DE69015931T2 - Verfahren zur Herstellung von 4-halogeno-2-alkoximino-3-oxo Fettsäuren. - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 4-halogeno-2-alkoximino-3-oxo Fettsäuren.Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07C249/12—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes by reactions not involving the formation of oxyimino groups
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein neuartiges Verfahren zur Herstellung einer 4-Halogen-2-alkoxyimino-3- oxo-Fettsäure, die als ein Zwischenprodukt zur synthetischen Herstellung eines Cephalosporin-Antibiotikums verwendbar ist.
- 4-Halogen-2-alkoxyimino-3-oxo-Fettsäuren sind wichtige Zwischenprodukte, die zur Einführung einer Acylgruppe in die Aminogruppe in 7-Stellung eines Cephalosporin-Antibiotikums ist.
- Beispielsweise wird die 2-(2-Amino-1,3-thiazol-4-yl)-2- methoxyimonoacetyl-Gruppe, gegenwärtig die zum Modifizieren wichtigste Gruppe, hauptsächlich nach zwei nachfolgend beschriebenen Verfahren eingeführt und in beiden 4-Halogen- 2-methoxyimino-3-oxobutansäure als ein Zwischenprodukt verwendet. Ein erstes Verfahren umfaßt die synthetische Herstellung von 2-(2-Amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoesssigsäure durch eine Ringschlußreaktion von 4-Halogen-2- methoxyimino-3-oxobutansäure mit Thioharnstoff, Schützen seiner Aminogruppe, Umwandeln der so erhaltenen Verbindung in ein reaktionsfähiges Derivat, wie beispielsweise Säurechlorid, und Bilden einer Amid-Verknüpfung zwischen dem Derivat und der Aminogruppe in 7-Stellung des Cephalosporin- Kerns (JP-A-53-103493 (Offenlegungsschrift)). In einem zweiten Verfahren wird die Reihenfolge der Ringschlußreaktion und Umwandlung zum Amid vertauscht, d.h. das zweite Verfahren umfaßt ein vorausgehendes Umwandeln der Aminogruppe in 7-Stellung eines Cephalosporin-Kerns in ein Amid durch Verwendung eines reaktionsfähigen Derivats von 4- Halogen-2-methoxyimino-3-oxobutansäure und Einwirken von Thioharnstoff auf die so erhaltene Verbindung, um die Ringschlußreaktion auszuführen (JP-A-54-98795 (Offenlegungsschrift) und 61-143389 (Offenlegungsschrift)).
- Zusätzlich wird die 2-(2-Hydroxy-1,3-thiazol-4-yl)-2- methoxyiminoacetyl-Gruppe, die durch Umwandeln der Aminogruppe der vorgenannten 2-(2-Amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl-Gruppe erhalten wurde, auch als eine Gruppe zum Modifizieren von Cephalosporin-Antibiotika verwendet. Auch in diesem Fall wird 4-Halogen-2-methoxyimino-3-oxobutansäure als ein Zwischenprodukt in der gleichen Weise wie vorstehend beschrieben mit der Ausnahme verwendet, daß ein Thiocarbaminsäureester anstelle von Thioharnstoff einwirkt.
- Die 4-Halogen-2-alkoxyimino-3-oxo-Fettsäuren sind somit sehr wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung von Cephalosporin-Antibiotika, jedoch müssen ihre Herstellungsverfahren in vieler Hinsicht verbessert werden.
- Beispielsweise offenbart die JP-A-54-98795 (Offenlegungsschrift) ein Verfahren zur synthetischen Herstellung von 4-Brom-2-methoxyimino-3-oxobutansäure, welches die direkte Bromierung von 2-Methoxyimino-3-oxobutansäure umfaßt. Da das Ausgangsmaterial, d.h. 2-Methoxyimnino-3-oxobutansäure, normalerweise in Form des Methylesters oder Ethylesters erhalten wird, muß der Methyl- oder Ethylester unter Verwendung eines Alkalihydroxids vor der Reaktion der Bromierung hydrolysiert werden, weshalb schwierige Operationen erforderlich sind. Anders als die angestrebte Verbindung 4-Brom-2-methoxyimino- 3-oxobutansäure ist die 2-Methoxyimino-3-oxobutansäure außerdem in der Form einer freien Säure nicht stabil und somit gegenüber verschiedenen Zersetzungen während der Esterzersetzungsreaktion oder der nachfolgenden Prozedur der Isolation anfällig. Daher ist es schwierig, 4-Brom-2- methoxyimino-3-oxobutansäure hoher Reinheit mit hoher Ausbeute zu erhalten.
- Andererseits hat zu dem letzten der vorgenannten beiden Probleme die JP-A-56-145290 (Offenlegungsschrift) ein Verfahren offenbart, bei welchem die Zersetzungen von 2- Methoxyimino-3-oxobutansäure verhindert werden, welches Verfahren umfaßt: 2-Methoxyimino-3-oxobutansäure in Trifluoressigsäure einer Esterzersetzung unterwerfen, um frei Säure zu erhalten, Abdestillieren der Trifluoressigsäure, danach Umsetzen der freien Säure mit Brom in Essigsäure und Bromwasserstoffsäure und dadurch Erzeugen von 4-Brom-2-methoxyimino-3-oxobutansäure. In diesem Verfahren wird eine übermäßige Zersetzung von 2-Methoxyimino-3- oxobutansäure durch Wasser dadurch verhindert, daß die freie Säure ohne Hydrolyse erhalten wird, indem aus der Tatsache der Vorteil genutzt wird, daß unter sauren Bedingungen die tert-Butylgruppe des tert-Butylesters als Isobutylen freigesetzt wird. Dieses Verfahren ist jedoch beispielsweise insofern von Nachteil, daß es Trifluoressigsäure verwendet, die stark toxisch und korrosiv ist, und daß unstabile 2- Methoxyimino-3-oxobutansäure zum Abdestillieren der Trifluoressigsäure wärmebehandelt werden muß. Außerdem ist dieses Verfahren nicht frei von unangenehmen Operationen.
- Die vorliegende Erfindung befaßt sich mit der Lösung derartiger Probleme konventioneller Verfahren und gewährt ein Verfahren zum leichten Herstellen einer 4-Halogen-2- alkoxyimino-3-oxo-Fettsäure mit hoher Ausbeute.
- Die vorliegende Erfindung gewährt ein einstufiges Eintopf-Verfahren zum Herstellen einer 4-Halogen-2-alkoxyimino-3-oxo-Fettsäure der allgemeinen Formel:
- worin X ein Halogenatom, R¹ ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe, eine cyclische Alkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Aralkylgruppe ist und R² eine substituierte oder nichtsubstituierte, lineare oder verzweigte Alkylgruppe, eine substituierte oder nichtsubstituierte cyclische Alkylgruppe, eine substituierte oder nichtsubstituierte Arylgruppe oder eine substituierte oder nichtsubstituierte Aralkylgruppe, welches Verfahren umfaßt: Umsetzen eines Halogenierungsmittels mit einem 2-Alkoxyimino-3-oxo-Fettsäureester der Formel:
- worin R¹ und R² wie vorstehend festgelegt sind und R³ eine tertiäre Alkylgruppe ist, in einem Ether-Lösemittel oder einem Lösemittelgemisch eines Ether-Lösemittels und eines inerten organischen Lösemittels, und dadurch Ausführen der Spaltung der Esterbindung und gleichzeitiges Halogenieren des Kohlenstoffes in 4-Stellung.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung wird die Tatsache genutzt, daß, wenn ein tertiärer Alkylester einer Fettsäure durch eine Säure zersetzt wird, die tertiäre Alkylgruppe nicht als Alkohol freigesetzt wird, sondern als Alken, sowie die Tatsache, daß das Alken durch seine Additionsreaktion mit einem Halogen sofort ein Alkylendihalogenid wird. In den Einzelheiten wird ein Halogenierungsmittel direkt mit einem tertiären Alkylester einer Fettsäure umgesetzt, um ein teilweise freigesetztes Alken schrittweise in ein Alkylendihalogenid umzuwandeln, wodurch Alken erzeugt wird. Die Freisetzung der Alkylgruppe wird daher beschleunigt und Halogenierungsreaktion und Esterzersetzungsreaktion laufen zur gleichen Zeit ab. Wenn ein Halogenierungsmittel direkt mit einem tertiären Alkylester einer 2-Alkoxyimino-3-oxo-Fettsäure in einem Ether-Lösemittel oder einem Lösemittelgemisch von Ether-Lösemittel und einem inerten organischen Lösemittel umgesetzt wird, kann eine 4-Halogen-2-alkoxyimino-3-oxo-Fettsäure ohne Isolieren von freier Fettsäure durch eine einstufige Eintopf-Reaktion erhalten werden.
- Der Gedanke der vorliegenden Erfindung wird nachfolgend in Einzelheiten erläutert.
- Die in der vorliegenden Erfindung angewendete allgemeine Formel
- schließt ein:
- R¹, welches exemplifiziert werden kann mit Wasserstoff; Alkylgruppen, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, tert-Butyl, Octyl, Dodecyl, usw.; cyclischen Alkylgruppen, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, usw.; Arylgruppen, wie beispielsweise Phenyl, Tolyl, Xylyl, Naphthyl, usw.; sowie Aralkylgruppen, wie beispielsweise Benzyl, Phenethyl, usw.;
- R², welches exemplifiziert werden kann mit substituierten oder nichtsubstituierten Alkylgruppen, wie beispielsweise Methyl, Methoxymethyl, Methylthiomethyl, Ethyl, Isopropyl, tert-Butyl, Octyl, Dodecyl, usw.; substituierten oder nichtsubstituierten cyclischen Alkylgruppen, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 4-Methylcyclohexyl, usw.; substituierten und nichtsubsti-tuierten Arylgruppen, wie beispielsweise Phenyl, 4-Chlor-phenyl, 2- Methoxyphenyl, Tolyl, Xylyl, Napththyl, usw.; sowie substituierten oder nichtsubstituierten Aralkylgruppen, wie beispielsweise Benzyl, 4-Chlorbenzyl, 2-Methoxybenzl, Phenethyl, usw.;
- R³, welches exemplifiziert werden kann mit tertiären Alkylgruppen, wie beispielsweise tert-Butyl, tert-Amyl, 1,1- Dimethylbutyl, usw.
- Das in der vorliegenden Erfindung verwendetes Ether- Lösemittel schließt beispielsweise ein: Dimethylether, Diethylether, Diisopropylether, Dibutylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und Diethylenglykoldimethylether. Von diesen wird Diisopropylether besonders bevorzugt.
- Als das inerte organische Lösemittel, das als ein Lösemittelgemisch mit dem Ether-Lösemittel verwendbar ist, kann jedes Lösemittel solange verwendet werden, wie es den 2-Alkoxyimino-3-oxo-Fettsäureester auflösen kann und die Esterzersetzungsreaktion sowie die Halogenierungsreaktion nicht inhibiert, welche Lösemittel exemplifiziert werden können mit halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie beispielsweise Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Dichlormethan, 1,2- Dichlorethan, usw.; aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol, usw.; sowie linearen oder cyclischen gesättigten Kohlenwasserstoffen, wie beispielsweise n-Pentan, n-Hexan, Cyclopentan, Cyclohexan, usw. Von diesen werden die halogenierten Kohlenwasserstoffe besonders bevorzugt. Hinsichtlich des Mischverhältnisses des Ether-Lösemittels und des inerten organischen Lösemittels ist es ausreichend, daß das Ether-Lösemittel in einer solchen Menge vorliegt, bei der die Reaktion nicht behindert wird. Vorzugsweise beträgt das Mischverhältnis 9 Volumenteile oder weniger, mehr bevorzugt 5 Volumenteile oder weniger, des inerten organischen Lösemittels pro Volumenteil des Ether-Lösemittels.
- Das in der vorliegenden Erfindung verwendete Halogenierungsmittel umfaßt beispielseeise: Halogenmoleküle, wie beispielsweise Chlor, Brom, Iod, usw.; sowie Sulfurylhalogenide, wie beispielsweise Sulfurylchlorid, Sulfurylbromid, usw. Von diesen werden Chlor oder Brom besonders bevorzugt.
- Der in der vorliegenden Erfindung als Ausgangssubstanz verwendete 2-Alkoxyimino-3-oxo-Fettsäureester der allgemeinen Formel [I] kann leicht synthetisch dargestellt werden, indem beispielsweise ein entsprechender 3-Oxo-Fettsäureester mit Natriumnitrit in Eisessig umgesetzt wird, um diesen in 2-Hydroxyimino-3-oxo-Fettsäureester umzuwandeln, wonach dieser mit einem Alkylierungsmittel, wie beispielsweise Dialkylsulfat oder Alkylhalogenid in Gegenwart einer basischen Substanz, umgesetzt wird. Die Verwendung des auf diese Weise synthetisch dargestellten Produkts ist ausreichend.
- Das erfindungsgemäße Herstellungseerfahren kann beispielsweise in der folgenden Weise leicht ausgeführt werden.
- Zunächst wird der 2-Alkoxyimino-3-oxo-Fettsäureester der allgemeinen Formel [I] in einem Ölether-Lösemittel oder Lösemittelgemisch aufgelöst, welches zwei- bis fünfmal, vorzugsweise zwei- bis dreimal, soviel Ether-Lösemittel enthält wie den Ester, sodann wird das Halogenierungsmittel tropfenweise unter Rühren in einer Menge von 1,5 bis 3 Molen pro Mol des Ausgangsesters bei -30 ºC ... 80 ºC, vorzugsweise -10 ºC ... 40 ºC, über eine Dauer von näherungsweise 1 bis 4 Stunden zugesetzt. Sodann wird die resultierende Mischung bei der gleichen Temperatur oder bei Raumtemperatur für 2 bis 25 Stunden gerührt und danach mit Wasser gewaschen, um abgetrennt zu werden, wodurch die wasserlöslichen Nebenprodukte entfernt werden. In diesem Fall kann beispielsweise ein wasserunlösliches Lösemittel, welches die Extraktion einer gewünschten Verbindung erlaubt, ebenfalls zugesetzt werden, um das Auflösen der gewünschten Verbindung in der wäßrigen Schicht zu verhindern. Die so erhaltene organische Schicht wird mit einem geeigneten Trocknungsmittel behandelt und das Lösemittel wahlweise unter verringertem Druck abdestilliert, wodurch in Form einer Paste oder einer öligen Substanz ein Rückstand erhalten wird, der sich hauptsächlich aus der angestrebten Verbindung 4-Halogen-2-alkoxyimino-3- oxo-Fettsäure der Formel:
- zusammensetzt, worin X ein Halogenatom ist; R¹ ist ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe, eine cyclische Alkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Aralkylgruppe; und R² ist eine substituierte oder nichtsubstituierte, lineare oder verzweigte Alkylgruppe, eine substituierte oder nichtsubstituierte cyclische Alkylgruppe, eine substituierte oder nichtsubstituierte Arylgruppe oder eine substituierte oder nichtsubstituierte Aralkylgruppe.
- Die angestrebte Verbindung wird aus dem Rückstand nach einem konventionellen Verfahren isoliert. Sofern sie fest ist, wird die angestrebte Verbindung durch Umkristallisation aus Xylol o.dgl. isoliert. Wenn sie flüssig ist, wird die angestrebte Verbindung durch Dekantieren unter Verwendung eines Lösemittels isoliert, welches die Ausgangssubstanz und Verunreinigungen selektiv auflösen kann, z.B. n-Hexan.
- Es werden nachfolgend Beispiele beschrieben, die jedoch in keiner Weise zur Beschränkung des Schutzumfanges der vorliegenden Erfindung auszulegen sind.
- Es wurden in 31,6 g Eisessig 31,6 g (0,2 Mol) tert- Butylacetoacetat aufgelöst und eine Lösung von 15,2 g (0,22 Mol) Natriumnitrit in 30 ml Wasser tropfenweise über eine Dauer von 2 Stunden bei 0 ºC ... 5 ºC zugesetzt und bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurden 100 ml Wasser und 100 ml Dichlormethan zugesetzt und sodann gerührt und das resultierende Gemisch zum Absetzen stehen gelassen und die wäßrige Schicht entfernt. Zu der so erhaltenen Lösung tert-Butyl-2-hydroxyimino-3-oxobutyrat in Dichlormethan wurden 41,5 g (0,3 Mol) Kaliumcarbonat unter Kühlen zugesetzt, wonach 27,8 g (0,22 Mol) Dimethylsulfat tropfenweise über eine Dauer von 2 Stunden bei 20 ºC zugesetzt wurden und für eine weitere Stunde bei 20 ºC gerührt wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionslösung mit 150 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und danach das Lösemittel unter reduziertem Druck abdestilliert, um 38,0 g (Ausbeute 95 %) tert-Butyl-2-methoxyimino-3-oxobutyrat als eine hellgelbe, ölige Substanz zu erhalten.
- In 50 ml Diisopropylether wurden 20,1 g (0,1 Mol) tert- Butyl-2-methoxyimino-3-oxobutyrat aufgelöst und 32,0 g (0,2 Mol) Brom tropfenweise über eine Dauer von 1 Stunde und 30 Minuten bei 0 ºC ... 5 ºC zugesetzt und für 2 Stunden bei 0 ºC ... 5 ºC gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurden 25 ml Wasser zugesetzt und sodann zum Waschen gerührt, wodurch die wasserlöslichen Nebenprodukte entfernt wurden.
- Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wonach das Lösemittel unter reduziertem Druck abdestilliert wurde und der Rückstand aus 50 ml Xylol umkristallisiert wurde, um 9,5 g (Ausbeute 42,4 %) 4- Brom-2-methoxyimino-3-oxobutansäure als weiße Kristalle zu erhalten.
- Schmelzpunkt: 76 ºC ... 78 ºC
- NMR (CDCl&sub3;): δ ppm 4,21 (3H, s, -OC &sub3;), 4,38 (2H, s, BrC &sub2;CO-), 10,59 (1H, s, -COO )
- IR (KBr): 2930, 1735, 1710, 1595, 1045 cm&supmin;¹
- Es wurden 50,9 g (Ausbeute 92 %) tert-Butyl-2-methoxyimino-3-oxo-4-phenylbutyrat als eine hellgelbe, ölige Substanz erhalten, indem Reaktion und Nachbehandlung in genau der gleichen Weise wie in Beispiel 1 (1) mit der Ausnahme ausgeführt wurden, daß 46,8 g (0,2 Mol) tert-Butyl- 3-oxo-4-phenylbutyrat anstelle von 1,6 g (0,2 Mol) tert- Butylacetoacetat verwendet wurden.
- Es wurden in 50 ml Diisopropylether 27,7 g (0,1 Mol) tert-Butyl- 2-methoxyimino-3-oxo-4-phenylbutyrat aufgelöst und über eine Dauer von 1 Stunde bei 0 ºC ... 5 ºC 32,0 g (0,02 Mol) Brom tropfenweise über eine Dauer von 1 Stunde und 50 Minuten zugesetzt und sodann für 2 Stunden bei 0 ºC ... 5 ºC gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurden 25 ml Wasser zugesetzt und zum Waschen gerührt, wodurch die wasserlöslichen Nebenprodukte entfernt wurden.
- Danach wurde die organische Schicht in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 (2) behandelt, um 15,7 g (Ausbeute 44,1 %) 4-Brom-2-methoxyimino-3-oxo-4-phenylbutansäure als weiße Kristalle zu erhalten.
- Es wurde eine Lösung von tert-Butyl-2-hydroxyimino-3- oxobutyrat in Dichlormethan in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 (1) erhalten, indem 31,6 g (0,2 Mol) tert- Butylacetoacetat verwendet wurden. Zu dieser Lösung wurden 41,5 (0,3 Mol) Kaliumcarbonat unter Kühlen zugesetzt, wonach 34,2 g (0,2 Mol) Benzylbromid über eine Dauer von 2 Stunden bei 15 ºC ... 20 ºC tropfenweise zugesetzt wurden und für weitere 10 Stunden bei 30 ºC ... 35 ºC gerührt wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurden zum Waschen und Abtrennen 150 ml Wasser zugesetzt und die so erhaltene Lösung in Dichlormethan über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Sodann wurde das Lösemittel unter reduziertem Druck abdestilliert, um 41,5 g (Ausbeute 93 %) tert-Butyl-2-benzyloxyimino-3- oxobutyrat als eine hellgelbe, ölige Substanz zu erhalten.
- In 50 ml Diisopropylether wurden 27,7 g (0,1 Mol) tert- Butyl 2-Benzyloxyimino-3-oxobutyrat aufgelöst und 32,0 g (0,2 Mol) Brom über eine Dauer von 1 Stunde und 30 Minuten bei 0 ºC ... 5 ºC tropfenweise zugesetzt und für 2 Stunden bei 0 ºC ... 5 ºC gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurden 25 ml Wasser zugesetzt und sodann zum Waschen gerührt, wodurch wasserlösliche Nebenprodukte entfernt wurden.
- Danach wurde die organische Schicht in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 (2) behandelt, um 15,4 g 2-Benzyloxyimino-4-brom-3-oxobutansäure als eine hellgelbe, sirupähnliche Substanz (Ausbeute 43,1 %) zu erhalten. Die Analyse der angestrebten Verbindung ergab eine Reinheit von 96,3 %.
- NMR (CDCl&sub3;): δ ppm 4,30 (2H, s, BrC &sub2;-), 5,36 (2H, s, -OC &sub2;C&sub6;H&sub5;), 7,33 (5H, s, -C&sub6; &sub5;), 9,18 (1H, s, -COO )
- IR (unvermischt): 3020, 1740, 1720, 1600, 1020 cm&supmin;¹
- In 50 ml Diisopropylether wurden 22,9 g (0,1 Mol) 1,1- Dimethylbutyl-2-methoxyimino-3-oxobutyrat aufgelöst und 32, 0 g (0,2 Mol) Brom über eine Dauer von 1 Stunde und 30 Minuten bei 0 ºC ... 5 ºC tropfenweise zugesetzt und für 2 Stunden bei 0 ºC ... 5 ºC gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurden 25 ml Wasser zugesetzt und zum Waschen gerührt, wodurch wasserlösliche Nebenprodukte entfernt wurden.
- Danach wurde die organische Schicht in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 (2) behandelt, um 9,7 g (Ausbeute 43,3 %) 4-Brom-2-methoxyimino-3-oxobutansäure als weiße Kristalle zu erhalten.
- In 50 ml 1,4-Dioxan wurden 20,1 g (0,1 Mol) tert-Butyl- 2-methoxyimino-3-oxobutyrat aufgelöst und 32,0 g (0,2 Mol) Brom über eine Dauer von 1 Stunde und 30 Minuten bei 0 ºC ... 5 ºC tropfenweise zugesetzt und für 20 Stunden bei 20 ºC gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurden 25 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid und 50 ml 1,2-Dichlorethan zugesetzt und sodann gerührt und das resultierende Gemisch stehen gelassen und sodann getrennt und die wäßrige Schicht entfernt. Die organische Schicht wurde weiter mit 25 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wonach 1,2-Dichlorethan unter reduziertem Druck abdestilliert wurde und der Rückstand aus 50 ml Xylol umkristallisiert wurde, um 9,2 g (Ausbeute 41,1 %) 4-Brom-2-methoxyimino-3-oxobutansäure als weiße Kristalle zu erhalten.
- In einer Mischung von 25 ml Diisopropylether und 25 ml 1,2-Dichlorethan wurden 20,1 g (0,1 Mol) tert-Butyl-2-methoxyimino-3-oxobutyrat aufgelöst und 32,0 g (0,2 Mol) Brom über eine Dauer von 1 Stunde und 30 Minuten bei 0 ºC ... 5 ºC tropfenweise zugesetzt und für 2 Stunden bei 0 ºC ... 5 ºC gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurden 25 ml Wasser zugesetzt und sodann zum Waschen gerührt, wodurch wasserlösliche Nebenprodukte entfernt wurden.
- Danach wurde die organische Schicht in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 (2) behandelt, um 10,4 g (Ausbeute 46,4 %) 4-Brom-2-methoxyimino-3-oxobutansäure als weiße Kristalle zu erhalten.
- In einer Mischung von 10 ml Diisopropylether und 40 ml Chlorof orm wurden 20,1 g (0,1 Mol) tert-Butyl-2-methoxyimino-3-oxobutyrat aufgelöst und 32,0 g (0,2 Mol) Brom über eine Dauer von 1 Stunde und 30 Minuten bei 0 ºC ... 5 ºC tropfenweise zugesetzt und für 2 Stunden bei 0 ºC ... 5 ºC gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurden 25 ml Wasser zugesetzt und sodann zum Waschen gerührt, wodurch wasserlösliche Nebenprodukte entfernt wurden.
- Danach wurde die organische Schicht in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 (2) behandelt, um 10,2 g (Ausbeute 45,5 %) 4-Brom-2-methoxyimino-3-oxobutansäure als weiße Kristalle zu erhalten.
- In 50 ml Diisopropylether wurden 20,1 g (0,1 Mol) tert- Butyl-2-methoxyimino-3-oxobutyrat aufgelöst und in die Lösung über eine Dauer von 4 Stunden bei 0 ºC ... 5 ºC 32,0 g (0,45 Mol) Chlorgas eingeleitet. Nach Beendigung der Einleitung wurden 30 ml Wasser zugesetzt und sodann zum Waschen gerührt, wodurch wasserlösliche Nebenprodukte entfernt wurden.
- Danach wurde die organische Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wonach das Lösemittel unter reduziertem Druck abdestilliert wurde und zu dem Rückstand 60 ml n-Hexan zugesetzt wurden, um Verunreinigungen zu extrahieren und zu entfernen. Das restliche n-Hexan wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, um 12,8 g 4-Chlor-2- methoxyimino-3-oxobutansäure als gelbe, ölige Substanz (Ausbeute 71,3 %) zu erhalten. Die Analyse ergab eine Reinheit der angestrebten Verbindung von 95,2 %.
- NMR (CDCl&sub3;): δ ppm 4,17 (3H, s, -OC &sub3;), 4,61 (2H, s, ClC &sub2;CO-), 8,53 (1H, bs, -COO )
- IR (unvermischt): 3000, 1730, 1705, 1600, 1040 cm&supmin;¹
- In 50 ml Diisopropylether wurden 20,1 g (0,1 Mol) tert- Butyl-2-methoxyimino-3-oxobutyrat aufgelöst und 27,0 g (0,2 Mol) Sulfurylchlorid über eine Dauer von 1 Stunde und 30 Minuten bei 0 ºC ... 5 ºC tropfenweise zugesetzt und für 25 Stunden bei 25 ºC ... 30 ºC gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurden 25 ml Wasser zugesetzt und zum Waschen gerührt, wodurch wasserlösliche Nebenprodukte entfernt wurden.
- Danach wurde die organische Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wonach das Lösemittel unter reduziertem Druck abdestilliert und 60 ml n-Hexan zu dem Rückstand zugesetzt wurde, um Verunreinigungen zu extrahieren und zu entfernen. Das restliche n-Hexan wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, um 10,1 g 4-Chlor-2-methoxyimino-3-oxobutansäure als gelbe, ölige Substanz (Ausbeute 56,3 %) zu erhalten. Die Analyse ergab eine Reinheit der angestrebten Verbindung von 88,7 %.
- Die vorliegende Erfindung ist dadurch besonders wirksam, daß sie die Herstellung von 4-Halogen-2-alkoxyimino-3-oxo-Fettsäure unter Verwendung eines 2-Alkoxyimino- 3-oxo-Fettsäureesters als Ausgangssubstanz mühelos in hoher Ausbeute ermöglicht, indem die Vereinfachung des Herstellungsverfahrens und Vermeidung der Zersetzung der nichthalogenierten Fettsäure durch Ausführen der Esterzersetzungsreaktion und Halogenierungsreaktion in einem einstufigen Eintopf-Verfahren realisiert werden, welches bisher in zwei unabhängigen Schritten ausgeführt wurde.
Claims (9)
1. Einstufiges Eintopf-Verfahren zum Herstellen einer
4-Halogen-2-alkoxyimino-3-oxo-Fettsäure der allgemeinen
Formel:
worin X ein Halogenatom, R¹ ein Wasserstoffatom, eine
lineare oder verzweigte Alkylgruppe, eine cyclische
Alkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Aralkylgruppe sind
und R² eine substituierte oder nichtsubstituierte, lineare
oder verzweigte Alkylgruppe, eine substituierte oder
nichtsubstituierte cyclische Alkylgruppe, eine substituierte
oder nichtsubstituierte Arylgruppe, oder eine substituierte
oder nichtsubstituierte Aralkylgruppe, welches Verfahren
umfaßt: Umsetzen eines Halogenierungsmittels mit einem 2-
Alkoxyimino-3-oxo-Fettsäureester der Formel:
worin R¹ und R² wie vorstehend festgelegt sind und R³ eine
tertiäre Alkylgruppe ist, und zwar in einem Ether-Lösemittel
oder einem Lösemittelgemisch eines Ether-Lösemittels und
einem inerten organischen Lösemittel, wodurch eine Spaltung
der Esterbindung und Halogenierung des Kohlenstoffes in 4-
Stellung ausgeführt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem in der
Formel [I] und der Formel [II] R¹ ein Wasserstoffatom und R²
eine Methylgruppe sind.
3. Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem R³ der
Formel [I] eine tert-Butylgruppe ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem das Ether-
Lösemittel Diisopropylether ist.
5. Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem das inerte
organische Lösemittel ein halogenierter Kohlenwasserstoff
ist.
6. Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem das
Halogenierungsmittel Chlor oder Brom ist.
7. Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem in der
Formel [I] und [II] R¹ ein Wasserstoffatom, R² eine
Methylgruppe und R³ eine tert-Butylgruppe sind.
8. Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem in den
Formeln [I] und [II] R¹ ein Wasserstoffatom, R² eine
Methylgruppe und R³ eine tert-Butylgruppe sind und das
Ether-Lösemittel Diisopropylether ist.
9. Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem in der
Formel [I] und [II] R¹ ein Wasserstoffatom, R² eine
Methylgruppe und R³ eine tert-Butylgruppe sind, das Ether-
Lösemittel Diisopropylether und das Halogenierungsmittel
Chlor oder Brom sind.
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