DE2532559B2 - Verfahren zur Herstellung von 5-<2,4-DifluorphenyI)-salicylsäure - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 5-<2,4-DifluorphenyI)-salicylsäure

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Description

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Diazoniumsalz in Stufe a) eine isolierte, im wesentlichen reine Verbindung einsetzt
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das in Stufe a) als Ausgangsmaterial dienende Diazoniumsalz in situ erzeugt
5-(2,4-Difluorphenyl)-salicylsäure ist ein wertvoller Arzneistoff mit entzündungshemmender, antipyretischer und analgetischer Wirkung (vgl. die US-PS 37 14 226).
Gemäß der genannten US-PS bedient man sich zur Herstellung dieser Verbindung der Gomberg-Bach- jo mann-Hey-Reaktion, die gegebenenfalls geringfügig
modifiziert werden kann. Diese Reaktionen verlaufen nach einem vorwiegend oder vollständig radikalischen Mechanismus im neutralen oder alkalischen pH-Bereich über ein Diazonium-Zwischenprodukt
Das nachstehende Reaktionsschema erläutert die herkömmliche Verfahrensweise zur Herstellung dieser Verbindung:
Stufe A
Nachteilig an dieser Umsetzung ist, daß große Mengen an dunkelgefärbten Teersubstanzen entstehen, so daß die Ausbeute am gewünschten Produkt nur etwa 50 Prozent oder weniger beträgt Ferner lassen sich die gebildeten Isomeren nur schwer voneinander trennen. Somit ergibt sich ein hoher Arbeits-, Material- und Zeitaufwand. Außerdem treten Probleme mit der Umweltverschmutzung auf.
Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zur
Ni" X
OH
F COOH
Herstellung von 5-(2,4-Difluorphenyl)-salicylsäure zur Verfügung zu stellen, das in hohen Ausbeuten zu einem reinen Produkt führt und somit die Schwierigkeiten des herkömmlichen Verfahrens vermeidet
Der Gegenstand der Erfindung ist in den Patentansprüchen definiert
Nachstehend werden die einzelnen Stufen des erfindungsgemäßen Verfahrens näher erläutert
Im obigen Reaktionsschema bedeutet Χθ ein von einer Mineralsäure oder starken organischen Säure abgeleitetes Anion, insbesondere BF4e oder CCIaCOO0.
Zur Durchführung der Synthesestufe A werden (auf molarer Basis) I Teil Diazoniumsalz, O bis 0,5 Teile einer starken organischen Säure (z. B. Trichloressig- oder
Trifluoressigsäure), 0,1 bis 2 Teile Kupferpulver und eine feinleiüge Festsubstanz, wie Kieselgel, Diatomeenerde, zerkleinertes Glas, Aluminiumoxid, zerkleinerte Molekularsiebe oder Magnesiumsulfat, im Überschuß über die zweite Arylkomponente (wie Benzol, Methylsalicylat oder Anisol), die gleichzeitig als Reaktionslösungsmittel dient, vereinigt Die Umsetzung wird bei Temperaturen von 5° C bis zur Rückflußtemperatur während 1 bis 20 Stunden (abhängig von der Temperatur) durchgeführt
Das im vorgenannten neuen Verfahren eingesetzte Diazoniumsalz kann in einer gesonderten Synthesestufe hergestellt und in reiner Form isoliert oder aber beim Kupplungsprozeß in situ erzeugt werden.
Die Herstellung und Isolierung des Diazoniumsalzes erfolgt dadurch, daß man (1) das als Ausgangsverbindung dienende Anilin, wie 23-Difluoranilin, in Tetrahydrofuran oder einem niederen Alkanol, wie Äthanol, Propanol oder Isopropanol, löst, (2) der Lösung bei -5 bis +100C 1 bis 3 Mol/Mol Fluoborsäure zusetzt, (3) die erhaltene Lösung unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von —5 bis 15°C mit einer wäßrigen Lösung von 1 bis 3 Mol/Mol eines C2-6-Alkylnitrits (z. B. Isopropyl- oder Isoamylnitrit) oder eines Alkalinitrits (z. B. Natriumnitrit) vermischt und (4) das ausgefallene Aryldiazoniumfluoborat, z. B. 2,4-Difluorbenzoldiazoniumfluoborat, isoliert Diese Diazoniumsalze sind in
10
20
25 Gegenwart von Hydroxylgruppen enthaltenden Lösungsmitteln, wie Wasser und Alkoholen, ziemlich instabil. Man wäscht sie daher in der Regel zunächst gut mit einem Alkohol, wie Isopropanol, und hierauf mit einem weiteren Lösungsmittel (z.B. Äther oder Methylendichlorid), mit dessen HiUe die Reste der alkoholischen Lösungsmittel entfernt werden. Das trockene Diazoniumsalz ist beständig, wenn man es trocken, kühl und dunkel lagert
Im Falle der alternativen Arbeitsweise, bei welcher das Diazoniumsalz in situ erzeugt wird, wird das neue Verfahren dadurch abgewandelt, daß 1 Teil Anilin anstelle des vorgenannten Diazoniumsalzes sowie 1,1 bis 1,5 Teile einer starken organischen Säure (wie beschrieben) und ein Nitrosierungsmittel, wie Isopropylnitrii, eingesetzt werden.
Die Tatsache, daß die Synthesestufe A im sauren Gebiet in Gegenwart einer feinteiligen Festsubstanz und von Kupfer oder eines Kupfersalzes als Katalysator durchgeführt wird, begünstigt einen über Carbonium- bzw. Carbeniumionen ablaufenden Reaktionsmechanismus. Auf diese Weise erzielt man Ausbeuten von 80 bis 95% und erhält ein Produkt, das durch einfaches Eindampfen des Reaktionsgemisches und gegebenenfalls Waschen und bzw.-oder Umkristallisat.on isoliert werden kann.
Stufe B
C-(C1.4—Alkyl)
Das in Stufe A erhaltene 2,4-Ditiuorbiphenyl wird nach Friedel-Crafts in Gegenwart von z.B. Aluminiumchlorid, Bortrifluorid, Eisen(III)-chlorid oder Titantetrachlorid als Katalysator in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem Chlorkohlenwasserstoff (z. B. Methylendichlorid, Chloroform, 1,1,2,2-Tetrachloräthan oder Schwefelkohlenstoff), mit einem C2-5-Alkansäureanhydrid oder -halogenid acyliert Die Umsetzung wird während 2 bis 4 Stunden bei Temperaturen-von etwa 10° C bis zur Rückflußtemperatur, vorzugsweise bei 10 bis 25° C, durchgeführt Die Produktisolierung erfolgt in üblicher Weise durch Zersetzung des überschüssigen Friedel-Crafts-Katalysators und Abdampfung der Lösungsmittel.
Stufe C
C-(C1-4—Alkyl)
-C—(C1 _4—Alkyl)
Das Produkt von Stufe B wird mit einem Überschuß eines Oxidationsmittels, wie Pertrifluoressigsäure, t>o m-Chlorperbenzoesäure, Perphthalsäure, Permaleinsäure, p-Methoxycarbonylperbenzoesäure oder Peressigsäure, in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, einem Chlorkohlenwasserstoff (wie 1,2-Dichloräthan, Chloroform oder b5 Methylendichlorid) oder einem Gemisch eines Chlorkohlenwasserstoffs und einer niederen Alkansäure (wie Essigsäure) mit einem Alkansäureanteil von bis etwa 25% während 4 bis 12 Stunden bei Temperaturen von 500C bis zur Rückflußtemperatur umgesetzt Zuweilen ist es zweckmäßig, die Persäure mit Hilfe eines Gemisches des normalen Säureanhydrids und eines Oxidationsmittels, wie Wasserstoffperoxid, in situ herzustellen. Das Produkt wird aus dem abgekühlten Reaktionsgemisch nach herkömmlichen Methoden, wie durch Lösungsmittelabdampfung und Umkristallisation, isoliert.
Stufe D
—C-(C1 _.—Alkyl) ->
OH
Der in Stufe C erhaltene Ester wird in herkömmlicher Weise mit Hilfe von Säuren oder Alkalien verseift, wobei man das Reaktionsgemisch im letzteren Falle anschließend ansäuert In beiden Fällen kristallisiert das Produkt aus der sauren wäßrigen Lösung aus und wird abfiltriert.
Die alkalische Verseifung wird zweckmäßig während 2 bis 4 Stunden bei der Rückflußtemperatur mittels 50prozerstiger (Gewicht/Volumen) wäßriger Natron-Stufe E
oder Kalilauge vorgenommen. Die erhaltene heiße wäßrige Lösung wird angesäuert und abgekühlt.
Im Falle einer sauren Verseifung erwärmi man den Ester zweckmäßig in einer wäßrigen oder alkanolischen 3 bis 6 n-Mineralsäure, wie Salz- oder Schwefelsäure, 3 bis 6 Stunden auf Temperaturen von 500C bis zur Rückflußtemperatur. Anschließend kühlt man das Reaktionsgemisch ab.
Das4-(2,4-Difluorphenyl)-phenolwirdnachK ο 1 b e — Schmitt während 4 bis 8 Stunden bei 200 bis 2600C und einem Kohlendioxiddruck von 77,3 bis 98,4 kp/cm2 in Gegenwart eines Alkalicarbonate, vorzugsweise Kaliumcarbonat, carboxyliert. Das Druckgefäß wird zweckmäßig bei Raumtemperatur mit Kohlendioxid bis zu einem Druck von 56,2 bis 70,3 kp/cm2 beaufschlagt und anschließend auf die Reaktionstemperatur aufgeheizt. Man löst das abgekühlte Reaktionsgemisch in Wasser, säuert die Lösung an (bis zu einem pH-Wert von 2 oder darunter) und isoliert das ausgefallene Produkt.
Nach einer Alternativmethode verseift man den in Stufe C erhaltenen Ester mit Alkali, kühlt das Reaktionsgemisch ab und filtriert das dabei auskristallisierende Alkalimetallsalz ab. Das trockene Salz wird dann in einem Autoklav bei 200 bis 2600C in einer CO2-Atmosphäre bei einem Druck von 77,3 bis 98,4 kp/cm2 carboxyliert. Man löst das abgekühlte Reaktionsgemisch in Wasser, säuert die Lösung an (bis zu einem pH-Wert von 2 oder darunter) und isoliert das ausgefallene Produkt.
Im Vergleich zum eingangs erwähnten herkömmlichen Verfahren, das Ausbeuten von etwa 50 Prozent ergibt, läuft das erfindungsgemäße Verfahren in wesentlich höheren Ausbeuten ab, wie sich aus dem nachstehenden Beispiel ergibt. Dabei fallen wesentlich reinere Produkte an, so daß aufwendige Reinigungsschritte entfallen.
Ein wichtiger Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß die Acylierung die einzige Substitutionsreaktion am Biphenyl darstellt, die praktisch ausschließlich ein p-Isomeres ergibt, das sich leicht in ein 4-Phenylphenol überführen läßt.
Nachstehend wird ein Beispiel für die Herstellung des als Ausgangsprodukt verwendeten 2,4-Difluorbenzoldiazoniumfluoborats angegeben:
250 ml (1,86 Mol) Fluoborsäure
(48prozentig)
jo 250 ml (1,86 Mol) Isoamylnitrit
50G ml Diäthyläther
Eine Lösung von 100 g 2,4-Difluoranilin in 250 ml Isopropanol wird auf 0°C abgekühlt und mit 250 ml
J5 48prozentiger Fluoborsäure versetzt Dabei steigt die Temperatur aufgrund der Exothermic auf 200C an. Nach Abkühlung auf -5°C läßt man unter kräftigem Rühren Isoamylnitrit (250 ml) zufließen, wobei man die Temperatur bei 5 bis 100C hält Dabei entsteht rasch ein voluminöser Niederschlag. Man verdünnt das Gemisch mit 500 ml Isopropanol und rührt den Ansatz 10 Minuten bei —5° C. Anschließend filtriert man den Niederschlag ab, wäscht ihn gut mit 500 ml kaltem Isopropanol und anschließend 500 ml Äther und trocknet ihn im Vakuum bei Raumtemperatur. Man erhält 172 g (98%) reines weißes, kristallines 2,4-DifIuorbenzoldiazoniumfluoborat vom Fp. 147 bis 150° C (Zersetzung 220° C).
Das Beispiel erläutert die Erfindung.
Beispiel
Stufe A-I: Herstellung von 2,4-Difluorbiphenyl
100 g (0,44 Mol) 2,4-Difluorbenzol-
diazoniumfluoborat
3 Liter Benzol
200 g Kieselgel,
Korngröße 74 bis 250 μ
200 g Kupferpulver
100 g (0,78 Mol)
1250 ml
2,4-Difluoranilin
(98prozentig)
Isopropanol
Man schlämmt 100 g 2,4-Difluorbenzoldiazoniumfluoborat in 2,5 Liter Benzol auf und fügt 200 g Kieselgel und 200 g Kupferpulver hinzu. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur kräftig gerührt, wobei eine langsame, jedoch ständige Stickstoffentwicklung erfolgt. Anschließend filtriert man das Gemisch und wäscht den Kupfer/SiO2-Filterkuchen mit 500 ml Benzol aus. Die vereinigten Filtrate werden neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur
Trockene eingedampft. Dabei erhält man 66 g (79%) 2,4-Difluorbiphenyl vom Fp. 59 bis 6PC; die Gas-Flüssigkeits-Chromatographie ergibt einen Reinheitsgrad von 97%.
Stufe A-2: Herstellung von 2,4-Difluorbiphenyl
100 g (0,44 Mol) 2,4-Difluorbenzoldiazoniumfluoborat
(Reinheitsgrad 95%)
1,8 Liter
100g
10g
25 g
Benzol
Diatomeenerde
Kupferpulver
Trichloressigsäure
Man schlämmt 100 g 2,4-Difluorbenzoldiazoniumfluoborat in 1,2 Liter Benzol auf und fügt 100 g Diatomeenerde, 25 g Trichloressigsäure und 10 g Kupferpulver hinzu. Das Gemisch wird 4 Stunden kräftig bei der Rückflußtemperatur gerührt, wobei eine ständige Entwicklung von Stickstoff und wasserfreier Fluoborsäure (oder HF/BF3) erfolgt. Anschließend wird das Gemisch heiß filtriert und der Kupfer/Diatomeenerde-Filterkuchen dreimal mit jeweils 200 ml Benzol ausgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Dabei erhält man 75 g (89%) 2,4-Difluorbiphenyl vom Fp. 58 bis 6PC; Reinheitsgrad 95% aufgrund quantitativer Gas-Flüssigkeits-Chromatographie.
Stufe A-3: Herstellung von 2,4-Difluorbiphenyl
unter in-situ-Erzeugung des Diazoniumsalzes
12,9 g (0,10 Mol) 2,4-DifluoraniIin
(98prozentig)
14,0 g (0,152 Mol) Trichloressigsäure
25,0 g (0,157 Mol) Isopropylnitrit
2,0 g (0,03 Mol) Kupferpulver
400 ml Benzol
40 g wasserfreies Magnesium
sulfat
3g Holzkohle
5g Kieselgel
150 ml Hexan
Eine Lösung von 25 g Trichloressigsäure in 250 ml Benzol wird unter Rühren mit 2 g Kupferpulver und 20 g wasserfreiem Magnesiumsulfat versetzt Anschließend kühlt man das Gemisch auf 5°C ab, versetzt es rasch mit 14 g Isopropylnitrit und tropft unmittelbar danach innerhalb von etwa 20 Minuten eine Lösung von 12,9 g 2,4-DifluoraniIin in 100 ml Benzol zu. Während des gesamten Zugabevorgangs hält man die Temperatur bei 10 bis 15°C und läßt sie dann allmählich auf 25°C ansteigen. Wenn nach 1 bis IV2 Stunden die Stickstoffentwicklung aufgehört hat, filtriert man die festen Anteile ab und wäscht das FiItrat fünfmal mit jeweils 500 ml Wasser neutraL Die organische Schicht wird über 20 g Magnesiumsulfat getrocknet, mit 3 g Holzkohle versetzt und filtriert Man dampft das Filtrat im Vakuum zu einem Öl ein, löst dieses in 150 ml Hexan und rührt die Lösung mit 5 g Kieselgel, wodurch sie im wesentlichen entfärbt wird. Dann filtriert man und dampft das hellgelbe Filtrat bei vermindertem Druck ein. Dabei erhält man 17,5 g (91%) grauweißes kristallines 2,4-Difluorbiphenyl(II) vom Fp. 59,5 bis 63" C Die quantitative gaschromatographische Analyse ergibt einen Reinheitsgrad von 95%. Alle physikalischen Werte bestätigen die Struktur der Verbindung.
Wenn man in der Stufe A-3 anstelle von 2,4-DifluoraniIin Anilin und anstelle von Benzol m-Difluorbenzol einsetzt, erzielt man eine Ausbeute an 2,4-Difluorbiphenyl von etwa 70%.
Stufe B: Herstellung von
4-(2,4-Difluorphenyl)-acetophenon
Man versetzt 3,1 Liter Methylendichlorid, die sich in einem mit Rührer, Thermometer, Rückflußkühler,
1» Tropf trichter und Stickstoffeinlaßrohr ausgestatteten 12-Liter-Rundkolben befinden, mit 1,27 kg (9,55 Mol) wasserfreiem Aluminiumchlorid. In das erhaltene Gemisch werden innerhalb von 20 Minuten bei 15 bis 200C 449 ml (485 g; 4,75 Mol) Essigsäureanhydrid
ii eingetragen. Die erhaltene Lösung versetzt man unter Rühren innerhalb von 45 Minuten bei 20 bis 25° C mit 745 g (3,92 Mol) 2,4-Difluorbiphenyl in 1,88 Liter Methylendichlorid. Die Umsetzung ist nach 272 Stunden bei 25° C abgeschlossen. Der Ansatz wird dann in 18,8 Liter Eiswasser eingegossen. Nach erfolgter Phasenauftrennung extrahiert man den wäßrigen Anteil zweimal mit jeweils 6,2 Liter Methylendichlorid. Die vereinigten Methylendichloridextrakte werden mit 3,4 Liter Wasser, 6,2 Liter 20prozentiger wäßriger Natriumcarbonatlösung und nochmals 3,4 Liter Wasser gewaschen. Anschließend trocknet man über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert und dampft das Methylendichlorid im Vakuum ab. Man erhält 895,5 g (98,5%) Produkt vom Fp. 78 bis 79°C
Stufe C: Herstellung von
4-(2,4-Difluorphenyl)-phenylacetat
Man beschickt einen mit Rührer, Thermometer, Rückflußkühler und Tropftrichter ausgestatteten 1-Lir, ter-Dreihals-Rundkolben mit 50 g (0,216MoI) 4-(2',4'-Difluorphenyl)-acetophenon, 92,2 g (0,94 Mol) Maleinsäureanhydrid, 198 ml Methylendichlorid und 48,7 ml Eisessig und erhitzt den Ansatz bis zum Rückfluß (52°C). Danach tropft man innerhalb von 30 Minuten bei der Rückflußtemperatur kalte 50prozentige wäßrige Wasserstoffperoxidlösung (22,2 g = 0326 Mol H2O2) zu. Dann wird der Ansatz weitere 7 Stunden unter Rückfluß gekocht und anschließend auf 25" C abgekühlt. Hierauf fügt man 24 g (0,231 Mol) festes Natriumbisulfit und sodann 4,5 ml Wasser hinzu. Nach 15minütigem Rühren bei 25° C werden 7,5 g wasserfreies Natriumsulfat eingetragen. Man rührt den Ansatz 2 Stunden bei 25°C, filtriert die festen Anteile ab und wäscht sie viermal mit jeweils 35 ml Methylendichlorid aus. Das mit den
V) Waschwässern vereinigte Filtrat wird im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird einmal mit 75 ml Isopropanol gespült, wonach man nochmals im Vakuum zur Trockene eindampft (75 g). Das dabei erhaltene Rohprodukt wird aus 105 ml Isopropanol
ss (8O0C) umkristallisiert. Man kühlt die klare Lösung auf 00C ab und läßt sie 2 Stunden bei 00C stehen. Dann wird das Produkt abfiltriert, zweimal mit den Mutterlaugen und anschließend dreimal mit jeweils 10 ml Isopropanol von 0°C gewaschen und bei 50°C im Vakuum
bo getrocknet Man erhält 48,7 g (91%) Produkt vom Fp. 104bisl07°C
Stufe D: Herstellung von
4-{2,4-Difluorphenyl)-phenol
bs Ein mit Rührer, Thermometer und Rückflußkühler ausgestattetes 30-Liter-Kunststoffgefäß wird mit 2,62 kg SOprozentiger wäßriger Natronlauge und 1134 Liter Wasser beschickt Dann fügt man 1,876 kg
(7,55 Mol) 4-(2',4'-Difluorphenyl)-phenylacetat hinzu und erwärmt den Ansatz innerhalb von 2'/2 Stunden auf die Rückflußtemperatur. Nach 2stündigem Kochen unter Rückfluß (in Lösung bei 75°C) kühlt man den Ansatz auf 1000C ab und trägt ihn während 30 Minuten r. in eine in einem 50-Liter-Kunststoffgefäß befindliche Lösung von 3,27 Liter konzentrierter Salzsäure in 9,8 Liter Wasser ein.
Während der Zugabe steigt die Temperatur des sauren Gemisches auf 400C an. Man kühlt den Ansatz ι ο auf 2O0C ab, filtriert ihn auf einen 51-cm-Filtertopf (Papier und Tuch) und wäscht viermal mit jeweils 4,06 Liter Wasser. Dann wird die Masse bei 80°C an der Luft getrocknet. Man erhält 1,512 kg (97,5%) Produkt vom Fp. 152 bis 154° C; K.F. 0,12%.
Stufe E: Herstellung von 5-(2,4-Difluorphenyl)-salicylsäure
7,2 kg (52 Mol) wasserfreies Kaliumcarbonat und 1,402 kg (6,8 Mol) 4-(2',4'-Difluorphenyl)-phenol werden in einer Mühle vermischt und in einen 18,92 Liter fassenden Autoklav gegeben, der zuvor mit Stickstoff bis 133,6 kp/cm2 druckgeprüft wurde. Man beaufschlagt den Autoklav bis zu einem Druck von 62,6 kp/cm2 mit CO2 und setzt das Rührwerk in Gang. Man erhitzt den Ansatz auf 240° C (2< Astündige Aufheizzeit) und hält ihn 6 Stunden bei 236 bis 246° C. Dann läßt man das Reaktionsgemisch über Nacht abkühlen und entlüftet den Autoklav vorsichtig. Die Festsubstanzen (8,855 kg) werden dann entnommen und in eine 75,7 bis 113,6 Liter jo fassende tragbare Extrahiervorrichtung übertragen. Man fügt 20,8 Liter Wasser hinzu, rührt 15 Minuten bei 20 bis 25° C und filtriert auf einen mit Tuch/Papier/Tuch ausgelegten 48,26-cm-Filtertopf. Der Filterkuchen wird grob trocken gesaugt und zusammen mit 140 Liter Wasser in einen 378,5 Liter fassenden Behälter gegeben. Darin wird der Ansatz mit Wasserdampf auf 80° C erhitzt, mit 69,5 g Tetranatriumäthylendiaminoacetat und 116 g Aktivkohle versetzt, weiter auf 90°C erhitzt und durch einen mit Tuch/Papier/Tuch ausgelegten und mit Diatomeenerde vorbeschichteten Sparkler-Filter filtriert Der Filter wird dreimal mit jeweils 15,14 Liter Wasser von 60 bis 700C ausgewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer werden wiederum in einen reinen Behälter gegeben. Man stellt den Ansatz mit 550 ml konzentrierter Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 2 ein. Dann läßt man die Aufschlämmung 10 Minuten stehen und kühlt sie hierauf auf 25° C ab. Die festen Anteile werden hierauf auf einen 48,26-Liter-Filtertopf (Tuch/Papier/Tuch) filtriert, viermal mit jeweils 2 Liter Wasser gewaschen und im Vakuum bei 70° C bis zu einem K.F.-Wert von 1,0% getrocknet Man erhält 1,507 kg(88,5%) Rohprodukt vom Fp. 210bis 212"C.
728,5 g rohe 5-(2,4-Difluorphenyl)-salicylsäure werden in ein mit Rührer, Thermometer und Dampfschlange ausgestattetes 50-Liter-Kunststoffgefäß gegeben. Man fügt 34 Liter Toluol hinzu, erhitzt den Ansatz zur Lösung auf 104 bis 108° C und filtriert
Eine zweite, identische Charge wird in derselben Weise filtriert und das Filter mit 18,92 Liter heißem Toluol ausgewaschen.
Die vereinigten Filtrate werden über das Wochenende im Kühlschrank aufbewahrt und anschließend auf einen mit Tuch und Papier ausgelegten 51-cm-Filtertopf filtriert Die Festsubstanzen werden mit 3,785 Liter kaltem Toluol gewaschen und am Filtertopf grob trocken gesaugt Der Kuchen wird auf Tabletts an der Luft bei 75°C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet Der Trockenprozeß wird dann im Vakuum bei 75 bis 80° C zu Ende geführt Man erhält 1352 kg (Ausbeute 93%) Produkt vom Fp. 212 bis 213° C.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von 5-(2,4-Difluorphenyl)-salicylsäure, dadurch gekennzeich- net, daß man
a) ein 2,4-Difluorphenyldiazoniumsalz einer Mineralsäure oder starken organischen Säure mit Benzol oder ein Phenyldiazoniumsalz einer Mineralsäure oder starken organischen Säure mit m-Difluorbenzol in Gegenwart einer starken organischen Säure 1 bis 20 Stunden bei Temperaturen von 5° C bis zur Rückflußtemperatur in an sich bekannter Weise umsetzt,
b) das erhaltene 2,4-Difluorbiphenyl in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators mit einem C2-5-Alkansäureanhydrid oder einem C2-5-Alkansäurehalogenid in an sich bekannter Weise acyliert
c) das erhaltene 4-Acyl-2',4'-difluorbiphenyl in an sich bekannter Weise oxidiert,
d) das erhaltene 4-Acyloxy-2*,4'-difluorbiphenyl mit einem wäßrigen Alkalihydroxid oder einer wäßrigen oder alkanolischen Mineralsäure in an sich bekannter Weise verseift und
e) das erhaltene 4-Hydroxy-2',4'-difluorbipheny! mit Kohlendioxid in an sich bekannter Weise carboxyliert
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