DE2532559C3 - Verfahren zur Herstellung von 5-(2,4-Difluorphenyl)-salicylsäure - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 5-(2,4-Difluorphenyl)-salicylsäure

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DE2532559C3 DE2532559A DE2532559A DE2532559C3 DE 2532559 C3 DE2532559 C3 DE 2532559C3 DE 2532559 A DE2532559 A DE 2532559A DE 2532559 A DE2532559 A DE 2532559A DE 2532559 C3 DE2532559 C3 DE 2532559C3
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Description

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Diazoniumsalz in Stufe a) eine isolierte, im wesentlichen reine Verbindung einsetzt
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das in Stufe a) als Ausgangsmaterial dienende Diazoniumsalz in situ erzeugt
5-(2,4-Difluorphenyl)-salicylsäure is* ein wertvoller Arzneistoff mit entzündungshemmender, antipyretischer und analgetischer Wirkung (vgl. die US-PS 37 14 226).
Gemäß der genannten US-PS bedient man sich zur Herstellung dieser Verbindung der Gomberg-Bach- jo mann-Hey-Reaktion, die gegebenenfalls geringfügig
NH2 +
OH
modifiziert werden kann. Diese Reaktionen verlaufen nach einem vorwiegend oder vollständig radikalischen Mechanismus im neutralen oder alkalischen pH-Bereich über ein Diazonium-Zwischenprodukt
Das nachstehende Reaktionsschema erläutert die herkömmliche Verfahrensweise zur Herstellung dieser Verbindung:
OH
OH + F
COOH
Nachteilig an dieser Umsetzung ist, daß große Mengen an dunkelgefärbten Teersubstanzen entstehen, so daß die Ausbeute am gewünschten Produkt nur etwa 50 Prozent oder weniger beträgt. Ferner lassen sich die gebildeten Isomeren nur schwer voneinander trennen. Somit ergibt sich ein hoher Arbeits-, Material- und Zeitaufwand. Außerdem treten Probleme mit der Umweltverschmutzung auf.
Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zur
Stufe A
Herstellung von 5-(2,4-Difluorphenyl)-*.jlicylsäure zur Verfügung zu stellen, das in hohen Ausbeuten zu einem reinen Produkt führt und somit die Schwierigkeiten des herkömmlichen Verfahrens vermeidet.
Der Gegenstand der Erfindung ist in den Patentansprüchen definiert
γ, Nachstehend werden die einzelnen Stufen des erfindungsgemäßen Verfahrens näher erläutert
Im obigen Reaktionsschema bedeutet Χθ ein von einer Mineralsäure oder starken organischen Säure abgeleitetes Anion, insbesondere BF4 9oder CCl3COO9.
Zur Durchführung der Synthesestufe A werden (auf molarer Basis) 1 Teil Diazoniumsalz, O bis 0,5 Teile einer starken organischen Säure (z. B. Trichloressig- oder
Trifluoressigsäure), 0,1 bis 2 Teile Kupferpulver und eine feinteilige Festsubstanz, wie Kieselgel, Diatomeenerde, zerkleinertes Glas, Aluminiumoxid, zerkleinerte Molekularsiebe oder Magnesiumsulfat, im Oberschuß über die zweite Arylkomponente (wie Benzol, Methylsalicylat oder Anisol), die gleichzeitig als Reaktionslösungsmittel dient, vereinigt. Die Umsetzung wird bei Temperaturen von 5° C bis zur Rückflußtemperatur während 1 bis 20 Stunden (abhängig von der Temperatur) durchgeführt
Das im vorgenannten neuen Verfahren eingesetzte Diazoniumsalz kann in einer gesonderten Synthesestufe hergestellt und in reiner Form isoliert oder aber beim Kupplungsprozeß in situ erzeugt werden.
Die Herstellung und Isolierung des Diazoniumsalzes erfolgt dadurch, daß man (1) das als Ausgangsverbindung dienende Anilin, wie 23-DifIuoraniIin, in Tetrahydrofuran oder einem niederen Alkanol, wie Äthanol, Propanol oder Isopropanol, löst, (2) der Lösung bei —5 bis +10"C 1 bis 3 Mol/Mol Fluoborsäure zusetzt, (3) die erhaltene Lösung unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von —5 bis 15°C mit einer wäßrigen Lösung von 1 bis 3 Mol/Mol eines C2-e-Alkylnitrits (z. B. Isopropyl- oder Isoamylnitrit) oder eines Alkalinitrits (z. B. Natriumnitrit) vermischt und (4) das ausgefal- lene Aryldiazoniumfluoborat, z. B. 2,4-Difluorbenzoldiazoniumfluoborat, isoliert Diese Diazoniumsalze sind in
in
15
20 Gegenwart von Hydroxylgruppen enthaltenden Lösungsmitteln, wie Wasser und Alkoholen, ziemlich instabil. Man wäscht sie daher in der Regel zunächst gut mit einem Alkohol, wie Isopropanol, und hierauf mit einem weiteren Lösungsmittel (z.B. Äther oder Methylendichlorid), mit dessen Hilfe die Reste der alkoholischen Lösungsmittel entfernt werden. Das trockene Diazoniumsalz ist beständig, wenn mar es trocken, kühl und dunkel lagert
Im Falle der alternativen Arbeitsweise, bei welcher das Diazoniumsalz in situ erzeugt wird, wird das neue Verfahren dadurch abgewandelt, daß 1 Teil Anilin anstelle des vorgenannten Diazoniumsalzes sowie 1,1 bis 1,5 Teile einer starken organischen Säure (wie beschrieben) und ein Nitrosierungsmittel, wie Isopropylnitrit, eingesetzt werden.
Die Tatsache, daß die Synthesestufe A im sauren Gebiet in Gegenwart einer feinteiligen Festsubstanz und von Kupfer oder eines Kupfersalzes als Katalysator durchgeführt wird, begünstigt einen über Carbonium- bzw. Carbeniumionen ablaufenden Reaktionsmechanismus. Auf diese Weise erzielt man Ausbeuten von 80 bis 95% und erhält ein Produkt, das durch einfaches Eindampfen des Reaktionsgemisches und gegebenenfalls Waschen und bzw. oder Umkristallisation isoliert werden kann.
Stufe B
Das in Stufe A erhaltene 2,4-Difluorbiphenyl wird nach Friedel-Crafts in Gegenwart von z. B. Aluminiumchlorid, Bortrifluorid, Eisen(IIl)-chlorid oder Titantetrachlorid als Katalysator in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem Chlorkohlenwasserstoff (z. B. Methylendichlorid, Chloroform, 1,1,2,2-Tetrachloräthan oder Schwefelkohlenstoff), mit einem C2-5-Alkansäureanhydrid oder -halogenid acyliert Die Umsetzung wird während 2 bis 4 Stunden bei Temperaturen von etwa 100C bis zur Rückflußtemperatur, vorzugsweise bei 10 bis 25° C, durchgeführt. Die Produktisolierung erfolgt in üblicher Weise durch Zersetzung des überschüssigen Friedel-Crafts-Katalysators und Abdampfung der Lösungsmittel.
Stufe C
F-
— (Ct_4—Alkyl)
O -C-(C1
-Alkyl)
Das Produkt von Stufe B wird mit einem Überschuß eines Oxidationsmittels, wie Pertrifluoressigsäure, m-Chlorperbenzoesäure, Perphthaisäure, Permaleinsäure, p-Methoxycarbonylperbenzoesäure oder Peressigsäure, in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, einem Chlorkohlenwasserstoff (wie 1,2-Dichloräthan, Chloroform oder Methylendichlorid) oder einem Gemisch eines Chlorkohlenwasserstoffs und einer niederen Alkansäure (wie Essigsäure) mit einem Alkansäureanteil von bis etwa 25% während 4 bis 12 Stunden bei Temperaturen von 500C bis zur Rückflußtemperatur umgesetzt Zuweilen ist es zweckmäßig, die Persäure mit Hilfe eines Gemisches des normalen Säureanhydrids und eines Oxidationsmittels, wie Wasserstoffperoxid, in situ herzustellen. Das Produkt wird aus dem abgekühlten Reaktionsgemisch nach herkömmlichen Methoden, wie durch Lösungsmittelabdampfung und Umkristallisation, isoliert.
Stufe D
— C-(C, _4—Alkyl)
Der in Stufe C erhaltene Ester wird in herkömmlicher in Weise mit Hilfe von Säuren oder Alkalien verseift, wobei man das Reaktionsgemisch im letzteren Falle anschließend ansäuert In beiden Fällen kristallisiert das Produkt aus der sauren wäßrigen Lösung aus und wird abfiltriert. ι ί
Die alkalische Verseifung wird zweckmäßig während 2 bis 4 Stunden bei der Rückflußtemperatur mitteis 50prozentiger (Gewicht/Volumen) wäßriger Natron-
Stufe E
oder Kalilauge vorgenommen. Die erhaltene heiße wäßrige Lösung wird angesäuert und abgekühlt.
Im Falle einer sauren Verseifung erwärmt man den Ester zweckmäßig in einer wäßrigen oder alkanolischen 3 bis 6 n-Mineralsäure, wie Salz- oder Schwefelsäure, 3 bis 6 Stunden auf Temperaturen von 500C bis zur Rückflußtemperatur. Anschließend kühlt man das Reaktionsgemisch ab.
OH —
OH
COOH
Das4-(2,4-Difluorphenyl)-phenoIwirdnachK ο 1 b e — Schmitt während 4 bis 8 Stunden bei 200 bis 2600C und einem Kohlendioxiddruck von 77,3 bis 98,4 kp/cm2 jo in Gegenwart eines Alkalicarbonate, vorzugsweise Kaliumcarbonat, carboxyliert Das Druckgefäß wird zweckmäßig bei Raumtemperatur mit Kohlendioxid bis zu einem Druck von 56,2 bis 703 kp/cm2 beaufschlagt und anschließend auf die Reaktionstemperatur aufgeheizt Man löst das abgekühlte Reaktionsgemisch in Wasser, säuert die Lösung an (bis zu einem pH-Wert von 2 oder darunter) und isoliert das ausgefallene Produkt
Nach einer Alternativmethode verseift man den in Stufe C erhaltenen Ester mit Alkali, kühlt das Reaktionsge misch ab und filtriert das dabei auskristallisierende Alkalimetallsalz ab. Das trockene Salz wird dann in einem Autoklav bei 200 bis 2600C in einer CO2-Atmosphäre bei einem Druck von 77,3 bis 98,4 kp/cm2 carboxyliert. Ma;i löst das abgekühlte Reaktionsgemisch in Wasser, säuert die Lösung an (bis zu einem pH-Wert von 2 oder darunter) und isoliert das ausgefallene Produkt.
Im Vergleich zum eingangs erwähnten herkömmlichen Verfahren, das Ausbeuten von etwa 50 Prozent ergibt, läuft das erfindungsgemäße Verfahren in wesentlich höheren Ausbeuten ab, wie sich aus dem nachstehenden Beispiel ergibt. Dabei fallen wesentlich reinere Produkte an, so daß aufwendige Reinigungsschritte entfallen.
Ein wichtiger Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß die Acylierung die einzige Substitutionsreaktion am Biphenyl darstellt, die praktisch ausschließlich ein p-Isomeres ergibt, das sich leicht wi in ein 4-Pheny!phenol überführen läßt.
Nachstehend wird ein Beispiel für die Herstellung des als Ausgangsprodukt verwendeten 2,4-Difluorbenzoldiazoniumfluoborats angegeben:
100 g (0,78 Mol) 1250 ml
250 ml (1,86 Mol)
250 ml (1,86 Mol) 500 ml
Fluoborsäure (48prozentig) Isoamylnitrit Diäthyläther
Eine Lösung von 100 g 2,4-Difluoranilin in 250 ml Isopropanol wird auf 00C abgekühlt und mit 250 ml 48prozentiger Fluoborsäure versetzt Dabei steigt die Temperatur aufgrund der Exothermie auf 200C an. Nach Abkühlung auf -5° C läßt man unter kräftigem Rühren Isoamylnitrit (250 ml) zufließen, wobei man die Temperatur bei 5 bis 100C hält Dabei entsteht rasch ein voluminöser Niederschlag. Man verdünnt das Gemisch mit 500 ml Isopropanol und rührt den Ansatz 10 Minuten bei -5° C. Anschließend filtriert man den Niederschlag ab, wäscht ihn gut mit 500 ml kaltem Isopropanol und anschließend 50OmI Äther und trocknet ihn im Vakuum bei Raumtemperatur. Man erhält 172 g (98%) reines weißes, kristallines 2,4-Difluorbenzoldiazoniumfluoborat vom Fp. 147 bis 1500C (Zersetzung 220° C).
Das Beispiel erläutert die Erfindung.
Beispiel Stufe A-1: Herstellung von 2,4-Difluorbiphenyl
100 g (0,44 Mol) 2,4-DifIuorbenzol-
diazoniumfluoborat
3 Liter Benzol
200 g Kieselge!,
Korngröße 74 bis 250 μ
200 g Kupferpulver
2,4-Difluoranilin
(98prozentig)
Isopropanol
Man schlämmt 100 g 2,4-Difluorbenzoldiazoniumfluoborat in 2,5 Liter Benzol auf und fügt 200 g Kieselgel und 200 g Kupferpulver hinzu. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur kräftig gerührt, wobei eine langsame, jedoch ständige Stickstoffentwicklung erfolgt. Anschließend filtriert man das Gemisch und wäscht den Kupfer/SiO2-Filterkuchen mit 500 ml Benzol aus. Die vereinigten Filtrate werden neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur
Trockene eingedampft. Dabei erhält man 66 g (79%) 2,4-Difluorbiphenyl vom Fp. 59 bis 6I°C; die Gas-Flüssigkeits-Chromatographie ergibt einen Reinheitsgrad von 97%.
Stufe A-2: Herstellung von 2,4-Difluorbiphenyl
100 g (0,44 Mol) 2,4-Difluorbenzoldiazoniumfluoborat
(Reinheitsgrad 95%)
1,8 Liter Benzol i<>
100 g Diatomeenerde
10 g Kupferpulver
25 g Trichloressigsäure
Man schlämmt 100 g 2,4-Difluorbenzoldiazonium- r> fluoborat in 1,2 Liter Benzol auf und fügt 100 g Diatomeenerde, 25 g Trichloressigsäure und 10 g KüplcfpüiVcf llinZ'ü. Dää GciTiiSCii Wird 4 Stünden kräftig bei der Rückflußtemperatur gerührt, wobei eine ständige Entwicklung von Stickstoff und wasserfreier _>m Fluoborsäure (oder HF/BF3) erfolgt. Anschließend wird das Gemisch heiß filtriert und der Kupfer/Diatomeenerde-Filterkuchen dreimal mit jeweils 200 ml Benzol ausgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur :ί Trockne eingedampft. Dabei erhält man 75 g (89%) 2,4-Difluorbiphenyl vom Fp. 58 bis 6I0C; Reinheitsgrad 95% aufgrund quantitativer Gas-Flüssigkeits-Chromatographie.
Stufe A-3: Herstellung von 2,4-Difluorbiphenyl
unter in-situ-Erzeugung des Diazoniumsalzes
12,9 g (0,1 OMoI) 2,4-Difluoranilin
(98prozentig)
14,0 g (0,152 Mol) Trichloressigsäure
25,0 g (0.157 Mol) Isopropylnitrit
2.0 g (0,03 Mol) Kupferpulver
400 ml Benzol
40 g wasserfreies Magnesium
sulfat
Holzkohle
5g Kieselgel
150 ml Hexan
Eine Lösung von 25 g Trichloressigsäure in 250 ml Benzol wird unter Rühren mit 2 g Kupferpulver und 20 g wasserfreiem Magnesiumsulfat versetzt. Anschließend kühlt man das Gemisch auf 50C ab, versetzt es rasch mit 14 g Isopropylnitrit und tropft unmittelbar danach innerhalb von etw.? 20 Minuten eine Lösung von 12.9 g 2,4-Difluoranilin in 100 ml Benzol zu. Während des gesamten Zugabevorgangs hält man die Temperatur bei 10 bis 15° C und läßt sie dann allmählich auf 25° C ansteigen. Wenn nach 1 bis 1'/2 Stunden die Stickstoffentwicklung aufgehört hat, filtriert man die festen Anteile ab und wäscht das Filtrat fünfmal mit jeweils 500 ml Wasser neutral. Die organische Schicht wird über 20 g Magnesiumsulfat getrocknet, mit 3 g Holzkohle versetzt und filtriert. Man dampft das Filtrat im Vakuum zu einem öl ein, löst dieses in 150 ml Hexan und rührt die Lösung mit 5 g Kieselgel, wodurch sie im wesentlichen entfärbt wird. Dann filtriert man und dampft das hellgelbe Filtrat bei vermindertem Druck ein. Dabei erhält man 173 g (91%) grauweißes kristallines 2,4-Difluorbiphenyl(ll) vom Fp. 593 bis 63° C. Die quantitative gaschromatographische Analyse ergibt einen Reinheitsgrad von 95%. Alle physikalischen Werte bestätigen die Struktur der Verbindung.
b0 Wenn man in der Stufe A-3 anstelle von 2,4-Difluoranilin Anilin und anstelle von Benzol m-Difluorbenzol einsetzt, erzielt man eine Ausbeute an 2,4-Difluorbiphenyl von etwa 70%.
Stufe B: Herstellung von
4-(2,4-DifIuorphenyl)-acetophenon
Man versetzt 3,1 Liter Methylendichlorid, die sich in einem mit Rührer, Thermometer, Rückflußkühler, Tropftrichter und StickstoffeinlaBrohr ausgestalteten I2-Liter-Rundkolben befinden, mit 1,27 kg (9,55 Mol) wasserfreiem Aluminiumchlorid. In das erhaltene Gemisch werden innerhalb von 20 Minuten bei 15 bis 20°C 449 ml (485 g; 4,75 Mol) Essigsäureanhydrid eingetragen. Die erhaltene Lösung versetzt man unter Rühren innerhalb von 45 Minuten bei 20 bis 25°C mit 745 g (3,92 Mol) 2,4-Difluorbiphenyl in 1,88 Liter Methy- !Cf^dichicriu Die UrnEctzun" Ie* nor*H ""Z1 ^»πΗρη hpj 25°C abgeschlossen. Der Ansatz wird dann in 18,8 Liter Eiswasser eingegossen. Nach erfolgter Phasenauftrennung extrahiert man den wäßrigen Anteil zweimal mit jeweils 6,2 Liter Methylendichlorid. Die vereinigten Methylendichloridextrakte werden mit 3,4 Liter Wasser, 6,2 Liter 20prozentiger wäßriger Natriumcarbonatlösung und nochmals 3,4 Liter Wasser gewaschen. Anschließend trocknet man über wasserfreiem Magnesiumsulfa'. filtriert und dampft das Methylendichlorid im Vakuum ab. Man erhält 895,5 g (98,5%) Produkt vom Fp. 78 bis 79° C.
Stufe C: Herstellung von
4-(2,4-Difluorphenyl)-phenylacetat
Man beschickt einen mit Rührer, Thermometer, Rückflußkühler und Tropftrichter ausgestatteten 1-Liter-Dreihals-Rundkolben mit 50 g (0,216 Mol) 4-(2',4'-Difluorphenyl)-acetophenon, 92,2 g (034 Mol) Maleinsäureanhydrid, 198 ml Methylendichlorid und 48,7 ml Eisessig und erhitzt den Ansatz bis zum Rückfluß (52° C). Danach tropft man innerhalb von 30 Minuten bei der Rückflußtemperatur kalte 50prozentige wäßrige Wasserstoffperoxidlösung (22,2 g = 0,326 Mol H2O2) zu. Dann wird der Ansatz weitere 7 Stunden unter Rückfluß gekocht und anschließend auf 25°C abgekühlt. Hierauf fügt man 24 g (0,231 Mol) festes Natriumbisulf it und sodann 4,5 ml Wasser hinzu. Nach 15minütigem Rühren bei 25CC werden 7,5 g wasserfreies Natriumsulfat eingetragen. Man rührt den Ansatz 2 Stunden bei 25°C, filtriert die festen Anteile ab und wäscht sie viermal mit jeweils 35 ml Methylendichlorid aus. Das mit den Waschwässern vereinigte Filtrat wird im Vakuun. zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird einmal mit 75 ml Isopropanol gespült, wonach man nochmals im Vakuum zur Trockene eindampft (75 g). Das dabei erhaltene Rohprodukt wird aus 105 ml Isopropanol (8O0C) umkristallisiert Man kühlt die klare Lösung auf 0°C ab und läßt sie 2 Stunden bei 0°C stehen. Dann wird das Produkt abfiltriert zweimal mit den Mutterlaugen und anschließend dreimal mit jeweils 10 ml Isopropanol von 0°C gewaschen und bei 50" C im Vakuum getrocknet Man erhält 48,7 g (91%) Produkt vom Fp. 104bis !070C.
Stufe D: Herstellung von
4-{2,4-Difluorphenyr)-phenol
Ein mit Rührer, Thermometer und RückfiuBkühler ausgestattetes 30-Liter-Kunststoffgefäß wird mit 2,62 kg 50prozentiger wäßriger Natronlauge und II34 Liter Wasser beschickt Dann fügt man 1,876 kg
(7,55 Mol) 4-(2',4'-Difluorphenyl)-phenylacetat hinzu und erwärmt den Ansatz innerhalb von 2Vj Stunden auf die Rückflußtemperatur. Nach 2stündigem Kochen unter Rückfluß (in Lösung bei 75°C) kühlt man den Ansatz auf 10O0C ab und trägt ihn während 30 Minuten in eine in einem 50-Liter-Kunststoffgefäß befindliche Locjing von 3,27 Liter konzentrierter Salzsäure in 9,8 Liter Wasser ein.
Während der Zugabe steigt die Temperatur des sauren Gemisches auf 400C an. Man kühlt den Ansatz auf 200C ab, filtriert ihn auf einen 51-cm-Filtertopf (Papier und Tuch) und wäscht viermal mit jeweils 4,06 Liter Wasser. Dann wird die Masse bei 800C an der Luft getrocknet. Man erhält 1,512 kg (97,5%) Produkt vom Fp. 152 bis 154°C; K.F.0,12%.
Stufe E: Herstellung von
5-(2.4-r)ifliiornhenyl)-xalioylsäijre
7,2 kg (52 Mol) wasserfreies Kaliumcarbonat und 1,402 kg (6,8 Mol)4-(2',4'-Difluorphenyl)-phenol werden in einer Mühle vermischt und in einen 18,92 Liter fassenden Autoklav gegeben, der zuvor mit Stickstoff bis 133,6 kp/cm2 druckgeprüft wurde. Man beaufschlagt den Autoklav bis zu einem Druck von 62,6 kp/cm2 mit CO2 und setzt das Rührwerk in Gang. Man erhitzt den Ansatz auf 2400C (2'Astündige Aufheizzeit) und hält ihn 6 Stunden bei 236 bis 246°C. Dann läßt man das Reaktionsgemisch über Nacht abkühlen und entlüftet den Autoklav vorsichtig. Die Festsubstanzen (8,855 kg) werden dann entnommen und in eine 75,7 bis 113,6 Liter fassende tragbare Extrahiervorrichtung übertragen. Man fügt 20,8 Liter Wasser hinzu, rührt 15 Minuten bei 20 bis 25°C und filtriert auf einen mit Tuch/Papier/Tuch ausgelegten 48,26-cm-Filtertopf. Der Filterkuchen wird grob trocken gesaugt und zusammen mit 140 Liter Wasser in einen 378,5 Liter fassenden Behälter gegeben. Darin wird der Ansatz mit Wasserdampf auf 8O0C erhitzt, mit 69,5 g Tetranatriumäthylendiaminoacetat und 116 g Aktivkohle versetzt, weiter auf 900C erhitzt und durch einen mit Tuch/Papier/Tuch ausgelegten und mit Diatomeenerde vorbeschichteten Sparkler-Filter filtriert. Der Filter wird dreimal mit jeweils 15,14 Liter Wasser von 60 bis 700C ausgewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer werden wiederum in einen reinen Behälter gegeben. Man stellt den Ansatz mit 550 ml konzentrierter Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 2 ein. Dann läßt man die Aufschlämmung 10 Minuten stehen und kühlt sie hierauf auf 25°C ab. Di·· festen Anteile werden hierauf auf einen 48,26-Liter-Filtertopf (Tuch/Papier/Tuch) filtriert, viermal mit jeweils 2 Liter Wasser gewaschen und im Vakuum bei 700C bis zu einem K.F.-Wert von 1,0% getrocknet. Man erhält 1,507 kg (88,5%) Rohprodukt vom Fp. 210 bis 212°C.
fZO,J g IUIlC j-^ä.-t-l/iiiuwi ^iitiijrij-aciucjriaaui ι» weiden in ein mit Rührer, Thermometer und Dampfschlange ausgestattetes 50-Liter-Kunststoffgefäß gegeben. Man fügt 34 Liter Toluol hinzu, erhitzt den Ansatz zur Lösung auf 104 bis 108° C und filtriert.
Eine zweite, identische Charge wird in derselben Weise filtriert und das Filter mit 18,92 Liter heißem Toluol ausgewaschen.
Die vereinigten Filtrate werden über das Wochenende im Kühlschrank aufbewahrt und anschließend auf einen mit Tuch und Papier ausgelegten 51-cm-Filtertopf filtriert. Die Festsubstanzen werden mit 3,785 Liter kaltem Toluol gewaschen und am Filtertopf grob trocken gesaugt. Der Kuchen wird auf Tabletts an der Luft bei 75°C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Der Trockenprozeß wird dann i ni Vakuum bei 75 bis 80° C zu Ende geführt. Man erhält 1,352 kg (Ausbeute 93%) Produkt vom Fp. 212 bis 213°C.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von 5-{2,4-DifIuorphenyl)-salicylsäure, dadurch gekennzeich- net, daß man
a) ein 2,4-DifluorphenyIdiazoniumsalz einer Mineralsäure oder starken organischen Säure mit Benzol oder ein Phenyldiazoniumsalz einer ι ο Mineralsäure oder starken organischen Säure mit m-DifluorbenzoI in Gegenwart einer starken organischen Säure 1 bis 20 Stunden bei Temperaturen von 5° C bis zur Rückflußtemperatur in an sich bekannter Weise umsetzt,
b) das erhaltene 2,4-DifIuorbiphenyl in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators mit einem C2-5-Alkansäureanhydrid oder einem C2-5-Alkansäurehalogenid in an sich bekannter Weise acyliert,
c) das erhaltene 4-Acyl-2',4'-difluorbiphenyl in an sich bekannter Weise oxidiert,
d) das erhaltene 4-AcyIoxy-2',4'-difIuorbiphenyl mit einem wäßrigen Alkalihydroxid oder einer wäßrigen oder alkanolischen Mineralsäure in an sich bekannter Weise verseift und
e) das erhaltene 4-Hydroxy-2',4'-difluorbiphenyl mit Kohlendioxid in an sich bekannter Weise carboxyliert
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4216340A (en) * 1979-05-02 1980-08-05 Merck & Co., Inc. Preparation of 5-(2,4-difluorophenyl)salicylic acid and derivatives
IT1133963B (it) * 1980-10-21 1986-07-24 D & D Srl Derivati piridossinici ad attivita' terapeutica,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche
US4482502A (en) * 1983-04-25 1984-11-13 Ethyl Corporation Preparation of biaryl compounds
JPH0582493U (ja) * 1992-04-06 1993-11-09 株式会社エースプレミアム 走行玩具

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO120372B (de) * 1966-09-08 1970-10-12 Merck & Co Ltd
US3714226A (en) * 1970-06-09 1973-01-30 Merck & Co Inc Phenyl benzoic acid compounds
GB1359987A (en) * 1970-10-12 1974-07-17 Boots Co Ltd 2-substituted biphenylyl propionic acids
JPS4916419A (de) * 1972-05-31 1974-02-13

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