BG106925A

BG106925A - Нов метод за получаване на 5-карбоксифталид и неговото използване за получаване на циталопрам

Info

Publication number: BG106925A
Application number: BG106925A
Authority: BG
Inventors: Leone Dall'asta; Umberto Casazza; Giovanni Cotticelli
Original assignee: Infosint S.A.
Priority date: 2000-01-18
Filing date: 2002-07-16
Publication date: 2004-01-30
Also published as: HK1042290B; WO2001053284A1; EP1118614A3; MXPA02007031A; AU2679801A; PT1118614E; EP1118614B2; PL356563A1; EP1118614B1; ES2178626T5; DE60000226D1; DK1118614T3; ES2178626T3; US6458973B1; HUP0204187A3; CN1406236A; CN1184220C; DE60000226T3; JP2001206881A; BG65763B1

Description

ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА

Настоящето изобретение включва метод за получаване на изобензофураново производно. По-специално изобретението се отнася за метод за получаване на 1-оксо-1,3-дихидро-5-изобензофуранкарбоксилова киселина.

ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА

1-Оксо-1,3-дихидро-5-изобензофуранкарбоксиловата киселина, почесто представена по-долу в настоящето също като 5-карбоксифталид, се дава чрез формула А

и е ценно междинно съединение за получаването на някои химични съединения, по-специално багрилни вещества, смоли и лекарства. В частност, 5-карбоксифталидът е полезенно междинно съединение при синтеза на циталопрам, добре познат антидепресант, за получаването на който се използва указаното междинно съединение, както е описано в международна патентна заявка WO 00023431 и в съответната заявка за италиански патент IT1999 Ml 0001724, съдържанието на които следва да се счита като неразделна част от настоящето описание.

Известно е, че 5-карбоксифталидът може да се получи чрез редукция на една от карбонилните групи на тримелитовия анхидрид, което може да стане чрез хидриране или , съгласно DE-2630927, чрез електрохимична редукция.

Този метод има недостатъкът, че наред с 5-карбоксифталид, като страничен продукт дава 6-изомер в количество, което може да достигне 10%. Замърсяването, което се получава при такъв процент, не може да се допусне ако 5-карбоскифталидът трябва да бъде използван като междинно съединение за получаването на лекарства и в такъв случай изомерът трябва да бъде отделен или силно занижен до стойност не по-висока от 0.1%. Отстраняването на 6-изомера става чрез многократна кристализация, която снижава значително добива на крайния продукт.

Известно е, също така, че 5-карбоксифталидът може да бъде получен съгласно един друг метод, описан в US 3, 607, 884, който включва реакцията на терефталова киселина с формалдехид в течен серен триоксид (SO₃). Този синтез трябва да се провежда изключително внимателно, поради което не е подходящ за промишлени цели и проблемите нарастват значително във връзка с използването на течен серен триоксид. По-специално съгласно този метод е необходимо да се използват малки обеми SO₃ и да се поддържа достатъчна течливост на реакционната смес. Независимо от това реакционната маса остава в някои случаи плътна, поради което достигането на крайния продукт е свързано с трудно обслужване. Освен това, известно е (J. R. Blanc и сътр., J. Org. Chem. 1961, 26, 4731-4733), че изофталовата киселина реагира с формалдехид в олеум до получаване на 3,3‘,5,5‘тетракарбометоксидифенилметан. Съгласно този документ чрез нагряване при 119°С на смес на 0.2 мола изофталова киселина и 0.1 мола 95% параформалдехид в 100 мл олеум, съдържащ 20% SO₃, се получава 3,3‘,5,5‘тетракарбометоксидифенилметан с добив 14%.

Целесъобразно е да има метод, при който провеждането на синтеза на 5-карбоксифталид да осигурява висок добив и чистота на продукта, както и лесно да бъде контролиран в производствени условия.

Накрая, известно е ( L. R. S. Forney и сътр., J. Org. Chem. 1971, 36, 689693), че смес на терефталова киселина, формалдехид и олеум, съдържащ

J

S0₃, при нагряване 2 часа при 150°С в херметично затворена тръба, може да осигури висока степен на превръщане на терефталовата киселина в 5карбоксифталид, като максималната степен на превръщане се достига при концентрация 60 тегловни % SO₃. По този метод обаче, 5-карбоксифталидът не се изолира и указаната степен на превръщане се изчислява след естерификация с метанол и отделяне на метилов естер на 5-карбоксифталид, получен чрез газова хроматография.

Условия, подобни на тези, не са подходящи за провеждането на реакция в промишлен мащаб, поради налягане в реакторите и изискването за висока киселинност на средата.

Изненадващо бе установено, че при добавяне на терефталова киселина към димяща сярна киселина (олеум), съдържаща поне 20 тегловни % SO₃, чрез постепенно добавяне на формалдехид към сместа и нагряване, се получава 5-карбоксифталид с добър добив и висок процент на чистота, при контолируеми условия, в отворени и съответно не под налягане, реактори и без риск при обработката на реакционните смеси.

ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Настоящето изобретение осигурява прост за провеждане метод за получаване на 5-карбоксифталид с формула А, който се състои в добавяне на терефталова киселина с формула I

СООН

СООН към димяща сярна киселина, съдържаща поне 20 тегловни % SO₃, постепенно добавяне на формалдехид към сместа, нагряване на същата при 120-160°С и изолиране на полученият 5-карбоксифталид.

Съгласно предпочитано изпълнение на метода от настоящето изобретение използваният формалдехид е в една от неговите твърди форми, обикновено под формата на неговия прекурсор 1,3,5-триоксан с формула II

(II)

в приблизително еквимоларно количество по отношение на изходната терефталова киселина, за предпочитане съответстващо на 2.5-3.2 мола формалдехид/мол терефталова киселина.

Димящата сярна киселина, която представлява реакционната среда, се явявя също така дехидратиращо средство и позволява директна трансформация, in situ, на 2-хидроксиметилтерефталовата киселина, получена по този начин с формула III

СООН

СООН в 5-карбоксифталид с формула А.

На практика терефталовата киселина се добавя към димящата сярна киселина, обикновено съдържаща поне 20%, по-благоприятно 22-33%, за предпочитане 25-30 тегловни % SO₃, след което сместа се обработва с 1,3,5триоксан при температура 30-35°С и постепенно се нагрява до температура 120-145°С, за предпочитане 130-135°С. Най-общо, достатъчно е да се нагрее до 120°С, тъй като температурата на реакционната смес нараства

екзотермично, спонтанно до 130-135°С. За предпочитане е, след като се достигнат 120°С, да се изчака около 15 минути, за да се потвърди наличието на екзотермичен процес. Не е правилно, когато температурата достигне 130145°С и след нагряване 2-3 часа при тази температура, да се образува съединение III, което едновременно да дехидратира до получаване на 5карбоксифталид. Предпочитаното количество димяща сярна киселина, съдържаща 25-30 тегловни % SO₃ е 2-8 л/кг терефталова киселина, поблагоприятно 2-6 л/кг, по-предпочитано 3-6 л/кг, специално около 3 л/кг.

Предимството на метода съгласно настоящето изобретение в сравнение с познатите методи е, че дава селективно 5-изомер на карбоксифталида. 5-Карбоксифталидът се изолира от реакционната смес, която може да съдържа известно количество остатъчен SO₃, по познати за целта методи.

Така например, когато реакцията е приключила, реакционната смес може да бъде излята в лед, като по този начин се осъществява контрол на екзотермичния процес, а високата киселинност на средата може да бъде неутрализирана с основа, за предпочитане натриев хидроксид, карбонат или бикарбонат.

В края на ’реакцията сместа със сярна киселина може, също така, първо да бъде разредена с ледена оцетна киселина и след това да се третира с вода. В такъв случай удачно е сместа да се разреди с ледена оцетна киселина в количество 200 мл на 100 г терефталова киселина, допускайки температурата да нарасне до 20-25°С в края на добавянето. След това се добавя водата и при външно охлаждане температурата може да се покачи до 45°С. Накрая сместа се неутрализира с основа, както е дадено по-горе.

В етапа на изолиране, по време на добавянето на основата, е възможно да се окаже подходящо pH да нарасне на а 8, при което 5-карбоксифталидът присъства в разтвора като сол, по-удачно на алкален метал, за предпочитане натрий, да се филтруват неразтворимите продукти, тъй като в същото време

5-карбоксифталидната сол продължава да съществува разтворена в средата. При такава филтрация е подходящо да се използва неутрален филтър, например Celite⁵ или Dicalite*. Свободната 5-карбоксифталидна киселина може да бъде получен с висок добив от разтвора, съдържащ нейна сол чрез неутрализация с киселина, например, солна киселина и изолирана с достатъчна чистота за приложението й като междинно съединение при производството на лекарства. По-специално, 5-карбоксифталидът се утаява при киселинно pH, при стойност около 3, за предпочитане в границите от 1.8 до 3.0 и се изолира чрез проста филтрация. В етапите на изолиране през сол, за предпочитане на алкален метал, е подходящо да се запази стойност на pH не по-висока от 8, за да се избегне възможността от образуване на странични продукти. Освен това по време на обработката с алкално средство е подходящо да се контролира промяната на pH, когато се достигне стойност 5, поради това, че около тази стойност е възможно малки добавки от основа да водят до значителни промени на pH.

Алтернативно, в края на реакцията сместа може да бъде третирана чрез капково добавяне на вода, така че тази вода първоначално да разруши възможния остатъчен SO₃, а след това като разрежда постепенно сярната киселина, да подпомага по-лесното изолиране на 5-карбоксифталида. Добавянето на вода предизвиква екзотермичен процес и е за предпочитане да се извършва при температура от 0 до 5°С. Обаче контролът на температурата може да бъде ограничен само в първоначалния период до добавката на 10-15% вода (по отношение на използваната димяща сярна киселина); по-нататък не е необходимо специално внимание, поради това, че температурата на сместа остава около 20-25°С и по-нататък може лесно да бъде следена. 5-Карбоксифталидът може да бъде изолиран чрез проста филтрация и промиване с вода и, ако е необходимо, чрез обработване на получения продукт във вода.

Следните примери илюстрират изобретението, без обаче да го ограничават.

ПРИМЕРИ ЗА ПОЛУЧАВАНЕ

Пример 1

Към 800 мл димяща сярна киселина, съдържаща около 27 тегловни % SO₃, се прибавят при разбъркване 260 г (1.56 м) терефталова киселина за 15 минути и без повишаване на температурата над 25°С. Към получената плътна суспензия, при разбъркване и без да се надхвърля температурата 35°С се добавят 120 г (1.33 м) 1,3,5-триоксан, като разбъркването продължава още 2030 минути без охлаждане, при което температурата на сместа нараства до 4550°С. Сместа се нагрява до 120°С и се забелязва, че вече при 90°С масата започва да се избистря, а в същото време при 120°С се наблюдава слабо екзотермично загряване, което повишава температурата до 135-140°С. Сместа се оставя 6 часа на разбъркване при тази температура, след което се охлажда до 20°С и се излива в 3000 г раздробен лед без да се допуска превишаване на температурата над 25°С. Към така получената смес се добавя 15% тегл./тегл. разтвор на натриев хидроксид до достигане на pH = 6 (необходими са около 6500-7000 мл), при поддържане на температурата 3540°С с водно охлаждане, след което се добавя 5% тегл./тегл. разтвор на натриев хидроксид, при поддържане на температурата 35-40°С, до pH ξ 8 (необходими са около 300 мл). Твърдата фаза се отделя чрез филтруване през Dicalite® във фуния на Бюхнер и се промива с вода. Към получения филтрат се добавя 35% солна киселина до pH = 1 (изискват се около 1600-1800 мл 35% HCI) и така получената суспензия се нагрява до 35°С. Твърдата фаза се филтрува, промива се трикратно с 500 мл дейонизирана вода при 40°С и се суспендира в 1000 мл дейонизирана вода. Суспензията се нагрява при разбъркване до 50-55°С и се оставя в тези условия 1 час, след което се филтрува. Утайката се промива с дейонизирана вода и се суши под вакуум при 50°С до постоянно тегло. По този начин се получават 180 г светло кафяво оцветен 5-карбоксифталид с чистота (HPLC) > 95%.

Пример 2

Към 800 мл димяща сярна киселина, съдържаща около 27 тегловни % SO₃, се прибавят при разбъркване 260 г (1.56 м) терефталова киселина за 15 минути и без повишаване на температурата над 25°С. Към получената плътна суспензия, при разбъркване, се добавят на порции 60 г (0.665 м) 1,3,5триоксан, при което температурата на сместа нараства до около 25°С. Сместа се охлажда до 10-15°С за 30 минути и се добавят още 60 г (0.665 м) 1,3,5-триоксан. Сместа се загрява и се забелязва, че вече при 90°С масата започва да се избистря. Температурата се повишава до 120°С и сместа се оставя 10-15 минути в тези условия, като се наблюдава екзотермично загряване, което повишава температурата до 135-140°С. В случай че не се наблюдава екзотермично загряване, все пак се нагрява до 130-135°С и сместа се оставя 4 часа при тези условия. Охладената смес се излива за около 1 час в 3000 г в натрошен лед без да се допуска превишаване на температурата над 25-35°С. Към така получената смес се добавят 8000-8500 мл 15% тегл./тегл. разтвор на натриев хидроксид до pH = 5-6 при поддържане на температурата 35-40°С с водно охлаждане. След това при температура 35-40°С се добавят 300 мл 5% тегл./тегл. разтвор на натриев хидроксид до pH = 8. Твърдата фаза се отделя чрез филтруване през Dicalite* във фуния на Бюхнер и се промива с вода. Към получения филтрат се добавят 2000 мл 35% солна киселина до pH = 1 и така получената суспензия се нагрява до 35°С. Твърдата фаза се филтрува и се промива трикратно с 500 мл дейонизирана вода при 40°С. Влажният продукт се обработва с 4000 мл гореща дейонизирана вода (около 45°С) и суспензията се нагрява 30 минути при 45°С и разбъркване. Без да се охлажда, продуктът се филтрува и се промива с дейонизирана вода. Суши се под вакуум при 50°С до постоянно тегло. По този начин се получават 215-225 г светло кафяво оцветен 5-карбоксифталид с чистота (HPLC) > 95%.

Пример 3

Към 153 мл димяща сярна киселина, съдържаща около 27 тегловни % SO₃, се прибавят при разбъркване 50 г (0.3 м) терефталова киселина при стайна температура, след което, при разбъркване, се добавят на две порции 23 г (0.25 м) 1,3,5-триоксан, като след всяка добавка сместа се охлажда до температура 15-18°С. В края на добавянето сместа се оставя за 30 минути при разбъркване и стайна температура, след което температурата й се повишава до 135-140°С и се оставя 2-2.5 часа при тази температура до края на реакцията. Реакционната смес се охлажда до температура по-ниска от 3°С, след което към нея се добавят 100 мл ледена оцетна киселина при запазване на температурата около 25°С. След приключване на добавянето сместа се оставя да престои 60 минути при разбъркване и температура 20-25°С и се филтрува. Влажният продукт се суспендира в 1900 мл вода. Суспензията се нагрява до 25-30°С при разбъркване, нейното pH се довежда до около 8 с добавяне на части на 175 г натриев бикарбонат, филтрува се през Celite и се промива с гореща вода (40-45°С); pH на събраните течни порции се довежда до 1.5 с добавяне на около 125 мл 37% солна киселина и получената утайка се филтрува при 20-25°С и промива с вода, докато филтратът стане с неутрално pH. По този начин се получават 32 г 5-карбоксифталид с титър (HPLC) > 93%.

Пример 4

Към 892г димяща сярна киселина, съдържаща 25-27% SO₃, се прибавят при разбъркване 100 г (0.6 м) терефталова киселина при температура 20-23°С, след което, при разбъркване, се добавят на порции 46 г (0.5 м) 1,3,5-триоксан при температура около 15°С. След добавянето сместа се нагрява 2 ч при 130133°С, като се получава тъмен бистър разтвор. Когато реакцията приключи, което се контролира с HPLC, сместа се охлажда до температура 20-22°С , добавят се бавно 210 г ледена оцетна киселина без да се повишава

температурата над 23-25°С. Масата се охлажда до -5-0°С и се добавят 1800 мл студена дейонизирана вода. По време на тази операция температурата се покачва до 43-45°С. В края на добавянето сместа се оставя 1 час при разбъркване и температура 23-25°С и се филтрува. Твърдата фаза се промива обилно с дейонизирана вода и докато е влажна, се суспендира в 1200 мл вода при стайна температура. Към получената суспензия се добавят около 1550 г 7% разтвор на натриев бикарбонат до pH 7.6-7.8. Получената смес се филтрува през Celite промива се с дейонизирана вода и pH на филтрата се довежда до около 1 чрез бавно добавяне на около 120 мл 35% солна киселина при 22-25°С. Суспензията се разбърква 1 час при 22-25°С, филтрува се и се промива обилно с дейонизирана вода. Продуктът се суши под вакуум при около 50°С, като се получават 81 г 5-карбоксифталид с титър (HPLC) > 94% и чистота (HPLC) > 95%.

Пример 5

Към 153 мл димяща сярна киселина, съдържаща 25 тегловни % SO₃, се прибавят при разбъркване, на малки порции и при температура 20-22°С 50 г (0.3 м) терефталова киселина, след което към така получената смес при разбъркване се добавят на порции 23 г (0.25 м) 1,3,5-триоксан. Сместа се оставя около 30 минути при разбъркване, без охлаждане, при което температурата се повишава до 135-140°С и нагряването продължава 2-2.5 часа до края на реакцията, което се установява с HPLC. Реакционната смес се охлажда до температура 0-2°С, след което към нея се добавят 1000 мл охладена вода без да се повишава температурата над 20-23°С, като по време на добавянето при първата порция от 15-20 мл вода започва екзотермичен процес и температурата лесно може да бъде контролирана. Сместа се оставя 1 час при 20-25°С и разбъркване, след което полученият продукт се филтрува, още влажен се обработва многократно в 300 мл вода, докато червеникавият цвят на матерните течности изчезне. След третото обработване pH на матерните разтвори се стабилизира до стойности в границите от 5 до 6.

Продуктът се суши под вакуум при 45-50°С до постоянно тегло, като по този начин се получават 47.5 г 5-карбоксифталид с титър и чистота (HPLC) > 95%.

Пример 6

В 3000-литров стъклен хоризонтален реактор, при добра аспирация и под вакуум се поставят 550 кг олеум, съдържащ 25% SO₃, след което последователно, при разбъркване и температура 20-23°С се добавят 56 кг терефталова киселина и при температура 15-20°С 26 кг 1,3,5-триоксан.

Реакторът се нагрява 4 часа при 130-133°С, след което сместа се охлажда до 20-23°С и при температура не по-висока от 25°С, на порции, се прибавят 118 кг ледена оцетна киселина. След края на тази операция, също на порции, се добавят 1000 кг вода, като температурата се поддържа не по-висока от 4345°С чрез топлообменник и циркулираща вода. Сместа се разбърква около 1 час при 20-23°С, след което продуктът се центрофугира, уплътнява се и обилно се промива с вода до отстраняване на по-голямото количество сярна киселина от матерните разтвори и до получаване на 100-105 кг 5карбоксифталид във вид на добре уплътнен влажен суров продукт. Този така получен продукт се суспендира в 680 кг дейонизирана вода в 3000-литров реактор от неръждаема стомана. Към указаната суспензия се прибавя бавно разтвор от 60 кг ’натриев бикарбонат в 540 кг дейонизирана вода до pH 7.07.2. Към този разтвор, леко помътнял, се добавят 10 кг Celite* твърдата фаза се филтрува и разтворът се довежда до pH 3 с 32% солна киселина при температура 22-25°С, след което се разбърква при 20-22°С и се центрофугира. Продуктът е добре уплътнен, обилно се промива с дейонизирана вода и се суши под вакуум до получаване на 41-43.7 кг 5-карбоксифталид.

Claims

ПРОМЕНЕНИ ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

1. Метод за получаване на 5-карбоксифталид с формула А в отворен и поради това не намиращ се под налягане реактор.

(А) характеризиращ се с това, че включва добавяне на формалдехид и терефталова киселина с формула I

СООН

СООН към димяща сярна киселина, съдържаща поне 20 тегловни % SO₃, нагряване на сместа при 120-145°С и изолиране на така полученият 5-карбоксифталид.
2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че използваният формалдехид е под формата на неговия прекурсор 1,3,5триоксан с формула II (П)
3. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че използваният формалдехид е под формата на неговия прекурсор параформалдехид.

(ЙЙ16
4. Метод съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че 1,3,5триоксанът с формула II се използва в количество, съответстващо на 2.5-3.2 мола формалдехид/мол от изходната терефталова киселина.
5. Метод съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че указаният 1,3,5-триоксан се добавя при температура 30-35°С.
6. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че димящата сярна киселина съдържа 22-33 тегловни % SO₃.
7. Метод съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че димящата сярна киселина съдържа 25-30 тегловни % SO₃.
8. Метод съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че димящата сярна киселина се използва в количество 3-6 литра/кг терефталова киселина.
9. Метод съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че димящата сярна киселина се използва в количество 3 литра/кг терефталова киселина.
10. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че 5карбоксифталидът се изолира чрез неутрализация на реакционната смес с основа.
11. Мето’д съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че 5карбоксифталидът се изолира чрез разреждане на реакционната смес с ледена оцетна киселина, след което към сместа се добавя вода и се неутрализира с основа.
12. Метод съгласно претенция 10 или 11, характеризиращ се с това, че указаната основа е основа на алкален метал.
13. Метод съгласно претенция 12, характеризиращ се с това, че указаната основа на алкален метал е натриев хидроксид, карбонат или бикарбонат.
14. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че в края на реакцията 5-карбоксифталидът се изолира чрез образуване на разтвор, съдържащ негова сол, който се неутрализира с киселина.
15. Метод съгласно претенция 14, характеризиращ се с това, че указаната сол е натриева сол.
16. Метод съгласно претенция 14, характеризиращ се с това, че солта се образува чрез добавяне на основа до pH около 8.
17. Метод съгласно претенция 14, характеризиращ се с това, че указаната киселина е солна киселина.
18. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че 5карбоксифталидът се изолира чрез обработка на реакционната смес с вода.
19. Метод съгласно претенция 18, характеризиращ се с това, че добавянето на вода се извършва при 0-5°С и екзотермичният процес се контролира чрез поддържане на температура около 20-25°С.
20. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че сместа се нагрява до130-135°С.
21. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че формалдехидът се добавя към димящата сярна киселина след добавяне на терефталова киселина.
22. Метод за синтезиране на циталопрам, характеризиращ се с това, че включва метода за синтезиране на 5-карбоксифталид съгласно претенция 1.