EP2173701A1 - Procede de preparation du fenofibrate - Google Patents
Procede de preparation du fenofibrateInfo
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- EP2173701A1 EP2173701A1 EP08827591A EP08827591A EP2173701A1 EP 2173701 A1 EP2173701 A1 EP 2173701A1 EP 08827591 A EP08827591 A EP 08827591A EP 08827591 A EP08827591 A EP 08827591A EP 2173701 A1 EP2173701 A1 EP 2173701A1
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Definitions
- the present invention relates to a process for the preparation of fenofibrate.
- Fenofibrate whose structure corresponds to the formula:
- the fenofibric acid of formula it is also possible to prepare the fenofibric acid of formula: then to transform it into an ester, in particular by going through the preparation of the acid chloride by the action of cold phosphorus pentachloride (0 to 5 ° C.), then reacting the desired alcohol. According to the described tests, the acid chloride is isolated and recrystallized prior to any other transformation. Fenofibrate is prepared by esterification in a sulfuric acid medium. It is stated that the preferred method is transesterification.
- the fenofibric acid chloride is prepared in situ by the action of a chlorinating agent chosen from all the agents known to allow the realization of such a reaction, which do not affect the rest of the molecule, in particular it is selected from thionyl chloride, sulfuryl chloride, oxalyl chloride, carbonyl chloride, phosphorus trichloride or phosphoryl chloride. It is understood that the chlorinating agent makes it possible simultaneously to carry out the chlorination and dehydration of fenofibric acid of general formula (II).
- the fenofibric acid chloride is prepared in situ by the action of thionyl chloride, sulphuryl chloride, oxalyl chloride, or phosphoryl chloride and among these agents, more particularly thionyl chloride.
- the method according to the invention is implemented without the addition of a solvent.
- isopropanol is used both as a solvent and as a reagent.
- the method according to the invention is implemented in the presence of a base.
- the base may be an alkali metal carbonate or hydroxide, particularly an alkali metal carbonate such as potassium or sodium carbonate, or sodium or potassium hydroxide; the base may also be an amine, preferably a tertiary amine, and among tertiary amines, especially triethylamine or pyridine or their derivatives.
- the process according to the invention is carried out at a temperature of 60 to 90 ° C.
- the process according to the invention is carried out with an excess of chlorinating agent (thionyl chloride, sulphuryl chloride, oxalyl chloride, carbonyl chloride, triphosphorous chloride). or phosphoryl chloride).
- chlorinating agent thionyl chloride, sulphuryl chloride, oxalyl chloride, carbonyl chloride, triphosphorous chloride. or phosphoryl chloride.
- it is carried out with an excess of thionyl chloride, sulfuryl chloride, oxalyl chloride, or phosphoryl chloride.
- the process according to the invention is carried out with an excess of thionyl chloride.
- the preparation of the acid chloride is advantageously carried out in isopropanol, preferably in the presence of a slight excess of chlorinating agent, for example in the presence of an excess of thionyl chloride such as the ratio of thionyl chloride fenofibric acid is between 1, 1 and 1.5.
- the temperature is in general between 60 and 90 ° C., preferably between 80 and 90 ° C. It is not necessary to add a solvent, the isopropanol serving both solvent and reagent. From its formation, the acid chloride reacts with isopropanol to form the expected fenofibrate, especially at a temperature between 60 and 90 ° C.
- the reaction can be carried out in the presence of a base such as a carbonate, such as, for example, potassium or sodium carbonate, or in the presence of an alkaline hydroxide such as, for example, sodium or potassium hydroxide; the base is used to neutralize hydrochloric acid at the end of the fenofibrate formation reaction.
- a base such as a carbonate, such as, for example, potassium or sodium carbonate
- an alkaline hydroxide such as, for example, sodium or potassium hydroxide
- an organic base of the amine type in particular tertiary amine, for example triethylamine or pyridine or their derivatives.
- the process according to the invention is particularly advantageous because it provides a very improved yield and because it can be operated at a moderate temperature. The reaction is fast and clean, it does not require the recrystallization of the product after treatment.
- Fenofibric acid of formula (II) may be prepared as described in British Patent Application GB 1,539,897.
- Reactor A In a 250 ml double-jacketed reactor (Reactor A), 60 g of fenofibric acid (1 eq; 0.188 mol) are introduced and 120 ml of isopropanol (2 volumes). The reaction mixture is refluxed. The reaction mixture is heterogeneous. 29.11 g of thionyl chloride (1.3 eq, 0.245 mol) are added to this suspension in 3 hours. The reaction mixture is homogenized during the addition of thionyl chloride to give a yellow solution. At the end of the addition, the reaction mixture is kept under reflux for about 4 hours (the kinetics of reaction is followed by HPLC).
- reactor A The contents of reactor A are poured hot into reactor B in about one hour.
- the reactor A is rinsed with 15 ml of isopropanol which are transferred to the reactor B.
- the mixture is stirred for a minimum of 5 minutes. Stirring is stopped and the mixture is allowed to settle.
- the lower aqueous phase is removed.
- 134 ml of water are added to the alcohol phase, maintaining the temperature of the reaction mass at 60-65 ° C.
- the reaction mass is cooled to 50 ° C. and primed with a few mg of fenofibrate.
- the mixture is kept approximately 30 minutes at 50 ° C.
- the medium crystallizes.
- the temperature is cooled to 0-5 0 C in 2 hours and then kept at least 30 minutes at this temperature (0-5 0 C).
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Abstract
Procédé de préparation du fénofibrate à partir de l'acide fénofibrique par préparation in situ du chlorure de l'acide fénofibrique, par action d'un agent de chloruration sur l'acide, puis par action de l'isopropanol sans isolement du chlorure d'acide.
Description
PROCEDE DE PREPARATION DU FENOFIBRATE
DOMAINE DE L'INVENTION
La présente invention concerne un procédé de préparation de fénofibrate. Le fénofibrate dont la structure répond à la formule :
est un produit dont les propriétés hypocholestérolémiantes et hypolipidémiantes sont connues. ARRIERE PLAN TECHNOLOGIQUE
La voie d'accès à ce produit ainsi qu'aux produits de la famille des fibrates a été largement étudiée.
Dans la demande de brevet britannique GB 1 539897 ou la demande de brevet français FR 2 300 552 correspondante, il est notamment proposé de préparer le fénofibrate par action du dérivé brome
sur la (4-chlorophényl)-4-(hydroxyphényl)-méthanone de formule
Selon la description de ces demandes de brevet, il est également possible de préparer l'acide fénofibrique de formule :
puis de le transformer en ester notamment en passant par la préparation du chlorure d'acide par action du pentachlorure de phosphore à froid (0 à 5°C), puis en faisant réagir l'alcool désiré. Selon les essais décrits, le chlorure d'acide est isolé et recristallisé préalablement à toute autre transformation. Le fénofibrate est préparé par estérification en milieu acide sulfurique. Il est indiqué que la méthode préférée est la transestérification.
Selon la demande de brevet européen EP 245 156, il est possible de mettre en œuvre la réaction du dérivé brome sur la (4-chlorophényl)-4-(hydroxyphényl)-méthanone en présence d'un excès de carbonate de potassium par rapport aux proportions stcechiométriques à une température supérieure ou égale à 120°C. Le procédé décrit procure des rendements intéressants, cependant il nécessite une mise en œuvre à des températures élevées. RESUME DE L'INVENTION
II a été maintenant trouvé que la préparation du fénofibrate de formule (I) pouvait être mise en œuvre à partir de l'acide fénofîbrique de formule :
par préparation in situ du chlorure de l'acide fénofibrique, par action d'un agent de chloruration sur l'acide de formule (II), puis par action de l'isopropanol sans isolement du chlorure d'acide. Selon un mode de réalisation, le chlorure de l'acide fénofibrique est préparé in situ par action d'un agent de chloruration choisi parmi tous les agents connus pour permettre la réalisation d'une telle réaction, qui n'affectent pas le reste de la molécule, notamment il est choisi parmi le chlorure de thionyle, le chlorure de sulfuryle, le chlorure d'oxalyle, le chlorure de carbonyle, le trichlorure de phosphore ou le chlorure de phosphoryle. Il est entendu que l'agent de chloruration permet de réaliser simultanément la chloruration et la déshydratation de l'acide fénofibrique de formule générale (II).
De préférence le chlorure de l'acide fénofibrique est préparé in situ par action du chlorure de thionyle, du chlorure de sulfuryle, du chlorure d'oxalyle, ou du chlorure de phosphoryle et parmi ces agents, plus particulièrement le chlorure de thionyle.
Selon un mode de réalisation, le procédé selon l'invention est mis en œuvre sans adjonction de solvant.
Selon un mode de réalisation, l'isopropanol est utilisé à la fois comme solvant et comme réactif. Selon un mode de réalisation, le procédé selon l'invention est mis en œuvre en présence d'une base.
La base peut être un carbonate ou un hydroxyde alcalin, en particulier un carbonate alcalin tel que carbonate de potassium ou de sodium, ou l'hydroxyde de sodium ou de potassium ; la base peut aussi être une aminé, de préférence une aminé tertiaire et parmi les aminés tertiaires, notamment la triéthylamine ou la pyridine ou leurs dérivés.
Selon un mode de réalisation, le procédé selon l'invention est mis en œuvre à une température de 60 à 90°C.
Selon un mode de réalisation, le procédé selon l'invention est mis en œuvre avec un excès d'agent de chloruration (chlorure de thionyle, le chlorure de sulfuryle, le chlorure d'oxalyle, le chlorure de carbonyle, le tri chlorure de phosphore ou le chlorure de phosphoryle). De préférence il est mis en œuvre avec un excès de chlorure de thionyle, de chlorure de sulfuryle, de chlorure d'oxalyle, ou de chlorure de phosphoryle. Et de manière particulièrement préférée, le procédé selon l'invention est mis en œuvre avec un excès de chlorure de thionyle. DESCRIPTION DE MODES DE REALISATION DE L'INVENTION
La préparation du chlorure d'acide s'effectue avantageusement dans l'isopropanol, de préférence en présence d'un léger excès d'agent de chloruration, par exemple en présence d'un excès de chlorure de thionyle tel que le rapport chlorure de thionyle:acide fénofibrique soit compris entre 1 ,1 et 1 ,5. La température est en général comprise entre 60 et 900C, de préférence comprise entre 80 et 900C. Il n'est pas nécessaire d'ajouter un solvant, l'isopropanol servant à la fois de solvant et de réactif. Dès sa formation, le chlorure d'acide réagit avec l'isopropanol pour former le fénofibrate attendu, notamment à une température comprise entre 60 et 90°C.
La réaction peut être mise en œuvre en présence d'un base comme un carbonate, comme par exemple le carbonate de potassium ou de sodium, ou en présence d'un hydroxyde alcalin comme par exemple l'hydroxyde de sodium ou de potassium; la base est utilisée pour neutraliser l'acide chlorhydrique en fin de réaction de formation du fénofibrate. On peut aussi utiliser une base organique du type aminé, notamment aminé tertiaire comme par exemple la triéthylamine ou la pyridine ou leurs dérivés. Le procédé selon l'invention est particulièrement avantageux du fait qu'il procure un rendement très amélioré et du fait qu'il peut être mis en œuvre à une température modérée. La réaction est rapide et propre, elle ne nécessite pas la recristallisation du produit après
traitement. Le procédé selon l'invention permet ainsi d'obtenir le fénofibrate avec des rendements et un taux de pureté très élevés (notamment un taux de pureté élevé par rapport aux exigences de la pharmacopée européenne) et de surcroît avec une simplicité de mise en œuvre et une durée de préparation réduite. L'acide fénofibrique de formule (II) peut être préparé comme décrit dans la demande de brevet britannique GB 1 539 897.
Les exemples suivants illustrent la présente invention.
Exemple
Dans un réacteur double-enveloppe de 250 ml (Réacteur A), 60 g d'acide fénofibrique (1 éq.; 0,188 moles) sont introduits et 120 ml d'isopropanol (2 volumes). Le mélange réactionnel est chauffé au reflux. Le mélange réactionnel est hétérogène. A cette suspension sont additionnés 29,11 g de chlorure de thionyle (1,3 éq.; 0,245 moles) en 3 heures. Le mélange réactionnel s'homogénéise en cours d'addition du chlorure de thionyle pour donner une solution jaune. A la fin de l'addition, le mélange réactionnel est maintenu au reflux pendant 4 heures environ (la cinétique de réaction est suivie par HPLC).
Dans un réacteur B, 28,58 g de K2CO3 (1,1 éq.: 0,21 moles) sont introduits et 120 ml d'eau (2 volumes). Le mélange est chauffé à 60-650C.
Le contenu du réacteur A est versé à chaud dans le réacteur B, en une heure environ. Le réacteur A est rincé avec 15 ml d'isopropanol qui sont transférés vers le réacteur B. Le mélange est agité 5 minutes minimum. L'agitation est arrêtée et le mélange est laissé décanter. La phase aqueuse inférieure est éliminée. 134 ml d'eau sont ajoutés à la phase alcoolique, en maintenant la température de la masse réactionnelle à 60-650C. La masse réactionnelle est refroidie à 500C et amorcée avec quelques mg de fénofibrate. Le mélange est maintenu 30 minutes environ à 500C. Le milieu cristallise. La température est refroidie à 0-50C en 2 heures puis maintenue 30 minutes minimum à cette température (0-50C). Le mélange est filtré. Le gâteau est lavé avec trois fois 70 ml d'eau. On sèche une nuit à 600C dans une étuve ventilée. On obtient ainsi 65,61g de produit sec (Rendement = 96,6%). Résultats analytiques: HPLC (%aire) Fénofibrate =99,98%
Acide fénofibrique=0,02%
Claims
1. Un procédé de préparation du fénofibrate de formule :
à partir de l'acide fénofibrique de formule
caractérisé en ce que l'on prépare in situ le chlorure de l'acide fénofibrique, par action d'un agent de chloruration sur l'acide de formule (II), puis on fait agir l'isopropanol sans isolement du chlorure d'acide.
2. Un procédé de préparation du fénofibrate selon la revendication 1 , caractérisé en ce que l'agent de chloruration est choisi parmi le chlorure de thionyle, le chlorure de sulfuryle, le chlorure d'oxalyle, le chlorure de carbonyle, le trichlorure de phosphore ou le chlorure de phosphoryle.
3. Un procédé de préparation du fénofibrate, selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que l'agent de chloruration est le chlorure de thionyle.
4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il est mis en œuvre sans adjonction de solvant.
5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'isopropanol est utilisé à la fois comme solvant et comme réactif.
6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il est mis en œuvre en présence d'une base.
7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que la base est un carbonate, en particulier un carbonate alcalin, de préférence le carbonate alcalin est le carbonate de potassium ou de sodium.
8. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que la base est un hydroxyde alcalin, de préférence l'hydroxyde de sodium ou de potassium.
9. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que la base est une aminé, de préférence une aminé tertiaire, de préférence Ia triéthylamine ou la pyridine ou leurs dérivés.
10. Procédé selon l'une des revendications précédentes, mis en œuvre à une température de 60 à 900C.
11. Procédé selon l'une des revendications précédentes, mis en œuvre à une température de 80 à 90°C.
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