KR100210325B1 - 결정성 7-베타-아미노-3-(5-카복시메틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일-티오메틸)-세프-3-엠-4-카복실산의 제조방법 - Google Patents
결정성 7-베타-아미노-3-(5-카복시메틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일-티오메틸)-세프-3-엠-4-카복실산의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 하기 구조식의 7-ACA 와 MMTA를 염기 존재하에 반응시킨 후, 분취량의 산을 첨가하여 TACA를 침전시켜 하기 구조식(I)의 결정성 TACA를 제조하는 방법에 관한 것이며, 본 발명의 방법은 TACA 용액을 분취량의 산에 가하여 TACA를 침전시키는 단계를 포함하며, 본 발명의 방법은 또한 침전보조제도 사용할 수 있으며, 이때 침전단계는 산을 더 가하여 완결시키거나, TACA 용액과 산을 더 가하여 완결시킨다.
Description
본 발명은 하기 구조식(I)의 7--아미노-3-(5-카복시메틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일-티오메틸)-세프-3-엠-4-카복실산(TACA)분리하기 위한 결정화 방법에 관한 것이다.
TACA는 TACA의 아실화에 의해 수득되는 하기 구조식의 인체 항생제 세포디짐의 제조에 있어서 가장 중요한 중간체이다:
세포디짐은 살균 이나트륨염으로서 세균 감염에 대하여 사용된다.
하기 구조식의 7-아미노세팔로스포란산(7-ACA)과 하기 구조식의 2-머캅토-4-메틸-5-카복시메틸-1,3-티아졸(MMTA)을 수중에서 염기(중탄산나트륨)의 존재하에 반응시키고 산(2N 염산, pH 2.0)을 가하여 침전시킴으로써 TACA를 제조하는 방법이 미합중국 특허 제4,278,793호에 기술되어 있다:
상기 방법에서는 치환반응에 의해 7-ACA의 측쇄에 MMTA 라디칼을 도입함으로써 TACA가 제조된다. TACA를 침전시키기 위해 산 뿐만 아니라 침전 보조제, 바람직하게는 알콜도 가하는 것이 편리하다. 이후에, 상기한 바와 같이 하여 수득된 결정을 통상적인 방법으로 원심분리하고, 원심분리기 중에서 세척하고 분리하여 건조시킨다.
원칙적으로 문헌에 의해 공지된 상기 방법에서는 산을 첨가함으로써 TACA를 침전시키는데, 이 방법을 실험적 및 공업적 규모로 점검하며, 이의 가능한 대규모의 적용에 있어서는 통상적인 크로마토그라피에 의한 정제 단계도 삽입한다.
실험적 및 공업적 규모로 TACA의 침전은 제법에 기인하여 염으로서, 바람직하게는 나트륨염으로서 존재하고 흡착 크로마토그라피 컬럼에 의해 정제된 TACA 용액을 먼저 침전 보조제, 예를 들면, 알콜, 바람직하게는 n-부탄올로 처리하는 방식으로 수행할 수 있다. 산을 가할 경우, 산은 바람직하게는 무기산, 바람직하게는 황산이고, 균질한 상(phase)은 교반에 의해 생성되며, TACA에 의해 과포화된 용액은 수시간 후 결정화가 시작될 때까지 초기와 같이 투명하다.
이와 같이 하여 수득된 결정은 몇 kg 규모에 있어서는 원심분리에 의해 모액으로부터 분리하여 세척하고 분리시킬 수 있으나, 대량 규모에 있어서는 품질을 손상시키지 않고 허용되는 시간내에 이와 같이 할 수 없다. 해결책으로서, 이러한 결정화 과정에 있어서의 유일한 가능성은 뱃치(batch) 크기가 상당히 작아지도록 뱃치 크기를 현저히 감소시킴으로써 원심분리기내의 결정층 두께가 적어지게 하여 허용되는 시간내에 품질을 손상시키지 않고 완전한 분리공정이 가능하게 하는 것이다.
TACA 제조를 위한 대규모 공정개발과 관련하여, 용액으로부터 TACA를 결정으로서 침전시키는 방법이 수행되었다. 그러나, 이 방법은, 하기에서 알 수 있는 바와 같이, 대규모 제조에 있어서, 생성물의 색상, 함량 및 수율과 관련하여 생성물을 현저하게 손상시킬 정도로 원심분리에 있어서 결정의 분리시간이 장시간 지속되게 한다.
상기 방법에 있어서, 침전은 7-ACA의 3'-위치에서 MMTA로 치환시켜 TACA를 제공한 후, TACA 반응액을 흡착 수지, 바람직하게는 HP 20으로 충전된 크로마토그라피 컬럼으로 정제하는 방식으로 수행한다. 용출물 분획을 함유하는 생성물을 침전 보조제, 특히, 알콜, 바람직하게는 n-부탄올로 처리한다. 특정 시간내에, 바람직하게는 약 30분내에, 산, 바람직하게는 무기산, 특히 약 15% 농도의 황산을 가하여, 바람직하게는 약 5.5의 규정 pH를 설정한다. 상기한 바와 같은 첨가중에 또는 첨가한 직후에 TACA가 결정화되기 시작한다.
이후에, 혼합물을 단시간 동안, 바람직하게는 약 15분 동안 교반한 다음, 추가로 산을 첨가하여 규정된 최종 pH, 바람직하게는 약 4.0의 pH가 설정되게 한다. 이후에, 혼합물을 단시간 동안, 바람직하게는 약 1시간 동안 교반하고 현탁액을 원심분리기에 넣는다. 보통의 속도, 바람직하게는 300 내지 400rpm으로 원심분리하여 모액을 제거하고, 남은 결정 케익을 세척액, 바람직하게는 알콜, 특히 이소프로판올로 세척한다. 동일한 속도, 바람직하게는 약 400rpm에서 원심분리하여 건조시킨 후, 고체를 분리하고 건조시킨다.
상기한 공정은 약 100kg 생성물/뱃치(이것은 1회 원심분리기 충전량에 상응한다)의 규모로 30시간 이상 계속한다. 이때, 고체의 변색이 증가하는 것이 관찰되며, 건조된 TACA는 더 이상 설정된 품질 기준에 따르지 못한다. 따라서, 상기한 뱃치는 추가의 공정에 사용할 수 없다.
따라서, 소요시간 동안 품질을 손상시키지 않으면서 대규모로 TACA를 결정화, 원심분리, 세척 및 분리시킬 수 있는 결정화 방법을 찾아야 할 필요가 있다.
따라서, 본 발명은 하기 구조식의 7-ACA와 MMTA를 염기 존재하에 반응시킨 후, 산을 첨가하여 TACA를 침전시켜 하기 구조식(I)의 결정성 TACA를 제조하는 방법에 관한 것이며, 본 발명의 방법은 TACA 용액에 침전 보조제를 함유할 수도 있는 분취량의 산을 가하여 TACA를 침전시키고, 최종 pH가 3.0 내지 4.5로 되도록 산을 추가로 가함으로써 침전을 완결시키거나, 최종 pH를 일정하게 유지시키고 TACA 용액과 산을 추가로 가함으로써 침전을 완결시킨다.
[화학식 1]
[화학식 3]
[화학식 4]
본 발명의 방법에 의해, 결정화 방법은 TACA를 허용되는 시간 안에 품질을 손상시키지 않으면서 대규모로 원심분리기에서 원심분리하고, 세척하고 분리시킬 수 있도록 미세한 결정성 물질을 응집시킴으로써 변형된다(역 결정화). 상기 물질은 설정된 품질 기준을 유지하며 추가의 공정에 매우 대단히 적합하다.
침전 보조제, 특히 저분자량 알콜, 바람직하게는 n-부탄올 또는 아밀 알콜을 먼저 분취량, 바람직하게는 TACA 염, 바람직하게는 나트륨염의 유리 카복실산으로의 전환에 대해 계산된 산의 총량의 약 40 내지 50%의 산과 함께 도입한다. 계산은 각 경우에 있어서 먼저 측정된 용출물 중의 TACA의 함량을 기준으로 하여 수행된다. 적합한 산은 무기산, 예를 들면, 염산 또는 바람직하게는 황산, 특히 약 15% 농도의 황산, 또는 유기산, 예를 들면, 포름산 또는 아세트산이다.
흡착 수지, 바람직하게는 HP 20을 사용하여 수득한 용출물 분획을 먼저 수집하여 단시간, 바람직하게는 약 15분 동안 교반하면서 가한다. 이 과정에서, 즉시 결정화되기 시작하며, pH가 바람직하게 약 5.3 내지 5.4로 증가한다. 단시간, 바람직하게는 약 5분 동안 교반한 후, 추가로 산을, 바람직하게는 약 10분에 걸쳐서 가하여 최종 pH가 약 3.0 내지 4.5, 특히 3.8 내지 4.2, 바람직하게는 4.0이 되게 한다. 이후에, 혼합물을 단시간, 바람직하게는 약 5분 동안 교반하고 장시간, 바람직하게는 약 1.5시간 동안 교반하지 않고 침강시킨다. 이후에, 상기한 현탁액의 맑은 상청액으로서, 모액의 비교적 대부분, 약 1/3 내지 1/2을 사이펀으로 빨아낼 수 있다. 빨아낸 부분은 단지 소량의 매우 미세한 고체를 함유하며, 원심분리기에 넣지 않는다. 이후에, 결정을 함유하는 남은 현탁액을 원심분리기에 가한다. 보통의 속도, 바람직하게는 약 300 내지 400rpm으로 원심분리하여 모액을 제거하고, 남은 결정 케익을 세척액, 바람직하게는 알콜, 바람직하게는 이소프로판올로 세척한다. 동일한 속도, 바람직하게는 약 400rpm에서의 원심분리에 의한 건조 후, 고체를 분리 및 건조시킨다.
상기 공정은 약 100kg 생성물/뱃치(이것은 1회 원심분리 충전물에 상응한다) 규모로 6시간 미만 동안 계속한다. 이때, 고체의 변색은 관찰되지 않는다. 건조된 TACA는 설정된 품질 기준에 따르며, 따라서, 세포디짐으로의 추가의 가공에 매우 적합하다.
또한, 본 발명에 따른 방법은 약간 변형시켜 수행할 수도 있다. 따라서, 침전 보조제를 완전히 분산시키고, 단지 분취량의 산을 초기에 가할 수 있거나, 무기산을 유기산, 예를 들면, 포름산, 예를 들면 18% 농도의 포름산 또는 아세트산으로 대체시킬 수도 있다. 또한, 역 결정화 방법은, 먼저 분취량의 산 및, 경우에 따라 침전 보조제를 가한 후, 용출물을 가하고, 상기 규정된 최종 pH를 달성한 후에 이를 계속 유지시키면서, 추가로 용출물 및 잔류하는 산을 동시에 가하는 방식으로 변형시킬 수 있다.
본 발명에 따른 방법 및 이의 변형 방법들은 소요시간내에 품질을 손상시키지 않으면서 TACA를 대규모로 분리시킬 수 있게 한다. 따라서, 약 100kg 생성물/뱃치의 규모인 TACA 대규모 제조는 어쨌든 가능하게 된 것이다. 지금까지는 통상적이었던, TACA를 침전시키기 위한 산의 첨가가 좋지 않은 결과를 나타내었기 때문에, 본 발명에 따른 필수적인 분취량의 산 첨가가 이렇게 놀라운 결과를 초래하리라고는 예상되지 않았다.
하기의 예시적인 양태는 본 발명에 따르는 공정을 설명하기 위한 것이나, 본 발명이 이에 의해 제한되는 것은 아니다.
[실시예 1]
[TACA 함유 용출물의 제조]
탈이온수 486ml를 먼저 질소 블랭킷(blanketing)된 2000ml들이 4구 플라스크에 도입하고 머캅토메틸티아졸아세트산(MMTA) 22.8g(0.120mol)을 교반하에 도입한다. MMTA를 수산화나트륨 용액(33% 농도) 14.1g(10.2ml)을 약 10분에 걸쳐 적가하여 pH 6.3 내지 6.6에서 용해시킨다. 이후에 용액을 70℃로 가열한다.
그 동안에, 탈이온수 97.9ml가 도입된 250ml 비이커 내에서 7-아미노세팔로스포란산(7-ACA) 28.61g(0.100mol)을 교반하여 균질한 현탁액을 수득한다. 7-ACA 현탁액을 계량 펌프를 사용하여 약 55분에 걸쳐서 MMTA 용액에 계량 도입한다. 이 과정 동안 내부 온도는 70℃로 유지시킨다. 계량 도입시에, 탄산수소나트륨 용액(8% 농도) 약 240g(225ml)도 함께 계량 도입하여 반응액의 pH를 6.3 내지 6.4로 유지시킨다.
계량 도입을 완결한 후, 7-ACA 용기를 탈이온수 22ml로 세정하고 세정수를 반응액에 가한다. 반응을 완결시키기 위해, 이후에, 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반한다.
[정제]
반응이 완결된 후, 용액을 30℃로 냉각시키고, 흡착 수지 HP 20 300ml를 함유하는 컬럼을 통해 3BV/h로 펌핑한다.
처음의 선행 용출물 3,000ml를 따라 버린다. 남은 용출물을 수집한다. 반응액의 계량 도입을 완결한 후, 컬럼을 탈이온수 700ml로 세정(v=3BV/h)하고 세척된 용출물을 생성물 용출물과 합한다.
[침전]
수집한 용출물을 먼저 2,000ml 4구 플라스크에 도입하고 n-부탄올 72.5g(89.5ml)로 처리한다. 혼합물을 황산(15% 농도) 약 83ml를 사용하여, 먼저 황산 35ml로 약 30분 동안 pH5.5로 조정한 다음, 약 15분 동안 교반한 후, 추가로 황산 48ml로 약 30분 동안 pH 4.0으로 조정하는 한편, 25℃ 내지 30℃에서 천천히 교반한 후에 20℃ 내지 25℃에서 약 1시간 동안 교반한다. 이후에, 침전물을 흡인 여과 제거하여 탈이온수 250ml 및 2-프로판올 250ml로 세척하고 진공 하에 실온에서 밤새 건조시킨다.
[침전물의 중량 : 30.59g]
[흡착 수지 컬럼의 재생]
수산화나트륨 용액(1N) 250ml 및 2-프로판올 250ml를 먼저 가열 용기에 도입하고 70℃로 가열하고 흡착 컬럼을 통해 1BV/h로 펌핑한다.
이후에, 컬럼을 탈이온수 500ml 및 아세트산(1% 농도) 1,000ml로 컬럼 유출물의 pH가 5 내지 7이 될 때까지 세척한다. 컬럼을 탈이온수 약 250ml로 역세정하고 밤새 정치시킨다.
[실시예 2]
황산 (15% 농도) 44.0ml 및 n-부탄올 69.5ml를 먼저 2,000ml들이 4구 플라스크에 도입한다. 실시예 1과 유사하게 제조된 TACA 컬럼 용출물을 교반하에 약 5분에 걸쳐서 계량 도입한다. 약 5분 동안 더 교반한 후, 혼합물을 추가로 황산(15% 농도) 41.0ml를 사용하여 pH4.0으로 조정한 다음, 생성된 결정 현탁액을 20 내지 25℃에서 1시간 동안 교반한다. 고체를 여과하여 탈이온수 250ml 및 2-프로판올 250ml로 세척하고, 진공하에 실온에서 밤새 건조시킨다.
[침전물 중량 : 30.90g]
[실시예 3]
황산(15% 농도) 39.5ml를 먼저 2,000ml들이 4구 플라스크에 도입한다. 실시예 1과 유사하게 제조된 TACA 컬럼 용출물을 교반하에 약 5분에 걸쳐서 계량 도입한다. 약 5분 동안 더 교반한 후, 혼합물을 추가로 황산(15% 농도) 40.1ml를 사용하여 pH4.0으로 조정한 다음, 생성된 결정 현탁액을 20℃ 내지 25℃에서 약 1시간 동안 교반한다. 고체를 여과 제거하여 탈이온수 250ml 및 2-프로판올 250ml로 세척하고, 진공하에 실온에서 밤새 건조시킨다.
[침전물 중량 : 29.41g]
[실시예 4]
포름산(18% 농도) 43.0ml를 먼저 2,000ml들이 4구 플라스크에 도입한다. 실시예 1과 유사하게 제조된 TACA 컬럼 용출물을 교반하에 약 5분에 걸쳐서 계량 도입한다. 이어서, 약 5분 동안 더 교반한 후, 혼합물을 추가로 포름산 47.1ml를 사용하여 pH4.0으로 조정한 다음, 생성된 결정 현탁액을 20℃ 내지 25℃에서 약 1시간 동안 교반한다. 고체를 여과 제거하여 탈이온수 250ml 및 2-프로판올 250ml로 세척하고 진공하에 실온에서 밤새 건조시킨다.
[침전물 중량 : 30.40g]
[실시예 5]
포름산(18% 농도) 43.0ml를 먼저 2,000ml들이 4구 플라스크에 도입한다. 실시예 1과 유사하게 제조된 TACA 컬럼 용출물을 교반하에 약 5분에 걸쳐서 계량 도입한다. 이어서, 약 5분 동안 더 교반한 후, 혼합물을 추가로 포름산 (18% 농도) 50.0ml를 사용하여 pH4.0으로 조정한 다음, 생성된 결정 현탁액을 20℃ 내지 25℃에서 약 1시간 동안 교반한다. 고체를 여과 제거하여 탈이온수 250ml 및 2-프로판올 250ml로 세척하고 진공하에 실온에서 밤새 건조시킨다.
[침전물 중량 : 29.87g]
[실시예 6]
아세트산 (99.8% 농도) 37.0ml를 먼저 2,000ml들이 4구 플라스크에 도입한다. 실시예 1과 유사하게 제조된 TACA 컬럼 용출물을 교반하에 약 5분에 걸쳐서 계량 도입한다. 이어서, 약 5분 동안 더 교반한 후, 혼합물을 추가로 아세트산(99.8% 농도) 38.7ml를 사용하여 pH4.0으로 조정한 다음, 생성된 결정 현탁액을 20℃ 내지 25℃에서 약 1시간 동안 교반한다. 고체를 여과 제거하여 탈이온수 250ml 및 2-프로판올 250ml로 세척하고 진공하에 실온에서 밤새 건조시킨다.
[침전물 중량 : 30.30g]
[실시예 7]
아세트산 (99.8% 농도) 37.0ml 및 n-부탄올 69.5ml를 먼저 2,000ml들이 4구 플라스크에 도입한다. 실시예 1과 유사하게 제조된 TACA 컬럼 용출물을 교반하에 약 5분에 걸쳐서 계량 도입한다. 이어서, 약 5분 동안 더 교반한 후, 혼합물을 추가로 아세트산(99.8% 농도) 54.0ml를 사용하여 pH4.0으로 조정한 다음, 생성된 결정 현탁액을 20℃ 내지 25℃에서 약 1시간 동안 교반한다. 고체를 여과 제거하여 탈이온수 250ml 및 2-프로판올 250ml로 세척하고 진공하에 실온에서 밤새 건조시킨다.
[침전물 중량 : 30.47g]
[실시예 8]
황산(15% 농도) 40.0ml 및 아밀알콜(70% n-아밀알콜 및 30% 이소-아밀알콜의 혼합물) 69.5ml를 먼저 2,000ml들이 4구 플라스크에 도입한다. 실시예 1과 유사하게 제조된 TACA 컬럼 용출물을 교반하에 약 5분에 걸쳐서 계량 도입한다. 약 5분 동안 더 교반한 후, 혼합물을 추가로 황산(15% 농도) 42.0ml를 사용하여 pH4.0으로 조정한 다음, 생성된 결정 현탁액을 20℃ 내지 25℃에서 약 1시간 동안 더 교반한다. 고체를 여과 제거하여 탈이온수 250ml 및 2-프로판올 250ml로 세척하고, 진공하에 실온에서 밤새 건조시킨다.
[침전물 중량 : 30.60g]
[실시예 9]
황산(15% 농도) 35.0ml를 먼저 2,000ml들이 4구 플라스크에 도입한다. 실시예 1과 유사하게 제조된 TACA 컬럼 용출물을 교반하에 약 5분에 걸쳐서 계량 도입한다. pH가 4.0으로 되자마자, 황산(15% 농도) 43.0ml를 pH 4.0이 유지되도록 동시에 계량 도입한다. 생성된 결정 현탁액을 20℃ 내지 25℃에서 약 1시간 동안 더 교반한다. 고체를 여과 제거하여 탈이온수 250ml 및 2-프로판올 250ml로 세척하고, 진공하에 실온에서 밤새 건조시킨다.
[침전물 중량 : 30.81g]
[실시예 10]
황산(15% 농도) 35.0ml 및 n-부탄올 69.5ml를 먼저 2,000ml들이 4구 플라스크에 도입한다. 실시예 1과 유사하게 제조된 TACA 컬럼 용출물을 교반하에 약 5분에 걸쳐서 계량 도입한다. pH가 4.0으로 되자마자 황산(15% 농도) 50.0ml를 pH 4.0이 유지되도록 동시에 계량 도입한다. 생성된 결정 현탁액을 20℃ 내지 25℃에서 약 1시간 동안 교반한다. 고체를 여과 제거하여 탈이온수 250ml 및 2-프로판올 250ml로 세척하고, 진공하에 실온에서 밤새 건조시킨다.
[침전물 중량 : 30.98g]
Claims (4)
- 하기 구조식의 7-아미노세팔로스포란산(7-ACA)과 하기 구조식의 2-머캅토-4-메틸-5-카복시메틸-1,3-티아졸(MMTA)을 염기 존재하에 반응시킨 후, 산을 첨가하여 7--아미노-3-(5-카복시메틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일-티오메틸)-세프-3-엠-4-카복실산(TACA)을 침전시켜 하기 구조식(I)의 결정성 TACA를 제조하는 방법에 있어서, TACA 용액에, 침전 보조제를 함유할 수도 있는 분취량의 산을 가하여 TACA를 침전시키고, 최종 pH가 3.0 내지 4.5로 되도록 산을 추가로 가함으로써 침전을 완결시킴을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, TACA 용액이 흡착 수지를 사용하여 수득한 용출물인 방법.
- 제1항 또는 제2항에서 수득된 TACA를 사용함을 특징으로 하는 세포디짐의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 최종 pH를 일정하게 유지시키고 TACA 용액과 산을 추가로 가함으로써 침전을 완결시키는 방법.
Applications Claiming Priority (2)
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Publications (2)
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