CN1250525C - 2－硝基－4－甲磺酰基苯甲酸的纯化 - Google Patents
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Abstract
一种从2-硝基-4-甲磺酰基苯甲酸中除去杂质的方法，所述方法包括至少两个以下任意顺序的步骤：(a)将2-硝基-4-甲磺酰基苯甲酸溶解在pH值约为2至10的水中，随后过滤；(b)在pH值约为2至10下，使2-硝基-4-甲磺酰基苯甲酸的水溶液与活性炭接触；(c)用足量的碱处理2-硝基-4-甲磺酰基苯甲酸的水溶液，水解不需要的硝基和二硝基取代的杂质；随后将所得的含有2-硝基-4-甲磺酰基苯甲酸的水溶液保持在最高可达约95℃的温度下，并且调节所述溶液的pH值至约为在冷却的情况下足于使2-硝基-4-甲磺酰基苯甲酸发生结晶的pH值。
Description
本发明涉及一种制备高纯度2-硝基-4-甲磺酰基苯甲酸的方法；涉及用所述方法纯化的2-硝基-4-甲磺酰基苯甲酸；涉及使用所述纯化方法及后续的其它步骤制备硝磺酮(Mesotrione)的方法；和涉及使用该方法制备的硝磺酮。
硝磺酮：(2-(4-甲磺酰基-2-硝基苯甲酰基)环己烷-1，3-二酮是一芽前和芽后应用，用以防除玉米地中的禾本科和阔叶杂草的三酮类除草剂：
硝磺酮可通过如下反应制得：首先在有机溶剂中，使2-硝基-4-甲磺酰基苯甲酸(NMSBA)与碳酰氯反应
得到相应的酰氯，即：
随后在氰化物催化剂和三乙胺存在下使所述酰氯中间体和1，3-环己烷二酮反应形成粗制的Mesotrione。溶剂可通过蒸馏除去，通过一系列的pH调整步骤从剩余的反应混合物中沉淀出Mesotrione，然后通过过滤或离心进行分离。
我们发现使用这种方法生产的Mesotrione能得到正的艾姆斯氏(Ames)试验结果。我们意外发现这不是Mesotrione固有的性质，也不是上面概括的反应的副产品所产生的结果，而实际上是在NMSBA原料中的杂质所产生的结果。在克服这个问题和提供具有负的Ames测试反应的Mesotrione产品的工作中，需要开发出一种纯化NMSBA原料的方法，以除去这些杂质。
因此，本发明提供了一种从2-硝基-4-甲磺酰基苯甲酸中除去杂质的方法，所述方法包括至少两个以下任意顺序的步骤：
(a)将2-硝基-4-甲磺酰基苯甲酸溶解在pH值约为2至10的水中，随后过滤；
(b)在pH值约为2至10下，使2-硝基-4-甲磺酰基苯甲酸的水溶液与活性炭接触；
(c)用足量的碱处理2-硝基-4-甲磺酰基苯甲酸的水溶液，水解不需要的硝基和二硝基取代的杂质；
随后将所得的含有2-硝基-4-甲磺酰基苯甲酸的水溶液保持在最高可达约95℃的温度下，并且调节所述溶液的pH值至在冷却的情况下足于使2-硝基-4-甲磺酰基苯甲酸发生结晶的pH值。更优选在冷却和结晶前预先调整pH值至约1。
本发明的方法可除去通常存在于2-硝基-4-甲磺酰基苯甲酸中的杂质，我们发现这些杂质将使最终的Mesotrione产品具有正的Ames测试结果。
一般通过加热溶液来保持所得的含有2-硝基-4-甲磺酰基苯甲酸溶液的温度；然而，反应液可能处于足够的温度下，所以加热将是不需要的。温度一般保持在约室温至约95℃之间，优选在约85℃至约95℃之间。
在本发明的方法中，优选应用其中的步骤(a)和(b)，应用其中的步骤(a)和(c)，应用其中的步骤(b)和(c)，应用其中的步骤(a)、(b)和(c)，或尤其按顺序应用其中的步骤(a)、(b)和(c)。
本发明的方法还优选使用包括用溶剂洗涤上述结晶的2-硝基-4-甲磺酰基苯甲酸的步骤和任选的干燥上述结晶的2-硝基-4-甲磺酰基苯甲酸的步骤。
还优选在步骤(a)中调整pH值至约3至7。
优选在步骤(c)中的碱选自氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铵、碳酸钠和碳酸氢钠。
还优选在步骤(b)中的活性炭为粉末或颗粒的形式。同时优选在步骤(b)中使2-硝基-4-甲磺酰基苯甲酸水溶液通过填充有活性炭的柱子。
在优选的实施方案中，将NMSBA固体溶解在pH大于2的水中，随后过滤除去任何不溶物。在pH值为约3至8下，使所得的溶液与活性炭接触以除去酚、硝基和硝基酚杂质。进一步过滤后，在碱性条件下进一步处理所得的溶液，以水解NMSBA的硝基和二硝基类物质杂质，这些杂质是合成NMSBA过程中所产生的。加热溶液(优选加热至约90-95℃)，用有机/无机酸(如正磷酸、草酸、甲酸、苹果酸、盐酸、硝酸、硫酸，优选硫酸)调节pH值至约1，然后冷却至室温。可将所得的NMSBA晶体过滤、洗涤并干燥。
本发明还提供由本发明方法制备或可由本发明方法制备的经纯化的NMSBA。
本发明还提供了制备Mesotrione的方法，该方法包括使用上述从NMSBA中除去杂质，并随后将所得到的经纯化的NMSBA转化成为Mesotrione的步骤。完成该过程的已知方法是使NMSBA和1，3-环己烷二酮反应得到Mesotrione。适合的通用方法在如EP 805 792、EP 805 791和US 6 218 579中有描述。通常NMSBA不能以可接受的速率直接和所述二酮反应，所以首先将NMSBA转化成更高反应活性的衍生物，如酰卤或酸酐。一种这样的途径是使用氯化物源(如亚硫酰氯或优选碳酰氯)将NMSBA转化为相应的酰氯，随后使该酰氯和1，3-环己烷二酮反应得到Mesotrione。酰氯和环己烷酮的反应可在如氰化物催化剂和三乙胺存在下进行，其它方法也是已知的。在这些方法中，一般通过蒸馏除去溶剂，经过一系列的pH值调整步骤从剩余的反应混合物中沉淀出Mesotrione，随后通过过滤或离心进行分离。本发明还提供了一种避免产生具有正Ames结果的Mesotrione的方法，所述方法通过使用上述方法纯化NMSBA，然后如上所述将所得的经纯化的NMSBA用于制备Mesotrione。本发明还提供了由本发明方法制备或可由本发明方法制备的具有负的Ames结果的Mesotrione。
以下实施例用于举例说明本发明，但不能理解为对本发明作出的限定。
实施例1
本实施例举例说明2-硝基-4-甲磺酰基苯甲酸的“一釜法”纯化方法。
在装有搅拌器、搅拌桨、温度计、加热套、冷凝器、pH电极和100ml滴液漏斗的1L圆底玻璃反应器中依次加入360ml水及100gNMSBA粉末，在中速搅拌下形成淤浆。以约每分钟2ml的速度往所述混合物中加入56g苛性碱以溶解所述固体。搅拌混合物30分钟直到在pH 3.65下所有的固体都溶解成为乳白色混合物。
在50mmHg真空下，在使用#4Whatman滤纸的Buchner(布氏)漏斗中过滤所得的混合物，得到透明的淡琥珀色母液。在真空下，在使用5#Whatman滤纸的Buchner漏斗中再次过滤所得的母液。将所得母液返回到所述反应器中，并加入10g Calgon活性炭2PG 10×40。在30℃下中速搅拌所述混合物两小时以防止炭消耗。在pH 4.0下通过#4和#5Whatman滤纸过滤所述炭混合物，分别除去剩余的炭和残余的炭细粒。
将所述透明母液返回到所述1升反应器中，并加入7.1g的25％的NaOH溶液将pH值从4.1升高至13.0。在30℃下中速搅拌所得的深色碱性混合物1.5小时以水解过量硝化的NMSBA类杂质。
在常温下加入5.1克40％的H2SO4酸化所述混合物，使pH值从13降至3.6，并开始加热至90℃。当温度达到90℃时，所述混合物被再次酸化，pH值从3.6降到0.8。缓慢冷却所述溶液至60℃，然后在冰浴中冷至常温25℃。
通过采用#4Whatman滤纸的Buchner漏斗过滤所得到的浆液。所得滤饼用300ml自来水洗涤两次并脱水。从混合物中分离出约112.5g的潮湿固体物。然后在真空烘箱中在60℃下干燥所述固体过夜，得到90g的淡琥珀色粉末。纯化收率为94.7％。所述物质转变成的Mesotrione具有负的Ames试验结果。
实施例2
一釜整体法—炭的作用
本实施例举例说明纯化2-硝基-4-甲磺酰基苯甲酸(NMSBA)的“一釜”整体法。
在装有搅拌器、搅拌桨、加热套、冷凝器、温度计的2L圆底玻璃反应器中加入902ml水及100g粗制的NMSBA形成淤浆。在淤浆中加入61g 25％的NaOH溶液使pH值达到3.7。在使用#4Whatman滤纸的Buchner漏斗中过滤所得的混合物，并在滤纸上收集白色的剩余物。使用5#Whatman滤纸再次过滤所得的滤液。将所述透明母液分成两等份。一份中加入5g的活性炭，另一份不加。
在常温下，在pH 3.7下搅拌含有炭的母液两小时，然后经使用#4和#5Whatman滤纸的Buchner漏斗过滤。所得的母液返回到所述反应器中，并加入90g 25％的NaOH溶液以升高pH值至13，并升高温度至90℃下几分钟。往所述热混合物中加入175ml 40％的硫酸使pH值降低至0.8，并缓慢冷却使混合物结晶。过滤淤浆，洗涤所得固体物并干燥。
使用92g 25％的NaOH溶液将第二份(无炭的)母液的pH值从3.7升高至13，并加热至90℃下几分钟。往所述热混合物中加入180g 40％的硫酸以将pH值从13降低至0.8。然后缓慢冷却所述混合物以结晶出产物。通过采用#4Whatman滤纸的Buchner漏斗过滤滤液分离出NMSBA固体部份。所得滤饼周2×100的自来水洗涤并脱水。在60℃真空烘箱中干燥所述潮湿滤饼4小时。含有炭的母液提供了43.2克干燥NMSBA，而没有炭的母液提供了44.3克干燥NMSBA。这表示相对于粗制的NMSBA的回收率分别为92和94％。将从各母液得到的经纯化的NMSBA物质转化成Mesotrione产物，并测试在Ames测验中的活性。结果为具有负的Ames响应。
实施例3
本实施例举例说明按照实施例2描述的方法纯化2-硝基-4-甲磺酰基苯甲酸的方法。这通过使用相对于初始投料量的20，30和50％的NMSBA装载量进行，化学计算量如下：
NMSBA装载量
实施例 A B C
材料 20％ 30％ 40％
粗制NMSBA(90％)，克 35 90 110
自来水 142 210 267
25％NaOH，克(pH 3.5) 22 78 70.4
25％NaOH，克(pH 13) 6.2 70
40％H2SO4，克 29 183 214
活性炭，克(Calgon 10×40) 4 9.0 10.7
固体装载量为20，30和40％的批次分别得到28，74和90g的NMSBA产物。分析所述NMSBA，并显示分析范围从HPLC面积百分比99至100％没有发现显著的杂质。各批次的技术收率范围相对起始粗制的NMSBA为89至91％。该物质转化成具有负Ames测验结果的Mesotrione。
实施例4
双分离方法
本实施例举例说明通过“双”分离方法对2-硝基-4-甲磺酰基苯甲酸进行纯化的方法。
第1次分离：
首先用实施例1描述的方法处理2-硝基-4-甲磺酰基苯甲酸粗材料，方法步骤包括溶解、不溶杂质的过滤、水解、结晶、分离和干燥。
第2次分离：
在装配有温度计、加热套、冷凝器、pH电极和500ml滴液漏斗的5升圆底带搅拌反应器中加入206g的2-硝基-4-甲磺酰基苯甲酸固体和1800g水形成淤浆。然后通过滴液漏斗加入125g 25％的NaOH溶液以在pH 3.5下溶解所述固体物。用装有2.5微米Whatman#5滤纸的Buchner漏斗过滤所得的混合物两次，得到pH值为3.5的2172克透明滤液。
将所得的2-硝基-4-甲磺酰基苯甲酸的钠盐溶液分成每份1086g的两等份。(A)份溶液中加入33g的活性炭，加热至90℃，通过使用滴液漏斗缓慢加入210ml 40％的硫酸溶液使pH值为0.9。在这个pH值下，所述混合物形成含有大晶体的淤浆。
在常温、中速搅拌下使(B)份混合物与10g活性炭接触1小时，静置过夜，随后通过40微米烧结玻璃漏斗过滤除去失去效能的炭。在常温下通过滴液漏斗缓慢加入195mL 40％硫酸溶液，在pH值为0.89时滤液发生结晶。在这个pH值下，所述混合物形成含比(A)份溶液的更细小的晶体的淤浆。
通过装有#4Whatman滤纸的Buchner漏斗过滤分离从(A)和(B)份溶液得到的淤浆。对从各滤液得到的湿滤饼用300ml自来水洗涤两次，脱水并在40℃真空烘箱中干燥过夜。(A)和(B)份溶液分别得到90和88g经纯化的2-硝基-4-甲磺酰基苯甲酸。从这些溶液得到产物转化成的Mesotrione具有负的Ames测试响应。
实施例5
在实施例1中描述的经过第一步分离的NMSBA的钠盐溶液通过如下制备：将2700克水和300g NMSBA加入到5L圆底玻璃搅拌反应器中，在常温下形成淤浆，随后通过滴液漏斗加入187g 25％的NaOH溶液使pH值为3.2±0.1以形成透明的混合物。在常温(20-25℃)中速下连接搅拌。常温20-25℃下，通过装有#5Whatman滤纸(2.5微米)的Buchner漏斗真空过滤该溶液(350g溶液，pH值3.2)。随后将所述母液(pH值3.2)加入到装有带Teflon桨叶的搅拌器、温度计，I2R Therm-o-Watch控制器、加热套和冷凝器的1L反应器中。在中速搅拌下在90℃加热混合物5-10分钟。
往该热混合物中加入10.0g活性炭，并在90℃下搅拌1小时(任选)。然后停止搅拌，在90℃下通过中孔隙率Kimax烧结玻璃漏斗过滤所述混合物以除去炭。所得炭用25mL自来水洗涤两次。
然后将所得滤液返回到所述反应器中并升到温度至90℃。往所述反应器中缓慢加入40％的H2SO4溶液以调整混合物的pH值从3.2至1.0±0.2，随后缓慢冷却至60℃。在约85℃下开始产生NMSBA晶体。在冷冻水或冰浴中继续冷却，使温度从60℃降低至20-25℃。
接着通过装有#4Whatman滤纸的Buchner漏斗过滤所述淤浆，并用100ml的自来水洗涤所述湿固体滤饼两次。然后在60℃真空烘箱中干燥所述固体物8小时。
Claims (14)
1.一种从2-硝基-4-甲磺酰基苯甲酸中除去杂质的方法，所述方法包括至少两个以下任意顺序的步骤：
(a)将2-硝基-4-甲磺酰基苯甲酸溶解在pH值为2至10的水中，随后过滤；
(b)在pH值为2至10下，使2-硝基-4-甲磺酰基苯甲酸的水溶液与活性炭接触；
(c)用足量的碱处理2-硝基-4-甲磺酰基苯甲酸的水溶液，水解不需要的硝基和二硝基取代的杂质；
随后将所得的含有2-硝基-4-甲磺酰基苯甲酸的水溶液保持在最高可达95℃的温度下，并且调节所述溶液的pH值至为在冷却的情况下足于使2-硝基-4-甲磺酰基苯甲酸发生结晶的pH值。
2.权利要求1的方法，其中应用了步骤(a)和(b)。
3.权利要求1的方法，其中应用了步骤(a)和(c)。
4.权利要求1的方法，其中应用了步骤(b)和(c)。
5.权利要求1的方法，其中应用了步骤(a)、(b)和(c)。
6.权利要求1的方法，其中顺序应用了步骤(a)、(b)和(c)。
7.权利要求1的方法，所述方法还包括用溶剂洗涤所述结晶的2-硝基-4-甲磺酰基苯甲酸的步骤和任选的干燥所述结晶的2-硝基-4-甲磺酰基苯甲酸的步骤。
8.权利要求1的方法，其中在步骤(a)中调整所述pH值至3至7。
9.权利要求1的方法，其中步骤(c)中的碱选自氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铵、碳酸钠和碳酸氢钠。
10.权利要求1的方法，其中步骤(b)中的活性炭为粉末或颗粒形式。
11.权利要求1的方法，其中在步骤(b)中使2-硝基-4-甲磺酰基苯甲酸水溶液通过填充有活性炭的柱子。
12.一种制备硝磺酮的方法，所述方法包括按照权利要求1的方法纯化2-硝基-4-甲磺酰基苯甲酸，并将所述经纯化的2-硝基-4-甲磺酰基苯甲酸转化为硝磺酮。
13.权利要求12的方法，其中所述经纯化的2-硝基-4-甲磺酰基苯甲酸通过和1，3-环己烷二酮反应转化为硝磺酮。
14.权利要求13的方法，其中所述经纯化的2-硝基-4-甲磺酰基苯甲酸首先被转化成相应的酰氯，然后再与1，3-环己烷二酮反应。
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