CN111620876B - 瑞德西韦关键中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种合成瑞德西韦关键中间体‑式I化合物的方法，采用有机锌试剂和2，3，5‑三苄氧基‑D‑核糖酸‑1，4‑内酯在温和条件下反应制备目标产物。本发明提供的合成瑞德西韦关键中间体的方法，具有绿色高效、成本低廉，易于工业化应用等优点
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉瑞德西韦关键中间体的合成方法。
背景技术
瑞德西韦(remdesivir)，是美国吉利德公司针对埃博拉出血热和中东呼吸综合征开发的一种抗病毒药物。根据在美国进行的临床试验，该抗病毒药物获得了美国政府的紧急使用授权，允许瑞德西韦用于治疗新冠肺炎重症患者。瑞德西韦的化学结构式如下：
式I化合物是合成瑞德西韦的关键中间体，其结构如下：
中国专利CN103052631公开了瑞德西韦关键中间体，式I化合物的合成方法，合成路线如下：
该合成方法采用2，3，5-三苄氧基-D-核糖酸-1，4-内酯与吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺的溴代物在TMSCl的作用下，以n-BuLi为碱，在-78℃下反应得到式I化合物，收率仅25％。该方法反应条件苛刻，需要强碱和超低的反应温度条件，不但增加了产业化的风险，而且增加了后处理的难度和风险；此外，该方法收率极低，仅25％，生产成本过高，因此，不利于大规模产业化应用。
文献J.Med.Chem.2017，60，1648-1661报道的合成式I化合物的方法，除使用中国专利 CN103052631的条件外，还以下化学方程式所示的合成条件：
该方法在1，2-双(氯二甲基甲硅烷基)乙烷作用下，以NaH和n-BuLi为碱，在-78℃下反应得到式I化合物，收率60％。该方法反应同样条件苛刻，虽然收率有所提高，达到60％，但仍然需超低的反应温度及强碱，后处理同样较为繁琐，给产业化应用时增加了风险；因此，同样不利于大规模产业化应用。
文献J.Med.Chem.2017，60，1648-1661还报道了式I化合物的合成方法，化学反应方程式如下：
该合成方法采用2，3，5-三苄氧基-D-核糖酸-1，4-内酯与吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺的碘代物在TMSCl、PhMgCl的作用下，以i-PrMgCl·LiCl为碱，在-20℃下反应得到式I化合物，收率仅40％。该方法反应条件虽比前述方法稍温和，但仍需较低的反应温度，此外，该方法收率也较低，仅40％，生产成本高，因此，也不利于大规模产业化应用。
因此，上述工艺存在反应条件苛刻、收率低、生产成本高等缺点，不利于产业化生产。
发明内容
本发明为解决现有技术中存在的不足，提供一种绿色高效、成本低廉，易于工业化应用的合成式I化合物的方法。
根据本发明的目的，本发明提供了一种式I化合物的合成方法，该合成方法利用有机锌试剂与2，3，5-三苄氧基-D-核糖酸-1，4-内酯合成得到式I化合物，化学反应方程式如下：
所述有机锌试剂是通过吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺的卤代物与活性锌反应得到，卤代物与活性锌的摩尔比为1∶1～1∶5，优选为1∶1.2～1∶2；其中活性锌是锌粉与I2粉在30～110℃、优选60～80℃的加热条件下、锌粉与I2粉摩尔比1∶0.1～1∶0.01的条件下合成，化学反应方程式如下：
所述合成方法中有机锌试剂与2，3，5-三苄氧基-D-核糖酸-1，4-内酯的摩尔比为1∶1～1∶4，优选为1∶1～1∶1.5。
所述合成方法反应温度为-10～60℃，优选反应温度0～30℃。
所述合成方法中使用的反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N，N-二甲基乙酰胺、 1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2-嘧啶酮、四氢呋喃，优选N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜。
反应完毕，冷却到0～5℃，使用稀盐酸液调至中性，加水和乙酸乙酯，萃取后，有机层水洗后再用10％碳酸氢钠水溶液萃取，有机层用无水硫酸钠干燥。真空浓缩，加5倍量的正己烷和乙酸乙酯混合液重结晶得到产物，收率可达80％以上。
现有技术中：文献及专利报道的合成式I化合物方法，使用了极低的反应温度-20℃和 -78℃，且使用强碱，不但增加了产业化的风险，而且增加了后处理的难度，且会产生大量废水，不利于环保，此外，收率较低，增加了产业化的成本，不符合现今绿色化工的环保要求。
本发明合成式I化合物具有显著的优点：使用有机锌试剂与2，3，5-三苄氧基-D-核糖酸-1，4- 内酯合成得到式I化合物，有机锌试剂使用锌粉与I2粉活化后与吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺的卤代物通过简单的加热即可制得，不需分离可直接使用，反应过程温和，不需极低的反应温度，且后处理方便简单，常规的萃取水洗分层操作，避免了大量废水的产生，更加绿色环保；原料易得，产物收率高，可达80％以上，成本低廉，因此，更适合产业化。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员应理解，实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。
实施例中未注明具体条件者，按照常规条件、制造商或供应商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1有机锌试剂的合成
在250ml三口瓶中加N，N-二甲基甲酰胺80ml，加锌粉13.4g(0.205mol)，加碘粉1.8g (0.0071mol)室温搅拌5分钟，棕色液消失。加入原料吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺的溴代物25g(0.117mol)，加热在75℃反应4小时，用GC监控反应完全。混合液留置下步投料。
实施例2式I化合物合成
在上述反应液中，冷却到5℃，滴加2，3，5-三苄氧基-D-核糖酸-1，4-内酯50.2g(0.12mol) 和N，N-二甲基甲酰胺100ml的混合液，滴加完毕，升温到15℃，TLC监测反应完全，加12％的盐酸液调至中性，加水150ml和乙酸乙酯500ml，有机层用150ml×3水洗，用10％碳酸氢钠溶液萃取，有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩，加250ml正己烷和乙酸乙酯混合液(体积比＝5∶1)重结晶得固体53.2g，收率82％，LC/MS(m/z：553，M+H+)。
Claims (5)
1.一种式I化合物的合成方法，其特征在于，该合成方法利用有机锌试剂与2，3，5-三苄氧基-D-核糖酸-1，4-内酯合成得到式I化合物，化学反应方程式如下：
其中，有机锌试剂与2，3，5-三苄氧基-D-核糖酸-1，4-内酯的摩尔比为1∶1～1∶4；反应温度为-10～60℃；反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2-嘧啶酮、四氢呋喃；
所述有机锌试剂是通过吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺的碘代物与活性锌反应得到，碘代物与活性锌的摩尔比为1∶1～1∶5；反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2-嘧啶酮、四氢呋喃；其中活性锌是锌粉与I2粉在室温的条件下、锌粉与I2粉摩尔比1∶0.1～1∶0.01的条件下合成，化学反应方程式如下：
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，有机锌试剂与2，3，5-三苄氧基-D-核糖酸-1，4-内酯的摩尔比为1∶1～1∶1.5。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，有机锌试剂与2，3，5-三苄氧基-D-核糖酸-1，4-内酯反应温度为0～30℃。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，式I化合物及有机锌试剂合成的反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺的碘代物与活性锌的摩尔比为1∶1.2～1∶2。
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