 50⁰C bis zur Rückflußtemperatur mit einem wäßrigen Alkalihydroxid oder einer wäßrigen oder alkanolischen Mineralsäure durchgeführt wird und

d) die Carboxylierung des Phenols oder seines Alkalisalzes bei 77,34 bis 98,43 kp/cm² (HOO bis 1400 psi) und 200 bis 260⁰C mit Kohlendioxid und im Falle des Phenols in Gegenwart eines Alkalicarbonats vorgenommen wird.

7. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel

gekennzeichnet durch die folgenden Stufen:

a) Oxidation der Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel

F
zu einer Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel

_PH/ W V-O-C-(C_1-4-AIlCyI) -F

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b) Verseifung des Produkts von Stufe a) zu 4-(2,4-Difluorphenyl)-phenol oder seinem Alkalisalz und

c) Carboxylierung des Produkts von Stufe b).

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß

a) die Oxidation mit Permaleinsäure bei Temperaturen von 50⁰C bis zur Rückflußtemperatur durchgefülirt wird,

b) die Verseifung bei Temperaturen von 5O⁰C bis zur Rückflußtemperatur mit einem wäßrigen Alkalihydroxid oder einer wäßrigen oder alkanolischen Mineralsäure vorgenommen wird und

c) die Carboxylierung des Phenols oder seines Alkalisalzes bei 77,34 bis 98,43 kp/cm² (1100 bis 1400 psi) und 200 bis 260⁰C mit Kohlendioxid und im Falle des Phenols in Gegenwart eines Alkalicarbonate durchgeführt wird.

9. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel

gekennzeichnet durch folgende Stufen:

a) Verseifung einer Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel

fr %, ß~~^.

zu 4-(2,4-Difluorphenyl)-phenol oder dessen Alkalisalz und b) Carboxylierung des Produkts von Stufe a).

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß

a) die Verseifung bei Temperaturen von 50⁰C bis zur Rückflußtemperatur mit einem wäßrigen Alkalihydroxid oder einer wäßrigen oder alkanolischen Mineralsäure durchgeführt wird und

b) die Carboxylierung des Phenols oder seines Alkalisalzes bei 77,34 bis 98,43 kp/cm² (1100 bis 1400 psi) und 200 bis

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260 C mit Kohlendioxid und im Falle des Phenols in Gegenwart eines Alkalicarbonats durchgeführt wird.

11. 2,4-Difluorbiphenyl.

12. 2,4-Difluor-4*-(C₂_₅-alkanoyl)-Diphenyle.

13. 2,4-Difluor-4'-acetylbiphenyl, eine Verbindung nach Anspruch 12,

14. 2,4-Difluor-4*-(C₂_^-alkanoyloxy)-biphenyle.

15. 2,4-Difluor-4'-acetoxybiphenyl, eine Verbindung nach Anspruch 14.

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