CN107827745B - 一种低温均相绿色合成普鲁脂芬的方法 - Google Patents

一种低温均相绿色合成普鲁脂芬的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种低温均相绿色合成普鲁脂芬的方法，属合成普鲁脂芬的方法。以非诺贝酸和异丙醇为原料，以甲基磺酸为催化剂，以PEG400为相转移催化剂，产物经水洗、碱洗、再水洗、蒸馏、提纯，得到普鲁脂芬。甲苯分两次加入，提高了反应效率，促进了水洗分层效果。本专利具有反应温度低，不需要回流分水，消耗低，成本低，三废少，三废得到综合回收利用等优点，产率在88％以上，是一种反应条件温和高效的绿色合成普鲁脂芬的方法，有利于大规模工业化生产。

Description

一种低温均相绿色合成普鲁脂芬的方法
技术领域
本发明涉及普鲁脂芬的制备方法，具体是一种低温均相绿色合成普鲁脂芬的方法。
背景技术
普鲁脂芬(Procetofene)，化学名为2一甲基一[4一(4一氯苯甲酰基)苯氧基]丙酸异丙酯，是一种降血脂药，通过增加脂蛋白酯活性，抑制VLDL合成和促进VLDL降解，增加LDL分解代谢，降低TG；增加LDL受体活性，降低血清LDL；并能使HDLC含量升高。降低血清TG有强效。主要用于治疗Ⅱa、Ⅱb、及Ⅲ、Ⅳ型高酯蛋白血症。
普鲁脂芬通常是以非诺贝酸和异丙醇为原料，在催化剂的催化下通过回流酯化反应而得。目前国内已有浓硫酸、对甲苯磺酸、固体超强酸、硫酸氢钠、离子交换树脂等合成普鲁脂芬的报道，但不同程度存在催化剂制备复杂，价格高；需要回流分水，操作复杂，消耗高；反应温度高，蒸馏时间长，产品颜色深，杂质多，甲苯残留高；三废得不到有效处理，污染环境，成本高，难以工业化等缺点。刘祥宜等[普鲁脂芬的合成工艺改进研究，现代商贸工业，2009（2）：300-301]以4-( 4-对氯苯甲酰) 苯酚和2-溴-2-甲基丙酸异丙酯为原料合成了普鲁脂芬。所用原料三乙胺、乙腈、二氯乙烷等毒性大，污染环境，反应时间长，能耗高。
发明内容
本发明的目的在于提供一种低温均相绿色合成普鲁脂芬的方法，以克服现有制备方法的不足。
本发明的技术方案如下：以非诺贝酸和异丙醇为原料，以甲苯为溶剂，以甲基磺酸为催化剂，以PEG400为相转移催化剂，发生酯化反应，经过水洗、碱洗、再水洗、蒸馏、提纯得到普鲁脂芬。
本发明是通过如下技术方案实现的，一种低温均相绿色合成普鲁脂芬的方法，以甲基磺酸为催化剂，以PEG400为相转移催化剂，按如下步骤制备：
在装有温度计、球型冷凝管、电动搅拌机的四口烧瓶中依次加入甲苯Ⅰ、非诺贝酸、异丙醇Ⅰ，在转速500r/min搅拌下加入甲基磺酸、PEG400，进行酯化反应，先用水浴锅升温至回流，回流5-10分钟，再自然降温至78℃，在78℃保温5 h，加入甲苯Ⅱ，加入65～70℃热水，静置分去下层的废酸水，向上层料液加入质量分数为10％的NaOH水溶液，调节pH=8～9，分去下层的废碱水，上层料液加入65～70℃热水洗至中性，静置并进行分离，分离出的上层有机相加入至另一烧瓶中，先进行常压蒸馏，当常压蒸馏温度升至112℃时进行减压蒸馏，并保持减压蒸馏温度不超过112℃，减压蒸馏保持真空度在-0.09～-0.1MPa，蒸馏完毕，降温至75℃，再加入异丙醇Ⅱ和活性炭，继续蒸馏，当蒸馏出的液体质量为异丙醇Ⅱ用量的18～24%时，停止蒸馏，其中蒸馏后馏出组分为含少量甲苯的异丙醇混合液可循环用于酯化反应，剩余组分经过热滤，降温至20～25℃，过滤、干燥，得到产品普鲁脂芬；
其中废碱水用废酸水中和至pH=2～3，过滤得到非诺贝酸，无需干燥直接回用于酯化反应。
进一步优化的，所述的非诺贝酸为工业级；异丙醇、甲苯为分析纯；甲基磺酸、PEG400为化学纯；活性炭为药用，非诺贝酸和异丙醇Ⅰ物质的量之比为1:2.6～2.9。
进一步优化的，所述甲基磺酸的用量为非诺贝酸质量的8～13％；
所述PEG400的用量为非诺贝酸质量的0.8～1.6％；
所述甲苯Ⅰ的用量为非诺贝酸质量的70～78％；
所述甲苯Ⅱ的用量为非诺贝酸质量的8～15.7％；
所述异丙醇Ⅰ的用量为非诺贝酸质量的49～55％；
所述异丙醇Ⅱ的用量为非诺贝酸质量的1.7～1.9倍；
所述活性炭的用量为非诺贝酸质量的0.8～1.6％。
该反应的方程式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
本发明的有益效果是：
以可生物降解的甲基磺酸为催化剂，以无色、无刺激性、水溶性好的PEG400为相转移催化剂，提高了反应效率；分两次加甲苯，提高了反应效率，有利于水洗分层；反应温度低，不需要回流，大大降低水的消耗，节约了能源，提高了产品质量；减压蒸馏温度低，产品颜色浅，提纯所用活性炭少；废酸水和废碱水经过中和过滤后得到未完全参与反应的非诺贝酸，回用于酯化反应；通过蒸馏馏出部分异丙醇，通过异丙醇与甲苯共沸，带出产品中的甲苯，再通过干燥，降低了甲苯在产品中的残留，异丙醇和活性炭用量少，不需要在很低的温度下进行结晶，操作简单，杂质少，产率在88％以上，是一种反应温和高效的绿色合成普鲁脂芬的方法，有利于大规模工业化生产。
附图说明
图1为本发明工艺流程图。
具体实施方式
下面结合实施案例进一步阐明本发明的方案及效果。
实施例1
在装有温度计、球型冷凝管、电动搅拌机的四口烧瓶中依次加入45g甲苯Ⅰ、63.8g非诺贝酸、31g异丙醇Ⅰ，搅拌下加入5g甲基磺酸、0.7gPEG400，转速控制在500r/min，用水浴锅升温至回流，回流7分钟，自然降温至78℃保温5 h，加入10g甲苯Ⅱ，加入65～70℃热水，静置分去下层废酸水，上层料液加入质量分数为10％的NaOH水溶液，调pH=8，分去下层废碱水，上层料液加入65～70℃热水洗至中性；分离出的上层有机相加入至另一烧瓶中，先进行常压蒸馏，当常压蒸馏温度升至112℃时进行减压蒸馏，并保持减压蒸馏温度不超过112℃，减压蒸馏保持真空度在-0.09～-0.1MPa，蒸馏完毕降温至75℃，加入110g异丙醇Ⅱ、1g活性炭，继续蒸馏，蒸馏馏出含少量甲苯的异丙醇20g（回用于酯化反应），剩余组分经热滤，降温至24℃，过滤，干燥，得到普鲁脂芬63.8 g，产率为88.3%，熔点为79.9～80.6℃，含量为99.96%，甲苯含量为2ppm。
实施例2
在装有温度计、球型冷凝管、电动搅拌机的四口烧瓶中依次加入48g甲苯Ⅰ、63.8g非诺贝酸、33g异丙醇Ⅰ，搅拌下加入7g甲基磺酸、1gPEG400，转速控制在500r/min，用水浴锅升温至回流，回流5分钟，自然降温至78℃保温5 h，加入8g甲苯Ⅱ，加入65～70℃热水，静置分去下层废酸水，上层料液加入质量分数为10％的NaOH水溶液，调pH=9，分去下层废碱水，上层料液加入65～70℃热水洗至中性；分离出的有机相加入至另一烧瓶中，先进行常压蒸馏，当常压蒸馏温度升至112℃时进行减压蒸馏，并保持减压蒸馏温度不超过112℃，减压蒸馏保持真空度在-0.09～-0.1MPa，蒸馏完毕降温至75℃，加入115g异丙醇Ⅱ、0.7g活性炭，继续蒸馏，蒸馏馏出含少量甲苯的异丙醇24g（回用于酯化反应），剩余组分经热滤，降温至22℃，过滤，干燥，得到普鲁脂芬63.8 g，产率为88.3%，熔点为79.8～80.6℃，含量为99.94%，甲苯含量为2ppm。
实施例3
在装有温度计、球型冷凝管、电动搅拌机的四口烧瓶中依次加入50g甲苯Ⅰ、63.8g非诺贝酸、35g异丙醇Ⅰ，搅拌下加入8g甲基磺酸、0.5gPEG400，转速控制在500r/min，用水浴锅升温至回流，回流10分钟，自然降温至78℃保温5 h，加入5g甲苯Ⅱ，加入65～70℃热水，静置分去下层废酸水，上层料液加入质量分数为10％的NaOH水溶液，调pH=8，分去下层废碱水，上层料液加入65～70℃热水洗至中性；分离出的有机相加入至另一烧瓶中，先进行常压蒸馏，当常压蒸馏温度升至112℃时进行减压蒸馏，并保持减压蒸馏温度不超过112℃，减压蒸馏保持真空度在-0.09～-0.1MPa，蒸馏完毕降温至75℃，加入120g异丙醇Ⅱ、0.5g活性炭，继续蒸馏，蒸馏馏出含少量甲苯的异丙醇28g（回用于酯化反应），剩余组分经热滤，降温至23℃，过滤，干燥，得到普鲁脂芬64.0 g，产率为88.6%，熔点为79.7～80.5℃，含量为99.95%，甲苯含量为1ppm。
实施例4
在装有温度计、球型冷凝管、电动搅拌机的四口烧瓶中依次加入50g甲苯Ⅰ（回收）、63.8g非诺贝酸、34g异丙醇Ⅰ，搅拌下加入7g甲基磺酸、1gPEG400，转速控制在500r/min，用水浴锅升温至回流，回流8分钟，自然降温至78℃保温5 h，加入7g甲苯Ⅱ（回收），加入65～70℃热水，静置分去下层废酸水，上层料液加入质量分数为10％的NaOH水溶液，调pH=8，分去下层废碱水，上层料液加入65～70℃热水洗至中性；分离出的有机相加入至另一烧瓶中，先进行常压蒸馏，当常压蒸馏温度升至112℃时进行减压蒸馏，并保持减压蒸馏温度不超过112℃，减压蒸馏保持真空度在-0.09～-0.1MPa，蒸馏完毕降温至75℃，加入118g异丙醇Ⅱ、0.9g活性炭，继续蒸馏，蒸馏馏出得到含少量甲苯的异丙醇27g（回用于酯化反应），剩余组分经热滤，降温至21℃，过滤，干燥，得到普鲁脂芬63.7 g，产率为88.2%，熔点为79.6～80.5℃，含量为99.94%，甲苯含量为2ppm。
实施例5
在装有温度计、球型冷凝管、电动搅拌机的四口烧瓶中依次加入47g甲苯Ⅰ（回收）、63.8g非诺贝酸、32g异丙醇Ⅰ（回收），搅拌下加入6g甲基磺酸、0.6gPEG400，转速控制在500r/min，用水浴锅升温至回流，回流7分钟，自然降温至78℃保温5 h，加入6g甲苯Ⅱ（回收），加入65～70℃热水，静置分去下层废酸水，上层料液加入质量分数为10％的NaOH水溶液，调pH=8，分去下层废碱水，上层料液加入65～70℃热水洗至中性；分离出的有机相加入至另一烧瓶中，先进行常压蒸馏，当常压蒸馏温度升至112℃时进行减压蒸馏，并保持减压蒸馏温度不超过112℃，减压蒸馏保持真空度在-0.09～-0.1MPa，蒸馏完毕降温至75℃，加入116g异丙醇Ⅱ（回收）、0.8g活性炭，继续蒸馏，蒸馏馏出含少量甲苯的异丙醇26g（回用于酯化反应），剩余组分经热滤，降温至20℃，过滤，干燥，得到普鲁脂芬63.8 g，产率为88.3%，熔点为79.7～80.6℃，含量为99.95%，甲苯含量为1ppm。
实施例6
在装有温度计、球型冷凝管、电动搅拌机的四口烧瓶中依次加入46g甲苯Ⅰ、60g非诺贝酸、5.5g回收非诺贝酸（湿），35g异丙醇Ⅰ（回收），搅拌下加入5g甲基磺酸、0.9gPEG400，转速控制在500r/min，用水浴锅升温至回流，回流8分钟，自然降温至78℃保温5 h，加入9g甲苯Ⅱ，加入65～70℃热水，静置分去下层废酸水，上层料液加入质量分数为10％的NaOH水溶液，调pH=9，分去下层废碱水，上层料液加入65～70℃热水洗至中性；分离出的有机相加入至另一烧瓶中，先进行常压蒸馏，当常压蒸馏温度升至112℃时进行减压蒸馏，并保持减压蒸馏温度不超过112℃，减压蒸馏保持真空度在-0.09～-0.1MPa，蒸馏完毕降温至75℃，加入112g异丙醇Ⅱ（回收）、0.6g活性炭，继续蒸馏，蒸馏馏出含少量甲苯的异丙醇21g（回用于酯化反应），剩余组分经热滤，降温至25℃，过滤，干燥，得到普鲁脂芬63.7g，产率为88.2%，熔点为79.7～80.5℃，含量为99.96%，甲苯含量为1ppm。

Claims (3)

1.一种低温均相绿色合成普鲁脂芬的方法，其特征在于：以甲基磺酸为催化剂，以PEG400为相转移催化剂，按如下步骤制备：
在装有温度计、球型冷凝管、电动搅拌机的四口烧瓶中依次加入甲苯Ⅰ、非诺贝酸、异丙醇Ⅰ，在转速500r/min搅拌下加入甲基磺酸、PEG400，进行酯化反应，先用水浴锅升温至回流，回流5～10分钟，再自然降温至78℃，在78℃保温5 h，加入甲苯Ⅱ，加入65～70℃热水，静置分去下层的废酸水，向上层料液加入质量分数为10％的NaOH水溶液，调节pH=8～9，分去下层的废碱水，上层料液加入65～70℃热水洗至中性，静置并进行分离，分离出的上层有机相加入至另一烧瓶中，先进行常压蒸馏，当常压蒸馏温度升至112℃时进行减压蒸馏，并保持减压蒸馏温度不超过112℃，减压蒸馏保持真空度在-0.09～-0.1MPa，蒸馏完毕降温至75℃，再加入异丙醇Ⅱ和活性炭，继续蒸馏，当蒸馏出的液体质量为异丙醇Ⅱ用量的18～24%时，停止蒸馏，其中蒸馏后馏出组分为含少量甲苯的异丙醇混合液可循环用于酯化反应，剩余组分经过热滤，降温至20～25℃，过滤、干燥，得到产品普鲁脂芬；
其中废碱水用废酸水中和至pH=2～3，过滤得到非诺贝酸，无需干燥直接回用于酯化反应。
2.根据权利要求1所述的一种低温均相绿色合成普鲁脂芬的方法，其特征在于：所述的非诺贝酸为工业级；异丙醇、甲苯为分析纯；甲基磺酸、PEG400为化学纯；活性炭为药用，非诺贝酸和异丙醇物质的量之比为1:2.6～2.9。
3.根据权利要求1所述的一种低温均相绿色合成普鲁脂芬的方法，其特征在于：所述甲基磺酸的用量为非诺贝酸质量的8～13％；
所述PEG400的用量为非诺贝酸质量的0.8～1.6％；
所述甲苯Ⅰ的用量为非诺贝酸质量的70～78％；
所述甲苯Ⅱ的用量为非诺贝酸质量的8～15.7％；
所述异丙醇Ⅰ的用量为非诺贝酸质量的49～55％；
所述异丙醇Ⅱ的用量为非诺贝酸质量的1.7～1.9倍；
所述活性炭的用量为非诺贝酸质量的0.8～1.6％。
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