CN108250126A - 吲哚-3-甲酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种吲哚‑3‑甲酸的制备方法,该方法通过如下步骤实现:（1）向以吲哚为原料制得的有机溶液中加入催化剂；（2）向含有催化剂的吲哚溶液中加入固体光气进行酰基化反应；（3）采用碱性溶液对步骤（2）中生成的产物进行碱性水解处理；（4）采用无机酸对步骤（3）中生成的产物进行酸化处理；（5）对以上步骤得到的产物进行重结晶，进而得到吲哚‑3‑甲酸。该制备方法操作简便，产品纯度高，收率好，可以满足化工、医药生产的要求。

Description

吲哚-3-甲酸的制备方法
技术领域
本发明属于精细化工产品的制备方法领域，特别涉及一种吲哚-3-甲酸的制备方法。
背景技术
吲哚-3-甲酸是合成医药、农药等的重要精细化学品。在作为医药原料使用过程中对杂质的含量和种类要求严格，而现有的工业生产吲哚-3-甲酸的制备方法存在严重不足。
早期作为工业化的生产吲哚-3-甲酸的方法是采用高猛酸钾氧化吲哚-3-甲醛（Arm, Khim. Zh., 29,1062, 1976）的方法，由于高锰酸钾的强氧化性及副产物二氧化锰的生成使得制得的吲哚-3-甲酸的颜色为褐色，杂质含量高，难以满足作为医药原料的要求。
在日本专利(JP平1-96168，JP2000-53644)中叙述了以氧化银和氧气为氧化剂体系，氧化吲哚-3-甲醛来制备吲哚-3-甲酸的合成方法，该方法中吲哚-3-甲醛的转化率低，生产成本高，同时会带来吲哚-3-甲醛在产品吲哚-3-甲酸中的残留。
另外，在国内专利(CN1807412)中叙述了以吲哚-3-甲醛味原料，氧化银为催化剂，过氧化氢为氧化剂下制备高纯度吲哚-3-甲酸的工艺过程，该方法中吲哚-3-甲醛的转化率得到改善，降低了产品中吲哚-3-甲醛的含量，满足了作为医药原料的要求但还存在着产品成本高的不足。
发明内容
本发明旨在克服现有技术的不足之处而提供一种操作过程简便，原料易得，成本低，产品纯度高，收率好，有利于工业化生产的吲哚-3-甲酸的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明是这样实现的
一种吲哚-3-甲酸的制备方法,按以下步骤依次进行:
（1）向以吲哚为原料制得的有机溶剂中加入催化剂；
（2）向步骤（1）所得溶液中加入固体光气进行酰基化反应；
（3）采用碱性溶液对步骤（2）所得产物进行碱性水解处理；
（4）采用酸性溶液对步骤（3）所得产物进行酸性处理，即得吲哚-3-甲酸；
（5）对步骤（4）所得产物进行重结晶纯化处理，即得目的产物吲哚-3-甲酸。
作为一种优选方案，本发明步骤（1）所述的催化剂为无水氯化锌或三氟化硼乙醚。
进一步地，本发明步骤（1）所述有机溶剂为甲基丙基酮、甲基异丙基酮、甲基丁基酮或甲基异丁基酮。优选为甲基异丙基酮、甲基异丁基酮。
进一步地，本发明步骤（1）以质量百分含量计，步骤（1）所述有机溶剂的用量为吲哚的10～150%，优选为20～120%。
进一步地，本发明步骤（1） 以摩尔百分比计，步骤（1）所述催化剂的用量为吲哚的0.5～20%，优选为1～10%。
进一步地，本发明步骤（2）所述固体光气与吲哚的摩尔比为：0.3～2:1。优选为0.4～1.5:1。
进一步地，本发明反应温度为5～60℃，优选为10～40℃。
进一步地，本发明步骤（3）所述碱性水解采用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾，优选为氢氧化钠或氢氧化钾。
进一步地，本发明步骤（4）酸性处理时采用的酸为盐酸、硫酸、磷酸或硼酸，优选为盐酸或硫酸。
进一步地，本发明步骤（5）所述重结晶溶剂为水、醇或有机酸中的一种或两种以上的混合物，优选为水、醇或两者的混合物。
本发明产品纯度可达99.39～99.71%，收率可达82～93%。本发明与已有技术比较，以吲哚为原料，避免了昂贵催化剂的应用，工艺过程操作简便，原料易得，成本低，有利于工业化生产。产品可满足化工、医药等领域高效率、高纯度的要求。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，本发明的保护范围并不受此实施例的限制。
吲哚-3-甲酸的液相色谱的测试条件如下：
色谱仪：LC-10AT
色谱柱：250×4.6mm SS EXSIL ODS 5μm
流动相：甲醇/水 = 6 ：4
柱温： 25℃
流速：0.5 ml/ min
检测器（波长）：SPD-10A（254 nm）
含量计算采用面积归一的方法。
实施例1
将吲哚（ 117克,1.0摩尔）加入甲基异丁基酮（ 80克）中，加入无水氯化锌（2.7克,0.02摩尔），搅拌反应1小时；降温至5℃，加入固体光气（118克,0.4摩尔），保温反应3小时；加入20%的氢氧化钠溶液（ 110克），反应2小时，分出有机层，回收溶剂；浓盐酸酸化水相，调节pH= 4～5，过滤析出的沉淀，干燥，乙醇重结晶得吲哚-3-甲酸，类白色结晶，收率87%。熔点:mp 233～235℃.
核磁共振吸收光谱数据：1H NMR ( 400MHz, DMSO-d 6) δ: 7. 16 ( d, 1H, ArH), 7.24-7. 48 ( m, 4H, ArH) , 11. 18 ( s, 1H, COOH) , 11. 60 ( s, 1 H, NH) 。
质谱数据：LC–MS：162 (M + H)。
以上结构分析数据证实了产品的结构。
液相色谱分析：吲哚-3-甲酸含量为：99.68%。
实施例2
将吲哚（ 117克,1.0摩尔）加入甲基异丙基酮（ 100克）中，加入三氟化硼乙醚（4.3克,0.03摩尔），搅拌反应1小时；降温至5℃，加入固体光气（178克,0.6摩尔），保温反应3小时；加入20%的氢氧化钠溶液（ 120克），反应2小时，分出有机层，回收溶剂；用35%硫酸化水相，调节pH = 4～5，过滤析出的沉淀，干燥，乙醇重结晶得吲哚-3-甲酸，收率84%。熔点: mp233～235℃.
液相色谱分析：吲哚-3-甲酸含量为：99.56%。
实施例3
将吲哚（ 117克,1.0摩尔）加入甲基异丙基酮（ 90克）中，加入无水氯化锌（6.8克,0.05摩尔），搅拌反应0.5小时；降温至10℃，加入固体光气（178克,0.6摩尔），保温反应3小时；加入20%的氢氧化钠溶液（ 120克），反应2小时，分出有机层，回收溶剂；浓盐酸酸化水相，调节pH = 4～5，过滤析出的沉淀，干燥，乙醇重结晶得吲哚-3-甲酸，收率82%。熔点: mp 233～235℃.
液相色谱分析：吲哚-3-甲酸含量为：99.39%。
实施例4
将吲哚（ 117克,1.0摩尔）加入甲基异丁基酮（ 90克）中，加入三氟化硼乙醚（2.8克,0.02摩尔），搅拌反应1小时；降温至5℃，加入固体光气（148克,0.5摩尔），保温反应4小时；加入20%的氢氧化钠溶液（ 130克），反应2小时，分出有机层，回收溶剂；用30%硫酸化水相，调节pH = 4～5，过滤析出的沉淀，干燥，乙醇重结晶得吲哚-3-甲酸，收率89%。熔点: mp233～235℃.
液相色谱分析：吲哚-3-甲酸含量为：99.71%。
实施例5
将吲哚（ 117克,1.0摩尔）加入甲基异丙基酮（ 90克）中，加入无水氯化锌（10.9克,0.08摩尔），搅拌反应0.5小时；降温至10℃，加入固体光气（237克,0.8摩尔），保温反应4小时；加入20%的氢氧化钠溶液（ 150克），反应2小时，分出有机层，回收溶剂；用35%硫酸化水相，调节pH = 4～5，过滤析出的沉淀，干燥，乙醇重结晶得吲哚-3-甲酸，收率93%。熔点: mp233～235℃。
液相色谱分析：吲哚-3-甲酸含量为：99.64%。
可以理解地是，以上关于本发明的具体描述，仅用于说明本发明而并非受限于本发明实施例所描述的技术方案，本领域的普通技术人员应当理解，仍然可以对本发明进行修改或等同替换，以达到相同的技术效果；只要满足使用需要，都在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种吲哚-3-甲酸的制备方法,其特征在于，按以下步骤依次进行:
（1）向以吲哚为原料制得的有机溶剂中加入催化剂；
（2）向步骤（1）所得溶液中加入固体光气进行酰基化反应；
（3）采用碱性溶液对步骤（2）所得产物进行碱性水解处理；
（4）采用酸性溶液对步骤（3）所得产物进行酸性处理；
（5）对步骤（4）所得产物进行重结晶纯化处理，即得目的产物吲哚-3-甲酸。
2.根据权利要求1所述的吲哚-3-甲酸的制备方法,其特征在于: 步骤（1）所述的催化剂为无水氯化锌或三氟化硼乙醚。
3.根据权利要求1或2所述的吲哚-3-甲酸的制备方法,其特征在于: 步骤（1）所述有机溶剂为甲基丙基酮、甲基异丙基酮、甲基丁基酮或甲基异丁基酮。
4.根据权利要求3所述的吲哚-3-甲酸的制备方法,其特征在于:以质量百分含量计，步骤（1）所述有机溶剂的用量为吲哚的10～150%。
5.根据权利要求1或2所述的吲哚-3-甲酸的制备方法,其特征在于: 以摩尔百分比计，步骤（1）所述催化剂的用量为吲哚的 0.5～20%。
6.根据权利要求5所述的吲哚-3-甲酸的制备方法,其特征在于: 步骤（2）所述固体光气与吲哚的摩尔比为：0.3～2:1。
7.根据权利要求6所述的吲哚-3-甲酸的制备方法,其特征在于:反应温度为5～60℃。
8.根据权利要求7所述的吲哚-3-甲酸的制备方法,其特征在于: 步骤（3）所述碱性水解采用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾。
9.根据权利要求8所述的吲哚-3-甲酸的制备方法,其特征在于:时采用的酸为盐酸、硫酸、磷酸或硼酸。
10.根据权利要求9所述的吲哚-3-甲酸的制备方法,其特征在于: 步骤（5）所述重结晶溶剂为水、醇或有机酸中的一种或两种以上的混合物。
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