CN1255390C

CN1255390C - 2－氰基吩噻嗪的制备方法

Info

Publication number: CN1255390C
Application number: CN 200410012337
Authority: CN
Inventors: 郭炜; 吴维维; 李歆; 王长生; 范宁娟; 夏炽中
Original assignee: Shanxi University
Current assignee: Shanxi University
Priority date: 2004-06-10
Filing date: 2004-06-10
Publication date: 2006-05-10
Anticipated expiration: 2024-06-10
Also published as: CN1583732A

Abstract

本发明提供一种2-氰基吩噻嗪的制备方法，首先在反应器中加入一定量工业级的2-氯吩噻嗪、氰化亚铜、N-甲基吡咯烷酮、碘化钾，升温回流反应。本发明的特征是，反应毕，冷却并加入一定量水逼出产品和无机杂质，过滤、干燥后得到固体混合物，用乙酸乙酯抽提得到2-氰基吩噻嗪粗产品；将2-氰基吩噻嗪粗产品溶解在N，N¹-二甲基甲酰胺中，常温下加入适量的三氯氧磷进行脱水反应；然后加入适量无机弱碱水溶液使产物析出，水溶液呈弱碱性；过滤，水洗，干燥，经甲苯重结晶后，产品纯度大于99%，杂质酰胺体的含量小于0.15%，总收率大于85%。

Description

2-氰基吩噻嗪的制备方法

一、技术领域

本发明涉及一种有机杂环类化合物制备方法，具体属于一种2-氰基吩噻嗪的制备方法。

二、背景技术

2-氰基吩噻嗪是一种重要的医药中间体，由它制备的药物具有多种药物功能，尤其在降压、精神安定、镇痛以及抗癌方面有重要的作用，目前国际市场对这一中间体的需求量较大。2-氰基吩噻嗪结构式(I)如下：

此类化合物的合成一般采用反应式(II)描述的合成过程，即以2-氯代吩噻嗪、氰化亚铜为原料，在喹啉或N-甲基吡咯烷酮等高沸点的有机溶剂中，在碘或碘化钠、碘化钾的催化下反应制备。

1978年，日本专利首先报道了这个化合物的合成，其以2-氯代吩噻嗪、氰化亚铜为原料，以喹啉为溶剂，在碘、铜粉的催化下于250℃反应48小时制得，但收率仅有50-60％(特開昭53-92788号)。1989年，日本作者加岛幹人等发表的一篇专利对这一方法进行了改进，其采用N-甲基吡咯烷酮为溶剂，以碘化钠或碘化钾作为催化剂进行反应，大大提高了反应收率，收率可达85.5％，但仍有大于3.6％的原料没有反应，因此对产物的纯度造成了影响(特開平1-216982号)。于是，1991年，同一作者又发表了一篇专利描述了这个化合物的分离精制方法，即以甲苯/正己烷对粗产品进行重结晶，收率为84.5％，纯度大于99％(特開平3-141271号)。

尽管上述的方法比较成熟，但对原料以及环境的要求较高。在高温的反应过程中，原料或环境中存在的微量水份会把产物2-氰基吩噻嗪水解成其酰胺体(III)，而采用溶剂重结晶的方法很难将这个杂质从产物中除去，多次重结晶虽然能够降低酰胺体的含量，然而却大大影响了产品收率。因此，如何除掉酰胺体杂质，是目前这个产品工业化亟待解决的关键问题。

要想除掉酰胺体杂质，最理想的方法应该是避免其生成，也就是说在反应体系中避免水份的介入。但是，在反应的原料中，催化剂碘化钠、碘化钾容易吸水；N-甲基吡咯烷酮是强极性溶剂，与水混溶且极易吸水，从其工业原料中除掉水相当麻烦；除此之外，还要避免空气中的水分介入到反应体系。因此，在工业生产中避免水的介入将使生产操作复杂且不易控制。

以一般的工业原料为基础，参考日本专利合成2-氰基吩噻嗪的过程中，杂质酰胺体的含量一般为5-10％。采用日本专利报道的甲苯/正己烷进行一次重结晶后，酰胺体的含量变为3-6％，再次重结晶后酰胺体的含量下降为1.5-3％，三到四次重结晶虽然能使酰胺体的含量小于1％，但距离日本标准品中酰胺体的含量小于0.15％的目标还有一些距离，并且多次重结晶将使收率下降，工业成本大大增加，操作复杂。

另外，在上述专利报道的方法中，后处理步骤采用了稀硫酸酸化法，而稀硫酸会与未反应的氰化铜生成高毒性的氢氰酸气体，给工业化生产造成很大的危险性。

三、发明内容

本发明的目的是提供一种能明显降低酰胺体杂质，并且避免高毒性氢氰酸气体产生的，工艺简单、操作安全、适于工业化的2-氰基吩噻嗪的制备方法。

为了在不影响收率的情况下降低杂质酰胺体的含量、提高产品的纯度、简化工业操作，我们对这类反应进行了详细的研究。我们注意到，在化学反应中，三氯氧磷做为脱水剂可以方便地将酰胺基转化为腈基(方程式IV)。基于这一理论，我们对采用工业级原料合成的粗产品进行了多次实验并取得了优良的结果，在三氯氧磷的作用下，产品中酰胺体的含量下降到了0.15％以下，并且产品收率不受影响。

同时我们发现，在反应的后处理中，用一定量水代替日本专利报道的稀硫酸来稀释反应混合物可以达到同样的效果，这样就避免了高毒性氢氰酸气体的生成，提高了工业生产的安全系数。

本发明提供的一种2-氰基吩噻嗪的制备方法，首先将2-氯吩噻嗪、氰化亚铜、碘化钾按摩尔比1∶1.0-1.5∶0.5-1.5加入反应器中，按2-氯吩噻嗪的重量的0.5-5.0倍加入溶剂N-甲基吡咯烷酮，升温到230-270℃回流反应3-20小时，分离制备粗产品，精制。其特征在于：所述的分离制备粗产品，是在回流反应毕，冷却并加水逼出产品和无机杂质，过滤、干燥后得到固体混合物，用乙酸乙酯抽提后浓缩得到2-氰基吩噻嗪粗产品；所述的精制是将2-氰基吩噻嗪粗产品溶解在N，N1-二甲基甲酰胺中，常温下加入2-氰基吩噻嗪粗产品1-15％的三氯氧磷进行脱水反应5-60分钟，然后加入无机弱碱水溶液使产物析出，水溶液呈弱碱性，过滤，水洗，干燥，经甲苯重结晶后，得产品。

所述的三氯氧磷的最佳使用量为3-7％。

所述的在常温下的脱水反应的最佳时间为10-20分钟。

所述的无机弱碱是无机碳酸盐或碳酸氢盐。

本发明介绍了一种简便除掉2-氰基吩噻嗪粗产品中酰胺体杂质的方法，对所使用的工业级原料以及生产环境中的水分没有特殊要求。与现有技术相比，本发明采用三氯氧磷为脱水剂，有效地降低了杂质酰胺体含量；采用水代替了原有技术中的稀硫酸，避免了高毒性气体氢氰酸的生成。本发明工艺过程操作简单，非常适合于大规模工业生产，产品总收率可达85％，纯度大于99％，杂质酰胺体的含量小于0.15％。

四、具体实施方式

本发明实施例和比较例所使用的工业级原料以及部分原料的水含量：2-氯吩噻嗪；氰化亚铜；碘化钾(0.26％)；N-甲基吡咯烷铜(0.15％)；三氯氧磷；N，N-二甲基甲酰胺；甲苯。

比较例(工艺按日本特開平3-141271号专利).

在反应容器中加入40克2-氯吩噻嗪、20克氰化亚铜、33克碘化钾和50毫升N-甲基吡咯烷酮，搅拌升温回流，回流温度约为245-265℃；回流反应3小时后降温到150℃，慢慢加入2000毫升3.6％的硫酸，并降温到25℃以下，过滤，用150毫升水淋洗固体；固体在100℃真空干燥2小时；将干燥后的固体用1350毫升甲苯分三次热抽提，合并母液，在甲苯母液中加入450毫升正己烷后，冷却到-5℃，得到第一次结晶；将重结晶母液浓缩至干，用甲苯/正己烷将残余物进行重结晶，得到第二次结晶；合并第一和第二次结晶，共30.7克，收率86％，纯度为95.4％，其中酰胺体杂质占3.1％。

实施例.

在反应容器中加入40克2-氯吩噻嗪、20克氰化亚铜、33克碘化钾和50毫升N-甲基吡咯烷酮，搅拌升温回流，回流温度约为245-265℃；回流反应3小时后降温到60℃以下，慢慢加入500毫升水并降温到25℃以下，过滤，用150毫升水淋洗固体；固体在100℃真空干燥2小时；将干燥后的固体和5克活性碳加入到600毫升乙酸乙酯中，回流1小时，热过滤除去不溶性杂质，蒸干溶剂得到2-氯吩噻嗪粗产品35克，纯度为92.5％，其中酰胺体杂质占5.6％。。

将35克2-氯吩噻嗪粗产品加入到70毫升N，N-二甲基甲酰胺中，加入1.75克三氯氧磷，剧烈搅拌15分钟；将500毫升2％碳酸钠水溶液慢慢加入，析出亮黄色固体，过滤并用100毫升水洗涤固体；将固体在50℃真空干燥后，用甲苯重结晶得到2-氰基吩噻嗪精制品30克，收率85％，产品纯度为99.35％，其中酰胺体杂质占0.08％。

Claims

1、一种2-氰基吩噻嗪的制备方法，首先将2-氯吩噻嗪、氰化亚铜、碘化钾按摩尔比1∶1.0-1.5∶0.5-1.5加入反应器中，按2-氯吩噻嗪的重量的0.5-5.0倍加入溶剂N-甲基吡咯烷酮，升温到230-270℃回流反应3-20小时，分离制备粗产品，精制，其特征在于：所述的分离制备粗产品，是在回流反应毕，冷却并加水逼出产品和无机杂质，过滤、干燥后得到固体混合物，用乙酸乙酯抽提后浓缩得到2-氰基吩噻嗪粗产品；所述的精制是将2-氰基吩噻嗪粗产品溶解在N，N-二甲基甲酰胺中，常温下加入2-氰基吩噻嗪粗产品1-15％的三氯氧磷进行脱水反应5-60分钟，然后加入无机弱碱水溶液使产物析出，水溶液呈弱碱性，过滤，水洗，干燥，经甲苯重结晶后，得产品。

2、按权利要求1所述的2-氰基吩噻嗪的制备方法，特征在于所述的三氯氧磷的使用量为3-7％。

3、按权利要求1所述的2-氰基吩噻嗪的制备方法，特征在于所述的在常温下的脱水反应的时间为10-20分钟。

4、按权利要求1所述的2-氰基吩噻嗪的制备方法，特征在于所述的无机弱碱是无机碳酸盐或碳酸氢盐。