CN100387578C

CN100387578C - 吲哚-3-甲酸的纯化工艺

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Publication number: CN100387578C
Application number: CNB2006100040396A
Authority: CN
Inventors: 徐德国; 王道林; 姜瑞宏; 王玉平; 宋宇
Original assignee: BEIJNG CHENGYU CHEMICAL Co Ltd; Bohai University
Current assignee: BEIJNG CHENGYU CHEMICAL Co Ltd; Bohai University
Priority date: 2006-01-24
Filing date: 2006-01-24
Publication date: 2008-05-14
Anticipated expiration: 2026-01-24
Also published as: CN1807412A

Abstract

本发明公开了一种吲哚-3-甲酸的纯化工艺，该工艺通过如下过程实现：1)向以吲哚-3-甲醛为原料制得的吲哚-3-甲酸的碱金属盐溶液中加入甲基酮类有机溶剂；2)向以吲哚-3-甲醛为原料物制得的吲哚-3-甲酸碱金属盐溶液中加入还原性无机盐进行还原处理；3)采用无机酸对过程1)或2)中生成的产物进行酸化处理；4)对以上过程得到的产物进行重结晶，进而得到高纯度吲哚-3-甲酸。本发明工艺过程操作简便，原料易得，成本低，有利于工业化生产，可适合化工、医药等领域高纯度、高效率的要求。

Description

吲哚-3-甲酸的纯化工艺

技术领域

本发明属于精细化工产品的精制工艺领域，特别涉及一种吲哚-3-甲酸的纯化工艺。

背景技术

吲哚-3-甲酸是合成医药、农药等的重要精细化学品。在作为医药原料使用过程中对杂质的含量和种类要求严格(吲哚-3-甲酸含量大于99.5％，吲哚-3-甲醛含量小于0.1％)，而现有的工业生产吲哚-3-甲酸的方法存在严重不足。

早期作为工业化的生产吲哚-3-甲酸的方法是采用高猛酸钾氧化吲哚-3-甲醛(Arm，Khim.Zh.，29，1062，1976)的方法，由于高锰酸钾的强氧化性及付产物二氧化猛的生成使得制得的吲哚-3-甲酸的颜色为褐色，杂质含量高，难以满足作为医药原料的要求。

在最近公开的日本专利(JP平1-96168)中叙述了以氧化银和氧气为氧化剂体系，氧化吲哚-3-甲醛来制备吲哚-3-甲酸的合成方法，该方法中吲哚-3-甲醛的转化率低，至使吲哚-3-甲醛在产品吲哚-3-甲酸中的残留高(大于5％)。

另外，在日本专利(JP2000-53644)中叙述了以氧化银为催化剂，过氧化氢为氧化剂下吲哚-3-甲酸的制备工艺，虽然该方法中吲哚-3-甲醛的转化率得到改善，但吲哚-3-甲醛在产品吲哚-3-甲酸中的含量仍然在2％左右。

杂质含量高的吲哚-3-甲酸在室温放置时颜色将进一步恶化，很难得到合格的产品，现有方法生产的吲哚-3-甲酸很难保证作为医药原料的要求。

发明内容

本发明旨在提供一种操作过程简便，原料易得，成本低，有利于工业化生产的吲哚-3-甲酸纯化工艺。

本发明的技术解决方案可依如下方式实现：

一种吲哚-3-甲酸的纯化工艺，可按如下方法实现：

1)向以吲哚-3-甲醛为原料物制得的吲哚-3-甲酸碱金属盐溶液中加入甲基酮类有机溶剂进行反应后，过滤；

2)采用无机酸对过程1)中得到的滤液进行酸化处理即得吲哚-3-甲酸。

本发明在实现过程2)后可进行过滤，其滤液经还原性无机盐作还原处理。

为提高收率，本发明可对过程2)中得到的吲哚-3-甲酸进行重结晶。

上述吲哚-3-甲酸碱金属盐可采用钾盐或钠盐。

作为一种优选方案，本发明所述甲基酮类有机溶剂为甲基丙基酮、甲基异丙基酮、甲基丁基酮、甲基戊基酮、甲基异丁基酮、甲基己基酮；优选为甲基异丙基酮、甲基丁基酮、甲基戊基酮、甲基异丁基酮。

本发明所述甲基酮类有机溶剂的用量为吲哚-3-甲酸质量百分比的1～50％，优选为5～40％。

本发明所述甲基酮类有机溶剂的反应温度为20～90℃，优选为40～70℃。

作为另一种优选方案，本发明所述还原性无机盐为亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐、硫代硫酸盐、连二亚硫酸盐中的一种或多种混合物，优选为亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、连二亚硫酸盐中的一种或多种混合物。

本发明所述的还原性无机盐的用量为吲哚-3-甲酸质量百分比的0.05～5％，优选为0.5～3％。

在酸化时采用的无机酸为盐酸、硫酸、磷酸或硝酸，优选为盐酸或硫酸。

本发明所述重结晶溶剂为水、醇、有机酸或它们的混合物，优选为水、醇或两者的混合物。

本发明与已有技术比较具有如下优点：

1)本发明提供的吲哚-3-甲酸的精制工艺，可适合化工、医药等领域高纯度、高效率的要求。

2)本发明得到的吲哚-3-甲酸为类白色结晶，纯度大于99.5％。

3)本发明得到的吲哚-3-甲酸中吲哚-3-甲醛的含量小于0.1％。

4)本发明提供的吲哚-3-甲酸精制工艺过程操作简便，原料易得，成本低，有利于工业化生产。

附图说明

下面结合附图和实施例对本发明作进一步说明。

图1为未经本发明精制纯化的(样品由比较例实验得到)吲哚-3-甲酸的液相色谱分析结果；

图2为经本发明精制纯化(样品由实施例5实验得到)的吲哚-3-甲酸的液相色谱分析结果。

具体实施方式

首先将以吲哚-3-甲醛为原料物制得的吲哚-3-甲酸的碱金属盐水溶液加入甲基酮类有机溶剂，在适当温度下反应一定时间后，过滤，其滤液经过还原性无机盐进行还原处理，然后进行酸化、重结晶得到高纯度的吲哚-3-甲酸。

通过使用甲基酮类有机溶剂，将残留在吲哚-3-甲酸中的吲哚-3-甲醛进行彻底的清除，使游离的吲哚-3-甲醛的含量小于0.1％。其中采用的甲基酮类有机溶剂为甲基丙基酮、甲基异丙基酮、甲基丁基酮、甲基戊基酮、甲基异丁基酮、甲基己基酮等，优选为甲基异丙基酮、甲基丁基酮、甲基戊基酮、甲基异丁基酮。使用量为吲哚-3-甲酸(质量百分比)的1～50％，优选为5～40％。

通过使用还原性无机盐极大改善了产品吲哚-3-甲酸的颜色，由黄色达到类白色。采用的还原性无机盐为亚硫酸盐(M2SO3)，亚硫酸氢盐(MHSO3)，焦亚硫酸盐(M2S2O5)，硫代硫酸盐(M2S2O3)，连二亚硫酸盐(M2S2O4)中的一种或多种混合物，其使用浓度为吲哚-3-甲酸浓度(质量百分比)的0.05～5％，优选为0.5～3％。

在酸化过程中采用的无机酸为盐酸、硫酸、磷酸或硝酸，优选为盐酸或硫酸。

在重结晶过程中采用的溶剂为水、醇(甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇等)、有机酸(乙酸，丙酸等)，或它们的混合物，优选为水、醇(甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇等)或它们的混合物。

参考例

吲哚-3-甲酸钾盐溶液的制备

向带有机械搅拌器及回流冷凝管的500毫升三口反应瓶中加入水(200毫升)，氢氧化钾(20.0克，0.5摩尔)，吲哚-3-甲醛(14.5克，0.1摩尔)，氧化银(4.8克，0.025摩尔)，加热至60℃，滴入浓度为30％的过氧化氢水溶液(22.5克，0.2摩尔)反应5小时，冷却，过滤(除去氧化银和未反应的吲哚-3-甲醛)，得到吲哚-3-甲酸的钾盐的水溶液255克。

液相色谱分析吲哚-3-甲酸的含量为94.32％，吲哚-3-甲醛5.43％。

液相色谱的测试条件如下：

色谱仪：LC-10AT

色谱柱：250×4.6mm SS EXSIL ODS 5μm

流动相：甲醇/水＝6∶4

柱温：25℃

流速：0.5ml/min

检测器(波长)：SPD-10A(254nm)

含量计算采用面积归一的方法。

实施例1

将按照参考例1制得的吲哚-3-甲酸的钾盐水溶液(100克，吲哚-3-甲酸浓度为5.4％)升温至55～60℃，加入甲基丁基酮(2克)，保温1小时，降温至室温，过滤，滤液加入浓盐酸，调节pH＝4～5，过滤析出的沉淀，干燥，得5.1克淡黄色的吲哚-3-甲酸。

液相色谱分析：吲哚-3-甲酸含量为：99.54％；吲哚-3-甲醛含量为：0.07％。

实施例2

将按照参考例1制得的吲哚-3-甲酸的钾盐水溶液(100克，吲哚-3-甲酸浓度为5.4％)升温至55～60℃，加入甲基异丙基酮(2克)，保温1小时，降温至室温，过滤，滤液加入浓盐酸，调节pH＝4～5，过滤析出的沉淀，干燥，得4.9克淡黄色的吲哚-3-甲酸。

液相色谱分析：吲哚-3-甲酸含量为：99.71％；吲哚-3-甲醛含量为：0.08％。

实施例3

将按照实施例2制得的吲哚-3-甲酸(10克)，加入乙醇(50毫升)和水(20毫升)，加热溶解后，加入亚硫酸氢钠(0.1克)，搅拌2小时，降温至室温，加入水60毫升，过滤析出的结晶，干燥，得9.5克类白色的吲哚-3-甲酸。

液相色谱分析结果：吲哚-3-甲酸含量为：99.63％；吲哚-3-甲醛含量为：0.04％。

实施例4

将按照实施例2制得的吲哚-3-甲酸(10克)，加入乙醇(50毫升)和水(20毫升)，加热溶解后，加入连二亚硫酸钠(0.2克)，搅拌2小时，降温至室温，加入水80毫升，过滤析出的结晶，干燥，得9.6克类白色的吲哚-3-甲酸。

液相色谱分析结果：吲哚-3-甲酸含量为：99.52％；吲哚-3-甲醛含量为：0.05％。

实施例5

将按照实施例3得到的吲哚-3-甲酸(5克)，加入异丙醇(30毫升)，水(40克)，加热溶解，缓慢冷却至室温，过滤析出的结晶，干燥，得到4.5克类白色的结晶。

液相色谱分析结果：吲哚-3-甲酸含量为：99.95％；吲哚-3-甲醛未检测到。

比较例

将按照参考例得到的吲哚-3-甲酸钾盐水溶液(100克)，加入浓盐酸，调节pH＝4～5，过滤析出的沉淀，干燥，得5.1克黄色的吲哚-3-甲酸。

液相色谱分析结果：吲哚-3-甲酸含量为：94.32％；吲哚-3-甲醛含量为：5.43％。

参考图1

峰号	组份名	保留时间min	半峰宽min	面积μVs	高度μV	浓度％
峰号	组份名	保留时间min	半峰宽min	面积μVs	高度μV	浓度％	1		3.941	0.375	8052	377	0.16
2	吲哚-3-甲酸	5.277	0.168	4749540	440316	94.32	1		3.941	0.375	8052	377	0.16
2	吲哚-3-甲酸	5.277	0.168	4749540	440316	94.32	3	吲哚-3-甲醛	5.942	0.177	273356	23280	5.43
4		6.943	0.218	2515	184	0.05	3	吲哚-3-甲醛	5.942	0.177	273356	23280	5.43
4		6.943	0.218	2515	184	0.05	5		8.040	0.230	1884	127	0.04

参考图2

峰号	组份名	保留时间min	半峰宽min	面积μVs	高度μV	浓度％
峰号	组份名	保留时间min	半峰宽min	面积μVs	高度μV	浓度％	1		3.164	0.194	817	72	0.01
2		3.773	0.419	2562	91	0.04	1		3.164	0.194	817	72	0.01
2		3.773	0.419	2562	91	0.04	3	吲哚-3甲酸	5.285	0.167	6638765	616485	99.95

本发明的保护范围将不仅局限于上述具体实施方式，任何以向吲哚-3-甲酸碱金属盐溶液中加入甲基酮类有机溶剂并进行酸化处理为特征的吲哚-3-甲酸的纯化工艺路线均应认定为落入本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种吲哚-3-甲酸的纯化工艺，其特征在于，按如下方法实现：

2.根据权利要求1所述的吲哚-3-甲酸的纯化工艺，其特征在于：对过程2)中得到的吲哚-3-甲酸进行重结晶。

3.根据权利要求2所述的吲哚-3-甲酸的纯化工艺，其特征在于：在实现过程2)后进行过滤，其滤液经还原性无机盐作还原处理。

4.根据权利要求1或2所述的吲哚-3-甲酸的纯化工艺，其特征在于：所述吲哚-3-甲酸碱金属盐为钾盐或钠盐。

5.根据权利要求1或2所述的吲哚-3-甲酸的纯化工艺，其特征在于：所述甲基酮类有机溶剂为甲基丙基酮、甲基异丙基酮、甲基丁基酮、甲基戊基酮、甲基异丁基酮、甲基己基酮。

6.根据权利要求1或2所述的吲哚-3-甲酸的纯化工艺，其特征在于：所述甲基酮类有机溶剂的用量为吲哚-3-甲酸质量百分比的1～50％。

7.根据权利要求3所述的吲哚-3-甲酸的纯化工艺，其特征在于：所述甲基酮类有机溶剂的用量为吲哚-3-甲酸质量百分比的1～50％。

8.根据权利要求1或2所述的吲哚-3-甲酸的纯化工艺，其特征在于：所述甲基酮类有机溶剂的反应温度为20～90℃。

9.根据权利要求3所述的吲哚-3-甲酸的纯化工艺，其特征在于：所述还原性无机盐为亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐、硫代硫酸盐、连二亚硫酸盐中的一种或多种混合物。

10.根据权利要求3所述的吲哚-3-甲酸的纯化工艺，其特征在于：所述的还原性无机盐的用量为吲哚-3-甲酸质量百分比的0.05～5％。