JP3911237B2 - ２−ニトロ−４−メチルスルホニル安息香酸の精製 - Google Patents

Description

本発明は、高純度の２−ニトロ−４−メチルスルホニル安息香酸の調製方法、その方法からの精製２−ニトロ−４−メチルスルホニル安息香酸、その精製方法とこれに続くさらなる工程を用いるメソトリオンの作成方法、ならびにこの方法により生じるメソトリオンに関する。

メソトリオン（２−（４−メチルスルホニル−２−ニトロベンゾイル）シクロヘキサン−１，３−ジオン）は、トウモロコシ用除草剤としてイネ科雑草および広葉雑草の発芽前および発芽後の防除に有用なトリケトン化合物である：

メソトリオンは、最初に２−ニトロ−４−メチルスルホニル安息香酸（ＮＭＳＢＡ）；

を有機溶媒の存在下でホスゲンと反応させて、対応する酸塩化物、すなわち

を提供することにより、製造することができる。
その後、その酸塩化物中間体を、シアン化物触媒およびトリエチルアミンの存在下で１，３−シクロヘキサンジオンと反応させると、粗製メソトリオンを形成させることができる。溶媒を蒸留により除去し、メソトリオンを、残留する反応混合物から一連のｐＨ調整工程により沈殿させ、濾過または遠心分離により単離することができる。

われわれは、この方法により作成したメソトリオンのエイムス試験結果が陽性であることを見いだした。意外にも、われわれは、これがメソトリオンの固有特性ではなく、上記反応からの副生成物の結果でもなく、実際はＮＭＳＢＡ出発材料中の不純物に起因することを発見した。この問題を克服し、エイムス試験の応答で陰性を示すメソトリオン製品を提供するためには、出発材料ＮＭＳＢＡの精製方法を開発し、それによりこれら不純物を除去することが望ましい。

したがって、本発明は、２−ニトロ−４−メチルスルホニル安息香酸から不純物を除去するための方法を提供し、これは、以下の工程
（ａ）２−ニトロ−４−メチルスルホニル安息香酸を、約２〜１０のｐＨで水中に溶解した後、濾過する；
（ｂ）２−ニトロ−４−メチルスルホニル安息香酸の水溶液を、約２〜１０のｐＨで活性炭と接触させる；
（ｃ）２−ニトロ−４−メチルスルホニル安息香酸の水溶液を、望ましくないニトロおよびジニトロ置換不純物を加水分解するのに足る塩基で処理する；
の少なくとも２つを任意の順序で含み、その後、２−ニトロ−４−メチルスルホニル安息香酸を含んでなる得られた水溶液を約９５℃までの温度で維持し、前記溶液のｐＨを、冷却により２−ニトロ−４−メチルスルホニル安息香酸の結晶化をもたらすのに足るｐＨ付近に調整する。好ましくは、ｐＨを約１に調整した後、冷却し、結晶化させる。

本発明により、２−ニトロ−４−メチルスルホニル安息香酸中に典型的に見いだされる不純物であって、われわれが、最終メソトリオン製品において陽性のエイムス試験結果を与える傾向にあることを発見したものを、除去することが可能である。

２−ニトロ−４−メチルスルホニル安息香酸を含んでなる得られた溶液の温度を維持するために、典型的には上記溶液を加熱する；しかしながら、加熱が必要にならないように、反応を十分な温度で行うことも可能である。温度は、典型的には約室温〜約９５℃、好ましくは約８５℃〜約９５℃で維持する。

本発明の方法では、工程（ａ）および（ｂ）を用る場合、工程（ａ）および（ｃ）を用いる場合、工程（ｂ）および（ｃ）を用いる場合、工程（ａ）、（ｂ）および（ｃ）を用いる場合、または、特に工程（ａ）、（ｂ）および（ｃ）を順に用いる場合が好ましい。

本発明の方法は、好ましくはさらに、前記結晶２−ニトロ−４−メチルスルホニル安息香酸を溶媒で洗浄し、所望により前記結晶２−ニトロ−４−メチルスルホニル安息香酸を乾燥する工程を含んでなる。

工程（ａ）において、ｐＨを約３〜７に調整することも好ましい。
工程（ａ）において、好ましくは、塩基を、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アンモニウム、炭酸ナトリウムおよび重炭酸ナトリウムからなる群より選択する。

さらに、工程（ｂ）において、活性炭が粉末または顆粒の形状にあることが好ましい。工程（ｂ）において、２−ニトロ−４−メチルスルホニル安息香酸の水溶液を、活性炭を充填したカラムに通すことも、好ましい。

好ましい態様では、ＮＭＳＢＡ固体を、２を超えるｐＨの水中に溶解し、濾過して不溶性材料を除去する。得られた溶液を約３〜８のｐＨで粉末活性炭と接触させて、フェノール類、ニトロ、およびニトロフェノール類の不純物を除去する。さらに濾過した後、得られた溶液をアルカリ性条件下でさらに処理して、ＮＭＳＢＡをもたらす合成方法の結果として存在し得るＮＭＳＢＡのニトロおよびジニトロ類似体不純物を加水分解する。その溶液を、好ましくは約９０〜９５℃に、加熱し、ｐＨを、有機／無機酸、例えば、オルトリン酸、シュウ酸、ギ酸、リンゴ酸、塩酸、硝酸、硫酸、好ましくは硫酸で約１に調整し、放置して室温まで冷却する。得られた結晶ＮＭＳＢＡを濾過し、洗浄し、乾燥することができる。

本発明に従って、本方法により製造するか製造可能である精製ＮＭＳＢＡも提供する。
本発明に従って、メソトリオンの生成方法も提供し、その方法は、上記方法によりＮＭＳＢＡから不純物を除去した後、得られた精製ＮＭＳＢＡをメソトリオンに転化することを含んでなる。これを実施するための公知の方法では、ＮＭＳＢＡを１，３−シクロヘキサンジオンと反応させて、メソトリオンを製造する。適切な一般的方法は、例えば、ＥＰ８０５７９２、ＥＰ８０５７９１およびＵＳ６２１８５７９に記載されている。一般に、ＮＭＳＢＡはジオンと許容しうる速度では直接反応しないので、最初に、ＮＭＳＢＡをより反応性の高い誘導体、例えば酸ハロゲン化物または酸無水物に転化する。そのような経路の一つでは、ＮＭＳＢＡを、塩化物源、例えば塩化チオニルまたは好ましくはホスゲンを用いて対応する酸塩化物に転化した後、この酸塩化物を１，３−シクロヘキサンジオンと反応させて、メソトリオンを製造する。酸塩化物とシクロヘキサンジオンとの反応は、例えば、シアン化物触媒およびトリエチルアミンの存在下で実施することができるが、他の方法も知られている。そのような方法では典型的に、溶媒を蒸留により除去し、メソトリオンを、残留する反応混合物から一連のｐＨ調整工程により沈殿させ、濾過または遠心分離により単離する。本発明に従って、上記方法を用いてＮＭＳＢＡを精製した後、これを用いて上記のようにメソトリオンを作ることにより、エイムス陽性メソトリオンの製造を回避する方法も提供する。本発明に従って、この方法により製造される製造可能であるエイムス陰性メソトリオンも提供する。

以下の実施例は、本発明を例示するためのものであり、それを限定するものとして解釈すべきではない。
実施例１
この実施例では、２−ニトロ−４−メチルスルホニル安息香酸の“ワンポット”精製方法を例示する。

攪拌機、櫂、温度計、マントルヒーター、凝縮器、ｐＨ電極および１００ｍＬ滴下漏斗を装備した１Ｌ丸底ガラス製反応器に、３６０ｍＬの水とこれに続いて１００ｇのＮＭＳＢＡ粉末を入れて、適度の撹拌下でスラリーを形成させた。その混合物に５６ｇの苛性アルカリを約２ｍＬ／分の速度で入れて、固体を溶解した。すべての固体が溶解して、ｐＨ ３．６５で乳白色混合物が形成するまで、その混合物をそのまま３０分間撹拌した。

得られた混合物を、５０ｍｍＨｇの真空下、ブフナー漏斗中の＃４のＷｈａｔｍａｎ濾紙に通して濾過して、汚染されていない淡い琥珀色の母液を得た。その母液を、真空下でブフナー漏斗中の＃５のＷｈａｔｍａｎ濾紙に通して再び濾過した。その母液を反応器に戻し、Ｃａｌｇｏｎ活性炭２ＰＧ １０×４０を１０ｇ加えた。混合物を、炭素の摩耗が妨げられるように穏やかに３０℃で２時間にかき混ぜた。その炭素混合物を、ｐＨ ４．０で＃４および＃５のＷｈａｔｍａｎ濾紙に通して濾過して、使用済みの炭素および残留炭素微粉をそれぞれ除去した。

澄んだ母液を１Ｌ反応器に戻し、７．１ｇの２５％ ＮａＯＨを入れて、ｐＨを４．１から１３．０に上昇させた。より暗色のアルカリ性混合物を３０℃で１．５時間にわたりそのまま穏やかに撹拌して、過ニトロ化ＮＭＳＢＡ類似体不純物を加水分解した。

その混合物を、室温において５．１ｇの４０％ Ｈ₂ＳＯ₄を入れることによりｐＨ １３からｐＨ ３．６に酸性化し、９０℃に加熱し始めた。温度が９０℃であったとき、混合物をさらにｐＨ ３．６からｐＨ ０．８に酸性化した。その溶液を徐々に６０℃に冷却した後、氷浴下で室温の２５℃まで冷却した。

得られたスラリーを、＃４のＷｈａｔｍａｎ濾紙を用いたブフナー漏斗に通して濾過した。ケーキを３００ｍＬの水道水で２回洗浄し、脱水した。約１１２．５ｇの湿潤固体を混合物から単離した。その後、その固体を６０℃の真空オーブンで一晩乾燥して、淡い琥珀色の粉末を９０ｇ得た。精製収率は９４．７％であった。その材料をメソトリオンに転化した。これはエイムス試験で陰性を示した。

実施例２
ワンポット統合法−炭素の効果
この実施例では、２−ニトロ−４−メチルスルホニル安息香酸（ＮＭＳＢＡ）を精製するための“ワンポット”統合法を例示する。

攪拌機、櫂、マントルヒーター、凝縮器、温度計を備えた２Ｌ丸底ガラス製反応器に、９０２ｍＬの水と１００ｇの粗製ＮＭＳＢＡを入れて、スラリーを形成させた。そのスラリーに、６１ｇの２５％ ＮａＯＨ溶液をｐＨ ３．７まで入れた。その混合物を、＃４のＷｈａｔｍａｎ濾紙を用いたブフナー漏斗に通して濾過して、濾紙上に白色残渣を収集した。濾液を＃５のＷｈａｔｍａｎ濾紙に通して再び濾過した。澄んだ母液を二つの等しい画分に分割した。一方の画分に５ｇの活性炭を入れ、他方には何も入れなかった。

炭素を含む画分を室温においてｐＨ ３．７で２時間撹拌した後、ブフナー漏斗中の＃４および＃５のＷｈａｔｍａｎ濾紙に通して濾過した。母液を反応器に戻し、９０ｇの２５％ ＮａＯＨ溶液をｐＨ １３まで入れ、数分間にわたり温度を９０℃に上昇させた。高温の混合物に１７５ｍＬの４０％硫酸をｐＨ ０．８まで入れ、徐々に冷却して混合物を結晶化させた。スラリーを濾過し、固体を洗浄し、乾燥した。

第２の画分（炭素なし）のｐＨを９２ｇの２５％ ＮａＯＨ溶液を用いて３．７から１３に上昇させ、数分間にわたり９０℃に加熱した。高温の混合物に１８０ｇの４０％硫酸を加えて、ｐＨをｐＨ １３から０．８まで低下させた。その後、混合物を徐々に冷却して、生成物を結晶化させた。それらの画分についてのＮＭＳＢＡを、＃４のＷｈａｔｍａｎ濾紙を用いたブフナー漏斗に通して濾過することにより単離した。濾過ケーキを２×１００の水道水で洗浄し、脱水した。湿潤ケーキを６０℃の真空オーブンで４時間乾燥した。炭素を含む画分は４３．２ｇの乾燥ＮＭＳＢＡを生じ、炭素を含まない画分は４４．３ｇを生じた。これらは、粗製ＮＭＳＢＡに対してそれぞれ９２および９４％の回収率を表している。それらの画分からの精製ＮＭＳＢＡ材料をメソトリオン生成物に転化し、エイムス試験での活性について試験した。これらは、エイムス陰性の応答をもたらした。

実施例３
この実施例では、実施例２に記載した手順による２−ニトロ−４−メチルスルホニル安息香酸の精製方法を例示する。これは、以下の化学量論を用いて、２０、３０および４０％の初期分量に関するさまざまなＮＭＳＢＡ生成物投入量で実施した：

得られたバッチは、２０、３０および４０％の固体投入量について２８、７４および９０ｇのＮＭＳＢＡ生成物を与えた。そのＮＭＳＢＡを分析すると、ＨＰＬＣ面積％により９９〜１００％のアッセイ結果が示され、顕著な不純物は検出されなかった。バッチについての技術的収率は、出発粗製ＮＭＳＢＡに対して８９〜９１％であった。この材料をメソトリオンに転化した。これはエイムス試験で陰性を示した。

実施例４
二重単離法
この実施例では、“二重”単離法による２−ニトロ−４−メチルスルホニル安息香酸の精製を例示する。

第１の単離：
最初に、２−ニトロ−４−メチルスルホニル安息香酸粗製材料を、加工工程が溶解；不溶性不純物の濾過；加水分解；結晶化；単離：および乾燥からなる、実施例１に記載した手順で処理した。

第２の単離：
温度計、マントルヒーター、凝縮器、ｐＨ電極および５００ｍＬ滴下漏斗を装備した５Ｌ丸底撹拌反応器に、２０６ｇの２−ニトロ−４−メチルスルホニル安息香酸固体および１８００ｇの水を加えて、スラリーを形成させた。次に、１２５ｇの２５％ ＮａＯＨ溶液を滴下漏斗により加えて、ｐＨ ３．５で固体を溶解した。得られた混合物を、２．５ミクロンのＷｈａｔｍａｎ ＃５濾紙を装備したブフナー漏斗に通して２回濾過して、ｐＨ ３．５の澄んだ濾液を２１７２ｇ得た。

得られた２−ニトロ−４−メチルスルホニル安息香酸のナトリウム塩溶液を、それぞれ１０８６ｇの二つの等しい画分に分割した。画分（Ａ）に３３ｇの活性炭を入れ、２１０ｍＬの４０％硫酸溶液をｐＨ ０．９まで滴下漏斗により徐々に入れることにより、９０℃に加熱した。このｐＨにおいて、混合物は大きな結晶を含むスラリーを形成した。

画分（Ｂ）混合物を、室温における穏やかな撹拌下で１時間にわたり１０ｇの活性炭と接触させ、一晩そのまま静置した後、使用済みの炭素を、４０ミクロンのガラス濾過器に通して濾過することにより除去した。濾液を、１９５ｍＬの４０％硫酸溶液を滴下漏斗により徐々に入れることにより、室温においてｐＨ ０．８９で結晶化させた。このｐＨにおいて、その混合物は、画分（Ａ）よりわずかに小さな結晶を含むスラリーを形成した。

画分（Ａ）および（Ｂ）から得られたスラリーを、＃４のＷｈａｔｍａｎ濾紙を装備したブフナー漏斗に別個に通して濾過した。各濾過からの湿潤ケーキを、３００ｍＬの水道水で２回洗浄し、脱水し、４０℃の真空オーブンで一晩乾燥した。（Ａ）および（Ｂ）画分は、それぞれ９０および８８ｇの精製２−ニトロ−４−メチルスルホニル安息香酸を与えた。これらの画分をメソトリオンに転化した。これはエイムス試験の応答で陰性を示した。

実施例５
実施例１に記載されているような第１の単離にすでに付してあるＮＭＳＢＡのナトリウム塩溶液を、２７００ｇの水と３００ｇのＮＭＳＢＡを室温で５Ｌ丸底ガラス製撹拌反応器に入れてスラリーを形成させた後、１８７ｇの２５％ ＮａＯＨ溶液をｐＨ ３．２±０．１まで滴下漏斗で加えて澄んだ混合物を形成させることにより、調製する。室温（２０〜２５℃）において穏やかな速度で撹拌を継続する。この溶液を（３５０ｇのこの溶液）、室温の２０〜２５℃の真空下で＃５のＷｈａｔｍａｎ濾紙（２．５ミクロン）を装備したブフナー漏斗に通してｐＨ ３．２で濾過する。その後、母液（ｐＨ ３．２）を、Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）製の櫂を有する攪拌機、温度計、Ｉ²Ｒ Ｔｈｅｒｍ−ｏ−Ｗａｔｃｈ調節器、マントルヒーターおよび凝縮器を装備した１Ｌ反応器に入れる。その混合物を、適度の撹拌下で５〜１０分間にわたり９０℃で加熱する。

この混合物に１０．０ｇの活性炭を高温の混合物に加えて、９０℃で１時間撹拌する（所望による）。その後、撹拌を停止し、混合物を９０℃の真空下で中程度の多孔性のＫｉｍａｘガラス濾過器に通して濾過して、炭素を除去する。その炭素を、２５ｍＬの水道水で２回すすぐ。

その後、濾液を反応器に戻し、温度を９０℃に上昇させる。反応器に４０％ Ｈ₂ＳＯ₄溶液を徐々に入れて混合物のｐＨを３．２から１．０±０．２に調整した後、徐々に６０℃に冷却する。ＮＭＳＢＡ結晶は、約８５℃で形成し始めるはずである。冷水または氷浴下で６０℃から２０〜２５℃まで冷却を継続する。

その後、スラリーを、＃４のＷｈａｔｍａｎ濾紙を備えたブフナー漏斗に通して濾過し、湿潤固体ケーキを１００ｍＬの水道水で２回洗浄する。その後、固体を６０℃の真空オーブンで８時間乾燥する。

Claims (10)

1. 2-ニトロ-4-メチルスルホニル安息香酸から不純物を除去するための方法であって、工程(a) 2-ニトロ-4-メチルスルホニル安息香酸を、3〜7のpHで水中に溶解した後、濾過する；
   の後、以下の工程：
   (b) 2-ニトロ-4-メチルスルホニル安息香酸の水溶液を、2〜10のpHで活性炭と接触させる；及び
   (c) 2-ニトロ-4-メチルスルホニル安息香酸の水溶液を、望ましくないニトロおよびジニトロ置換不純物を加水分解するのに足る塩基で処理する；
   の少なくとも1つを任意の順序で含み、
   その後、2-ニトロ-4-メチルスルホニル安息香酸を含んでなる得られた水溶液を95℃までの温度で維持し、前記溶液のpHを、冷却により2-ニトロ-4-メチルスルホニル安息香酸の結晶化をもたらすのに足るpHに調整する、前記方法。
2. 工程(a)および(b)を用いる、請求項1に記載の方法。
3. 工程(a)および(c)を用いる、請求項1に記載の方法。
4. 工程(a)、(b)および(c)を用いる、請求項1に記載の方法。
5. 工程(a)、(b)および(c)を順に用いる、請求項１に記載の方法。
6. さらに、前記結晶2-ニトロ-4-メチルスルホニル安息香酸を溶媒で洗浄し、所望により前記結晶2-ニトロ-4-メチルスルホニル安息香酸を乾燥する工程を含んでなる、請求項1に記載の方法。
7. 工程(c)において、塩基を、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アンモニウム、炭酸ナトリウムおよび重炭酸ナトリウムからなる群より選択する、請求項1に記載の方法。
8. 工程(b)において、活性炭が粉末または顆粒の形状である、請求項1に記載の方法。
9. 工程(b)において、2-ニトロ-4-メチルスルホニル安息香酸の水溶液を、活性炭を充填したカラムに通す、請求項1に記載の方法。
10. 請求項1に記載の方法に従って2-ニトロ-4-メチルスルホニル安息香酸を精製し、この精製2-ニトロ-4-メチルスルホニル安息香酸を対応する酸塩化物に転化し、その後、これを1,3-シクロヘキサンジオンと反応させてメソトリオンを得ることを含んでなる、メソトリオンの製造方法。